Academic literature on the topic 'Toxicologie systémique'

Les sciences de l'eau connaissent actuellement un développement accéléré. Plusieurs facteurs contribuent à cet élargissement de la base de connaissances explicatives et instrumentales sur l'eau. On note, par exemple, 1. les investissements accrus dans la mise au point de systèmes de mesure permettant l'étude approfondie des propriétés de l'eau, 2. l'expansion considérable des approches mathématique et systémique à l'interprétation des données, ou encore 3. les progrès récents des outils informatiques qui ont favorisé le développement et l'usage des modèles de prédiction et ainsi, l'amélioration significative des connaissances sur la chimie, la biologie et la toxicologie. D'un autre côté, la croissance et la diversification des problèmes sociaux reliés à la raréfaction de l'eau viennent multiplier les domaines d'application des connaissances en vue de trouver des solutions durables aux problèmes. Dans cet article, on s'interroge, dans un tel contexte d'élargissement, sur l'évolution des sciences de l'eau au cours des prochaines années en mettant en évidence les problèmes socio-économiques dont la solution fait appel aux connaissances actuelles, à leur raffinement par les applications ou encore, à de nouvelles capacités techniques d'interprétation des phénomènes hydrologiques. On y distingue entre les activités qui seront entreprises pour résoudre des questions scientifiques fondamentales pouvant se justifier par des retombées possibles pour la société (la poussée scientifique) de celles qui seront engagées pour élaborer des solutions à des problèmes socio-économiques d'importance (les besoins socio-économiques de connaissances). On met ensuite en évidence les facteurs qui interviendront pour favoriser l'épanouissement des initiatives scientifiques, et on évalue l'effet de ces facteurs sur l'orientation de ces initiatives. On pose ainsi l'hypothèse que ce serait surtout la solution des problèmes socio-économiques, en conjugaison avec les aptitudes scientifiques actuelles, qui orienteront les développements des sciences de l'eau dans l'avenir. Enfin, on présente une approche émergente pouvant aider à comprendre l'évolution des sciences de l'eau. Ce modèle de représentation de la dynamique des initiatives scientifiques est caractérisé par deux pôles d'attraction relevant de la solution des problèmes sociaux reliés à la ressource : l'un en relation avec les besoins de connaissances pour la gestion de l'eau et l'autre lié aux besoins spécifiques de connaissances pour l'administration publique de l'eau.

Le besoin actuel de comprendre les conséquences précises que l'administration d'une molécule va avoir sur un organisme et les organes qui le composent, est un enjeu majeur pour la recherche pharmaceutique et l'étude de la toxicité des xénobiotiques. Il n'est pas difficile de se rendre compte, quand les effets sont observables, qu'il existe un lien entre la dose administrée d'un xénobiotique et ses effets. La difficulté de les prédire, qu'ils soient bénéfiques ou délétères, réside principalement dans le fait qu'un nombre très important de mécanismes complexes sont mis en jeu, dès l'entrée de cette molécule dans l'organisme et jusqu'à son excrétion. Afin de comprendre et quantifier ce lien, et pour pouvoir faire des prédictions, il est nécessaire de connaître les principaux mécanismes biologiques impliqués et de proposer des modèles mathématiques les décrivant. Le travail présenté dans cette thèse montre que l'utilisation de la biologie systémique n'est pas facile et manque encore de maturité. Au-delà de la diversité des connaissances auxquelles elle fait appel, on se rend compte que la quantité de données et de paramètres à gérer est considérable. Pour un modèle ne prenant en compte qu'une seule voie de signalisation, comme celui présenté ici, plusieurs mois ont été nécessaires pour sa calibration. Cette durée est en grande partie imputable au temps de calculs nécessaire aux estimations des paramètres, et à celui nécessaire à la récolte et aux traitements des données très diverses (données PK, omiques, physiologiques, cellulaires, etc). Il est très important que le protocole de collecte des données soit défini en commun par l'ensemble des équipes les utilisant par la suite.

L'homme est exposé quotidiennement à divers produits chimiques provenant de différentes sources, notamment environnementales et pharmaceutiques. Ces expositions sont suspectées d'être la cause de certaines pathologies. L'évaluation et la caractérisation de la toxicité des produits chimiques sont cruciales. Cependant, les difficultés rencontrées dans l'évaluation de la toxicité des substances chimiques reste difficile à cause non seulement des capacités limitées des méthodes traditionnelles mais aussi de la complexité des mécanismes d'action de ces substances sur le système humain. Face à ces difficultés, des approches plus innovantes et plus efficaces ont été développées. La technologie de criblage à haut débit (`High-throughput screening'ou HTS) a largement amélioré l'identification de molécules potentiellement dangereuses. L'intégration des données HTS et des données in vivo dans le concept des `voies d'effets indésirables` ("Adverse Outcome Pathways" ou AOPs) et les modèles de toxicologiques systémiques pourraient aider à mieux comprendre les interactions entre les produits chimiques et le corps humain, et ce à différents niveaux de l'organisation biologique (c'est-à-dire les gènes, les protéines, les cellules, les tissus, les organes, etc). Durant ma thèse, j'ai développé des modèles de toxicologie systémique prédictifs dans le but de contribuer à l'évaluation du risque des substances chimiques. Ces modèles de toxicologie systémique (basés ici sur la science des réseaux biologiques) ont été construits à partir de données publiques. Afin de mieux comprendre les mécanismes d'action des substances chimiques et de progresser vers le développement d'AOP, des outils statistiques et bioinformatiques tels que l'analyse de surreprésentation ont été utilisés pour identifier des voies potentiellement affectées par les substances chimiques. En outre, pour montrer la capacité de prédiction des modèles de toxicologie systémique, différents scores statistiques ont été proposés afin de prédire les liens non caractérisés actuellement entre les substances chimiques et leurs effets toxiques. Certaines de ces prédictions ont été validées par la littérature. Les incertitudes des modèles de toxicologie systémique ont également été mesurées. Dans l'ensemble, cette thèse souligne que les modèles bioinformatiques de toxicologie systémique sont des outils innovants et efficaces pour illustrer les mécanismes de toxicité peu connus des produits chimiques. De plus ces modèles de toxicologie systémique peuvent être utilisés comme une alternative aux approches animales dans l'évaluation du risque des substances chimiques
Humans are daily exposed to amount of chemicals from different sources including environmental and drug molecules. The exposures of these chemicals are suspected as the etiology of certain pathologies. Evaluating and characterizing the toxicity of chemicals is crucial. However, the difficulties in chemicals risk assessment can be the result of low throughput of traditional methods and also the limited knowledge of the mechanisms of action of these chemicals in systems biology. To face these difficulties, recent innovative and efficient approaches have been developed. High-throughput screening (HTS) technology has largely improved the efficiency of hazard identification in the in-vitro platform. Integrating HTS data and in vivo data into the concept of `Adverse Outcome Pathways' (AOPs) combined with systems toxicological models could aid studying how chemicals interact with the human body at various levels (i.e, genes, proteins, cells, tissues, organs, etc) leading at the end to adverse effects. In this Ph.D. thesis, I elaborated on how systems toxicology models could contribute to determine chemical risk assessment. The systems toxicology models (i.e, network-based models) for chemicals were first constructed based on publicly available data. To better understand mechanisms of action of chemicals and move towards the development of AOPs, bioinformatics tools such as over representation analysis (ORA) were applied in the identification of potential pathways affected by chemicals. Furthermore, to show the predictive ability of the systems toxicology models, scoring systems were developed for predicting relationships between chemicals, biological targets and human pathologies. Finally, the predictions were externally validated through literature. The uncertainties of systems toxicology models were also measured in this thesis. Overall, the studies conducted in this thesis highlight that computational systems toxicology models are reliable and effective tools in illustrating the unknown toxicity mechanism of chemicals. Therefore, we suggested that systems toxicology models can be used as an alternative animal approach in chemical risk assessment

La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est une maladie rare et relativement récente, observée uniquement chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou terminale. Elle est liée à l'administration d'une certaine catégorie de complexes de gadolinium (CG), les CGs thermodynamiquement moins stables, utilisés comme produits de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique. L'hypothèse mécanistique la plus couramment citée concerne les effets profibrosants du Gd3+ " libre " après dissociation in vivo des CGs les moins stables mais il n'en existe pas de démonstration formelle. La physiopathologie de cette maladie reste mal connue, notamment par manque de modèles précliniques pertinents. Les travaux de cette thèse répondent donc à la nécessité d'approfondir nos connaissances concernant les relations entre les propriétés physicochimiques des CGs (structure, stabilité) et le risque de toxicité chronique, afin de mieux comprendre leur rôle dans le mécanisme de la FSN. Nous avons mis aux points plusieurs modèles de FSN chez le Rat. Nous avons aussi comparé les effets de toutes les catégories structurales des CGs sur ces modèles. Une toxicité systémique importante et la survenue de lésions cutanées macroscopiques et d'une fibrose du derme sont notées après administration de gadodiamide (un CG linéaire et ionique de faible stabilité), ce qui est cohérent avec le fait que la grande majorité des cas de FSN sont associés à cet agent. Nous avons aussi montré que cette toxicité dépend du degré d'insuffisance rénale et que l'hyperphosphatémie sensibilise les animaux aux effets profibrosants du gadodiamide. Nos données suggèrent donc que ces facteurs associés sont des facteurs de risque de la FSN. Nous avons observé la dissociation progressive in vivo de deux CGs linéaires présentant une faible stabilité, le gadodiamide et l'acide gadopentétique, après administration chez le Rat insuffisant rénal, avec libération de Gd3+ sous forme libre et soluble. Les CGs macrocycliques sont restés stables. Nous avons confirmé cette stabilité sur du sérum de Rat et du sérum humain alors que le gadodiamide se dissocie in vitro. Nos données suggèrent aussi une interaction entre l'ion Gd3+ dissocié à partir du gadodiamide et les protéines sériques. Cette libération de Gd3+ est accélérée en présence d'une forte concentration de phosphate. Globalement, nos résultats suggèrent ainsi un rôle causal du Gd3+ libre dans les lésions cutanées observées chez les animaux insuffisants rénaux. Enfin, nous avons observé l'implication de la voie de signalisation canonique de TGFβ, le marqueur clé de la fibrose, uniquement chez des rats ayant reçu le gadodiamide et dont l'insuffisance rénale est modérée. Nos travaux sont donc en faveur de l'hypothèse mécanistique d'une dissociation des CGs peu stables.

Avec les nouvelles avancées en biologie et toxicologie, on constate de plus en plus la complexité des mécanismes et le grand nombre de voies de toxicité. Les concepts de ‘biologie systémique’ (SB) et de ‘voies des effets indésirables’ (adverse outcome pathway, AOP) pourraient être des outils appropriés pour l’étude de la toxicologie à ces niveaux de complexité élevés. Le point central du travail de cette thèse est le développement d’un modèle de SB du rôle de la voie de signalisation Nrf2 dans le contrôle du stress oxydant. Pour la calibration de ce modèle avec des données expérimentales (exposition des cellules rénales RPTEC/TERT1 à différentes doses de bromate de potassium), plusieurs cycles de proposition/vérification d’hypothèses ont progressivement contribué à l’ajout de nouvelles réactions. Ces nouvelles hypothèses (par exemple : action directe du bromate de potassium sur le DCF, atténuation de la fluorescence du DCF avec le temps, etc.) devraient être confirmées par de futures expérimentations. Ce modèle de SB a été ensuite utilisé pour la quantification d’un AOP de l’insuffisance rénale chronique et comparé à deux autres approches: l’utilisation de modèles statistiques empiriques et celle d’un réseau Bayésien dynamique. Les calibrations des paramètres ont été effectuées par chaînes de Markov simulées MCMC avec le logiciel GNU MCSim avec une quantification des incertitudes associées aux prédictions. Même si la mise au point du modèle SB a été une tâche complexe, la compréhension de la biologie qu’offre ce modèle n’est pas accessible aux deux autres approches. Nous avons aussi évalué les interactions entre Nrf2 et deux autres voies de toxicité, AhR et ATF4, dans le cadre d’une analyse utilisant des données de toxico-génomique provenant de trois projets différents. Les résultats de cette dernière analyse suggèrent d’ajouter au modèle SB de Nrf2 la co-activation par AhR de plusieurs gènes (par exemple, HMOX1, SRXN1 et GCLM) ainsi que d’associer (au moins partiellement) à ce modèle la voie ATF4. Malgré leur complexité, les modèles SB constituent un investissement intéressant pour le développement de la toxicologie prédictive
New understanding of biology shows more and more that the mechanisms that underlie toxicity are complex and involve multiple biological processes and pathways. Adverse outcome pathways (AOPs) and systems biology (SB) can be appropriate tools for studying toxicology at this level of complexity. This PhD thesis focuses on the elaboration of a SB model of the role of the Nrf2 pathway in the control of oxidative stress. The model’s calibration with experimental data (obtained with RPTEC/TERT1 renal cells exposed to various doses of potassium bromate) comprised several rounds of hypotheses stating/verification, through which new reactions were progressively added to the model. Some of these new hypotheses (e.g., direct action of potassium bromate on DCF, bleaching of DCF with time, etc.) could be confirmed by future experiments. Considered in a wider framework, this SB model was then evaluated and compared to two other computational models (i.e., an empirical dose-response statistical model and a dynamic Bayesian model) for the quantification of a ‘chronic kidney disease’ AOP. All parameter calibrations were done by MCMC simulations with the GNU MCSim software with a quantification of uncertainties associated with predictions. Even though the SB model was indeed complex to conceive, it offers insight in biology that the other approaches could not afford. In addition, using multiple toxicogenomic databases; interactions and cross-talks of the Nrf2 pathway with two other toxicity pathways (i.e., AhR and ATF4) were examined. The results of this last analysis suggest adding new AhR contribution to the control of some of the Nrf2 genes in our SB model (e.g., HMOX1, SRXN1 and GCLM), and integrating in it description of the ATF4 pathway (partially at least). Despites their complexity, precise SB models are precious investments for future developments in predictive toxicology

La détoxification de l'ammoniaque est une fonction clé du foie. Récemment, il a été montré que les réactions communément admises dans ce processus étaient insuffisantes pour comprendre toutes les données expérimentales. Nous avons donc développé des explications possibles sous forme de modèles compartimentaux. Grâce à des procédures statistiques, les modèles ont été évalués et comparés. Il est apparu que l'enzyme glutamate déshydrogénase a une importance capitale dans la détoxification de l'ammoniaque. Lorsque l'on modélise des tissues, le choix de la représentation de l'espace peut influencer les prédictions des modèles. Pour améliorer les modèles 1D actuels, nous avons développé un modèle mufti-échelles du métabolisme hépatique. Le modèle représente chaque cellule individuellement, le métabolisme intracellulaire, et le flux sanguin dans les vaisseaux. L'impact de la représentation de la microarchitecture du foie a été étudiée et des recommandations ont pu être formulées. Dans une 3eme partie, la toxicité du paracétamol sur le foie a été explorée. Est-il possible de prédire l'étendue d'une lésion hépatique in vivo due au paracétamol, grâce à un modèle et des données in vitro ? Nous avons utilisé une combinaison de modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, qui inclus les aspects suivants : profil d'exposition au paracétamol, différence d'activités des enzymes in vitro et in vivo, et inhomogénéités spatiales. Avec ces extensions, la prédiction de la toxicité du paracétamol in vitro a été significativement améliorée
Ammonia removal is a key liver function. Recently, the consensus reaction scheme involved in hepatic ammonia detoxification has been shown to be insufficient to completely understand ammonia removal. In order to uncover the mechanisms at play, we have developed a series of competing explanations formulated as compartment ODE-based mathematical models. Using statistical procedures, the models have been evaluated and compared. The results suggest that the enzyme glutamate dehydrogenase is a crucial element of ammonia detoxification after acute liver damage. When modeling tissues, the choice of the geometry representation can influence quantitative model predictions. To improve the current 1D models, we have developed a multi-scale model of hepatic metabolism. The model represents each individual hepatocyte, the intracellular metabolism and the blood flow within the blood vessel network. The impact of the precise tissue micro-architecture representation on model predictions has been assessed and recommendations could be drawn concerning its importance. In a third part, the early phase of liver damage is investigated. We address the question whether it is possible to predict the extent of in vivo tissue damage following a paracetamol overdose, via a model and in vitro data. To do so, we have used a combination of pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling including the following aspects: (i) the precise drug exposure profile, (ii) the metabolic activity differences between the in vitro and the in vivo situation, and (iii) spatial inhomogeneities within the liver. With these extensions, the prediction of in vivo paracetamol toxicity could be significantly improved

Suite aux accidents de Tchernobyl et Fukushima, la radioprotection de l’environnement constitue une source de préoccupation majeure. Des études démontrent une sensibilité aux rayonnements ionisants (RI) accrue lors du développement. Cependant, il existe peu de données sur les mécanismes conduisant à des effets des RI sur l’embryogenèse. L’objectif de cette thèse, est de mieux comprendre les effets d’une exposition aux RI sur le développement du poisson zèbre. Une partie de ce travail a porté sur l’étude des effets des RI à un stade précoce de développement. Pour cela, une approche multi-omics avec l'étude du transcriptome et du méthylome a été réalisée. Les résultats mettent en évidence des effets potentiels sur le développement du système nerveux central (SNC) et des muscles. L’autre partie de ce travail a porté sur l’étude des effets d’une exposition aux RI à des stades plus tardifs du développement par une approche de biologie des systèmes. Les résultats obtenus aux différentes échelles mettent en évidence des effets sur la voie de l'acide rétinoïque, le développement du SNC et des muscles. Ces travaux ont montré des effets des RI sur le développement du SNC et des muscles dès le développement précoce. Ces effets sont confirmés à des stades de développement plus tardifs. Cette étude suggère que les effets moléculaires observés au cours du développement précoce sont prédictifs des effets observés à des stades de développement plus tardifs. De plus ce travail de thèse, permet de proposer un modèle d’"Adverse Outcome Pathway" où la dérégulation de la voie de l’acide rétinoïque par une exposition aux RI conduirait à des effets sur le développement du SNC et des muscles
After the nuclear accidents at Chernobyl and Fukushima, radiation protection of the environment is a major concern. Studies show an increased sensitivity to ionizing radiation (IR) during development. However, there are few data on the molecular mechanisms leading to the effects of IR on embryogenesis. In this context, the objective of this thesis is to better understand the effects of exposure to IR on the development of zebrafish. Part of this work has focused on studying the effects of IR at an early stage of development. For this, a multi-omics approach with the study of the transcriptome and the methylome has been implemented. These results, highlight potential effects on the development of the central nervous system (CNS) and muscles. The other part of this work focused on assessing the effects of IR exposure at later developmental stages using a system biology approach. The results obtained at the different scales highlight effects on the retinoic acid pathway, the development of the CNS and muscles. This work has shown effects of IR on the development of the CNS and muscles from early development at the molecular level. These effects are confirmed at later stages of development. This study suggests that the molecular effects observed during early development are predictive of the effects observed at later developmental stages. In addition, this thesis work allows to propose a model of "Adverse Outcome Pathway" where the deregulation of the retinoic acid pathway by exposure to IR will lead to effects on the development of the CNS and muscles

Les progrès récents dans la modélisation informatique des réseaux biologiques permettent maintenant aux chercheurs d'étudier le métabolisme cellulaire des organismes. Dans ce projet, ces approches ont été utilisées pour analyser le métabolisme de Trypanosoma brucei. Ce parasite protozoaire est responsable de la trypanosomiase africaine, une maladie mortelle chez l'homme et qui entraine des dégâts importants dans les élevages. Ce parasite est principalement retrouvé dans les régions d'Afrique sub-sahariennes. Durant cette thèse, des informations sur le métabolisme de T. brucei ont été recueillies à partir d'études publiées, bases de données et de communication personnelle avec des experts qui étudient les différents aspects du métabolisme des trypanosomatides. Cette information a été mise à disposition de la communauté à travers la base de données TrypanoCyc. La base de données a été publiée en Novembre 2014 et a eu plus de 4200 visiteurs provenant de plus de cent pays depuis Novembre 2015. Un modèle métabolique à l'échelle du génome de T. brucei a également été reconstruit sur la base des informations recueillies. Ce modèle a permis de faciliter l'étude du métabolisme de T. brucei en utilisant une approche de biologie des systèmes. Des algorithmes basés sur l'analyse de balance des flux ont été conçus pour optimiser la visualisation et l'étude des propriétés métaboliques du parasite. En utilisant l'algorithme iMat, des modèles spécifiques de la forme sanguine de T. brucei ont été générés à partir des informations fournies par les études publiées et les annotations présentent dans. Enfin, un algorithme a été conçu pour optimiser encore ces modèles spécifiques afin d'améliorer la cohérence de leurs prédictions avec les résultats publiés. Les modèles ainsi créés, spécifiques à la forme sanguine, ont montré une meilleure puissance prédictive que le modèle initial à l'échelle du génome, en particulier pour prédire le comportement métabolique spécifique de différents mutants de T. brucei
Recent advances in computational modelling of biological networks have helped researchers study the cellular metabolism of organisms. In this project, these approaches were used to analyze Trypanosoma brucei metabolism. This protozoan parasite is the causative agent of African trypanosomiasis, a lethal disease which has been responsible for huge loss of lives and livestock in Sub- Saharan Africa since ancient times. Information on T. brucei metabolism was gathered from published studies, databases and from personal communication with experts studying different areas of Trypanosomatid research. This information has been presented to the public through the TrypanoCyc Database, a community annotated T. brucei database. The database was published in November 2014 and has had over 4200 visitors from more than 100 countries as of November 2015. A manually curated genome-scale metabolic model for T. brucei was also built based on the gathered information to facilitate the study of T. brucei metabolism using systems biology approaches. Flux balance analysis based algorithms were designed to optimize visualization and study interesting metabolic properties. Blood-stream form specific metabolic models were generated using information available from published studies and the TrypanoCyc annotations with the help of the iMAT algorithm. Finally, an algorithm was designed to further optimize these stage specific models to improve the consistency of their predictions with results published in previous studies. These stage-specific models were observed to have a clear advantage over the genome-scale model when predicting stage-specific behaviour of T. brucei, particularly when predicting mutant behaviour

Avec la révolution moléculaire en biologie, une compréhension des mécanismes de la relation génotype-phénotype est devenue possible. Récemment, les progrès réalisés dans la synthèse et le séquençage de l’ADN ont permis le développement d’expériences de deep-mutational scanning capable de quantifier divers phénotypes pour un ensemble de génotypes sur toute la longueur d’un gène. Ces ensembles de données sont non seulement intéressants en eux-mêmes, mais permettent également de tester de manière rigoureuse des modèles phénotypiques quantitatifs. Nous avons utilisé cette technologie pour caractériser les cartes séquence-fitness de 3 systèmes bactériens modèles: un régulateur global, la CRP, une enzyme de résistance aux antibiotiques, la β-lactamase, et une petite voie métabolique constituée des enzymes AraA et AraB. Ces systèmes ont été choisis pour éclairer les rôles de différentes caractéristiques dans la formation de la relation génotype-fitness (réseaux de régulations, stabilité des protéines et flux métabolique). Nous constatons que la tendance globale des effets sur le fitness semble prévaloir sur les tendances spécifiques. Ceci nous conduit à penser qu’une grande partie de la relation entre le génotype et le fitness pourrait être expliquée à partir de la forme des fonctions de phénotype-fitness. Par ailleurs, nous voyons que la caractérisation de la relation génotype-fitness dans différents systèmes peut être un moyen puissant d’obtenir des informations sur les phénotypes pertinents
With the molecular revolution in Biology, a mechanistic understanding of the genotype-phenotype relationship became possible. Recently, advances in DNA synthesis and sequencing have enabled the development of deep-mutational scanning experiments, capable of scoring comprehensive libraries of genotypes for a variety of phenotypes over the length of entire genes. Such datasets are not only interesting in themselves, but also allow rigorous testing of quantitative phenotypic models. We used this technology to characterise sequence-fitness maps for 3 model bacterial systems: a global regulator, CRP, an antibiotic-resistance enzyme, β-lactamase, and a small metabolic pathway, consisting of the enzymes AraA and AraB. These different systems were chosen to illuminate the roles of different mechanistic features in shaping the genotype-fitness relationship (regulatory wiring, protein stability and metabolic flux). We find that smooth patterns of fitness effects tend to prevail over idiosyncrasy, indicating that much of the genotype-fitness relationship could be understood from the global shape of smooth underlying phenotype-fitness functions. On the flip side, we see that characterising the genotype-fitness relationship in different systems can be a powerful way to glean phenotypic insights