Academic literature on the topic 'Toxicologie – Informatique'

La pharmacocinétique et la toxicologie cutanées sont importantes en cosmétologie, car les effets nocifs de la lumière ultraviolette nécessitent une photoprotection externe, comme les crèmes solaires contenant des filtres solaires. Cependant, certains de ces composés présentent une toxicité pouvant nuire à la peau. Ainsi, les produits à base de plantes naturelles sont de plus en plus étudiés pour leur faible toxicité. Cette étude a utilisé des outils bio-informatiques pour évaluer la toxicité de six molécules, dont trois issues de l'Aloe vera et trois de la pastèque. Toutes les molécules à l'exception du lycopène ont un bon profil toxicologique. Les approches computationnelles sont présentées comme des outils rapides et peu coûteux pour effectuer des prédictions et servir de base aux futures études expérimentales. Les mots-clés: In silico, profil toxicologique, SwissADME, pkCSM, ADMETlab2.0

Exposure to natural environmental products, biopharmaceuticals, or investigational adjuvants has the potential to negatively impact the immune system, resulting in either up- or downregulation of immune function (immunomodulation). Many current protocols for primate toxicologic testing call for the evaluation of changes in immune cell number (peripheral blood or tissue), alterations in the weights of immune system organs (lymph nodes, spleen, thymus), and/or increases in the overall incidence of infections or neoplasms; these data are relied upon to suggest altered immune function. However, these are informative only when clear differences in frequency and/or severity of effects can be distinguished across control and dosed groups. In the absence of such distinct morphologic or clinical pathologic changes, the identification of potential immunomodulatory effects can present a much greater challenge. Additional evaluations may be needed to detect altered immune system integrity; these are based on in vivo assessments in primates of cellular or humoral responsiveness. Immunomodulatory effects can be characterized by in vitro or in vivo immune function tests; these tests require prestudy planning to integrate assessments into ongoing toxicology programs. These methods also involve specialized training and equipment, particularly if the intent is to evaluate parameters in a GLP laboratory setting. In primate toxicology, the added costs required to perform a complete functional analysis of the immune system can be substantial, but may be warranted depending on the clinical development plans. Two analytical methods that are easily incorporated into the standard toxicology profile in primates are flow cytometry and immunohistochemistry. Flow cytometry (FC) is used to assess changes in the relative distribution of immune cell marker expression, and where marker expression is known to fluctuate with the state of cell activation, can also provide information on functional attributes of immune cells. Immunohistochemistry (IHC) provides a means to evaluate similar characteristics of immune cells within tissue sections. Used together, FC and IHC can aid in the identification of changes in immune system that may not be apparent by traditional testing procedures (such as H&E staining), thus aiding in the characterization of immune system alterations. This presentation focused on the utility of flow cytometry and immunohistochemistry in a standard primate toxicology evaluation, with representative examples showing the benefits of these technologies in the diagnosis of potential immunomodulatory effects.

Verapamil is a drug that can be toxic in pharmacological therapy and in case of misuse. Simple and informative methods of Verapamil quantification for forensic chemistry and hospital toxicology are needed. Aim. The objective of the study was to compare analytical potential of different methods for Verapamil quantification used in forensic chemistry and hospital toxicology. Materials and methods. The subject study was whole blood samples containing Verapamil. Verapamil in the blood samples was identified by gas chromatography-mass-spectrometry. Verapamil was quantified by thin-layer chromatography with videodensitometry and UV-spectrophotometry. Results. To quantify Verapamil content, the plates were scanned, the chromatogram images were processed and calibration models were given by means of computer program. The calibration model is described by polynomial (square) regression. In UV-spectrophotometry absorbance of samples at the wavelength of 277 nm was measured; blank blood extracts as a zero reference were used. The limits of quantifation for thin-layer chromatography with videodensitometry and UV-spectrophotometry were 300,0 and 6000,0 ng/ml respectively. The accuracy and precision for thin-layer chromatography with videodensitometry failed to exceed 20.2 и 24.3% respectively; for UV-spectrophotometry they were 27.5 и 7.4%. Conclusion. The ranges of quantifation make it possible to use thin-layer chromatography with videodensitometry for forensic chemistry and hospital toxicology. UV-spectrophotometry can be used to quantify Verapamil content in blood samples at the lethal concentration range.

The review is a continuation of the previously published one on the toxicity of spherical nanostructures of carbon, namely fullerenes and nanoonions. This review considers data on the toxicity of carbon nanostructures in sp2-hybridization of carbon atoms, which can be considered as formed from graphene sheets, and nanostructures formed by carbon atoms in sp3-hybridization, namely, nanodiamonds. Unfortunately, it should be repeated the conclusion made in the previous review that at the moment there is not enough data to use carbon nanostructures in practice, and therefore it is necessary to develop more effective and informative tests on animals, taking into account the characteristics of each type of nanomaterials.

We developed a selective technique to rapidly measure free chlorine, which is the sum of elemental chlorine (Cl2), hypochlorous acid (HOCl), and hypochlorite (OCl−) in water samples via an electrophilic aromatic substitution reaction hyphenated with liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry (LC-ESI-MS/MS). Sample preparation involved derivatization at 25 °C for 15 min with 3,4,5-trimethoxyphenylacetic acid (TMPAA) in an aqueous solution prior to analysis. Several parameters were evaluated to determine the optimized reaction and for the production of informative MS/MS spectrum of the derivatization product, 2-chloro-3,4,5-trimethoxyphenylacetic acid (Cl-TMPAA). The resulting Cl-TMPAA derivative displayed an informative ESI-MS/MS spectrum characterized by product ions at m/z 232.0142, 200.0245, and 185.0009 from the precursor ion at m/z 259.0379. The linear dynamic range of the method (0.1–10 µg/mL) was fitted to concentration levels relevant to forensic toxicology issues. Compared with other analytical techniques, this newly established LC-MS-based method demonstrated specificity, simplicity, and rapidity. This method enables the detection of free chlorine for forensic investigations in criminal cases.

The use of in vitro (fish cell lines) is a cost-effective, very rapid, and informative tool for toxicological assessments. Using the neutral red (NR) assay, we compared the in vitro acute toxicity (20hEC50) of twenty-six chemical substances on a rainbow trout gonad cell line (RTG-2) with their in vivo acute toxicity to Barbados Millions Poecilia reticulata (48hLC50, OECD 203) and crustacean Daphnia magna (48hEC50, OECD 202). The 20hEC50 values obtained by the NR assay were higher in nearly all the cases when compared to the 48hLC50 in P. reticulata and the 48hEC50 in D. magna, indicating that the sensitivity of the RTG-2 cell line was lower compared to P. reticulata and D. magna. A high (r = 0.89) and significant (P < 0.001) correlation was recorded between the 20hEC50 values of the RTG-2 and the 48hEC50 values of D. magna. The correlation between the 20hEC50 values of the RTG-2 and the 48hLC50 values of P. reticulata was lower (r = 0.65; P < 0.001), but also significant. The authors recommend use of the NR assay on the RTG-2 cell lines as a screening protocol to evaluate the toxicity of xenobiotics in aquatic environments to narrow the spectrum of the concentrations for the fish toxicity test.

Electrophysiological study (EPS) is one of the most informative methods for diagnosing diseases of the retinal structures, remaining an important source of objective assessment of the functional state of the visual analyzer. During EPI, the electrical response of the retina to stimulation with a short stimulus of light or a change in the spatial organization of brightness (patterns) is recorded. Its essential advantage are topographic assessment of lesions and objectivity. The objectivity of EPS is in great demand in pharmacology and toxicology for quantitative assessment of possible side effects of drugs, in particular antibiotics used in ophthalmology. Toxicity testing of drugs requires the use of laboratory animal models as well as ex vivo extrapolation to a human model in determining the risk and safety of their use. Classical EPI does not provide detailed quantitative information about the state of the visual analyzer. This implies the need for optimization and algorithmizing of data assessment for ophthalmic pathology. Electrophysiological examination requires simpler and more adapted protocols for clinical practice, allowing strict differentiation of the approach to the smallest anatomical and functional changes based on open databases and modern adaptation based on artificial intelligence. Key words: electrophysiological study, electroretinography, visual evoked potentials, electrooculography, intravitreal injection, toxicology.

Cette thèse porte sur la fouille de graphes et propose un ensemble de méthodes pour la découverte de contrastes entre classes et leurs contributions à des problématiques de prédictions de propriétés (éco)toxicologiques de composés chimiques. Nous présentons un nouveau type de motifs, les motifs émergents de graphes - les conjonctions de graphes dont la présence est liée à la classification donnée en entrée - afin de cibler l'information caractérisant les différentes lasses. Notre méthode repose sur un changement de description des graphes permettant de revenir à un contexte de fouille de données tabulaires. L'étendue des contraintes utilisées en fouille de données tabulaires peut ainsi être exploitée, telle que la contrainte d'émergence. Nous montrons également qu'il est possible d'étendre aux motifs de graphes les représentations condensées de motifs sur la contrainte d'émergence. Cette méthode synthétise les motifs de graphes et facilite leur exploration et leur usages. Le fil conducteur de ce travail est celui de l'évaluation de propriétés (éco)toxicologiques de molécules par l'usage de modèles in silico, conformément à la norme européenne REACH. Dans ce contexte, les méthodes de fouille de graphes proposées permettent d'extraire des toxicophores (i.e. des fragments de molécules qui peuvent influencer le comportement toxique des molécules) à partir des exemples d'une chimiothèque. Une série expérimentale montre l'apparition de nouvelles structures lorsque le niveau de toxicité des molécules augmente. Ces travaux contribuent à l'acquisition de nouvelles connaissances sur les mécanismes de toxicité des molécules venant compléter les connaissances expertes humaines.

Un crible biologique a pour objectif de tester en parallèle l'impact de nombreuses conditions expérimentales sur un processus biologique d'un organisme modèle. Le progrès technique et computationnel a rendu possible la réalisation de tels cribles à grande échelle - jusqu'à des centaines de milliers de conditions. L'imagerie sur cellules vivantes est un excellent outil pour étudier en détail les conséquences d'une perturbation chimique sur un processus biologique. L'analyse des cribles sur cellules vivantes demande toutefois la combinaison de méthodes robustes d'imagerie par ordinateur et de contrôle qualité, et d'approches statistiques efficaces pour la détection des effets significatifs. La présente thèse répond à ces défis par le développement de méthodes analytiques pour les images de cribles temporels à haut débit. Les cadres qui y sont développés sont appliqués à des données publiées, démontrant par là leur applicabilité ainsi que les bénéfices d'une ré-analyse des données de cribles à haut contenu (HCS). Le premier workflow pour l'étude de la motilité cellulaire à l'échelle d'une cellule dans de telles données constitue le chapitre 2. Le chapitre 3 applique ce workflow à des données publiées et présente une nouvelle distance pour l'inférence de cible thérapeutique à partir d'images de cribles temporels. Enfin, le chapitre 4 présente une pipeline méthodologique complète pour la conduite de cribles temporels à haut débit en toxicologie environnementale
Biological screens test large sets of experimental conditions with respect to their specific biological effect on living systems. Technical and computational progresses have made it possible to perform such screens at a large scale - up to hundreds of thousands of experiments. Live cell imaging is an excellent tool to study in detail the consequences of chemical perturbation on a given biological process. However, the analysis of live cell screens demands the combination of robust computer vision methods, efficient statistical methods for the detection of significant effects and robust procedures for quality control. This thesis addresses these challenges by developing analytical methods for the analysis of High Throughput time-lapse microscopy screening data. The developed frameworks are applied to publicly available HCS data, demonstrating their applicability and the benefits of HCS data remining. The first multivariate workflow for the study of single cell motility in such large-scale data is detailed in Chapter 2. Chapter 3 presents this workflow application to previously published data, and the development of a new distance for drug target inference by in silico comparisons of parallel siRNA and drug screens. Finally, chapter 4 presents a complete methodological pipeline for performing HT time-lapse screens in Environmental Toxicology

L’évaluation de la sécurité des composés chimiques repose principalement sur les résultats des études in vivo, réalisées sur des animaux de laboratoire. Cependant, ces études sont coûteuses en terme de temps, d'argent et d'utilisation d'animaux, ce qui les rend inadaptées à l'évaluation de milliers de composés. Afin de prédire rapidement la toxicité potentielle des composés et de les prioriser pour de futures études, des solutions alternatives sont actuellement envisagées telles que les essais in vitro et les modèles prédictifs d'apprentissage automatique. L’objectif de cette thèse est d’évaluer comment les données publiques de ToxCast et ToxRefDB peuvent permettre de construire de tels modèles afin de prédire les effets in vivo induits par les composés, uniquement à partir de leur structure chimique. A cette fin, et après pré-traitement des données, nous nous focalisons d’abord sur la prédiction de la bioactivité in vitro à partir de la structure chimique puis sur la prédiction des effets in vivo à partir des données de bio-activité in vitro. Pour la prédiction de la bio-activité in vitro, nous construisons et testons différents modèles de machine learning dont les descripteurs reflètent la structure chimique des composés. Puisque les données d'apprentissage sont fortement déséquilibrées en faveur des composés non toxiques, nous testons une technique d'augmentation de données et montrons qu’elle améliore les performances des modèles. Aussi, par une étude à grande échelle sur des centaines de tests in vitro de ToxCast, nous montrons que la méthode ensembliste "stacked generalization" mène à des modèles fiables sur leur domaine d'applicabilité. Pour la prédiction des effets in vivo, nous évaluons le lien entre les résultats des essais in vitro ciblant des voies connues pour induire des effets endocriniens et les effets in vivo observés dans les organes endocriniens lors d'études long terme. Nous montrons que, de manière inattendue, ces essais ne sont pas prédictifs des effets in vivo, ce qui soulève la question essentielle de la pertinence des essais in vitro. Nous faisons alors l’hypothèse que le choix d’essais capables de prédire les effets in vivo devrait reposer sur l’utilisation d'informations complémentaires comme, en particulier, les données mécanistiques
Currently, chemical safety assessment mostly relies on results obtained in in vivo studies performed in laboratory animals. However, these studies are costly in term of time, money and animals used and therefore not adapted for the evaluation of thousands of compounds. In order to rapidly screen compounds for their potential toxicity and prioritize them for further testing, alternative solutions are envisioned such as in vitro assays and computational predictive models. The objective of this thesis is to evaluate how the public data from ToxCast and ToxRefDB can allow the construction of this type of models in order to predict in vivo effects induced by compounds, only based on their chemical structure. To do so, after data pre-processing, we first focus on the prediction of in vitro bioactivity from chemical structure and then on the prediction of in vivo effects from in vitro bioactivity data. For the in vitro bioactivity prediction, we build and test various models based on compounds’ chemical structure descriptors. Since learning data are highly imbalanced in favor of non-toxic compounds, we test a data augmentation technique and show that it improves models’ performances. We also perform a largescale study to predict hundreds of in vitro assays from ToxCast and show that the stacked generalization ensemble method leads to reliable models when used on their applicability domain. For the in vivo effects prediction, we evaluate the link between results from in vitro assays targeting pathways known to induce endocrine effects and in vivo effects observed in endocrine organs during longterm studies. We highlight that, unexpectedly, these assays are not predictive of the in vivo effects, which raises the crucial question of the relevance of in vitro assays. We thus hypothesize that the selection of assays able to predict in vivo effects should be based on complementary information such as, in particular, mechanistic data

Le paradigme traditionnel de l'évaluation des risques des produits chimiques pour l'homme repose en grande partie sur des études menées sur des animaux de laboratoire. Cependant, les études in vivo sont longues, coûteuses, soulèvent des problèmes éthiques et ne sont pas considérées comme totalement pertinentes pour la physiologie humaine. En réponse, les autorités réglementaires encouragent l'adoption d'alternatives non animales pour l'évaluation des risques, basées sur des cultures de cellules humaines. Dans le cadre de cette évolution, plusieurs méthodes de nouvelle approche (NAM) sont en cours d'élaboration pour remplacer les essais sur les animaux. En outre, un cadre connu sous le nom de Next Generation Risk Assessment (NGRA) est en train d'être mis en place pour intégrer ces nouvelles méthodes dans l'évaluation des risques chimiques. Cette thèse se concentre sur une NAM, un essai in vitro de profilage morphologique des cellules appelé Cell Painting. Cet essai génère des images détaillées de cellules exposées à des traitements chimiques. Les caractéristiques morphologiques sont extraites des images des cellules pour générer des profils qui décrivent la morphologie moyenne des cellules à une concentration donnée du composé. Les profils morphologiques ont été utilisées dans deux domaines clés. La première application visait à prédire la toxicité orale aiguë de composés chimiques chez les rats en utilisant une approche de lecture croisée (read-across) avec une méthode des k plus proches voisins. Les résultats ont démontré que les profils morphologiques pouvaient offrir des informations précieuses pour prédire la toxicité orale aiguë. Contrairement aux méthodes de lecture croisée basées sur la structure chimique, qui se limitent à l'espace chimique des composés dont la toxicité est connue, les profils de Cell Painting peuvent explorer de nouveaux espaces chimiques. En outre, il a été démontré que la combinaison des profils morphologiques de Cell Painting et des informations sur la structure chimique améliorait la précision de la prédiction de la toxicité. La deuxième application a utilisé les profils morphologiques pour déterminer un point de départ in vitro (POD), la concentration à laquelle un changement morphologique commence à se produire. Différentes méthodes de détermination du POD in vitro ont été comparées. Des modèles toxicocinétiques ont ensuite été utilisés pour extrapoler une dose équivalente administrée (AED) à partir du POD. Ces AED ont ensuite été comparés aux niveaux de dose in vivo établies, tels que la dose sans effet nocif observé (NOAEL) et la dose journalière admissible (ADI). Les résultats ont montré que la plupart des AEDs se situaient dans une fourchette de facteur 10 des doses in vivo connues. Ces résultats constituent une base de référence pour l'évaluation comparative d'autres méthodes visant à déterminer la dose journalière admissible à l'aide de différentes techniques, lignées cellulaires ou essais, et à extrapoler les doses in vivo à l'aide de différents modèles toxicocinétiques. Ces deux applications ont démontré le potentiel du Cell Painting en toxicologie. D'autres recherches sont nécessaires pour explorer différentes lignées cellulaires et des algorithmes d'apprentissage automatique pour l'analyse d'images. La combinaison des résultats du Cell Painting dans différents systèmes cellulaires, avec les résultats d'autres essais in vitro utilisant une approche fondée sur le poids de la preuve, pourrait conduire à une évaluation plus complète des risques chimiques. Actuellement, ces deux applications peuvent aider la toxicologie à un stade précoce en sélectionnant des candidats présentant de meilleurs profils toxicologiques. En outre, Cell Painting pourrait jouer un rôle dans l'évaluation des risques de nouvelle génération (NGRA) en générant des hypothèses sur la toxicité orale aiguë potentielle et en fournissant des estimations initiales des doses in vivo sûres
The traditional paradigm for human risk assessment of chemicals relies heavily on studies in laboratory animals. However, in vivo studies are lengthy, costly, raise ethical concerns and are not considered fully relevant to human physiology. In response, regulators are encouraging the adoption of non-animal alternatives for risk assessment based on human cell cultures. As part of this shift, several New Approach Methods (NAMs) are being developed to replace animal testing. In addition, a framework known as Next Generation Risk Assessment (NGRA) is being established to integrate these new methods into chemical risk assessment. This thesis focuses on one NAM, an in vitro cell morphological profiling assay called Cell Painting. This assay generates detailed images of cells exposed to chemical treatments. Morphological features are extracted from the cell images to generate profiles that describe the average cell morphology at a given compound concentration. The morphological profiles were applied in two key areas. The first application aimed to predict the acute oral toxicity of chemical compounds in rats using a read-across approach with a K-nearest neighbor classifier. The results demonstrated that morphological profiles could offer valuable insights for predicting oral acute toxicity. Unlike chemical structure-based read-across methods, which are confined to the chemical space of compounds with known toxicity, Cell Painting profiles can explore new chemical spaces. Additionally, combining Cell Painting morphological profiles with chemical structure information was shown to improve the accuracy of toxicity prediction. The second application used morphological profiles to determine an in vitro point of departure (POD), the concentration at which a morphological change begins to occur. Various methods for determining in vitro POD were compared. Toxicokinetic models were then used to extrapolate an Administered Equivalent Dose (AED), from the POD. These AEDs were then compared with established in vivo dose levels such as the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), and the Acceptable Daily Intake (ADI). The results showed that most of the AEDs were within a 10-fold range of the known in vivo doses. These findings provide a baseline for benchmarking alternative methods to determine the POD using different techniques, cell lines, or assays, and to extrapolate in vivo doses using different toxicokinetic models. These two applications have demonstrated the potential of Cell Painting in toxicology. Further research is needed to explore different cell lines and machine learning algorithms for image analysis. Combining Cell Painting results across different cell systems, along with results from other in vitro assays using a weight of evidence approach, could lead to a more comprehensive assessment of chemical risks. Currently, these two applications can assist in early-stage toxicology to select candidates with better toxicological profiles. Additionally, Cell Painting could play a role in Next Generation Risk Assessment (NGRA) by generating hypotheses about potential acute oral toxicity and providing initial estimates of safe in vivo doses

La découverte de motifs est une tâche importante en fouille de données. Cemémoire traite de l’extraction des motifs émergents minimaux. Nous proposons une nouvelleméthode efficace qui permet d’extraire les motifs émergents minimaux sans ou avec contraintede support ; contrairement aux méthodes existantes qui extraient généralement les motifs émergentsminimaux les plus supportés, au risque de passer à côté de motifs très intéressants maispeu supportés par les données. De plus, notre méthode prend en compte l’absence d’attributqui apporte une nouvelle connaissance intéressante.En considérant les règles associées aux motifs émergents avec un support élevé comme desrègles prototypes, on a montré expérimentalement que cet ensemble de règles possède unebonne confiance sur les objets couverts mais malheureusement ne couvre pas une bonne partiedes objets ; ce qui constitue un frein pour leur usage en classification. Nous proposons uneméthode de sélection à base de prototypes qui améliore la couverture de l’ensemble des règlesprototypes sans pour autant dégrader leur confiance. Au vu des résultats encourageants obtenus,nous appliquons cette méthode de sélection sur un jeu de données chimique ayant rapport àl’environnement aquatique : Aquatox. Cela permet ainsi aux chimistes, dans un contexte declassification, de mieux expliquer la classification des molécules, qui sans cette méthode desélection serait prédites par l’usage d’une règle par défaut
Pattern discovery is an important field of Knowledge Discovery in Databases.This work deals with the extraction of minimal emerging patterns. We propose a new efficientmethod which allows to extract the minimal emerging patterns with or without constraint ofsupport ; unlike existing methods that typically extract the most supported minimal emergentpatterns, at the risk of missing interesting but less supported patterns. Moreover, our methodtakes into account the absence of attribute that brings a new interesting knowledge.Considering the rules associated with emerging patterns highly supported as prototype rules,we have experimentally shown that this set of rules has good confidence on the covered objectsbut unfortunately does not cover a significant part of the objects ; which is a disavadntagefor their use in classification. We propose a prototype-based selection method that improvesthe coverage of the set of the prototype rules without a significative loss on their confidence.We apply our prototype-based selection method to a chemical data relating to the aquaticenvironment : Aquatox. In a classification context, it allows chemists to better explain theclassification of molecules, which, without this method of selection, would be predicted by theuse of a default rule

All too often the pregnant or breastfeeding mother is told that she cannot receive a drug because the manufacturer has advised against its use. Such information is usually derived from the Summary of Product Characteristics and reflects a lack of information of such use during the early stages of drug development and licensing. These statements are always cautious, seldom very informative, and often merely designed to meet the minimum requirement laid down by the licensing authority. While there are a small number of drugs whose use during pregnancy and lactation is extremely unwise, for most drugs it is more a matter of balancing the advantages and the disadvantages. Information from pregnancy and lactation databases increasingly supplements the information from animal teratogenicity and toxicology studies. Prescribers must consider both disease and drug characteristics when making decisions on medication use during both pregnancy and lactation. They can then use this information to balance the risks of fetal or neonatal exposure against the potential benefits of maternal treatment and the risks of untreated disease. This section allows the reader to quickly look up such risks and, through the references, examine the primary literature to help the mother make an informed choice.