Academic literature on the topic 'Tissu adipeux – Modèles mathématiques'

Les modèles mathématiques tiennent de nos jours une place importante dans les recherches en biologie. En productions animales, notamment dans le domaine de la croissance des bovins, de nombreux modèles ont été élaborés. Leur degré de complexité et leur niveau d’intégration des connaissances des mécanismes varient notamment en fonction des objectifs qui leur sont assignés. La prise en compte de processus biologiques à des échelles fines, d’où un niveau d’agrégation faible du modèle, peut constituer une source d’incertitude sur la valeur des paramètres employés, et donc nuire au caractère opérationnel d’un modèle. Cet article classe et décrit dans un premier temps les différents types de modèles de croissance de bovins. Puis un modèle dynamique et mécaniste, que nous avons développé, fait l’objet d’une description détaillée. Ce modèle se veut suffisamment simple pour pouvoir être utilisé pour la prévision de la croissance des animaux en fonction de l’alimentation, tout en intégrant une formalisation mathématique des processus biologiques. Les résultats issus de ce modèle ont été confrontés avec des données expérimentales concernant des génisses Salers. Cette comparaison montre une assez bonne adéquation entre données simulées et expérimentales. Toutefois, pour certaines variables, telles que les lipides et les dépôts adipeux, des améliorations, notamment de la formalisation de nos connaissances, apparaissent nécessaires. L’intégration de tels modèles dans des outils de recommandations alimentaires est également discutée.

L’administration d’hormone de croissance bovine recombinante (rbGH) accroît la production laitière de 2 à 6 kg/j, de façon variable selon l’âge des vaches, leur stade de lactation et leur état nutritionnel, la dose de GH injectée et la forme de présentation de l’hormone. Les effets sur la composition du lait et les réserves corporelles dépendent de la durée des expériences et de la nature des rations distribuées. La GH stimule l’activité et/ou la durée de vie des cellules sécrétrices mammaires, probablement par l’intermédiaire de l’IGF-1 produit par le foie et/ou la glande mammaire. Simultanément, la GH oriente le métabolisme du tissu adipeux et du muscle vers une mobilisation et une oxydation accrues des acides gras, et une épargne du glucose. L’administration de rbGH a peu d’effets directs sur la fonction de reproduction, mais tend indirectement à la retarder, lorsqu’elle est initiée avant la fécondation, en raison de la diminution transitoire du bilan énergétique des vaches. L’aptitude du lait à la transformation ne semble pas être modifiée par l’administration de rbGH, ni l’élévation de la sécrétion d’IGF-1 dans le lait entraîner de risque pour le consommateur. La GH pourrait stimuler les réponses immunitaires des animaux, et de ce fait accroître le nombre de cellules dans le lait. La tendance à augmenter l’incidence des mammites semble par contre résulter indirectement de l’élévation de la production laitière. La GH à très forte concentration peut stimuler la production virale dans certains modèles "in vitro" chez les espèces monogastriques, mais il n’existe pour l’instant que très peu de données chez les ruminants laitiers. Par ailleurs, la vitesse d’élimination des xénobiotiques (antibiotiques...) par le foie pourrait être diminuée. Une éventuelle utilisation commerciale de la rbGH diminuerait l’efficacité (ou augmenterait le coût) de l’amélioration génétique, et serait d’un intérêt économique limité pour les éleveurs placés dans un système de quotas laitiers. Toutefois, son utilisation dans des pays tiers sans quotas pourrait diminuer le coût de production du lait et accroître la compétition sur le marché international des produits laitiers, malgré les risques de dégradation qui pèseraient alors sur l’image de ces produits pour les consommateurs.

Cette thèse porte sur l'hypothèse que des interactions mécaniques locales simples entre un nombre limité de composants puissent régir l'émergence de l'architecture 3D des tissus biologiques. Pour explorer cette possibilité, nous développons deux modèles mathématiques. Le premier, ECMmorpho-3D, vise à reproduire un tissu conjonctif non-spécialisé réduit à la matrice extra-cellulaire, c'est-à-dire à un réseau 3D de fibres interconnectées dynamiquement. Le second, ATmorpho-3D, est obtenu par ajout de cellules sphériques apparaissant et croissant spontanément dans ce réseau de fibres afin de modéliser la morphogenèse du tissu adipeux, un tissu conjonctif spécialisé ayant une grande importance sur le plan biomédical. Pour analyser les données produites par ces deux modèles, nous construisons un outil générique permettant de visualiser en 3D des systèmes composés d'un mélange d'éléments sphériques (cellules) et de bâtonnets (fibres) et de détecter automatiquement dans de tels systèmes des amas d'objets sphériques séparés par des bâtonnets. Cet outil peut également être utilisé pour traiter des images biologiques issues de microscopie en 3D, permettant ainsi une comparaison directe entre les structures in vivo et in silico. L'étude des structures produites par le modèle ECMmorpho-3D via des simulations numériques montre que ce modèle peut générer spontanément différents types d'architectures, que nous identifions et caractérisons grâce à notre outil d'analyse. Une analyse paramétrique approfondie nous permet d'identifier une variable émergente, le nombre de liens par fibre, qui explique et, dans une certaine mesure, prédit le devenir du système modélisé. Une analyse temporelle révèle que l'échelle de temps caractéristique de ce processus d'auto-organisation est fonction de la vitesse de remodelage du réseau et que tous les systèmes suivent la même trajectoire évolutive. Enfin, nous utilisons le modèle ATmorpho-3D pour explorer l'influence de cellules sphériques sur l'organisation d'un réseau de fibres dynamique, en prenant comme référence le modèle ECMmorpho-3D. Nous montrons que le nombre de cellules influence l'alignement local des fibres mais pas l'organisation globale du réseau. Par ailleurs, les cellules s'organisent spontanément en amas entourés de feuillets de fibres, dont les caractéristiques morphologiques sont très proches de celles des structures cellulaires in vivo. De plus, la distribution des différentes morphologies d'amas cellulaires est similaire dans les systèmes in silico et in vivo. Ceci suggère que le modèle est capable de produire des morphologies réalistes non seulement à l'échelle d'un amas mais aussi à l'échelle du système entier, en reproduisant les variabilités structurelles observées dans les échantillons biologiques. Une analyse paramétrique révèle que la proportion de chaque morphologie dans un système in silico est gouvernée principalement par les capacités de remodelage du réseau de fibres, pointant le rôle essentiel des propriétés de la matrice extra-cellulaire dans l'architecture et le fonctionnement du tissu adipeux (ce qui concorde avec plusieurs constatations biologiques ainsi que des résultats antérieurs en 2D). Le fait que ces modèles mathématiques très simples puissent générer des structures réalistes corrobore notre hypothèse selon laquelle l'architecture des tissus biologiques pourrait émerger spontanément à partir d'interactions mécaniques locales entre les composants du tissu, indépendamment des phénomènes biologiques complexes se déroulant dans ce tissu. Ce travail ouvre de nombreuses perspectives quant à notre compréhension des principes fondamentaux gouvernant la manière dont l'architecture d'un tissu émerge durant l'organogenèse, est maintenue au cours de la vie et peut être affectée par diverses pathologies. Les applications potentielles vont de l'ingénierie tissulaire à la possibilité de promouvoir la régénération chez les mammifères adultes
In this thesis, we investigate whether simple local mechanical interactions between a reduced set of components could govern the emergence of the 3D architecture of biological tissues. To explore this hypothesis, we develop two mathematical models. The first one, ECMmorpho-3D, aims at reproducing a non-specialised connective tissue and is reduced to the Extra-Cellular Matrix (ECM) component, that is a 3D dynamically connected fibre network. The second, ATmorpho-3D, is built by adding to this network spherical cells which spontaneously appear and grow in order to mimic the morphogenesis of Adipose Tissue (AT), a specialised connective tissue with major biomedical importance. We then construct a unified analysis framework to visualise, segment and quantitatively characterise the fibrous and cellular structures produced by our two models. It constitutes a generic tool for the 3D visualisation of systems composed of a mixture of spherical (cells) and rod-like (fibres) elements and for the automatic detection of in such systems of clusters of spherical objects separated by rod-like elements. This tool is also applicable to biological 3D microscopy images, enabling a comparison between in vivo and in silico structures. We study the structures produced by the model ECMmorpho-3D by performing numerical simula- tions. We show that this model is able to spontaneously generate different types of architectures, which we identify and characterise using our analysis framework. An in-depth parametric analysis lead us to identify an intermediate emerging variable, the number of crosslinks per fibre, which explains and partly predicts the fate of the modelled system. A temporal analysis reveals that the characteristic time-scale of the organisation process is a function of the network remodelling speed, and that all systems follow the same, unique evolutionary pathway. Finally, we use the model ATmorpho-3D to explore the influence of round cells over the organisation of a fibre network, taking as reference the model ECMmorpho-3D. We show that the number of cells can influence the local alignment of the fibres but not the global organisation of the network. On the other hand, the cells inside the network spontaneously organise into clusters with realistic morphological features very close to those of in vivo structures, surrounded by sheet-like fibre bundles. Moreover, the distribution of the different morphological types of clusters is similar in in silico and in vivo systems, suggesting that the model is able to produce realistic morphologies not only on the scale of one cluster but also on the scale of the whole system, reproducing the structural variability observed in biological samples. A parametric analysis reveals that the proportion in which each morphology is present in an in silico system is governed mainly by the remodelling characteristic of the fibres, pointing to the essential role of the ECM properties in AT architecture and function (in agreement with several biological results and previous 2D findings). The fact that these very simple mathematical models can produce realistic structures supports our hypothesis that biological tissues architecture could emerge spontaneously from local mechanical inter- actions between the tissue components, independently of the complex biological phenomena taking place around them. This opens many perspectives regarding our understanding of the fundamental principles governing how biological tissue architecture emerges during organogenesis, is maintained throughout life and can be affected by various pathological conditions. Potential applications range from tissue engineering to therapeutic treatment inducing regeneration in adult mammals

Le tissu adipeux est traditionnellement décrit comme étant constitué de lobules : des entités de formes ovoïdales composées de cellules et de vaisseaux et faiblement connectées entre elles.Récemment, il a été montré qu’un potentiel métabolique spécifique (le browning) co-localise avec cette organisation en lobules au sein d’un même tissu. Dans ce travail de thèse, nous nous intéressons à décrire plus précisément l’organisation structurelle et fonctionnelle du tissu adipeux selon plusieurs aspects. Dans un premier temps, on s’attache à segmenter les lobules du tissu adipeux en utilisant une méthode de traitement d’image originale. Nous mettons en évidence une organisation 3D complexe et suivant plusieurs échelles. En particulier, il semble que le potentiel de browning soit également lié à une organisation structurelle particulière en clusters de lobules. Dans un second temps, à partir d’imagerie 3D, nous reconstruisons le réseau vasculaire entier du tissu adipeux et réalisons une simulation d’écoulements sanguins micro-vasculaires. Plusieurs hétérogénéités structurelles et fonctionnelles sont alors mises en valeurs à l’aide d’une analyse en communautés qui composent le tissu adipeux (par algorithme de clustering). Ces résultats confirment l’existence d’une zone centrale fortement vascularisée et qui se démarque également comme étant le lieu d’une perfusion sanguine d’intensité différente. Dans une dernière partie, nous abordons la question de transferts thermiques entre vaisseaux sanguins suivant des géométries simples mais pertinentes. Nous réalisons une étude systématique des paramètres adimensionnels clés du problème et mettons en évidence un invariant des échanges de chaleur : un optimum à faible nombre de Péclet (convection de même ordre que la diffusion). Nous introduisons également une méthode de calibration de paramètres effectifs dans le contexte des modèles homogénéisés de température à travers des tissus vascularisés.

Toute dérégulation de la balance énergétique a pour conséquence une modification de la masse adipeuse. La diminution des apports énergétiques entraîne une mobilisation lipidique alors que l'ingestion excessive de substrats énergétiques a pour conséquence une mise en réserve de triglycérides dans les adipocytes existants (hypertrophie) ou dans les adipocytes recrutés " à cet effet " (hyperplasie). Les catécholamines sont de puissants régulateurs de l'activité adipocytaire (métabolique aussi bien que trophique) via l'activation des récepteurs adrénergiques (AR). Le contrôle de la lipolyse par les catécholamines dépend de la balance entre les récepteurs a2- et b-adrénergiques. L'étude du développement du tissu adipeux nécessite une intégration au niveau de l'organisme où les interactions cellulaires et humorales sont préservées. Pour cela, nous avons étudié des souris transgéniques dont la réceptivité adrénergique adipocytaire mime celle de l'Homme car il n'existe pas de modèle animal dont le tissu adipeux possède les caractéristiques du tissu adipeux humain (présence des a2-AR, absence des b3-AR). Chez les souris invalidées pour le gène codant le b3-AR, l'expression de l'a2-AR humain a été obtenue par injection d'un large fragment d'ADN génomique humain (>30 kb). Ce dernier a été choisi après criblage par cartographie enzymatique car il contient les régions régulatrices en amont (11 kb) et aval (18 kb) de la partie codante du gène a2C10 codant l'a2-AR. Le profil d'expression des a2-AR dans les tissus adipeux mime la répartition anatomique décrite chez l'homme. De plus, alors que ces souris ne présentent pas de phénotype particulier lorsqu'elles sont nourries avec un régime alimentaire standard, elles développent un surengraissement lorsqu'elles sont soumises à un régime riche en lipides. L'analyse de la cellularité du tissu adipeux de ces souris révèle une hyperplasie adipocytaire. Cependant, malgré l'obésité, les paramètres sanguins de ces animaux obèses ne reflètent aucun signe d'insulino-résistance. La mesure de la pression artérielle de ces souris n'a pas révélé d'hypertension. .
Dysregulation of energetic balance results in modification of adipose tissue mass. A decrease in caloric intake leads to lipid mobilization whereas an increase results in energy storage mainly in existing adipocytes (hypertrophy) or newly differenciated ones (hyperplasia). Catecholamines are potent modulators of adipocyte activity (metabolic as well as trophic) through activation of adrenergic receptors (AR). There's no suitable animal model to study the role of catecholamines in adipose tissue metabolism or development. Indeed, the b3-AR is highly expressed in adipocytes of most of rodents whereas there's a few or no expression of a2-AR. The contrary is true for humans. Thus we created transgenic mice with " human like " adrenergic receptivity in adipocytes. In b3-AR knock-out mice, expression of human a2-AR was performed with injection of a large human genomic DNA fragment (>30 kb). This fragment contains the regulatory sequences before (11 kb) and after (18 kb) the coding sequence of the a2C10 gene coding the a2-AR. In transgenic mice, expression profile of a2-AR in adipose tissue is similar to that usually described in humans. Moreover, whereas there's no apparent phenotype on a chow diet, these transgenic mice become obese when fed a high fat diet. Excessive adipose tissue development in obese mice is mainly due to hyperplasia of adipose tissue rather than hypertrophy of fat cells. However, depite obesity, these mice don't develop obesity associated disorders such as type II diabetes or hypertension. .

Le vieillissement musculaire, en tant qu'entité pathologique, est connu sous le nom de sarcopénie. Il est défini comme une réduction de la force musculaire accompagnée d'une perte de masse musculaire et d'un déclin des fonctions physiques. Les méthodologies actuellement utilisées en pratique clinique pour évaluer cette maladie liée au vieillissement sont plutôt limitées pour saisir les caractéristiques de ce déclin à l'échelle macroscopique: mesure de la force et de la masse musculaire. Cependant, diagnostiquer la sarcopénie en mesurant uniquement ces deux paramètres n'est pas assez précis et ne permet pas de détecter une perte précoce de la fonction musculaire. Il est plus fiable d'exploiter des changements musculaires à l’échelle microscopique: tels que la perte des unités motrices (l'unité motrice (UM) est constituée d'un motoneurone et de toutes les fibres musculaires squelettiques innervées par ses terminaisons axonales), l'atrophie des fibres, le désordre de la commande neuronale, et l’infiltration intramusculaire des cellules adipeuses. Ainsi, des études récentes, basées sur la technique d'électromyographie de surface (sEMG), ont démontré le grand potentiel de cette technique en tant que biomarqueur pour détecter les premiers signes de muscles sarcopéniques. En effet, le signal sEMG est la réponse électrique de l'activation musculaire gérée par le système nerveux central (SNC). Il est mesuré de manière non invasive à la surface de la peau à l'aide d'électrodes de surface et peut être efficacement corrélé à la réponse mécanique de l'activation musculaire. De plus, les modèles mathématiques du signal sEMG peuvent former une alliance utile avec les mesures expérimentales et le traitement du sEMG pour identifier et/ou quantifier les bio-indicateurs (c'est-à-dire les paramètres anatomiques et neuronaux des muscles) d'un vieillissement musculaire sain, précoce, accéléré ou sarcopénique. Dans cette thèse, nous avons utilisé un modèle électrique optimisé décrivant l'activité électrique du muscle à la surface de la peau à l'aide de la technique d'électromyographie à haute densité (HD-sEMG). Ce modèle est développé précédemment dans notre laboratoire de recherches. Le temps de calcul réduit de ce modèle est l'élément clé majeur pour effectuer l'identification des indicateurs de vieillissement à l'aide de méthodes inverses et de la technique HD-sEMG. Cependant, cette identification nécessite des méthodes préalables telles que l'analyse de sensibilité et d'identifiabilité. De plus, lors de l'utilisation de ce modèle, nous avons observé d'importantes limitations telles qu'un manque de réalisme physiologique (par exemple, les territoires des UM et le nombre de fibres par muscle), de personnalisation (par exemple, le même schéma de recrutement neuronal pour les sujets jeunes et âgés) et de simplicité (par exemple, l'ajustement de 50 paramètres de modèle en fonction de l'âge et du sexe). Ces limitations restreignent l'utilisation de ce modèle dans le diagnostic du vieillissement musculaire. Par conséquent, l'objectif de cette thèse est de remédier à ces limitations et de fournir un modèle plus réaliste et simple à utiliser pour évaluer le vieillissement musculaire. Dans ce travail, nous proposons d'abord une méthode d’analyse de sensibilité de Morris améliorée (IMSA) appliquée au modèle développé. Cette analyse a été réalisée sur des sujets simulés jeunes et âgés (à faible et à fort niveau de contractions). Grâce à cette IMSA, nous avons réussi à mettre en évidence et avec précision les paramètres/facteurs neuromusculaires influents pour chaque catégorie d'âge, à chaque niveau de force et pour chaque descripteur statistique calculée à partir des signaux HD-sEMG. De plus, grâce à l'IMSA, nous avons mis en évidence les limitations du modèle mentionnées précédemment. Pour remédier à ces limitations, nous avons modifié le schéma du modèle pour le rendre plus facile à manipuler, avec moins de risques d'erreurs et d'incohérences
The muscle aging, as a disease entity, is known as Sarcopenia. It is defined as a reduction of muscle strength/force accompanied by a loss of muscle mass and a decline in physical functions. The current methodologies used in clinical practice to assess this aging disease, are rather limited to capture the features of this decline at the macroscopic scale. Factors such as the loss of Motor Units (motor unit (MU) is made up of a motoneuron and all the skeletal muscle fibers innervated by the neuron's axon terminals), the atrophy of fibers and the disorder of the neural recruitment pattern are shown to have a clear influence on muscular function. However, diagnosing sarcopenia by only measuring the muscle strength and/or muscle mass is not enough accurate and cannot alert an early loss of muscular function. The inner scales (MU and fiber scale age-related changes) reflecting that loss of muscle mass and strength during aging are more interesting to exploit. Thus, recent studies, based on the surface electromyography (sEMG) technique, have demonstrated the great potential of this technique to be used as a biomarker to detect early signs of sarcopenic muscles. In fact, the sEMG signal is the electrical response of the muscle activation managed by the Central Nervous System (CNS). It is measured with a noninvasive manner at the skin surface using surface electrodes and can be correlated efficiently to the mechanical response of muscle activation. Moreover, mathematical models of sEMG signal can form a useful alliance with sEMG experimental measures and processing to identify and/or quantify bio-indicators (i.e., anatomical, and neural muscle parameters) of a healthy, early, accelerated or sarcopenic muscle aging. In this thesis work, we have used a fast and optimized electrical model describing the electrical activity of the muscle at the skin surface using High Density sEMG technique (HD-sEMG), developed in our laboratory team. The reduced computational time of this model is the major key feature to perform the identification of aging indicators using inverse methods and HD-sEMG technique. However, this identification needs pre-aided-methods such as the sensitivity and the identifiability analysis. Moreover, when dealing with this model, we have observed important limitations such as lack of physiological realism (e.g., MUS territories and the number of fibers per muscle), personalization (e.g., same recruitment pattern for young and elder subject), and simplicity (e.g., adjustment of 50 model parameters according to age and gender). These limitations restrain the use of this model in muscle aging diagnosis. Therefore, we aimed in this thesis to address the limitations of this model and deliver more realistic and user-friendly model to evaluate muscle aging. Therefore, in this work, we first propose an Improved Morris Sensitivity Analysis (IMSA) applied on the developed model. This analysis was performed on young and elder simulated subjects (at low and high force level). Using this IMSA, we success to spotlight with accuracy the influential neuromuscular parameters/factors for each age category, at each force level, and for each statistic feature computed over the HD-sEMG signals. Furthermore, using IMSA, we have outlined the model inaccuracies and limitations mentioned above. To address these limitations, we have modified the model schema implementation to be easier to manipulate (user-friendly model), with less error and inconsistency risks. Only the age and the gender of subject became needed as model entries to initiate a simulation of HD-sEMG signals. All other parameters necessary in simulations are then estimated through "statistical" models. The statistical models employ regression analysis to estimate the relation Parameter versus Age. A bibliographic research reporting these morphological and structural changes according to age, gender, and Biceps Brachii muscle was done

Ce manuscrit est premièrement axé sur la régulation de l'expression de la protéine découplante 3 (UCP3). UCP3 est une protéine découplante de la membrane interne mitochondriale exclusivement exprimée ou presque dans les muscles squelettiques chez l'Homme et potentiellement impliquée dans le métabolisme des acides gras. Des souris portant le gène UCP3 humain entier ou en partie ont été créés par transgenèse additive dans le but de délimiter les séquences responsables de la spécificité musculaire d'expression. Nous avons identifié une séquence intronique de 600 pb qui confère l'expression musculaire in vivo. Dans une deuxième partie, une étude des conséquences fonctionnelles d'une altération des capacités lipolytiques du tissu adipeux a été réalisée chez la souris. La lipolyse adipocytaire est en partie assurée par la lipase hormono-sensible (LHS). L'expression et l'activité de la LHS sont diminuées dans le tissu adipeux du sujet obèse et/ou insulino-résistant. Nous avons développé des modèles animaux d'inhibition génique et pharmacologique de la LHS chez lesquels nous avons caractérisé le métabolisme énergétique, l'insulino-sensibilité et l'inflammation du tissu adipeux. La diminution des capacités lipolytiques est accompagnée d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline et d'une modification du métabolisme des acides gras dans ces deux modèles. L'inflammation du tissu adipeux, reconnue comme facteur modulateur de l'insulino-sensibilité, ne semble pas être impliquée dans ce phénotype
In a first part, this study focuses on the regulation of the expression of the uncoupling protein-3 (UCP3). UCP3 is an inner mitochondrial protein almost exclusively expressed in skeletal muscle in human which could be implicated in fatty acid metabolism. A transgenesis approach has been used to create animal bearing all or part of the UCP3 gene in order to delineate the sequences responsible for the muscle specific expression. A 600 bp sequence of the human UCP3 intron 1 gene has been identified which confers the muscular expression in vivo. The second part of this study is dedicated to the functional consequences of the alteration of lipolytic capacities in mouse adipose tissue. Adipocyte lipolysis is partly achieved by the hormone sensitive-lipase (HSL). HSL expression and activity is altered in adipose tissue of obese and/or insulin resistant subjects. We developed mouse models of genetic and pharmacological inhibition of HSL. Reduction of lipolytic capacity was associated with an improvement of insulin sensitivity and fatty acid metabolism in both animal models. Adipose tissue inflammation, that is a well known modulator of insulin sensitivity, did not seem to be involved in this phenotype

Le développement du tissu adipeux blanc est finement régulé par des facteurs pro- et anti- adipogéniques. Au cours de l'obésité, son expansion conduit à de nombreuses complications métaboliques. A ce jour, peu de données sont disponibles sur les facteurs qui contrôlent négativement son développement. Dans ce contexte, le laboratoire a dirigé ses recherches sur le rôle de l'aldose réductase murine Akr1b7 dans ce tissu. Akr1b7 est exprimée dans la fraction stromale vasculaire du tissu adipeux blanc et possède un effet anti-adipogénique sur les préadipocytes en culture. La réalisation et l'analyse de souris invalidées pour le gène Akr1b7 nous a permis de démontrer que la perte de Akr1b7 entraîne une expansion de la masse adipeuse par une hypertrophie et une hyperplasie des adipocytes associées à une insulino-résistance. Les souris Akr1b7-/- ne sont pas hyperphagiques mais présentent un métabolisme basal réduit. Akr1b7 qui possède une activité prostaglandine synthase, régule le développement excessif du tissu adipeux par deux mécanismes dépendant de la PGF2α à savoir, l'inhibition de l'adipogenèse et de la lipogenèse. D'autre part, nous avons développé un modèle de souris transgéniques sur-exprimant l'aldose réductase humaine AKR1B1 dans le tissu adipeux. Contre toute attente et à l'inverse de Akr1b7, ce modèle montre un effet pro-adipogénique deAKR1B1. Ces données in vivo révèlent des activités inédites et opposées entre différentes isoformes d'aldose réductase et ouvrent de nouvelles pistes pour appréhender les mécanismes contrôlant l'homéostasie adipeuse et ses dérèglements.

L’obésité est un problème de santé majeur qui se traduit par un débalancement du métabolisme énergétique. Il est maintenant connu que le tissu adipeux, en tant qu’organe endocrinien, joue un rôle important dans le métabolisme énergétique. La protéine stimulant l’acylation (ASP, C3adesArg) est une protéine produite par le tissu adipeux qui stimule la synthèse des triglycérides (TG) et le transport du glucose en se liant à son récepteur C5L2. Les souris avec le gène invalidé C3 (C3KO) sont ASP-déficientes, hyperphagiques et de poids normal, démontrant une dépense énergétique plus élevée que les souris sauvages. En chambre calorimétrique, ceci ce traduit par une augmentation de la consommation d’oxygène ainsi qu’une diminution du quotient respiratoire, suggérant une préférence pour les lipides comme substrat énergétique. Il est maintenant notre objectif de déterminer si la régulation par l’ASP de la dépense énergétique pourrait nous amener vers un traitement de l’obésité.
Obesity is a well established problem in North America and studying the mechanisms of fat storage may be key in understanding and treating this problem. Acylation Stimulating Protein (ASP) is an adipose tissue derived hormone that acts through its receptor, C5L2, to stimulate triglyceride (TG) synthesis and glucose transport. C3 is the precursor for ASP; therefore, C3 knockout (KO) mice are ASP-deficient. These mice display hyperphagia yet normal body weight due to increased energy expenditure. Calorimetric chamber studies demonstrated that C3KO have increased oxygen consumption and lowered respiratory quotient, indicating that deficiency of ASP alters substrate preference for energy metabolism in C3KO mice. It still remains to be determined whether the alterations in skeletal muscle energy metabolism are a direct or indirect consequence of ASP deficiency, but in vivo data suggest targeting ASP may provide insights toward treatment of obesity.

La répartition du tissu adipeux blanc présente un dimorphisme sexuel : abondant dans la région sous-cutané fémorale chez la femme, sa distribution prédomine dans la région abdominale chez l'homme. Ces différences de répartition liées au sexe s'accentuent d'ailleurs au cours de l'obésité. Au cours de ce travail, nous avons tenté d'approfondir les mécanismes fondamentaux qui sont à la base de ces spécificités anatomiques en essayant de mieux préciser le rôle joué par les hormones sexuelles dans la régulation du développement et du métabolisme adipocytaires. Dans une première partie, nous avons recherché si les variations des masses adipeuses intra-abdominales observées chez le rat in vivo après altérations expérimentales de l'éta. T endocrinien (castration et ovariectomie) pouvaient être reliées à des modifications de l’adipogénèse étudiée in vitro à partir de préadipocytes issus de différents dépôts adipeux (périgonadique : épididymaire et paramétrial, profond : périrénal et superficiel : sous-cutané fémoral). Ainsi, chez le rat, la castration qui induit une diminution de l'adiposité essentiellement au niveau du dépôt adipeux épididymaire provoque, dans les préadipocytes de territoire, une inhibition de l'adipoconversion et, en revanche, une augmentation de la prolifération. Une augmentation de la prolifération et de la différenciation sont également observées dans les préadipocytes issus du tissu adipeux périrénal de rats castrés. Par ailleurs 1'obésité induite chez la rate par ovariectomie semble s'expliquer, en partie, par une augmentation des capacités de prolifération des préadipocytes issus de tissus profonds (paramétrial et périrénal) et de différenciation des précurseurs périrénaux. Afin d'établir. E mécanisme de ces altérations, nous avons plus particulièrement étudté la cascade L\P kinase/c-fos et les facteurs transcriptionnels C/EBPs, éléments jouant un rôle clef dans le processus d'adipoconversion. L'augmentation de la prolifération observée dans les préadipocytes intra-abdominaux de nos deux modèles (mâles castrés et fe melles ovariectomisées) est associée à une plus forte activité MAP kinase. Par ailleurs, le défaut de différenciation constaté dans les préadipocytes épididymairesde rats castrés est accompagné d'une inhibition de l'expression du facteur C/EBPα. Les préadipocytes sous-cutanés sont pour leur part, totalement insensibles aux états endocriniens en terme de prolifération et de différenciation. L'ensemble de ces résultats met donc en évidence l'existence d'un contrôle site-spécifique de l'adipogénèse par l'état gonadique chez le rat. Dans la seconde partie de notre thèse, nous montrons que les hormones sexuelles in vivo et, tout particulièrement les oestrogènes, augmentent l'expression du complexe AP- l par un effet au niveau transcriptionnel ainsi que son activité dans les adipocytes matures de localisations anatomiques différentes chez la rate ovariectomisée. Ces effets sont, en partie, médiés par les récepteurs des œstrogènes. En revanche, l'induction de l'expression de c-fos et c-jun par les œstrogènes est antagonisée par la progestérone. Nous avons ensuite recherché l'induction de l'activité de ces deux proto-oncogènes par les oestrogènes met en jeu des effets non génomiques de ces hormones. Nous montrons ici que l'oestradiol stimule très rapidement et de manière transitoire et spécifique, l'activité de la MAP kinase dans les adipocytes. Cette action, bloquée par un antagoniste des œstrogènes, implique la voie de signalisation tyrosine kinase/ MAP kinase kinase/ MAP kinase. Ainsi, ces résultats mettent en évidence l'existence d'une autre voie de signalisation qui pourrait participer aux mécanismes par lesquels les œstrogènes modulent le métabolisme adipocytaire. L'ensemble de ces travaux permet donc de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle par les hormones sexuelles du développement du tissu adipeux et en particulier de l'adiposité intra-abdominale qui est associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires (diabète de type II. . . ) et de certains cancers hormono-dépendant.

L’obésité et la maladie de Crohn (MC) sont deux pathologies inflammatoires chroniques caractérisées par un développement de la masse grasse viscérale et une dysbiose. L’activité physique (AP) impactant positivement ces deux paramètres, elle apparait donc comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans la prise en charge de ces patients. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail était d’étudier l’effet de l’AP sur l’interaction microbiote-tissu adipeux. Sur un versant clinique, nos résultats ont confirmé l’efficacité de l’entrainement intermittent de haute intensité (HIIT) pour diminuer le tissu adipeux viscéral chez des sujets en surpoids et/ou obèses. Sur un modèle d’obésité génétique (rat Zucker), nos travaux ont montré que l’entraînement de type HIIT diminuait la masse grasse totale et viscérale mais cela indépendamment du microbiote intestinal. L’étude de la voie de la lipolyse a montré un effet anti-lipolytique du HIIT dans le tissu adipeux sous-cutané, pouvant ainsi partiellement expliquer la diminution du tissu adipeux viscéral. En outre, le HIIT améliore, pour une moindre durée de pratique (vs. l’entraînement continu d’intensité modérée), la tolérance au glucose et le statut inflammatoire. Dans un modèle d’inflammation intestinale mimant la MC, nous avons également mis en évidence que l’AP spontanée augmentait l’expression des protéines des jonctions serrées pouvant participer à la réduction de l'endotoxémie métabolique. En parallèle, l’AP spontanée favorise les bactéries bénéfiques pour la santé et augmente les niveaux de butyrate dans les selles. Ces adaptations participent à la réduction du tissu adipeux viscéral mésentérique caractérisant la MC. En conclusion, l’AP, à travers différentes modalités d’exercice, se révèle comme une « thérapie » attractive et innovante dans la prévention et/ou la prise en charge de ceux pathologies inflammatoires chroniques
Obesity and Crohn's disease (CD) are two chronic inflammatory diseases characterized by development of visceral fat mass and dysbiosis. Physical activity (PA) has a positive impact on these two parameters. Consequently, PA appears as a promising therapeutic strategy for the management of these patients. In this context, the objective of this work was to study the effect of PA on the microbiota-adipose tissue cross-talk. Our clinical results confirmed the effectiveness of high intensity intermittent training (HIIT) to reduce visceral adipose tissue in overweight and/or obese volunteers. Then, using an animal model of genetic obesity (Zucker rats), we found that HIIT decreases total and visceral fat mass, independently of gut microbiota. Analysis of the lipolysis pathway showed an anti-lipolytic effect of HIIT in the subcutaneous adipose tissue, and this could explain the decrease in visceral adipose tissue. In addition, compared with continuous moderate intensity training, HIIT improved glucose tolerance and the inflammatory status despite the shorter exercise duration. Finally, in an animal model of CD, we found that spontaneous PA increased the expression of tight junction proteins, contributing to the reduction of metabolic endotoxemia. Concomitantly, spontaneous PA promoted healthy bacteria in the colon and increased fecal butyrate levels. These adaptations limited the expansion of mesenteric visceral adipose tissue, a typical CD feature. In conclusion, PA, through different exercise modalities, appears as an attractive and innovative « therapy » for these two chronic inflammatory diseases