Dissertations / Theses on the topic 'Terapie antitumorali'
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CAROLLO, VALERIA. "Terapie antitumorali per bersagli molecolari specifici: heat shock protein 90 Hsp90." Doctoral thesis, Università degli Studi di Roma "Tor Vergata", 2013. http://hdl.handle.net/2108/203197.
Full textMalaguarnera, Roberta. "Carcinoma tiroideo: vie di trasduzione del segnale coinvolte nella tumorigenesi tiroidea ed efficacia di terapie molecolare multiple." Thesis, Universita' degli Studi di Catania, 2011. http://hdl.handle.net/10761/350.
Full textIntroduction: In thyroid follicular cells, TSH, acting through cAMP, regulates cell growth and requires mTOR to exert its mitogenic response. In poorly differentiated thyroid carcinomas and in human thyroid cancer cell lines the TSH dependence for growth is lost, although mTOR pathway is still activated. MAPK and PI3K pathways are central in thyroid cancer pathogenesis and may converge to mTOR cascade. Thus, these cascades could be responsible for mTOR activation and thyroid cell proliferation. Material and Methods: we employed non-transformed thyroid rat cells (PPCL3) and human thyroid cancer cell lines harboring mutations in thyroid oncoproteins RET/PTC, RAS and BRAF. Aims: 1) to evaluate whether TSH/cAMP/PKA signaling pathway regulates mTOR activation and its proliferative response; 2) to study the role of the thyroid oncoproteins RET/PTC3, HRASG12V or BRAFV600E in regulating mTOR activity in our in vitro models; 3) to investigate the efficacy of combined targeting of MAPK, PI3K and mTOR signaling cascades in inhibiting growth and proliferation of human thyroid cancer cell lines. Results: 1) in PCCL3 cells, TSH/cAMP/PKA cascade was central in mediating mTOR signals. In contrast, thyroid cancer cell lines switched the control of mTOR activation from the TSH/cAMP/PKA signals to either MAPK and/or PI3K; 2) conditional expression of the oncoproteins RET/PTC3, HRASG12V and BRAFV600E induced mTOR activity in PPCL3 cells. Moreover, mTOR was required for DNA synthesis induced by all three oncoproteins; 3) rapamycin alone suppressed growth of human thyroid cancer cell lines to a variable degree, whereas the combination of mTOR, MEK and AKT1/2 inhibitors significantly suppressed growth in all cell lines analyzed, except for those addicted mainly to only one survival pathway. Conclusions: In thyroid cancer cells in which multiple parallel cascades (i.e. mTOR, MAPK and PI3K) mediate the survival signals, the multi-targeted therapy could be exploited to achieve optimal therapeutic benefits.
Herrero, Cervera María José. "Terapía génica antitumoral mediante vacunas con células modificadas genéticamente." Doctoral thesis, Universitat de València, 2008. http://hdl.handle.net/10803/9939.
Full textOne of the most satisfactory strategies against cancer is the use of gene therapy for immunemodulation, that is acting over the patient's immune system in order to make it recognize the tumor and fight properly against it. In this thesis, we have explored the nonviral gene therpy vaccines under this concept, working with preventive as well as therapeutic models, with purified antigens and genes and also with whole cells and genes. The experiments have been performed with a murine melanoma model and been divided in three sets. 1) In preventive antigen vaccines, different rates of tumor growth inhibition were obtained, acompained by specific antitumor immunoglobulin G production. The best results were obtained with tissue conditioning, where the animals were firstly conditioned with purified tumor antigens and later the tissues were transfected in vivo with naked plasmids producing mGM-CSF. 2) In preventive cell vaccines, transfecting B16 cells with plasmids bearing mGM-CSF, mIL-12, mB7.2 genes alone or combined, total tumor protection was obtained vaccinating with 3 doses of 2x105 transfected, irradiated, non selected cells. This vaccine also showed immunological memory since a second challenge to the tumor in the same animals one year later also reached total protection. In addition, experiments vaccinating only with the selected population of transfected cells, by means of magnetic beads, were performed. 3) Finally, therapeutic vaccines were evaluated, continuing with transfected cells. Different cell doses and pretreatment with cyclophosphamide were tested. The best results of tumor growth inhibition and survival were obtained with 2 million transfected cells/dose. A first approach to the study of the blockade in therapeutic model success was performed analysing the regulatory T cell population in the treated animals.
Squadrani, Gianluca. "Strategie innovative basate sull’utilizzo di nanotubi di carbonio per la terapia antitumorale." Bachelor's thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2021.
Find full textADAMO, Giorgia. "Sviluppo di nanocarriers per il “drug release” controllato di biomolecole nella terapia antitumorale." Doctoral thesis, Università degli Studi di Palermo, 2014. http://hdl.handle.net/10447/90647.
Full textDella, Motta Denise. "Inibizione selettiva delle istone-deacetilasi nelle cellule neoplastiche come approccio innovativo alla terapia antitumorale." Bachelor's thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2014. http://amslaurea.unibo.it/6526/.
Full textNASSI, ALBERTO. "SINTESI E VALUTAZIONE BIOLOGICA DI NUOVI AGENTI POTENZIALMENTE UTILI NELLA TERAPIA DEL MELANOMA MALIGNO." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2010. http://hdl.handle.net/11577/3421529.
Full textIl melanoma maligno è un tumore molto aggressivo, la cui incidenza è in costante aumento, che origina dalla trasformazione di cellule chiamate melanociti. La terapia del melanoma metastatico continua ad essere una difficile sfida, in quanto, indipendentemente dall’approccio terapeutico utilizzato (chemioterapia, immunoterapia o immuno-chemioterapia), i soggetti affetti raramente presentano una sopravvivenza a lungo termine. Per migliorare l'efficacia dei farmaci antitumorali attualmente disponibili e per diminuirne la tossicità sistemica, oltre a sfruttare alcune caratteristiche biochimiche relativamente specifiche delle cellule tumorali, e del melanoma in particolare, un approccio utile potrebbe anche essere quello di indirizzare verso le cellule tumorali dei profarmaci, che rilascino il farmaco attivo direttamente all’interno della massa tumorale e/o nel loro intorno extracellulare. I risultati riportati in questa tesi si riferiscono alla sintesi e alla valutazione biologica di tre nuovi tipi di composti progettati in questa ottica verso le cellule di melanoma. Il primo composto studiato è stato un coniugato peptidico del paclitaxel contenente tre domini funzionali: un dominio di "indirizzamento", una sequenza di "attivazione" e il paclitaxel, appunto, quale agente citotossico. Il dominio di “indirizzamento", la cui funzione era quella di dirigere il coniugato verso la massa tumorale, era rappresentato da un peptide ciclico contenente la sequenza RGD, in grado di legarsi selettivamente e con alta affinità all’integrina αVβ3, una molecola di superficie sovra-espressa sia dalle cellule di melanoma che dalle cellule endoteliali dei nuovi vasi tumorali. La sequenza di “attivazione ", che avrebbe dovuto consentire un rilascio selettivo del paclitaxel all’interno della massa tumorale, era rappresentata da una sequenza peptidica substrato della catepsina B, una proteasi a localizzazione lisosomiale e associata a membrana, altamente sovraespressa in molti tumori, compreso il melanoma. Il terzo dominio funzionale era costituito dal farmaco antitumorale vero e proprio, cioè dal paclitaxel, il cui legame con il peptide - nelle aspettative - avrebbe dovuto causarne la momentanea inattivazione fino al momento della sua effettiva liberazione in sede tumorale. Il secondo profarmaco testato è stato un derivato del 4-mercaptofenolo contenente una catena laterale butenonica, il 4-[(4-idrossifenil)sulfanil]-3-buten-2-one, ottenuto nei suoi due isomeri geometrici E e Z. Questo composto è stato progettato considerando che: a) la parte derivata dal 4-mercaptofenolo avrebbe dovuto essere un buon substrato per l’enzima tirosinasi (TYRase), un enzima espresso ad alti livelli nelle cellule di melanoma, perchè coinvolto nel processo di biosintesi della melanina, e in grado di ossidare una varietà di fenoli naturali e di sintesi, dando luogo a forme alchilanti e citotossiche come gli o-chinoni; b) la catena laterale butenonica (α,β insatura), essendo dotata di elevata reattività nei confronti del GSH, presente in concentrazioni relativamente elevate nelle cellule di melanoma, avrebbe dovuto sottrarre GSH alla cellula stessa, indebolendone di fatto le difese antiossidanti nei confronti dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS) che si generano, come sottoprodotti, durante la sintesi di melanina sia in cellule normali che tumorali. Nelle aspettative, il profarmaco così progettato si sarebbe dovuto comportare come un agente bifunzionale in grado di formare o-chinoni citotossici in seguito alla sua ossidazione da parte della tirosinasi e in grado di ridurre al tempo stesso i livelli di GSH. Infine, un terzo approccio ha riguardato lo studio dell’alcannina (colorante naturale a struttura naftochinonica) e di due suoi derivati acetilati, quali possibili inibitori dell’enzima umano glutatione-S-transferasi (GST) di tipo P1-1, enzima espresso ad alti livelli in molti tumori tra cui appunto il melanoma. GSTP1-1 è un enzima coinvolto nel metabolismo di fase II degli xenobiotici, in quanto catalizza la coniugazione del GSH ad una vasta gamma di composti nucleofili, ma esso è anche ritenuto uno dei fattori promuoventi la farmaco-resistenza del tumore. Un inibitore specifico di questo enzima potrebbe essere quindi estremamente utile in una terapia antitumorale, rendendo le cellule tumorali più sensibili agli agenti chemioterapici.
Kretzer, Iara Fabricia. "Terapia antitumoral combinada de derivados do paclitaxel e etoposídeo associados à nanoemulsão lipídica rica em colesterol - LDE." Universidade de São Paulo, 2007. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-25092009-165543/.
Full textLDE is a cholesterol-rich emulsion with similar composition to the natural lipoproteins. Due to its ability of binding to the Low Density Lipoprotein (LDL) receptors and concentrate in neoplastic cells which present overexpression of these receptors, LDE may be used as vehicle to target antineoplastic drugs against cancer cells. Combined chemotherapy is a therapeutic strategy against cancer that usually uses drugs that act in different parts of cells metabolism, increasing the chances of destruction of the cancer cells. In addition, adverse effects can be reduced when combining agents with different toxicities at lower doses than the usual in single therapy. The major limiting factor in combining the chemotherapeutic agents paclitaxel and etoposide is their side effects such as leukopenia, thrombocytopenia and anemia. The ability of LDE to carry the drug into the cell may bring a strong possibility of combining LDE- paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate without producing the toxic effects observed in the combined use of the commercial formulations of these drugs. The current study was designed to evaluate the effects of combined antitumoral therapy of LDE- paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate in comparison to the combination of commercial paclitaxel and etoposide formulations and to the single therapy with the same LDEagents. Antitumoral activity was determined in melanoma-bearing mice after injection of LDE-paclitaxel oleate 15 mg/kg and LDE-etoposide oleate 10 mg/kg, or commercial paclitaxel 3.75 mg/kg and etoposide 2.5 mg/kg, or commercial paclitaxel 7,5 mg/kg and etoposide 5 mg/kg. Drugs were administered in two protocols: 11º, 13º, 15º; and 11°, 14°, 19° days after tumor implantation. All groups had an increase in the survival rate in comparison to the control group, however LDE combination groups showed reduction in the bone marrow toxicity, since the doses used were 2 and 4 fold greater that in the commercial drugs groups. The tumor growth inhibition rate was greater in both LDE-drugs combination groups and in the higher dosage of paclitaxel and etoposide combination (over 90% in comparisson to the control). There were also great reduction of metastatic nodes in LDE-drugs combination groups in comparison to the commercial drugs combination groups. Our results showed that the antitumor combined therapy of LDE-paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate was more effective than the therapies with LDE-paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate alone, and the combined therapy of commercial paclitaxel and etoposide formulations.
Quiñinao, Montero Cristóbal Sebastián. "Modelamiento y Simulación Numérica del Crecimiento de Tumores y de Algunas Terapias Antitumorales." Tesis, Universidad de Chile, 2010. http://www.repositorio.uchile.cl/handle/2250/103994.
Full textDias, Cristina Jesus. "Derivados porfirínicos conjugados com uracilalditóis: sínteses e avaliação das suas propriedades antibacterianas e antitumorais." Master's thesis, Universidade de Aveiro, 2017. http://hdl.handle.net/10773/22680.
Full textA unidade estrutural uracilo é uma estrutura promissora para a descoberta de novos agentes terapêuticos, uma vez que apresenta uma diversificada atividade biológica. Os derivados de uracilo substituídos na posição C-5, entre os quais se destaca o 5-fluorouracilo, apresentam atividade antitumoral significativa. De igual modo os derivados porfirínicos têm sido amplamente estudados como fotossensibilizadores em terapia fotodinâmica (PDT), destacando-se entre os naturais a clorofila a, precursora de alguns agentes como é o caso da clorina e6 e da feoforbida a. A conjugação de unidades de hidratos de carbono a outras moléculas tem demonstrado conferir-lhes solubilidade e seletividade para com determinadas células alvo, tornando estes conjugados adequados para administração intravenosa. Atualmente, já se encontram descritos alguns estudos envolvendo derivados de uracilo conjugados e ou fundidos a derivados porfirínicos e a hidratos de carbono. A conjugação destas moléculas poderá ser um meio para potenciar as propriedades fotossensibilizadoras dos derivados porfirínicos, tornando-os potenciais agentes terapêuticos para PDT antitumoral e antimicrobiana. A PDT tem-se destacado no tratamento de diversas doenças, particularmente no tratamento de tumores e infeções bacterianas. A ação fotodinâmica envolve a combinação da luz visível, oxigénio molecular e um fotossensibilizador, levando à formação de espécies reativas de oxigénio que induzem danos nos tecidos e consequentemente pode conduzir à morte celular. Neste trabalho, é descrita uma estratégia sintética para preparar novos derivados de clorofila a extraída da Spirulina maxima conjugada a diferentes unidades de uracil-alditóis, bem como a avaliação da atividade biológica destes conjugados, nomeadamente atividade antibacteriana e antitumoral. Os compostos preparados, 3 e 9a-c, foram caracterizados estruturalmente por espetrometria de massa e por RMN de 1H, tendo em alguns casos sido necessário recorrer a técnicas bidimensionais (COSY de 1H/1H), bem como por outras técnicas espetroscópicas. Para avaliação da atividade antibacteriana, selecionaram-se duas estirpes bacterianas: Staphylococcus aureus (Gram-positivo) e Escherichia coli (Gram-negativo). Os resultados obtidos mostraram que os compostos 3 e 9a, a uma concentração de 5,0 μM, inativaram eficientemente a bactéria S. aureus ( 7 log) após 180 min de irradiação com luz branca a uma irradiância de 2,7 mW.cm-2. Os compostos 9b e 9c, nas mesmas condições experimentais de irradiação, foram menos eficazes mostrando uma redução da abundância bacteriana de apenas cerca de 2 log. No ensaio com E. coli verificou-se que nenhum dos compostos estudados, 3 e 9a, foram capazes de inativar a bactéria de Gram-negativo. Nos estudos da avaliação da atividade antitumoral foram selecionadas duas linhas celulares da próstata humana, PNT-2 e PC-3. Os compostos 9a e 9b foram testados a uma concentração de 0,1; 1,0 e 10 μM, tendo sido incubados durante 4 h no escuro e irradiados durante 20 min com luz vermelha a uma irradiância de 1,28 mW.cm-2. Ambos os compostos, na concentração de 10 μM, foram capazes de reduzir a viabilidade das células cancerígenas PC-3, mas também das células pré-neoplásicas (PNT-2). O composto 9a consegue ainda reduzir as células PC-3 de forma significativa na concentração de 1,0 μM. No estudo preliminar de uptake intracelular do composto 9a observou-se não existir uma diferença significativa na concentração intracelular entre as linhas PNT-2 e PC-3 ao fim de 4 h de incubação. Os estudos biológicos realizados permitem concluir que a eficiência dos compostos para inativar S. aureus é dependente da unidade de açúcar utilizado (o derivado conjugado com a xilose é melhor PS do que os derivados de galactose e glucose), mas não parece ser determinante para reduzir a viabilidade das células do cancro da próstata (PC-3) na concentração de 10 μM.
Uracil is considered a lead compound, since it has been used as an important platform for chemical modifications in order to improve and to diversify its biological activity. C-5 substituted uracil derivatives, among which the 5-fluorouracil outstands, exhibits relevant antitumoral activity. Among the natural porphyrin derivatives, chlorophyll a is the precursor of some photosensitizing agents in photodynamic therapy (PDT), such as chlorin e6 and pheophorbide a. The conjugation of carbohydrates moieties to other molecules has been shown to confer solubility and selectivity to the new entities to target cells, making these conjugates suitable for intravenous administration. Currently, some studies involving uracil derivatives conjugated to and/or fused to porphyrin derivatives and carbohydrates are described in literature. The conjugation of these molecules may be used to potentiate the photosensitizing properties of the porphyrin derivatives, making them potential therapeutic agents for antitumor and antimicrobial PDT. PDT has been used with success in the treatment of various diseases, particularly in the treatment of tumors and bacterial diseases. Photodynamic action involves the combination of visible light; molecular oxygen and a photosensitizer, leading to the formation of reactive oxygen species, which will induce tissue damage and consequently leads to cell death. In this study, we report an efficient access to new derivatives of chlorophyll a, extracted from Spirulina maxima, bearing different uracil-alditols moieties, as well as the evaluation of their antibacterial and antitumoral activity. The prepared compounds, 3 and 9a-c, were structurally characterized by mass spectrometry and by 1H NMR recurring to mono- and bidimensional techniques (COSY 1H/1H ), and other spectroscopic techniques. To evaluate the antibacterial activity, two bacteria strains, Staphylococcus aureus (Gram-positive strain) and Escherichia coli (Gram-negative strain) were selected. The results showed that compounds 3 and 9a, at a concentration of 5.0 μM, were able to inactivate efficiently the S. aureus bacterium ( 7 log) after 180 min of irradiation with white light at an irradiance of 2.7 mW.cm-2. Compounds 9b and 9c, under the same experimental conditions, were much less efficient showing a reduction of only 2 log. In the E. coli assay it was found that none of the studied compounds 3 and 9a, were able to photoinactivate Gram-negative bacterium. In the antitumoral activity evaluation studies, two human prostate cell lines, PNT-2 e PC-3, were selected. Compounds 9a and 9b were tested at a concentration of 0.1, 1.0 and 10 μM, and incubated for 4 h in the dark and irradiated for 20 min with red light at an irradiance of 1.28 mW.cm-2. Both compounds, at a concentration of 10 μM, were able to reduce the viability of PC-3 cancer cells and pre-malignant cells (PNT-2). Compound 9a was further able to significantly reduce PC-3 cells at a concentration of 1.0 μM. In the preliminary intracellular uptake study of compound 9a, there was no significant difference in intracellular concentration between the PNT-2 and PC-3 cell lines after 4 h of incubation. These conducted studies allow us to conclude that the efficiency of the compounds to photoinactivate S. aureus is dependent on the sugar moiety (the xylose derivative is better PS than the galactose and glucose derivatives), but does not seem be determinant to reduce the viability of prostate cancer cells (PC-3) at a concentration of 10 μM.
Miranda, Diego Oliveira. "Correlações entre produção de citocinas, depressão e ansiedade em pacientes com câncer colorretal em diferentes estágios da terapia antitumoral." Universidade de São Paulo, 2014. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/22/22133/tde-03022015-153825/.
Full textThis study aimed to investigate whether there is a correlation between anxiety, depression and serum cytokine levels in colorectal cancer in different stages of the antitumor therapy. A sample of 100 subjects was divided in 5 groups. Group 1: Healthy volunteers free of any psychiatric or immune system disease (n=20); Group 2: Patients with colorectal cancer who did not undergo surgical resection (n=20); Group 3: Patients who underwent surgical resection and who did not start adjuvant therapy (n=20); Group 4: Patients undergoing chemotherapy for about 3 months, regardless of chemotherapy protocols applied (n=20); Group 5: Patients who have completed adjuvant chemotherapy regimen for about 6 months (n=20). Depression and anxiety were analyzed using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), and serum levels of IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-?, TGF-?, and Fractalkine were measured by CBA. Clinically relevant levels of anxiety and/or depression were found in all CRC patients in different stages of the antitumor therapy. A similar pattern of production was observed for proinflammatory cytokines. Elevated levels of IL-1, IL-6, IL- 8, TNF-?, and Fractalkine were found in CRC patients in pre (G2) and postoperative (G3) stages. However, these levels were reduced during (G4) and after (G5) chemotherapy. Furthermore, we found decreased levels of IL-10 in serum of patients in CRC patients in pre and postoperative stages. By analyzing the correlation between HADS scores and serum cytokine levels, we observed a positive association of anxiety and/or depression with the concentrations of IL-1, IL-6, IL-8, TNF-?, and Fractalkine, and negative with IL-10 in patients in different stages of the antitumor therapy. These results indicate an important link between serum levels of proinflammatory cytokines, anxiety and depression in CRC patients, suggesting that such cytokines are involved in the pathophysiology of these comorbidities
Rodríguez, Berna Guillermo. "Estudios semisintéticos y biológicos de 20-(S)-Camptotecina en terapia antitumoral y obtención de materiales porosos en condiciones biomiméticas." Doctoral thesis, Universitat Politècnica de València, 2016. http://hdl.handle.net/10251/62158.
Full text[ES] La presente Tesis Doctoral esta dividida en dos partes que abarcan los campos de la química médica y la ciencia de los materiales respectivamente. En la primera parte se desarrolla la obtención de nuevos derivados del agente antitumoral 20-(S)-Camptotecina (CPT) y el estudio de sus propiedades biológicas en términos de actividad antitumoral, estabilidad y biodisponibilidad oral. Más concretamente se ha descrito la aplicación de la reacción de Tscherniac-Einhorn (T-E) como una metodología efectiva y de alto rendimiento para la obtención de una extensa variedad de derivados 9-amidometílicos y 9-imidometílicos de alto carácter lipofílico. Los resultados obtenidos mostraron que la introducción de un grupo alifático voluminoso tipo imida, en posición 9, junto con la metoxilación de la posición 10, proporcionaba elevada actividad antitumoral in vitro e in vivo y duplicaba los valores de absorción intestinal dentro de los ensayos de biodisponibilidad oral en comparación con derivados de CPT clínicamente aprobados. Más allá de la síntesis de nuevos análogos, la reacción de T-E se postula como una metodología eficaz para proporcionar nuevas funcionalizaciones en la posición 9, por ejemplo, se obtienen formilaciones o aminometilaciones con altos rendimientos frente a otras rutas sintéticas menos eficientes o erráticas para este tipo de modificaciones. Dentro de los procesos semisintéticos planteados, el derivado hexacíclico 9,10-[1,3]-DioxoCPT es sintetizado de forma cuantitativa, mostrando que la presencia del acetal cíclico mejora sustancialmente la permeabilidad del agente, tanto in vitro como in situ, manteniendo los rangos de actividad antitumoral. En la segunda parte de la presente Tesis Doctoral, dentro del campo interdisciplinar entre la biología y la síntesis de materiales, se ha desarrollado la síntesis de materiales micro- y mesoporosos en condiciones biomiméticas. El trabajo desarrollado en esta sección demuestra que moléculas pequeñas bifuncionales son capaces de hidrolizar y condensar monómeros de silicio, incorporando al mismo tiempo moléculas orgánicas capaces de actuar como agentes directores de estructura (ADS) dando lugar a materiales mesoestructurados. Al igual que el proceso biológico desarrolla la formación de estructuras inorgánicas mediante las proteínas conocidas como silicateinas, la mezcla de etanolamina y trometamina, simulan el mecanismo del centro activo de estas mismas proteínas, mediante una combinación sinérgica, donde la actividad tamponadora y catalítica es efectiva a la hora de incorporar y ordenar ADS en condiciones de pH neutro, presión atmosférica y en ausencia de fuente de energía externa. De esta manera, materiales micro- y mesoporosos tipo ZSM5 o MCM41, de alto interés en diferentes aplicaciones industriales, son obtenidos mediante un procedimiento sol-gel a pH neutro en oposición a las metodologías estándar que requieren condiciones fuertemente ácidas o alcalinas para la hidrólisis de los precursores de silicio. Las posibilidades de dicha metodología para la incorporación de centro activos metálicos fueron ensayadas en términos de actividad catalítica en reacciones tipo Meerwein-Ponndorf-Verley y reacciones de epoxidación de ciclohexeno. Los resultados mostraron porcentajes de conversión similares a los obtenidos con materiales sintetizados en condiciones convencionales.
[CAT] La present Tesi Doctoral està dividida en dues parts que comprenen els camps de la química mèdica i la ciència dels materials, respectivament. En la primera part es desenvolupa l'obtenció de nous derivats de l'agent antitumoral 20-(S)-Camptotecina i l'estudi de les seues propietats biològiques en terms d'activitat antitumoral, estabilitat i biodisponibilitat oral. Més concretament s'ha descrit l'aplicació de la reacció de Tscherniac-Einhorn (T-E) com una metodologia efectiva i d'alt rendiment per a l'obtenció d'una extensa varietat de derivats 9-amidometilats i 9-imidometilats d'alt caràcter lipofilic. Els resultats obtinguts van mostrar que la introducció d'un grup alifàtic voluminós, tipus imida, en posición 9, junt amb la metoxilació de la posició 10, proporcionava elevada activitat antitumoral in vitro i in vivo i duplicava els valors d'absorció intestinal dins dels assajos de biodisponibilitat oral en comparació amb els derivats de CPT clínicament aprovats. Més enllà de la síntesi de nous anàlegs, la reacció de T-E es postula com una metodologia eficaç per a proporcionar noves funcionalitzacions en la posició 9, per exemple, s'obtenen formilacions o aminometilacions amb alts rendiments enfront d'altres rutes sintètiques menys efectives o erràtiques. Dins dels procesos semisintètics plantejats, el derivat hexaciclic 9,10-[1,3]-DioxoCPT es sintetitzat de forma quantitativa, mostrant que la presència de l'acetal cíclic millora substancialment la permeabilitat del fàrmac, tant in vitro com in situ, mantenint els rangs de activitat antitumoral de la CPT. En la segona part de la present Tesi Doctoral, dins del camp interdiciplinari entre la biología y la ciencia dels materials, s'ha desenvolupat la síntesi de materials micro i mesoporosos en condicions biomimètiques. El treball desenvolupat en aquesta secció demostra que molècules bifuncionals son capaços d'hidrolitzar i condensar monòmers de silici, incorporant al mateix temps molècules orgàniques capaces d'actuar com agents directors d'estructura (ADS) donant lloc a materials mesoestructurats. De la mateixa forma que el procés biològic desenvolupa la formació d'estructures inorgàniques per mitjà de les proteïnes conegudes com silicateines, la mescla d'etanolamine i trometamine, simulen el mecanisme del centre actiu d'aquestes mateixes proteïnes mitjançant una combinació sinèrgica, on l'activitat tamponadora i catalítica és efectiva a l'hora d'incorporar i ordenar ADS en condicions de pH neutre, pressió atmosfèrica i en absència de font d'energia externa. D'aquesta manera, materials micro- i mesoporosos tipus ZSM5 o MCM41, d'alt interés en diferents aplicacions industrials, són obtinguts per mitjà d'un procediment sol-gel a pH neutre en oposició a les metodologies estàndard que requereixen condicions fortament àcides o alcalines per a la hidrólisis dels precursors de silici. Les posibilitats d'aquesta metodología per a la incorporació de centres actius metàl¿lics van ser assajades en termes d'activitat catalítica en reaccions tipus Meerwein-Ponndorf-Verley i reaccions d'epoxidació de ciclohexen. Els resultats van mostrar percentatges de conversió semblants als obtingunts amb els materials sintetitzats en condicions convencionals.
Rodríguez Berna, G. (2016). Estudios semisintéticos y biológicos de 20-(S)-Camptotecina en terapia antitumoral y obtención de materiales porosos en condiciones biomiméticas [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62158
TESIS
Santos, Luara Isabela dos. "Estabelecimento de uma nova terapia antitumoral utilizando parasito transgênico expressando NY-ESO-1 associado ao bloqueio de CTLA-4." Universidade Federal de Minas Gerais, 2013. http://hdl.handle.net/1843/BUOS-9TVEKB.
Full textO desenvolvimento da imunoterapia contra o câncer é um grande desafio. Embora vários estudos clínicos resultaram no desenvolvimento de resposta imune mensuráveis, apenas uma minoria dos pacientes obtiveram beneficio clínico, tal como a regressão tumoral. A utilização de uma cepa atenuada do Trypanosoma cruzi (CL-14) como vetor vacinal expressando o antígeno cancer testis NY-ESO-1 (CL-14-NY-ESO-1), proposta pelo nosso grupo, foi capaz de prevenir o crescimento do tumor em um modelo profilático. Neste trabalho nós elucidamos que o CL-14-NY-ESO-1 promove a formação de ambos linfócitos T CD8+ de memória efetora e efetores, que impedem eficazmente o desenvolvimento do tumor. Além disso, o melhor prognóstico correlaciona com a alta produção das citocinas IFN- e IL-2 e a presença de maior número de células específicas contra o tumor, inclusive células com perfil citotóxico. No entanto, o efeito terapêutico de tal vacina é bastante limitado. A fim de prolongar a resposta efetora induzida pelo CL-14-NY-ESO-1 nós propomos, em um protocolo terapêutico, o bloqueio dos sinais inibitórios mediados pelo Antígeno Associado ao Linfócito T citotóxico-4 (CTLA-4). Os resultados demonstram o aumento da frequência das células T CD8+ específicas contra o tumor, das células T produtoras de IFN- e ainda a promoção da migração dos linfócitos para o infiltrado tumoral. Como resultado, a terapia com CL-14-NYESO- 1 associado com o anti-CTLA-4 é altamente eficaz no controle do desenvolvimento de melanoma em curso.
Gouveia, Rawny Galdino. "Síntese, caracterização estrutural e avaliação dos possíveis mecanismos de ação dos derivados espiro-acridínicos." Universidade Estadual da Paraíba, 2017. http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/2862.
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Among the main alternatives for cancer treatment, chemotherapy is one of them, but most chemotherapeutic agents act nonspecifically, damaging several types of body cells. DNA intercalators are standout among the existing chemotherapeutics, for example, among these compounds, acridine derivatives have inhibitory activity against nuclear regulatory enzymes, such as topoisomerase, and there is a strong interaction with pairs of DNA bases. Therefore, researchers are seeking to find new candidates intercalators of DNA drugs and a significant number of molecules have been evaluated for their antitumor and intercalators properties. This paper proposed the synthesis of novel spiro-acridines derivatives; it was conducted to evaluate their interaction with BSA, DNA, and inhibition of the enzyme topoisomerase IIα. Thus, eleven new spiro-acridínicos compounds were synthesized and were determined their physicochemical characteristics and demonstrated the possible reaction mechanisms for obtaining these compounds. The compounds were obtained in parallel and convergent manner, initially the diphenylamine suffered an acylation followed by cyclization, leading to 9-metilacridina that by successive reactions led to 9-carboxaldehyde acridine. In parallel, 2- cianoacetohidrazina reacted with aromatic aldehydes substituted in acid and ethanol, leading to N-acylhydrazones intermediates substituted, finally, the two intermediates were condensed, through a Knovenagel reaction and suffered spontaneous cyclization, leading to spiro-acridine derivates. The compounds show yields ranging from 24% to 86.75%, and melting points ranging between 3 and 5 °C. Most of the compounds were characterized and had their chemical structures elucidated by spectroscopic H-NMR and C-NMR; IR and MS. By 1^H NMR analysis were observed singlets referring to NH, protons coming from the formation of the C = N bond (imino carbon) and C = C (vinyl carbon) corroborating the structural elucidation of all compounds. The 13^C NMR spectra showed the absorptions of carbon atoms characteristic of spiro-acridine derivatives, especially the chemical shift showed by the quaternary carbon evidenced on the signals from 69.33 to 71.59, demonstrating the occurrence of spontaneous cyclization of spiro-acridine derivatives. The compounds evaluated against the enzyme Topoisomerase IIα, presented different degrees of inhibition when compared with the mAMSA standard, and AMTAC 06 presented the best capacity for inhibition. The compounds that interacted with the DNA showed binding constants (Kb) 10^5M^-1, thus suggesting that the likely mechanism of action of these compounds may be related to the formation of a ternary complex between compound, DNA and Topoisomerase. The interactions with the BSA showed that all compounds evaluated were able to cause fluorescence extinction in a dose-dependent manner, and AMTAC 14 showed the highest fluorescence extinction capacity, probably due to its electronic effects.
Uma das principais abordagens para o tratamento do câncer é a quimioterapia, porém a maioria dos agentes quimioterápicos atua de forma não específica, lesando vários tipos de células do organismo. Entre os quimioterápicos existentes, destacam-se os intercaladores de DNA, como por exemplo, os derivados de acridina que possuem atividade inibitória frente a enzimas reguladoras nucleares, como as topoisomerase, além de uma forte interação com pares de bases do DNA. Por isto, pesquisadores vêm buscando a descoberta de novos candidatos a fármacos intercaladores do DNA e um número expressivo de moléculas tem sido avaliado quanto às suas propriedades antitumorais e intercaladoras. Este trabalho propôs síntetizar novos derivados espiro-acridínicos, analisar a interação destes com o BSA, DNA e a inibição da enzima topoisomerase IIα. Assim, onze novos compostos espiro-acridínicos foram sintetizados e determinados as suas características físico-químicas e demonstrados os possíveis mecanismos reacionais para a obtenção destes compostos. Os compostos foram obtidos de forma paralela e convergente, onde inicialmente a difenilamina sofreu uma acilação seguido de ciclização, obtendo-se a 9-metilacridina que por sucessivas reações foi obtido a 9-carboxialdeido acridina. Em paralelo, a 2-cianoacetohidrazina reagiu com aldeídos aromáticos substituídos em meio ácido e etanólico, conduzindo aos intermediários N- acilidrazônicos substituídos, por fim os dois intermediários foram condensados, através de uma reação de Knovenagel e ciclizaram espontaneamente, conduzindo aos derivados espiro- acridínicos. Os compostos apresentaram rendimentos que variaram de 24% a 86,75% e as faixas de fusão oscilaram entre 3 e 5ºC. A maioria dos compostos tiveram suas estruturas químicas caracterizadas e elucidadas através de técnicas espectroscópicas de RMN de 1^H RMN de 13^C ; IV e EM. Através da análise do RMN de 1^H foram observados singletos referentes ao grupo NH, prótons oriundos da formação da ligação C=N (iminico) e C=C (vinílico) corroborando para a elucidação estrutural de todos os compostos. Os espectros de RMN de 13^C evidenciaram as absorções dos átomos de carbono característicos dos derivados espiro-acridinicos, principalmente o deslocamento que mostrou o carbono quaternário evidenciado nos sinais entre 69.33 a 71.59 o qual demonstra a ocorrência da ciclização espontânea dos derivados espiro-acridinicos. Os compostos avaliados frente a enzima Topoisomerase IIα, apresentaram diferentes graus de inibição quando comparados com o padrão mAMSA, sendo o AMTAC 06 o que apresentou a melhor capacidade de inibição. Os compostos que interagiram com o DNA apresentaram constantes de ligação (Kb) 10^5M^-1, sugerindo dessa forma que o provável mecanismo de ação desses compostos pode estar relacionado a formação de um complexo ternário entre composto, DNA e Topoisomerase. As interações com a BSA, mostraram que todos os compostos avaliados foram capazes de causar a extinção da fluorescência de forma dose-dependente, sendo o AMTAC 14 o que apresentou a maior capacidade de extinção da fluorescência, provavelmente devido aos seus efeitos eletrônicos.
Morellato, Nicolò. "Sintesi e valutazione biologica di nuovi complessi di Cu2+ e Ga3+ con leganti ditiocarbammici per l'imaging diagnostico e la terapia antitumorale." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2014. http://hdl.handle.net/11577/3424597.
Full textIl rame è un metallo essenziale per il nostro organismo appartenente al gruppo 11 della tavola periodica. Grazie alle sue caratteristiche chimiche e fisiche è un valido candidato nell'ambito della diagnostica per immagini come isotopo radioattivo e nella terapia antitumorale come complesso metallico. Il 64Cu è un isotopo radioattivo β+ emittente ottimo per essere utilizzato nella diagnostica per immagini di tipo PET. Questa tecnica permette infatti l'ottenimento di immagini del corpo umano allo scopo di identificare e quantificare in vivo processi biologici e biochimici. Diversi composti di rame sono stati sintetizzati e studiati ma solo un complesso con un legante tiosemicarbazone è entrato in fase avanzata di sperimentazione clinica e nessun prodotto a base di 64Cu è ancora stato immesso in commercio. Il rame risulta essere un metallo molto studiato anche in ambito terapeutico, dal momento che la sua concentrazione è particolarmente elevata nei tessuti tumorali ed è coinvolto nel processo di angiogenesi associato alla crescita tumorale. Queste osservazioni, unite al successo ottenuto dal cisplatino come agente antitumorale e al conseguente interesse nato attorno alla possibilità di sviluppare nuovi composti metallici come agenti terapeutici, hanno portato alla progettazione e alla sintesi di complessi di rame in grado di agire selettivamente a livello del tumore, senza effetti tossici a livello sistemico e attivi anche nei confronti di linee cellulari resistenti al cisplatino. Con l'obiettivo di progettare dei nuovi sistemi chelanti in grado di essere utilizzati da un lato a scopo diagnostico in medicina nucleare con l'utilizzo del isotopo radioattivo 64Cu e dall'altro a scopo terapeutico come potenziali antitumorali, è stata sviluppata una libreria di complessi neutri a geometria quadrato planare di Cu2+ con leganti bidentati del tipo [Cu(DTC-Ln)2] dove DTC = ditiocarbammato. I ditiocarbammati sono dei leganti, ampiamente studiati all'interno del nostro gruppo di ricerca, in grado di legare il metallo attraverso due atomi di zolfo, con la possibilità di essere derivatizzati con molecole biologicamente attive per ottenere dei potenziali sistemi target specifici. Recentemente, inoltre, alcuni ditiocarbammati hanno dimostrato di formare spontaneamente complessi stabili di Cu(II)(10), in grado di inibire l’attività chimotripsinica del proteasoma inducendo apoptosi in differenti tipi di cellule tumorali. L'utilizzo di una serie molto ampia di leganti ditiocarbammici strutturalmente diversi ha, quindi, l'obiettivo di valutare possibili relazioni tra la struttura chimica e l’attività citotossica. I complessi sono stati preparati attraverso l'applicazione di diverse vie sintetiche che utilizzano come materiale di partenza CuCl2•2H2O. I complessi ottenuti sono stati caratterizzati mediante analisi elementare, tecniche spettroscopiche (IR e UV-Vis) e spettrometria di massa ESI(+). Di tutti i composti ottenuti è stata testata la citotossicità in vitro nei confronti di linee cellulari tumorali resistenti e non al cisplatino, composto a base metallica di riferimento. Successivamente la chimica di coordinazione è stata trasferita a livello di tracciante con il radionuclide 64Cu ed è stato valutato se questo sistema di marcatura può essere applicato in ambito radiofarmaceutico. In particolare, sono state ottimizzate le procedure sintetiche ed è stata testata l’efficienza di marcatura e il profilo di stabilità in vitro del sistema. Infine sono stati effettuati una serie di esperimenti di uptake in cellule di tumore alla mammella MCF-7 sia con i composti non radioattivi che con gli analoghi radiomarcati allo scopo di approfondire i meccanismi di accumulo cellulare attraverso i quali questa classe di composti esplica la sua attività citotossica. Anche il gallio ha caratteristiche chimiche e fisiche che lo rendono un metallo molto interessante sia a livello diagnostico che terapeutico. Infatti, il 68Ga è un isotopo radioattivo β+ emittente che può essere facilmente prodotto mediante generatore portatile e consente di ottenere immagini PET di ottima qualità, paragonabili a quelle ottenute con il 18F isotopo attualmente di elezione nella diagnostica, riscuotendo un interesse sempre più elevato. Diversi complessi di gallio sono stati sintetizzati e studiati, alcuni sono risultati molto efficaci potendo così entrare in fase avanzata di sperimentazione clinica. Ma nonostante i promettenti risultati nessun composto è ancora stato immesso in commercio. Il gallio risulta essere un metallo molto impiegato anche in terapia, grazie alle sue proprietà antineoplastiche e da diversi decenni semplici sali di gallio sono utilizzati come antitumorali. Gli ottimi risultati ottenuti hanno portato alla progettazione di complessi metal based in grado di agire selettivamente a livello del tumore, senza effetti tossici a livello sistemico e attivi anche nei confronti di linee cellulari resistenti al cisplatino. Con l'obiettivo di progettare dei nuovi sistemi chelanti per una applicazione radiofarmaceutica con l’isotopo 68Ga da un lato e lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali dall’altro, è stata sviluppata una libreria di complessi neutri di Ga3+ con leganti bidentati del tipo [Ga(DTC-Ln)3] con leganti ditiocarbammici, selezionati per le loro caratteristiche già elencate in precedenza. I complessi sono stati preparati attraverso l'applicazione di diverse vie sintetiche che utilizzano come materiale di partenza Ga(NO3)3•6H2O. I composti ottenuti sono stati caratterizzati mediante analisi elementare, tecniche spettroscopiche (IR, NMR) e diffrattometria ai raggi X. Di alcuni complessi è stata testata la citotossicità in vitro nei confronti di due diverse linee cellulari tumorali ed, infine è stata testata la resa di formazione dei complessi in funzione del pH al fine di eseguire delle valutazioni preliminari prima di trasferire la chimica di coordinazione a livello di tracciante con l’isotopo radioattivo 68Ga che viene eluito da generatore per mezzo di soluzione acida.
Flores, Fernanda Faião. "Avaliação da atividade antitumoral do composto DM-1 e da terapia de captura de nêutrons por boro em associação ao quimioterápico dacarbazina no tratamento de melanoma." Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-25032013-142935/.
Full textMalignant melanoma is the most aggressive skin cancer. It is responsible for more than 75% of deaths. The main and most active chemotherapy in the melanoma treatment is represented by dacarbazine (DTIC), however, response rates are disappointing. The DM-1 compound is a curcumin structural analogue and it has similar biological properties, such as an antiproliferative and pro-apoptotic agent. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) works through the deposition of the isotope 10Boron in tumor cells, with subsequent irradiation of thermal neutrons, which produce alpha particles and lithium that destroy the cell. In this study, the action mechanism of these three therapies, DTIC, DM-1 and BNCT in the melanoma treatment and its effects in vitro on normal cells were studied in order to obtain different therapeutic modalities for cancer treatment. The IC50 was obtained by MTT method, besides the analysis of cell cycle progression and cell death markers by flow cytometry. The DM-1 and BNCT showed selective cytotoxic in melanoma cell lines, with high of free radicals production. In the same conditions, these effects were minimal in normal cells, unlike the treatment with DTIC. There was a decrease in the proportion of extracellular matrix and soluble collagen synthesized in melanoma cells treated with DM-1, BNCT and DTIC, however, only DTIC also resulted in decreased in normal cells. The mitochondrial electrical potential of melanoma cells was decreased in the three treatment protocols, as there was an increase in the amount of fragmented DNA. This effect was not found in normal cells treated with DM-1 and BNCT. The compound DM-1 was able to induce apoptosis by the intrinsic and extrinsic pathways, as assessed by Annexin V, cell death and kinetic markers. BNCT induced apoptosis and necrosis, indicating that this therapy acts through different pathways in each cell line. DM-1 and BNCT induced an increase of pro-apoptotic markers, such as Bax, cytochrome c, cleaved caspase 3 and 8 expression, and they reduced cyclin D1 and Ki-67, expression related to the progression of the cell cycle and proliferation. The DTIC has shown some signs of apoptosis in melanoma cells, but its effect on normal cells were extensive, causing death and cell cycle arrest in melanocytes, fibroblasts and endothelial cells. The DM-1 showed apoptotic bodies formation, cytoskeleton changes and caspase 9 and Parp cleavage in human melanoma cell lines. Thus, the DM-1 and BNCT showed as therapeutic tools more with high effectiveness in controlling the cell cycle progression and cell death increase in melanoma cells. The effectiveness of BNCT and DM-1 makes the possibility of combinatorial therapies, with extremely favorable results in the modulation of the proliferative response of these tumors.
Menacho, Mauricio Ariel. "Mecanismos moleculares involucrados en la citotoxicidad del agente antitumoral beta-lapachona." Doctoral thesis, Universitat Politècnica de València, 2008. http://hdl.handle.net/10251/1877.
Full textMenacho, MA. (2007). Mecanismos moleculares involucrados en la citotoxicidad del agente antitumoral beta-lapachona [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1877
Palancia
Trindade, Cristiano. "Avaliação dos mecanismos de ação do co-tratamento dos agentes bevacizumab e erlotinib e do ditelureto de difenila visando a aplicação destes agentes na terapia antitumoral." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2017. http://hdl.handle.net/10183/170204.
Full textThis study investigated the mechanisms of action of the combination of chemotherapeutics bevacizumab and erlotinib in colorectal cancer models in vitro and in vivo and the antigenotoxic, antimutagenic and anti-proliferative potential of diphenyl ditelluride, aiming the application of these agents in antitumor therapy. The combinations of bevacizumab with a small molecule EGFR-inhibitor, erlotinib, are significantly more active than bevacizumab alone in CRC models with different KRAS status and bevacizumab sensitivity. Our results show that bevacizumab treatment provoked increased levels of active, phosphorylated VEGFR1, VEGFR2 and EGFR in all tumor models as well as in the tumor-associated endothelial cells which is attenuated in the presence of erlotinib and that erlotinib down-regulates the secretion of amphiregulin and TGF-alpha in vitro as in vivo irrespective of KRAS status, increasing the antitumor activity. Diphenyl ditelluride (DPDT) is an organotellurium compound that demonstrated interesting antioxidant activities both in vitro and in vivo. In the present study, DPDT was not cytotoxic and genotoxic at concentrations ranging from 0.01 to 0.1 μM. The pre-treatment for 2h with DPDT showed antioxidant, antigenotoxic and antimutagenic properties against hydrogen peroxide (H2O2), t-butyl hydroperoxide (t-BOOH), methyl methanesulphonate (MMS) or ultraviolet (UV)C radiation in V79 cells. Our results demonstrated that DPDT-treated cells at concentrations of 0.01, 0.05 and 0.1 μmol did not change TBARS levels and ROS generation. However, the observed increased intensity of ROS foci and increased superoxide dismutase activity (SOD) following DPDT treatment suggest pro-oxidative effect of this compound. Furthermore, DPDT showed anticancer properties in several cancer cell lines. Taken together, our findings elucidate important aspects of the mechanism of action of the agents bevacizumab, erlotinib and DPDT, highlighting the promising activities of these drugs which, employed as single or in association, might contribute for the antitumor therapy.
Soprani, Juliana. "Identificação do efeito antitumoral de um polipeptídeo isolado da peçonha do peixe-escorpião Scorpaena plumieri e avaliação do seu potencial uso no diagnóstico de tumores." CNEN - Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear, Belo Horizonte, 2008. http://www.bdtd.cdtn.br//tde_busca/arquivo.php?codArquivo=93.
Full textCancer has killed millions of people worldwide. Despite the increasing knowledge about the molecular basis of tumor development, few advances have been reached in clinical therapy and diagnoses, which shows the importance of new drugs development for therapeutic and diagnosis purpose. Venomous creatures have been studied as potential sources of pharmacological agents and physiological tools. A lot of work has been done about biological activity of terrestrial animals, but comparatively less research has been undertaken on venomous marine creature, particularly fish, which means that marine toxins represent a vast and unexplored source of novel molecules with therapeutical potential. In this work, the scorpionfish Scorpaena plumieri crude venom (SPB) and a gelatinolytic protease purified from this venom (SPGP) were evaluated for their applicability for in vivo tumor detection. In vitro results showed that both, SPB and SPGP, possess a powerful antitumor effects on p53-wild-type glioblastoma cells (LD50= 3,90,98μg/mL and 8,00x10-122,94x10-12M, respectively) and Ehrlich ascites carcinoma cells (LD50=14,052,95μg/mL and 1,22x10-116,56x10-12M, respectively). P53- mutant glioblastoma cells were more resistant to both, SPB and SPGP treatment (LD50 > 125μg/mL and LD50 > 1,39x10-9M, respectively). The morphological changes observed in the cell lines treated with SPB and SPGP, and the data of DAPI staining, indicate that the antitumor effect of these substances occurs via apoptosis. Radioactive probes of SPB ([99mTc] SPB) and SPGP ([125I] SPGP) with high specific activity and high radiochemical purity were synthesized. Data of biodistribution studies, performed by intravenous injections in Swiss mice bearing Ehrlich carcinoma cells, showed that SPB has poor uptake in tumor region. On the other hand, SPGP had a substantial uptake in tumor at all analyzed times. Intratumoral administration of [125I]SPGP increased its uptake by the tumoral region and substantially reduced the uptake by other organs. Biodistribution studies in animals with edema confirmed that SPGP presents longer residence time in tumoral region than into inflammation site. Hematologic and histopathologic studies showed that SPB and SPGP did not present acute toxicity, even at concentrations ten times higher than those used in biodistribution studies. These results indicate the potential of SPGP as template for the development of new drugs and radiopharmaceuticals for tumors diagnosis and therapy.
Garcia, Rodríguez Laura. "Modulació de la comunicació intercel·lular com a estratègia per incrementar l'eficàcia de teràpies antitumorals en models de càncer de pàncrees." Doctoral thesis, Universitat Pompeu Fabra, 2008. http://hdl.handle.net/10803/7124.
Full textEn aquesta tesi hem realitzat una caracterització de l'expressió de les molécules constitutives de les unions gap, les connexines, en l'adenocarcinoma de pàncrees; i hem estudiat el seu paper en l'eficàcia de dues estratègies terapèutiques basades en l'administració de compostos anàlegs de nucleòsids: el sistema suïcida TK/GCV i el quimioteràpic gemcitabina. S'ha estudiat també la possible contribució de l'E-cadherina, element clau de les unions adherents epitelials, en l'efecte citotòxic d'aquestes teràpies i amb especial èmfasi en el sistema TK/GCV.
Cristofari, Camilla. "Non Canonical structures within MYC and BCL2 oncogenes: novel targets for gene expression modulation." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2019. http://hdl.handle.net/11577/3422715.
Full textOggigiorno una delle “piaghe” che affligge maggiormente la popolazione mondiale è il cancro. Il trattamento di queste forme neoplastiche sfrutta agenti chemioterapici e radioterapici, caratterizzati da numerose limitazioni legate ai notevoli effetti collaterali, alla tossicità e alla selezione di fenotipi resistenti a tali terapie. Ciò ha portato allo sviluppo delle targeted therapy, che sfruttano entità chimiche (small molecules, anticorpi monoclonali, miRNA, siRNA ecc.) selettive per un bersaglio molecolare caratteristico del fenotipo tumorale. Nonostante più mirati anche questi approcci presentano degli effetti collaterali Pertanto la modulazione dell’espressione genica che sfrutta la capacità degli acidi nucleici di assumere differenti conformazioni, definite non canoniche, ha destato sempre più interesse. Tra le possibili strutture non canoniche di notevole interesse sono le conformazioni tetraelicoidali note come G-quadruplex (G4) e i-Motif (iM). La struttura G4 è propria di sequenze di DNA e RNA contenenti un’elevata abbondanza di guanine consecutive che, mediante legami a idrogeno di tipo Hoogstein, generano delle strutture planari chiamate tetradi. Dall’’impilamento di due o più tetradi si genera la struttura a tetraelica. Poiché il DNA è una doppia elica, il filamento complementare a queste regioni G ricche presenta un’elevata abbondanza di citosine. Anche questi domini in particolari condizioni ambientali, possono generare una conformazione tetraelicoidale, nota come i-Motif. A differenza del G4, il building block dell’intera struttura è un dimero di citosine stabilizzato dalla presenza di tre legami a idrogeno. In vivo l’esistenza di queste conformazioni, genera una sorta d’ingombro sterico a livello del DNA e ciò presuppone un effetto d’inibizione/attivazione del processo di elongazione del telomero o del processo trascrizionale. Sotto la supervisione del Dott. Laurence J. Hurley, è stata implementata la caratterizzazione strutturale della stringa di citosine contenute nel promotore del gene MYC. In seguito un selezionato ligando è stato testato con l’idea di poter modulare il processo di folding/unfolding alla base dell’attivazione trascrizionale. Infine, l’effetto mediato da questo composto sul processo apoptotico è stato preso in considerazione lavorando su una selezionata linea cellulare. Di notevole interesse sono le regioni GC-ricche contenute nella porzione non tradotta del trascritto primario (mRNA). Sulla base di ciò, in questo progetto, sono state prese in considerazioni, le stringhe di guanina e citosina contenute nella regione del 5’-UTR, sia a livello del DNA sia del RNA, del gene BCL2. Inizialmente è stato condotto uno studio di caratterizzazione sulle sequenze minimali dBcl2_G, dBcl2_C e rBcl2_G. In seguito è stato preso in considerazione l’effetto della presenza di nucleotidi adiacenti sul processo di folding verso il G-quadruplex (dBcl2_G + 3WC, rBcl2_G + 3WC e rBcl2_48). I dati ottenuti dimostrano che le sequenze dBcl2_G e rBcl2_G sono in grado di assumere molteplici conformazioni G4. La presenza di nucleotidi addizionali modula la loro capacità di assumere queste conformazioni. In particolare, la presenza di tre appaiamenti WC impedisce parzialmente la formazione del G4 sia nel DNA, che nel RNA mentre, l’aggiunta di un maggior numero di basi (rBcl2_48) sposta l’equilibrio conformazionale verso una conformazione in forte competizione con il G4. Per la sequenza ricca di citosine, l’equilibrio conformazionale è stato valutato sia in ambiente blandamente acido, che in un ambiente che mima la condizione fisiologica. Infine, poiché negli ultimi anni è stata dimostrata la capacità di alcuni ligandi sintetici/naturali, di spostare gli equilibri conformazionali del DNA, dalla classica forma a doppio filamento, verso queste conformazioni tetraelicoidali, una selezionata libreria di composti è stata, scrinata allo scopo di individuare un ligando in grado di riconoscere e stabilizzare selettivamente una conformazione al pari di un'altra.
Filho, Victor Celso Nogueira Fonseca. "Influência da vitamina D por via intratumoral na proliferação e expressão de genes alvo de xenoenxerto de câncer de mama de pacientes pós-menopausadas." Universidade de São Paulo, 2013. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-13012014-121103/.
Full textAntiproliferative effects of calcitriol were mainly detected in breast carcinoma lineages exposed in vitro to high hormone concentrations (10-100 nM), which is associated with hypercalcemia in human beings. Our hypothesis was that intra-tumoral administration of calcitriol would allow higher issue concentration of the hormone and activation of the genomic pathway. To test this hypothesis, a tumorgraft model, that more closely reproduces the molecular characteristics of the primary tumor, was established. Freshly collected breast cancer samples were grafted in nude mice and after the 6th week, tumorgrafts were treated weekly with intra-tumoral injections of vehicle (control) or calcitriol 0.06 mcg (dose that may allow peak serum calcitriol levels in the predicted therapeutic range) for six weeks. Tumorgraft proliferation and apoptosis, as well as expression of target genes, were evaluated through immnunohistochemistry reactions or RT-PCR. VDR expression was detected in all samples as well as a trend towards higher expression of CYP24A1 mRNA (10-18 fold induction) in calcitriol treated samples, indicating that the genomic pathway was induced by the hormone. A high proliferative index, evaluated by Ki67 expression, was detected. However, there were neither differences in the expression of proliferation markers (BrdU incorporation, Ki67 and CDKN1B expression) nor in apoptosis markers (cleaved caspase 3 and BCL2 expression) between vehicle and calcitriol treated tumorgrafts. In addition, no difference between groups was detected for the expression of CDKN1A mRNA. In summary, calcitriol antitumoral effects were not observed in this tumorgraft model. Calcitriol induction of the target gene CYP24A1, might have in part, precluded vitamin D antitumoral effects
GASPAROLI, LUCA. "hERG1 channel as a molecular target for new anticancer therapeutic approaches." Doctoral thesis, 2014. http://hdl.handle.net/2158/850094.
Full textFaneca, Henrique Manuel dos Santos. "Novos sistemas de base lipídica para aplicação em terapia génica antitumoral." Doctoral thesis, 2005. http://hdl.handle.net/10316/2083.
Full textCruz, Ana Lima. "Células T CAR, um Novo Pilar das Terapias Antitumorais." Master's thesis, 2017. http://hdl.handle.net/10316/83755.
Full textO cancro é a doença do século XXI. Uma doença mortífera, com uma incidência notória na população e com um impacto indiscutível.Os tratamentos disponíveis ainda são bastante limitados, principalmente em cancros avançados e em cancros refratários, onde as terapêuticas tradicionais se revelam insuficientes.Esta realidade levou ao desenvolvimento da imunoterapia, que consiste no uso do sistema imunitário do próprio doente para reconhecer e agir contras as células tumorais. As células T CAR são um exemplo de uma imunoterapia, que se baseia na recolha de células T do doente, que são alteradas de modo a possuírem um recetor de antigénio quimérico, o CAR. Estas células são produzidas para diferentes alvos tumorais consoante o cancro em questão.Esta terapia inovadora tem demonstrado elevadas taxas de remissão e promete revolucionar o tratamento e o paradigma do cancro. O Estágio Curricular é parte integrante do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas e proporciona aos estudantes um primeiro contacto com o mundo profissional. Neste contexto tive a oportunidade de realizar dois estágios distintos, um em Farmácia Comunitária, na Farmácia Laranjeira, e outro em Assuntos Regulamentares, na Phagecon - Serviços e Consultoria Farmacêutica, Lda. De forma a descrever e a avaliar a minha experiência, apresento este relatório que expõe os principais pontos fortes, pontos fracos, oportunidades e ameaças (análise SWOT) destes dois estágios.Será sempre um orgulho saber que pertenci à tão nobre Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.
Cancer is considered the disease of 21st century. A deadly disease, with an evident rate in the population and with an unquestionable impact. Available treatments are still very limited, especially in advanced cancers and in refractory cancers, where traditional therapies are insufficient. This reality led to the development of immunotherapy, which consists of using the patient's own immune system to recognize and act against tumour cells. CAR T cells are an example of an immunotherapy, which is based on the collection of patient T cells, that are modified to have a chimeric antigen receptor, the CAR. These cells are produced for different targets depending on the cancer. This innovative therapy has shown high rates of remission and promises to revolutionize cancer’s paradigm.The Curricular Internship is a part of the Integrated Master’s Degree in Pharmaceutical Sciences and allows the future pharmacists to have the first contact with the professional world. In this context I had the opportunity to do two different internships, one in Community Pharmacy, at Farmácia Laranjeira, and another in Regulatory Affairs, at Phagecon - Serviços e Consultoria Farmacêutica, Lda. In order to describe and evaluate my experience, I will present this report which summarises the main strengths, weaknesses, opportunities and threats (SWOT analysis) of these two internships.It will always be a pleasure to know that I belonged to the so honourable Faculty of Pharmacy of the University of Coimbra.
Ranieri, Giuseppe, Daniela Buonvicino, Francesca Mazzola, Federica Zamporlini, Francesco Resta, Emidio Camaioni, Mirko Muzzi, et al. "Identificazione della via di recupero del NAD come nuova via di tossificazione nella terapia antitumorale." Doctoral thesis, 2019. http://hdl.handle.net/2158/1216390.
Full textPoeta, Ana Cristina Eufrásio. "Desenvolvimento de potenciais metalofármacos para a terapia do cancro." Master's thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10451/22323.
Full textO cancro é a segunda maior causa de morte nos países desenvolvidos, prevendo-se que o número de mortes devido a esta doença aumente 70% nas próximas duas décadas. As terapias mais utilizadas para tratamento desta doença são a cirurgia, radioterapia e quimioterapia, podendo também recorrer-se à imunoterapia e terapia hormonal. Os fármacos usados em quimioterapia podem ser divididos em vários grupos de acordo com a sua estrutura, modo de ação e a sua interação com outros fármacos. A cisplatina e os seus análogos tornaram-se os metalofármacos mais utilizados na terapia de diversos tipos de cancro, sendo usados sozinhos ou isolados em muitos regimes terapêuticas, independentemente da sua falta de selectividade, da limitação severa na dosagem devido a efeitos secundários agressivos e ao desenvolvimento de resistência ao tratamento. A busca de novos metalofármacos tem como objetivo ultrapassar as desvantagens apontadas anteriormente, e simultaneamente desenvolver novos fármacos que tenham sucesso no tratamento de tumores resistentes aos compostos de cisplatina. Neste trabalho descreve-se a síntese e caracterização de novos compostos orgânicos e inorgânicos, desenvolvidos com o objectivo contribuir para o desenvolvimento de novos agentes anti-tumorais pertencentes da família dos metalofármacos. Foram sintetizados e caracterizados três compostos pertencentes à família das tiosemicarbazonas (HL1, HL2 e HL3), por condensação entre a 4-feniltiosemicarbazida e os aldeídos heteroaromáticos indole-3-carboxaldeído, N-metilindole-3-carboxaldeído e 2-benzofurancarboxaldeído. Por reação entre estas tiossemicarbazonas e cis-[Ru(bipy)2Cl2] na presença de triflato de prata, obtiveram-se três novos complexos de ruténio (II), complexos 1, 2 e 3, cuja estrutura, octaédrica, foi formulada como [Ru(bipy)2(HL)][CF3SO3]2 com o ligando coordenado na forma neutra ao ião ruténio pelo átomo de enxofre e pelo átomo de azoto imínico. Por reação entre os tiossemicarbazonas HL1, HL2 e HL3 e CuCl2, foram sintetizados três novos complexos de cobre, complexos 4, 5 e 6, tendo sido possível propor a formulação [Cu(HL)2]Cl, para os complexos 4 e 5, com o cobre no estado de oxidação (I) e a tiossemicarbazona coordenada na sua forma neutra (HL) pelo átomo de enxofre e pelo átomo de azoto imínico. A caracterização de todos os compostos sintetizados, tiossemicarbazonas e complexos, foi feita recorrendo às técnicas espectroscópicas de Ressonância Magnética Nuclear (1H, 13C/APT, DEPT-135 e técnicas bidimensionais), ESI-MS, FTIR, espectroscopia de UV-Visível, análises elementares (% C, H, N) e adicionalmente, no caso dos complexos 1, 2 e 3, foi ainda estudado o comportamento redox dos compostos por voltametria cíclica. Avaliou-se ainda a potencialidade das tiossemicarbazonas e dos complexos de Ru(II) sintetizados como agentes anti-tumorais, estudando a sua citotoxicidade em linhas de células tumorais da mama (MDA-MB-231) e do ovário (A2780). A tiossemicarbazona HL2 e o complexo 2 apresentaram resultados muito prometedores de citotoxicidade às 72h de incubação com células A2780, com valores de IC50 de 4.5±1.7µM e 0.15±0.04µM respetivamente. Estes dois compostos revelaram-se também extremamente citotóxicos nas células altamente agressivas do cancro da mama triplo-negativo, MDAMB231, com valores de IC50 que ultrapassaram largamente o da cisplatina, 4.49±1.4µM e 0.11±0.02 µM respetivamente, na avaliação às 72h de incubação. Estes resultados indicam que esta família de compostos é promissora como potenciais agentes anti-tumorais.
Cancer is the secondmajorcause of death in developed countries. It is expected that the number of deaths due to this disease increases by 70% over the next two decades. The most common therapies for treatment of this disease are surgery, radiation and chemotherapy being hormone therapy and immunotherapy also used. Chemotherapeutic drugs’ can be divided into several groups according to their structure, mode of action and their interaction with other drugs. Cisplatin and its analogues have become the metallodrugs most used in the clinic for various types of cancer, being used alone or combined in many therapeutic regimens, irrespective of their lack of selectivity, strict limitations on dosage due to harsh side effects and development of resistance to treatment. The search for new metallodrugs aims to overcome the disadvantages set out above, and simultaneously to develop new drugs that can be successfully used to treat cisplatin resistant tumors. This work describes the synthesis and characterization of new organic and inorganic compounds, developed with the aim of finding new anti-cancer agents. Three compounds belonging to the family of thiosemicarbazones (HL1, HL2 and HL3) were synthesized by condensation between 4-phenylthiosemicarbazide and heteroaromatic aldehydes, namely indole-3-carboxaldehyde, N-methylindole-3-carboxaldehyde and 2-benzofurancarboxaldehyde. By reaction between these thiosemicarbazones and cis-[Ru(bipy)2Cl2] in the presence of silver triflate, three new octahedral complexes of ruthenium(II), complexes 1, 2 and 3, were obtained and formulated as [Ru(bipy)2(HL)][CF3SO3]2, with the ligand coordinated in neutral form to the ruthenium cation, through the sulfur and the imino nitrogen atoms. By reaction between thiosemicarbazone HL1, HL2 and HL3 and CuCl2 three new copper complexes, complex 4, 5 and 6, were synthesized. It was possible to formulate complexes 4 and 5 as [Cu(HL)2]Cl, with copper in the oxidation state (I) and thiosemicarbazone coordinated in its neutral form (HL) through the sulfur and the imino nitrogen atoms. The characterization of all synthesized compounds, thiosemicarbazones and complexes was done using spectroscopic techniques such as Nuclear Magnetic Resonance (1H, 13C/APT, DEPT-135 and two-dimensional techniques), FTIR, UV-Visible, ESI-MS, Elemental Analysis (C, H, N, S) and additionally, in the case of complexes 1, 2 and 3, their redox behavior was also studied by cyclic voltammetry. The potential of thiosemicarbazones and Ru(II) complexes synthesized was evaluated as anti-tumor agents, studying their cytotoxicity in human tumor cell lines of breast cancer (MDA-MB-231) and ovarian cancer (A2780). The thiosemicarbazone HL2 and the complex 2 showed very promising results, after a 72h incubation period, with IC50 values of 4.5±1.7µM and 0.15±0.04µM, respectively, against A2780 cells. These two compounds proved to be also highly cytotoxic in the extremely aggressive cancer cell line (triple-negative breast) MDAMB231, with IC50 values of 4.49±1.4µM e 0.11±0.02 µM (respectively), greatly exceeding that of cisplatin. These results indicate that this family of compounds is quite promising as potential antitumor agents.
Silva, Sara Margarida Sousa. "Esteroides antitumorais: desenvolvimento e avaliação biológica de esteroides estrogénicos potencialmente úteis no tratamento do cancro da mama." Master's thesis, 2012. http://hdl.handle.net/10400.6/3269.
Full textInocêncio, Diogo Manuel Venda. "A importância das plantas medicinais na descoberta de novos fármacos antitumorais." Master's thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10451/27007.
Full textNas últimas décadas, os compostos derivados de plantas têm sido estudados de forma a permitir a sua utilização na terapêutica de diversas doenças, entre elas o cancro. Estes compostos têm mostrado ser seguros e eficazes na medida que conseguem demonstrar a possibilidade de novas abordagens terapêuticas através da regulação de vários mecanismos fisiológicos, principalmente a modulação da auto-renovação das células cancerígenas estaminais, alteração do metabolismo cancerígeno e a modificação do microambiente tumoral. Os metabolitos secundários obtidos a partir das plantas medicinais e os seus derivados semi-sintéticos continuam hoje em dia a ter um papel importante na terapêutica do cancro. Esta revisão descreve os fármacos anti- cancerígenos já existentes no mercado, os fármacos que se encontram em ensaios clínicos e os fármacos que ainda necessitam de investigação mas que apresentam resultados promissores. Conclui-se que com a aposta da indústria farmacêutica nos compostos derivados de plantas e com a melhoria da tecnologia de deteção e de análise destes mesmos compostos, proporciona-se uma clara expansão do espectro de acção e da eficácia da terapia antitumoral já existente.
FLORIDDIA, ELISA. "Progettazione, sintesi e valutazione farmacologica preliminare di modulatori delle proteine di trasporto coinvolte nella multidrug resistance (MDR)." Doctoral thesis, 2016. http://hdl.handle.net/2158/1029613.
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