Dissertations / Theses: 'Talidomide'

1

Tacchetti, Paola <1977&gt. "Telcade-talidomide-desametasone vs talidomide-esametasone e doppio trapianto autologo nel mieloma multiplo di nuova diagnosi: risultati di uno studio prospettico randomizzato." Doctoral thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2010. http://amsdottorato.unibo.it/2420/1/tacchetti_paola_tesi.pdf.

Full text

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

2

Tacchetti, Paola <1977&gt. "Telcade-talidomide-desametasone vs talidomide-esametasone e doppio trapianto autologo nel mieloma multiplo di nuova diagnosi: risultati di uno studio prospettico randomizzato." Doctoral thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2010. http://amsdottorato.unibo.it/2420/.

Full text

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

3

Renzulli, Matteo <1979&gt. "Terapia di prima linea del mieloma multiplo con talidomide-desametasone: identificazione di una "signature" predittiva dell'ottenimento della risposta completa mediante studio del profilo di espressione genica." Doctoral thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2007. http://amsdottorato.unibo.it/180/1/TESI_DI_DOTTORATO_MATTEO_RENZULLI.pdf.

Full text

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

4

Renzulli, Matteo <1979&gt. "Terapia di prima linea del mieloma multiplo con talidomide-desametasone: identificazione di una "signature" predittiva dell'ottenimento della risposta completa mediante studio del profilo di espressione genica." Doctoral thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2007. http://amsdottorato.unibo.it/180/.

Full text

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

5

Bastos, Fábio da Silva Tavares. "Talidomida: a fénix renascida das cinzas." Master's thesis, [s.n.], 2013. http://hdl.handle.net/10284/4083.

Full text

Abstract:

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
A talidomida marcou o seu nome na história pelas piores razões devido às malformações congénitas que causou em crianças nas décadas de 50 e 60 do século passado. Recentemente descobriram-se novas aplicações clínicas que prometem relançar a maneira como esta molécula é vista pela comunidade científica e a sociedade em geral. Por essa razão, neste trabalho foi feita uma revisão farmacocinética, explorando os principais parâmetros, e uma revisão farmacodinâmica, demonstrando o nosso conhecimento até à data sobre o seu mecanismo de ação. Foi igualmente realizado um levantamento dos principais efeitos secundários e possíveis interações da talidomida, bem como uma compilação dos dados relativos à eficácia da talidomida em doenças dermatológicas, gastrointestinais, tumores não-sólidos e sólidos, bem como em várias outras patologias. O potencial desta molécula é enorme embora só esteja autorizada até ao momento para o tratamento do Eritema Nodoso da Lepra e do Mieloma Múltiplo, neste último em associação com a dexametasona. A sua utilização cada vez maior e o risco de teratogenia ainda real levaram ao desenvolvimento do programa STEPS pela empresa Celgene, que promove o controlo da prescrição, da dispensa e o uso racional da talidomida. The molecule thalidomide carved its name in history for the worst reasons, mostly due to the malformations brought upon children in the 5th and 6th decades of the last century. Recently, new found uses for this drug have promised to remodel its insight from the scientific community as well the general public. So it was necessary to revise all data, pharmacokinetic, with the various parameters, and pharmacodynamics, exploring its mechanism of action, at least as far as it has been revealed. A compilation of data from side effects and possible interactions was performed and the next step involved the gathering of information about its possible effectiveness and significance in various diseases, such as dermatologic, gastrointestinal, oncological non-solid and solid tumors, as well as other varied pathologies. Within it, lays the clinical utility of thalidomide in the only two diseases for which treatment it has been approved for, Erythema Nodosum Leprosum, and Multiple Myeloma, the latter in combination with dexamethasone. Its recent found uses and more growing have led to the development of the STEPS program by the Celgene company, which promotes the control of the prescription, dispense, and rational use of thalidomide.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

6

Kowalski, Thayne Woycinck. "Embiopatia da talidomida : aspectos clínicos e moleculares da teratogênese." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2015. http://hdl.handle.net/10183/119608.

Full text

Abstract:

A talidomida foi sintetizada em 1954 na Alemanha Ocidental e comercializada em todo o mundo como um sedativo seguro, porém com o aumento da incidência de crianças nascidas com defeitos congênitos, em especial defeitos de redução de membros (DRM) no início dos anos de 1960 foi estabelecida sua teratogênese. Estima-se que 20-50% de todos os bebês expostos a talidomida nasceram afetados por sua embriopatia, somando cerca de 10 mil crianças ao redor do mundo. A maioria dos indivíduos com embriopatia talidomídica (TE) foi avaliada apenas ao nascimento e não se reconhece qual a história natural desta condição. Além disso, os mecanismos moleculares de sua teratogênese nunca foram totalmente elucidados. Pesquisas em animais experimentais sugerem que tal mecanismo pode estar associado à propriedade anti-angiogênica da talidomida. O objetivo desse trabalho foi realizar uma avaliação exploratória da saúde física e psicológica dos indivíduos com TE, a fim de fornecer um melhor entendimento da etiologia da embriopatia, uma vez que não é sabido se a talidomida pode causar efeitos tardios, tais como o agravamento ou antecipação de algumas doenças. Além disso, uma análise de polimorfismos funcionais de genes da via de angiogênese foi realizada nesses sujeitos buscando esclarecer mecanismos fisiopatológicos desta condição. Através de um questionário clínico aplicado a vinte e oito indivíduos com TE, nascidos entre 1959 e 2010, foram avaliadas as anomalias congênitas dos mesmos. Os defeitos de membros foram as anomalias mais frequentemente identificadas (96%), seguidas anomalias em olhos (25%) e orelhas (14%). Vinte e três desses indivíduos responderam a um questionário sobre seu histórico e saúde atual. Todos eram adultos, com idades entre 19 e 55 anos. Quando comparados os dados obtidos com taxas de prevalência da população brasileira, sem anomalias congênitas, identificou-se que esses indivíduos apresentam uma alta prevalência de doenças crônicas (p=0,001), em especial distúrbios psiquiátricos (p=0,011). Uma sugestão de desenvolvimento precoce de doenças cardiovasculares também foi identificada nos casos de TE (p=0,009). Surdez progressiva e perda dentária na adolescência também foram relatadas. Novas análises devem ser realizadas a fim de buscar esclarecer se tais condições podem ter sido causadas ou agravadas pela exposição embrionária a talidomida. Para a avaliação de variantes de possível susceptibilidade genética a TE, foram selecionados dez polimorfismos funcionais em genes que parecem ter sua expressão alterada após a exposição à talidomida (de acordo com estudos experimentais): três no gene NOS2 (rs2779249, rs3833912 e rs2297518), três em PTGS2 (rs689465, rs689466 e rs20417) e quatro em VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 e rs3025039). Tais polimorfismos foram genotipados através de PCR em tempo real e PCR convencional em 38 indivíduos com TE e 136 brasileiros sem anomalias congênitas. Não foram identificados alelos ou genótipos de proteção ou de risco para TE nos polimorfismos em NOS2, PTGS2 e VEGFA nos indivíduos avaliados. Adicionalmente, três polimorfismos em NOS3 também foram analisados: duas variantes funcionais (rs2070744 e rs1799983) já anteriormente relacionadas com a TE e o polimorfismo rs61722009, de variação de número de repetições (VNTR). A frequência da variante rs2070744 nos indivíduos com a embriopatia quando comparados ao grupo controle, sem anomalias congênitas, foi estatisticamente diferente (p=0,022). Além disso, foi demonstrada uma interação entre o SNP rs2070744 e o VNTR rs61722009 que corroborou os resultados anteriores e sugeriu que os indivíduos com TE possuem, em maior frequência, alelos que reduzem a expressão de NOS3 a partir de mecanismos de regulação pré-transcricional. Esse achado pode ser de grande contribuição para os estudos da etiologia da TE. As análises e resultados obtidos nesse estudo podem contribuir para complementação dos ensaios em modelos experimentais que vem sido realizados com a talidomida, e esclarecer aspectos moleculares da teratogênese dessa embriopatia.
Thalidomide was synthesized in 1954 in Western Germany and marketed around the world as a safe sedative, although with the increased incidence of children born with congenital anomalies, especially limb reduction defects (LRD) in the beginning of the 1960s, its teratogenesis was established. It is estimated that 20-50% of all babies exposed to thalidomide were born affected by its embryopathy, counting 10 thousand children around the world. The majority of individuals with thalidomide embryopathy (TE) were evaluated only at birth and the natural history of this condition is not known. Besided, the molecular mechanisms of its teratogenesis were never completely elucidated. Researches in animal models suggest that such mechanism may be associated to thalidomide’s antiangiogenic property. The objective of this study was to perform an exploratory evaluation of physical and psychological health in individuals with TE, in order to provide a better understanding of the embryopathy’s etiology, once it is not known if thalidomide may cause late effects, such as aggravation or anticipation of some diseases. Besides, an evaluation of functional polymorphisms in genes of angiogenesis pathway was performed in these subjects looking for a comprehension of phisiopathological mechanisms of this condition. Through a clinical questionnaire applied to twenty-eight individuals with TE, born between 1959 and 2010, their congenital anomalies were evaluated. Limb defects were the anomalies most frequently identified (96%), followed by eyes (25%) and ears (14%). Twenty-three of these individuals answered a questionnaire about their history and current health. All were adults, with ages ranging between 19 and 55 years. When compared the data obtained with prevalence rates in Brazilian population, without congenital anomalies, it was identified that these individuals present a high prevalence of chronic diseases (p=0.001), especially psychological disorders (p=0.011). A suggestion of early development of cardiovascular diseases was also identified in TE cases (p=0.009). Progressive deafness and dental loss in teenage years were also reported. New analysis must be performed in order to clarify if such conditions may have been caused or aggravated by thalidomide’s embryonary exposure. To evaluate variants of possible genetic susceptibility to TE, it was selected ten functional polymorphisms in genes that seem to have their expression altered after thalidomide’s exposure (according to experimental studies): three in NOS2 gene (rs2779249, rs3833912 and rs2297518), three in PTGS2 (rs689465, rs689466 and rs20417) and four in VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 and rs3025039). Such polymorphisms were genotyped through conventional PCR or real-time PCR in 38 individuals with TE and 136 Brazilian without congenital anomalies. It was not identified risk or protective alleles or genotypes to TE in the polymorphisms of NOS2, PTGS2 and VEGFA in the individuals evaluated. Additionally, three polymorphisms in NOS3 were also analyzed: two functional variants (rs2070744 and rs1799983) previously related with TE and the polymorphism rs61722009, of variable number of repeats (VNTR). The frequencies of the variant rs2070744 in the individuals with the embryopathy when compared to control group, without congenital anomalies, was statistically different (p=0.022). Besides, it was demonstrated an interaction between the SNP rs2070744 and the VNTR rs61722009 that corroborated the previous results and suggested that the individuals with TE have, in higher frequency, alleles that reduce the NOS3 expression through pre-transcriptional regulation mechanisms. This finding can be of great contribution to the studies of TE etiology. The analysis and obtained results of this study may complement the assays with animal models and thalidomide that are currently being evaluated, and clarify molecular aspects of the teratogenesis of this embryopathy.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

7

Leite, Ana Lourdes Almeida e. Silva. "Perfil farmacocinético da talidomida nas doses de 200mg e 400mg em voluntários sadios do sexo masculino." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2012. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/4828.

Full text

Abstract:

LEITE, Ana Lourdes Almeida e Silva. Perfil farmacocinético da talidomida nas doses de 200mg e 400mg em voluntários sadios do sexo mesculino. 2012. 173 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-05-20T11:24:30Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_alasleite.pdf: 3633739 bytes, checksum: 753055b8237138e05a742952154a673a (MD5)
Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-05-20T12:59:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_alasleite.pdf: 3633739 bytes, checksum: 753055b8237138e05a742952154a673a (MD5)
Made available in DSpace on 2013-05-20T12:59:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_alasleite.pdf: 3633739 bytes, checksum: 753055b8237138e05a742952154a673a (MD5) Previous issue date: 2012
Formulation of thalidomide 100mg tablet was evaluated for its bioavailability (Thalidomide, Fundação Ezequiel Dias - FUNED) in 24 healthy male volunteers. The study conducted was open, randomized, with two treatments, and with a two-period crossover design, during which the volunteers were administered 200mg or 400mg of thalidomide with a seven day washout period. Plasma was obtained over a 36h interval. The thalidomide concentrations were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using selected daughter ion monitoring (MRM). The pharmacokinetic data (mean ± standard deviation) obtained from the formulations containing thalidomide 200mg and 400mg were 12663.54 ± 23056.11 2123.99 and 3437.08ng * h/mL for AUC0-24, 13282.84 ± 2065.91 and 26292.67 ± 4187.85ng * h/mL for AUC0-∞, 861.58 ± 187.30 and 1131.63 ± 266.93ng/mL for Cmáx, 4.52 ± 1.53 and 6.88 ± 4.71h to Tmáx, 6.89 ± 1.44 and 11.01 ± 4.36h to t1/2, 0.10 ± 0.02 and 0.07 ± 0.03 1/h for Ke, respectively. The comparison between pharmacokinetic parameters, at doses of 200 and 400mg, presented proportional curves. When comparing the pharmacokinetic parameters of this study and those found in studies of TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 and PAGANOTTO, 2002 it was observed that the FUNED formulation presents smaller and slower absorption than the others
Uma formulação de talidomida comprimido 100mg foi avaliada quanto a sua biodisponibilidade (Talidomida, Fundação Ezequiel Dias - FUNED) em 24 voluntários saudáveis do sexo masculino. O estudo realizado foi aberto, randomizado, cruzado, com dois tratamentos, dois períodos (duas sequências), nos quais os voluntários recebem, em cada período distinto, 200mg ou 400mg da talidomida com intervalo de sete dias entre os internamentos. O plasma foi obtido de um intervalo de 36 horas. As concentrações de talidomida foram analisadas por combinação de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada à espectrometria de massas (MS-MS), com ionização em electrospray positivo (MRM). Os dados farmacocinéticos (média ± desvio padrão) obtidos para as formulações contendo talidomida de 200mg e 400mg foram 12663,54 ± 2123,99 e 23056,11 ± 3437,08ng*h/mL para AUC0-24, 13282,84 ± 2065,91 e 26292,67 ± 4187,85ng*h/mL para AUC0-∞, 861,58 ± 187,30 e 1131,63 ± 266,93ng/mL para Cmáx, 4,52 ± 1,53 e 6,88 ± 4,71h para Tmáx, 6,89 ± 1,44 e 11,01 ± 4,36 h para t1/2, 0,10 ± 0,02 e 0,07 ± 0,03 1/h para Ke, respectivamente. A comparação dos parâmetros farmacocinéticos, nas doses de 200 e 400mg, apresentou curvas proporcionais. Quando comparado os parâmetros farmacocinéticos deste estudo e os encontrados nos estudos de TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 e PAGANOTTO, 2002 foi evidenciado que a formulação FUNED apresenta absorção menor e mais lenta que as demais

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

8

Silva, Marcos Antônio Martins da. "Avaliação do efeito da talidomida sobre os danos intestinais e hepáticos induzidos pela indometacina em ratos wistar." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2011. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/6900.

Full text

Abstract:

SILVA, Marcos Antônio Martins da. Avaliação do efeito da talidomida sobre os danos intestinais e hepáticos induzidos pela indometacina em ratos wistar. 2011. 86 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:49:59Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5)
Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:50:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5)
Made available in DSpace on 2013-12-05T13:50:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5) Previous issue date: 2011
The clinical use of indomethacin, although effective in suppressing pain, fever and inflammation is often associated with deleterious effects for the gastrointestinal system, and hematological and renal functions, which limit its therapeutic use. This study examined in rats whether thalidomide could reduced the lethality induced by indomethacin and hematological, biochemical, blood, and intestinal damage. This study analyzed the effect of thalidomide on the intestinal epithelium and increased levels of plasma fibrinogen induced by indomethacin in rats. The rats were treated with indomethacin (5.0 mg / kg), thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, and ampicillin (200.0 mg / kg) orally over a period of 5 days. The animals were submitted to blood collection on the fifth day of treatment by puncturing the orbital plexus of the eye, after being anesthetized with ether. The blood was placed in tubes containing anticoagulant, EDTA, sodium citrate and 3.8% in tubes without anticoagulant. The parameters studied were: erythrogram, leukocyte count, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen, platelet count, and culture of peritoneal lavage, measurement of MPO and evaluation of liver function (ALT, AST, FA, GGT and glucose). The results of the PT, APTT, antithrombin, platelet counts remained normal in the control group. In animals treated with indomethacin, we observed a significant increase (p <0.001) in fibrinogen levels (637.50 ± 13.19 mg / dL) and this increase reversed by treatment with thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, (381.80 ± 50.79 mg / dL, 389.30 ± 65.13 mg / dL, respectively). Animals that received indomethacin were positive in 100% of the cultures performed for enterobacteria, thus demonstrating the presence of bacteria in the gastrointestinal tract into the peritoneal cavity, probably due to a drug-induced intestinal perforation. The MPO activity in peritoneal fluid of rats given indomethacin (5.0 mg / kg, po, 5d) was significantly higher (1217 ± 341.4 U / mL) compared with the control group (3.33 ± 3, 33 U / mL). Treatment with thalidomide (100 or 200 mg / kg, vo, 5d) significantly reversed this effect (p <0.05), (375.8 ± 149.1 U / mL). As inhibition of 69.2%. The results showed that inflammatory intestinal injury in rats induced by indomethacin was partially reversed by treatment with thalidomide. In addition, the data showed a hepatoprotective effect of thalidomide against indomethacin, by its anti-inflammatory activity that might prevent the increase of fibrinogen and leukocyte recruitment in the liver environment.
O uso clínico de indometacina, embora eficaz na supressão da dor, febre e inflamação, é frequentemente associado a efeitos deletérios sobre o sistema gastrointestinal, hematológico e renal, que limitam o seu uso terapêutico. Este estudo analisou se a talidomida poderia reduzir a letalidade induzida pela indometacina e as alterações hematológicas e bioquímicas no sangue, os danos intestinais, além do efeito da talidomida sobre o epitélio intestinal e o aumento nos níveis de fibrinogênio plasmático induzido pela indometacina em ratos. Os ratos foram tratados com indometacina (5,0 mg/kg), talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, e ampicilina (200,0 mg/kg), via oral, num período de cinco dias. Os animais foram submetidos à coleta de sangue no quinto dia de tratamento, mediante a punção do plexo-orbital do olho. Os parâmetros estudados foram: eritrograma, contagem de leucócitos, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fibrinogênio, contagem de plaquetas, cultura do lavado peritoneal e dosagem de mieloperoxidase (MPO) nesse lavado, avaliação hepática (ALT, AST, FA, GGT) e glicose. Os resultados do TP, TTPA, antitrombina, contagem de plaquetas, mantiveram-se normais em relação ao grupo controle. Nos animais tratados com indometacina, observamos um aumento (p <0,001) nos níveis de fibrinogênio (637,50±13,19 mg/dL) sendo o mesmo revertido pelo tratamento com talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, (381,80 ± 50,79 mg/dL; 389,30± 65,13 mg/dL) respectivamente. Os animais que receberam indometacina apresentaram positividade em 100% das culturas realizadas para enterobactérias, demonstrando assim a presença de bactérias do trato gastrintestinal na cavidade peritoneal. A atividade da MPO no líquido peritoneal dos ratos que receberam indometacina (5,0 mg/kg, v.o, 5d) foi significativamente maior (1217 ± 341,4 U/mL) quando comparada com o grupo-controle (3,33 ± 3,33 U/mL). O tratamento com talidomida (100 e 200 mg / kg, v.o, 5d) reduziu significativamente (p <0,05) este aumento (375,8 ± 149,1 U/ mL), sendo a inibição de 69,2%. Os resultados demonstram que a lesão intestinal inflamatória induzida pela indometacina foi revertida parcialmente pelo tratamento com a talidomida. Além disso, os dados obtidos evidenciam o efeito hepatoprotetor da talidomida contra a indometacina, provavelmente por sua atividade antiinflamatória diminuindo ou minimizando o aumento do fibrinogênio e recrutamento leucocitário no ambiente hepático.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

9

Vianna, Fernanda Sales Luiz. "Talidomida no Brasil : vigilância epidemiológica, teratogênese e farmacogenética." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2013. http://hdl.handle.net/10183/142682.

Full text

Abstract:

A tragédia da talidomida ocorreu há mais de 50 anos e a medicação ainda hoje é amplamente utilizada, embora diversas questões ligadas à sua teratogênese permaneçam não solucionadas. Casos de embriopatia talidomídica (ET) ainda são registrados e os processos moleculares que dão origem às malformações decorrentes da exposição intra-útero não foram completamente identificados. Nesse trabalho nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância para identificação de ET no Brasil e identificar alvos que subjazem a resposta farmacogenética à talidomida. Realizamos um estudo piloto de base hospitalar para o estabelecimento do fenótipo de vigilância de ET, chamado de TEP (do inglês thalidomide embryopathy phenotype), para avaliar a viabilidade desta. Foi identificada uma maior prevalência de TEP no período de vigilância (2000-2008) (3,10/10.000 nascimentos; IC 95%: 2,50 – 3,70) do que no período de base (1982-1999) (1,92/10.000 nascimentos; IC 95%: 1,60 – 2,20) coincidindo com a maior disponibilidade de talidomida no Brasil. A seguir, essa ferramenta foi aplicada em nível nacional através da Declaração de Nascido Vivo (DNV) - um registro oficial de todos os nascimentos ocorridos no país. Nessa etapa, foram identificados agrupamentos e isolados geográficos de TEP. Além disso, observou-se correlação direta entre a quantidade de talidomida dispensada e a ocorrência de TEP: a cada 100 mil comprimidos dispensados, ocorre um novo caso deste fenótipo característico, sendo essa a primeira correlação direta observada após a tragédia da década de 1960. A investigação de polimorfismos em genes que são possíveis alvos de susceptibilidade à teratogênese causada pela talidomida foi elaborada a partir de hipóteses geradas por modelos animais: (1) inativação do complexo ubiquitina E3 ligase, através da ligação da talidomida à proteína Cereblon (Crbn); (2) diminuição na expressão de genes de desenvolvimento embrionário; e (3) mecanismos antiangiogênicos. Indivíduos sem malformações e com ET foram comparados quanto à constituição genética da região que codifica 104 aminoácidos no local de ligação da talidomida à Crbn. Nessa região extremamente conservada do gene CRBN foram identificadas dez variantes, nove em regiões intrônicas e uma na região 3’ não traduzida (3’UTR). As variantes raras (menos de 1%) mostraram estar mais presentes em indivíduos com ET do que nos não-afetados, embora sem significância estatística. As análises com polimorfismos de base única (SNPs) em alguns genes importantes para o desenvolvimento embrionário (tais como, FGF8, FGF10, BMP4, SHH e TP53) e metabolização da talidomida (como, CYP2C19 e TNF-ALFA) não mostraram diferenças entre os indivíduos com e sem malformações. No entanto, a análise de um polimorfismo no promotor do gene que codifica a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) - enzima que sintetiza o óxido nítrico (molécula importante para a angiogênese), mostrou que os indivíduos com a variante associada à atividade diminuída dessa enzima estavam presentes mais frequentemente em indivíduos com ET do que naqueles sem defeitos congênitos (p=0.03). Aspectos farmacogenéticos do efeito da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico (ENH) – principal utilização da talidomida no Brasil – foi também estudada através da análise de polimorfismos em genes de metabolização da talidomida e da prednisona (fármaco usualmente associado à talidomida no tratamento dessa condição). A avaliação preliminar de polimorfismos em ambas as vias de metabolização dessas drogas (NR3C1, ABCB1, CYP2C19 e TNF-ALFA) não pareceram influenciar a dose de talidomida e prednisona durante o tratamento do ENH, embora esses resultados possam estar limitados a situações clínicas muito heterogêneas que necessitem de doses diferentes de ambas as medicações. Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a necessidade da vigilância continuada da ET no Brasil e atenção especial na dispensação do fármaco, principalmente em áreas endêmicas de hanseníase. Além disso, nosso trabalho sugere que genes importantes na angiogênese podem conferir susceptibilidade aumentada à ET, assim como gene CRBN deve ser investigado mais detalhadamente para compreensão do papel das variantes raras nessa condição, de modo a gerar novas perspectivas sobre os mecanismos de teratogênese, bem como desenvolvimento de análogos da talidomida mais seguros.
Despite the thalidomide tragedy which occurred more than 50 years ago and the medication still being widely used, several issues remain unsolved regarding its teratogenicity. Cases of thalidomide embryopathy (TE) are still being registered and molecular processes that cause malformations from in utero exposure have not yet been fully identified. In this work, our goal was to implement a surveillance system to identify TE in Brazil and identify targets that underlie pharmacogenetic responses to thalidomide. We conducted a hospital-based pilot study to establish surveillance of the Thalidomide Embryopathy Phenotype (TEP) and to evaluate the viability of such surveillance. We identified a higher prevalence of TEP in the surveillance period from 2000 to 2008 (3.10/10,000 births, 95% CI: 2.50 to 3.70) compared to the baseline period from 1982 to 1999 (1.92/10,000 births, 95% CI: 1.60 to 2.20), coinciding with a higher availability of thalidomide in Brazil. This tool was later applied at the national level through of Birth Certificates (declaration of live birth known as a DNV in Brazil) which is an official record that is mandatory for all live births in the country. In this surveillance, clusters and geographical isolates of TEP were identified. Moreover, we observed a direct correlation between the amount of thalidomide dispensed and the occurrence of this screening phenotype: for every 100,000 tablets dispensed, there is a new case of TEP. This is the first direct correlation observed after the tragedy of the 1960s. Investigations of polymorphisms in genes that are susceptible to teratogenesis caused by thalidomide have been developed using hypotheses generated by animal models: (1) inactivation of the E3 ubiquitin ligase complex by binding of thalidomide to CRBN which is the protein part of this complex; (2) decreased gene expression in embryonic development; and (3) anti-angiogenic mechanisms. Individuals without malformations and with TE were compared in regards to the genetic constitution of the region encoding 104 amino acids which are in the region where thalidomide binds to CRBN. In this region, where CRBN is highly conserved, ten variants were identified: nine in intronic regions and one in the 3' untranslated region (3'UTR). The rare variants (less than 1%) were shown to be more present in patients with TE than in those unaffected. The analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in several genes that are important for both embryonic development (FGF8, FGF10, BMP4, SHH, and TP53) and metabolization of thalidomide (CYP2C19 and TNF-alpha) did not differ between individuals with or without malformations. However, the analysis of a polymorphism in the promoter of the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) – an enzyme that synthesizes nitric oxide and is an important molecule in angiogenesis – showed that the variants associated with decreased activity in this enzyme were present more often in individuals with TE than in those without birth defects (p = 0.03). The pharmacogenetics aspects of thalidomide used in treating erythema nodosum leprosum (ENL) – the main use of thalidomide in Brazil – have also been studied by analyzing polymorphisms in thalidomide metabolization genes and prednisone which is normally used with thalidomide for treating ENL. A preliminary assessment of polymorphisms in both metabolic pathways of these drugs (in the NR3C1, ABCB1, CYP2C19 and TNF-alpha genes) seems to indicate that there is no influence in the thalidomide and prednisone doses for the treatment of ENL. However, these results may be of limited use because they included very heterogeneous clinical situations in which different doses were required for each drug. Pharmacoepidemiological data presented in this study reinforce the need for continued vigilance of TE in Brazil and for special attention to be given to the dispensing of this drug, especially in areas where leprosy is endemic. Furthermore, our work suggests that angiogenesis-related genes may confer an increased susceptibility to ET and that the CRBN gene should be investigated in more detail in order to understand the role of rare variants in this condition and to generate new insights into teratogenic mechanisms so that safer thalidomide analogues can be developed.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

10

Burgos, Bravo Valentina. "El abandono de las víctimas de talidomida en Chile." Tesis, Universidad de Chile, 2015. http://repositorio.uchile.cl/handle/2250/132309.

Full text

Abstract:

Memoria para optar al título de Periodista
El autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento
El 28 de octubre en la mañana sonó el teléfono de César Rodríguez. Como todos los días, se encontraba en su oficina en Senadis (Servicio Nacional de Discapacidad), donde trabajaba en la sección de atención a público. Al mirar el celular, notó que la llamada correspondía a su amiga y compañera de ideales, María Isabel Cantillana (49). Era común que ambos conversaran durante la semana, sobre todo el último tiempo que Isabel había sido diagnósticada con un agresivo cáncer a la médula ósea. Una voz masculina y sombría respondió desde el otro lado y un escalofrío recorrió la espalda de César al intuír el motivo de aquella llamada. Se trataba de un pariente de Isabel, comunicando el fallecimiento de su amiga el día anterior. Se demoró mucho en reaccionar. Ni siquiera el bullicio de la calle Miraflores fue capaz de traerlo a la realidad. Una serie de imágenes cruzaron su mente: marchas, asados y reuniones con el resto de la organización que ambos integran. Tanto César como María Isabel forman parte de Vitachi (Víctimas de Talidomida en Chile), organización que desde el 2009 busca la reparación por parte del Estado por el daño cometido al permitir el ingreso y la posterior comercialización del medicamento Talidomida en el mercado. Dicho remedio, al ser ingerido por madres durante el primer trimestre del embarazo, daba como resultado el nacimiento de niños con extremidades inferiores y superiores más cortas de lo normal. Ambos se conocieron en esa cruzada, así como el resto de los treinta y nueve integrantes que conforman la organización. María Isabel siempre fue de las más entusiastas, organizando marchas y reuniones que no bajaran los ánimos pese a las constantes negativas que desde el 2009 reciben por parte del Estado chileno. “María Isabel murió sin poder tener justicia. Lo más chocante para todos, incluso para ella, fue que su enfermedad fue tratada con Talidomida, la misma que provocó la ausencia de unos de sus brazos. Así de fuerte… y ella falleció, esperando por años que el Estado se hiciera cargo”, cuenta César. La Talidomida ha sido uno de los medicamentos más controversiales de la historia. De origen alemán, la Talidomida fue creada en las dependencias de Chemie Grunenthal, importante cadena farmaceutica que hasta el día de hoy opera en todo el mundo. Fue producto al desastre que provocó a nivel global que fue creada la farmacovigilancia, concepto que promueve la seguridad de los medicamentos que son vendidos a la población. Además, se trata del primer medicamento en la historía que entregó indemnizaciones millonarias a sus víctimas por los daños físicos y sicológicos que dejó durante los años cincuenta y sesenta. En Europa, continente que congrega la mayor cantidad de víctimas, se crearon instituciones al servicio de las madres y de los niños afectados. Pese a ser uno de los países que comercializó el medicamento desde 1961, Chile se encuentra fuera de los conteos internacionales. Esa misma razón impide que se reconozca a las víctimas y que puedan participar de los beneficios de instituciones internacionales. El mismo Estado desconoce la existencia hasta la fecha de víctimas, pese a las evidencias que organizaciones como Vitachi han presentado en múltiples oportunidades a las autoridades de salud, en donde queda en evidencia la comercialización del fármaco que fue entregado en hospitales y centros médicos a lo largo del país. En la actualidad, Vitachi tiene en sus registros 38 víctimas, de las cuales, el 90% de ellas supera los 50 años. La mayor parte de los integrantes de la organización han tenido que costear prótesis, enfermeras y médicos para tratar dolencias asociadas a la discapacidad. Trámites, comisiones y reuniones. Compromisos de autoridades y vuelta a la negociación. Así como María Isabel, muchas de ellas quizás se marchen sin respuesta y sin justicia, esperando por parte del Estado una restauración que les permita vivir una vida con dignidad y tranquilidad. Una respuesta que lleva más de seis años esperando ser resulta. Una justicia que tres gobiernos no han podido resolver.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

11

Vianna, Fernanda Sales Luiz. "Uso atual de talidomida e defeitos congênitos no Brasil." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2008. http://hdl.handle.net/10183/15493.

Full text

Abstract:

A tragédia da talidomida na década de 1960 resultou no nascimento de aproximadamente doze mil crianças em todo o mundo com uma grande diversidade de defeitos congênitos (DC), sendo os mais notáveis os defeitos de redução de membros (DRM) do tipo pré-axial e intercalar, principalmente a focomelia, que poderiam ou não estar associados a outras malformações. Após esse episódio, diversos sistemas de vigilância de DC foram criados em todo o mundo a fim de evitar novas tragédias e monitorar as freqüências dos DC ao longo dos anos; e os DRM passaram a ser considerados particularmente sensíveis a agentes teratogênicos. Atualmente sabe-se que a talidomida tem importantes propriedades imunomoduladoras e antiangiogênicas, que trazem benefícios terapêuticos para um grande número de doenças, entre elas doenças dermatológicas, crônico-degenerativas e cânceres. No Brasil, a talidomida está aprovada para o tratamento de poucas condições, como o eritema nodoso da hanseníase, reação relacionada a uma doença ainda muito prevalente no país. Embora existam restrições para prescrição e uso por mulheres em idade fértil, o surgimento de novos casos de embriopatia por talidomida (ET) em anos recentes no Brasil, indica a possibilidade de ocorrência de outros casos não diagnosticados. Nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância epidemiológica de defeitos de redução de membros dirigido fundamentalmente para identificação de casos de ET em nascimentos ocorridos em 33 hospitais do Brasil participantes do Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC), no período de março de 2007 a fevereiro de 2008. Para isso, as características epidemiológicas dos DRM foram avaliadas nos anos de 2000-2006 e foi estabelecido um fenótipo de DRM para vigilância de ET, o qual inclui os DRM pré-axias, intercalares, combinados e amelias, denominado DRMTALIDO. A freqüência de DRM no período base (2000-2006) para o Brasil foi de 8,59/10000 nascimentos (IC 95%: 7,50 – 9,80), estatisticamente superior quando comparada a todos os outros países participantes do ECLAMC (6,83/10000 nascimentos; IC 95%: 6,40 – 7,30). Os DRM mais freqüentemente observados, em ordem decrescente, no período base, foram: transverso, pré-axial, intercalar, pós-axial, casos com mais de um tipo de DRM (chamado de combinados) e DRM axiais. A freqüência de DRMTALIDO no período base foi de 3,57/10000 nascimentos (IC 95%: 2,90 – 4,40). Durante o ano de vigilância a freqüência de DRM avaliada foi de 10,17/10000 nascimentos (IC95%: 8,20 – 12,40). Os DRM mais freqüentemente visualizados seguiram o mesmo padrão do período base, embora os defeitos combinados tenham apresentado a segunda maior freqüência, seguindo a tendência observada em 2004-2006 no período base. Além disso, os DRM intercalares, que no período base apresentaram tendência ao crescimento, não seguiram esse comportamento no período de vigilância. A freqüência de DRMTALIDO durante o último ano foi de 4,55/10000 nascimentos (IC 95%: 3,30 – 6,10). A região Sudeste do Brasil obteve as maiores taxas de DRM, que são explicadas pelos altos índices de DC registrados nos hospitais de referência inseridos nessa região. A região Sul possui a menor freqüência para o período base. Ainda que os dados disponíveis para região Norte e Centro-oeste sejam muito pequenos, eles são essenciais para vigilância de ET, já que essas regiões representam os maiores focos de hanseníase no Brasil. Foram identificados três casos suspeitos de ET, dois no Nordeste e um no Sudeste. Embora não exista a confirmação materna de uso da talidomida, este é um número preocupante, já que o esperado para essa síndrome deveria ser zero. A avaliação dos DRM no período base nos forneceu dados para realizar a vigilância prospectivamente não só dos DRMTALIDO, mas também de todos os outros DRM, para todo o Brasil e para cada região separadamente. Essa é uma ferramenta importante para o monitoramento dos DRM ao longo dos anos, e pode identificar aumentos nas freqüências de DRM e indicar a possível presença de teratógenos. Os resultados aqui encontrados também possibilitam o estudo mais aprofundado na busca da etiologia dos DRM na América do Sul.
The thalidomide tragedy in the 1960s resulted in the birth of approximately twelve thousand children around the world with a wide range of congenital defects (CD), being the most notable limb reduction defects (LRD) preaxial and intercalary type, mainly phocomelia, which might or might not be associated with other malformations. After this episode, several surveillance systems for CD were created around the world in order to prevent further tragedies and to monitor the frequencies of CD over the years, and the LRD have been considered particularly sensitive to teratogenic agents. Currently it is known that thalidomide has significant antiangiogenic and immunomodulatory properties, which bring therapeutic benefits to a large number of diseases, including dermatological, chronic degenerative diseases and cancers. In Brazil, thalidomide is approved for the treatment of a few conditions, such as erythema nodosum leprosum, a reaction related to the disease still very prevalent in the country. Although there are restrictions on prescription and use by women of childbearing potential, the emergence of new cases of thalidomide embriopathy (TE) in recent years in Brazil, indicates the possibility of other cases not diagnosed. Our objective was to implement a system of epidemiological surveillance of limb reduction defects addressed primarily to identify possible cases of TE in births in 33 hospitals in Brazil participating of the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC) in the period from March 2007 to February 2008. For this, the epidemiological characteristics of LRD were assessed in the years 2000- 2006 and it was established a phenotype of LRD for surveillance of TE, which includes preaxial, intercalary, combined LRD and amelia, called LRDTHALIDO. The frequency of LRD in the baseline period (2000-2006) for Brazil was 8.59/10,000 births (95% CI: 7.50 - 9.80), statistically higher than all other participating countries of the ECLAMC (6.83/10,000 births, 95% CI: 6.40 - 7.30). The most common LRD, in descending order, in the period studied were: transverse, preaxial, intercalary, postaxial, cases with more than one type of LRD (called combined) and axial LRD. The frequency of LRDTHALIDO in the period baseline was 3.57/10,000 births (95% CI: 2.90 - 4.40). During the year of the surveillance, the frequency of LRD was 10.17/10,000 births (95% CI: 8.20 - 12.40). The most frequently LRD observed followed the same pattern of the baseline period, although the defects combined have shown the second largest frequency, following the trend observed in 2004-2006. Moreover, intercalary LRD, that showed an increased tendency during baseline period, did not follow this behavior in the surveillance period. The frequency of LRDTHALIDO during the last year was 4.55/10,000 births (95% CI: 3.30 - 6.10). The Southeastern Brazil obtained the highest rates of LRD, which are explained by high rates of CD recorded in the hospitals of reference included in this region. The Southern region has the lowest frequency for baseline period. While the data available for North and Mid-west are very small, they are essential for monitoring of TE, as these regions represent the largest outbreaks of leprosy in Brazil. We identified three cases suspected of TE, two at Northeast region and one at the Southeast. Although there is no confirmation of maternal use of thalidomide, this is number is worrisome, since the expected for this syndrome should be zero. The evaluation of LRD in the baseline period provided data to carry out the surveillance of DRMTALIDO not only prospectively, but also for all other LRD, for all Brazil and for each region separately. This is an important tool for monitoring of LRD over the years and can identify increases in the frequencies of LRD, as an indication of possible presence of teratogens. The results found here also enable the further study in search of the etiology of LRD in South America.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

12

Reiriz, André Borba. "Estudo clínico de fase II e farmacocinética para o uso de talidomida em pacientes com melanoma metastático." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2003. http://hdl.handle.net/10183/3445.

Full text

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

13

Gomes, Julia do Amaral. "Investigação de genes responsáveis por síndromes associadas a malformações de membros e seu papel na teratogênese da talidomida." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2017. http://hdl.handle.net/10183/163710.

Full text

Abstract:

A talidomida é um fármaco que foi sintetizado pela primeira vez em 1954. Poucos anos após sua síntese já era amplamente utilizada para uma série de indicações. No início da década de 1960, a alta incidência de bebês nascidos com defeitos de redução de membros foi correlacionada com o uso de talidomida por mulheres grávidas. Em torno de 20-50% dos embriões expostos à talidomida foram afetados e desenvolveram as malformações características da embriopatia por talidomida (TE). Atualmente sabe-se que o background genético dos indivíduos tem um papel importante nessa suscetibilidade, entretanto, os fatores associados à maior suscetibilidade e aqueles relacionados a diferentes fenótipos dentro da TE não são totalmente conhecidos. Algumas síndromes genéticas têm fenótipos muito semelhantes aos visualizados na TE, sendo a TE considerada uma fenocópia destas síndromes. As principais são: Síndrome de Roberts, Síndrome de Duane de raio radial – também chamada Síndrome de Okihiro –, e Síndrome de Holt-Oram, causadas por mutações nos genes ESCO2, SALL4 e TBX5, respectivamente. A análise das bases moleculares e patogênese de síndromes genéticas de fenótipo similar a embriopatias causadas por fármacos (fenocópias) tem ajudado na compreensão de alguns mecanismos teratogênicos. O objetivo desse trabalho foi investigar a contribuição dos três genes acima citados na suscetibilidade à TE e seu papel nas diferentes anomalias congênitas e doenças observadas nos indivíduos afetados. Os éxons e regiões flanqueadoras (UTRs e cerca de 50 pb dos íntrons adjacentes) desses três genes foram sequenciados em 29 indivíduos afetados pela TE e as variantes encontradas foram avaliadas através de preditores funcionais in silico. Quarenta e uma variantes foram identificadas, 11 (27%) no gene ESCO2, 14 (34%) no gene SALL4 e 16 (39%) no gene TBX5. Inserções e deleções estavam presentes apenas no gene ESCO2. Duas das variantes identificadas, uma em ESCO2 e uma em TBX5, não estavam descritas previamente em bancos de dados genômicos. Doze (29%) eram variantes genéticas raras (<0,01). As frequências alélicas e genotípicas das variantes foram determinadas na nossa amostra e comparadas com dados da população européia do Projeto 1000 Genomas. Não foram identificados alelos ou genótipos que conferissem risco ou proteção para a TE. As frequências foram significativamente diferentes entre os dois grupos apenas para uma variante 3'UTR (rs62498042) do gene ESCO2 (p<0,001), entretanto, não há relatos na literatura do papel funcional dessa variante ou de sua associação com aumento da susceptibilidade para alguma doença. A análise in silico que realizamos sugeriu possível alteração de splicing devido à presença dessa variante. Algumas variantes aqui identificadas foram previamente avaliadas em doenças cardiovasculares e malformações cardíacas. Nós comparamos a frequência dessas variantes em indivíduos com TE que apresentavam alguma anomalia cardíaca ou doença cardiovascular e aqueles que não apresentavam tais condições; entretanto, não houve associação entre a presença das variantes e risco aumentado para alguma anomalia cardíaca ou doença cardiovascular. Análises in silico foram realizadas a fim de avaliar o potencial de todas as variantes encontradas para alterações funcionais nas proteínas, alterações no splicing e em sítios de ligação de fatores de transcrição e miRNAs. Muitas variantes foram consideradas como tendo tal potencial, especialmente de afetar o splicing, entretanto, não foi possível estabelecer o papel dessas variantes no decaimento do mRNA desses genes, na formação de isoformas alternativas ou ainda na diminuição da expressão dos genes. Alguns resultados devem ser melhor explorados através de ensaios funcionais para determinar o papel das variantes na atividade das proteínas, no mecanismo molecular de desenvolvimento de anomalias congênitas e na teratogênese da talidomida.
Thalidomide is a drug that was first synthesized in 1954. Following its release on to the market, thalidomide was already widely used for a diverse number of indications. The high incidence of babies being born with limb reduction defects in early 1960s was related with the use of thalidomide by pregnant women. Around 20-50% of the embryos exposed to thalidomide were affected and developed the characteristic malformations of thalidomide embryopathy (TE). Currently is known that the genetic background of the individuals plays an important role in this susceptibility; however, the factors associated with higher susceptibility and those related to different phenotypes are not fully known. Some phenotypes observed in TE are very similar to characteristics seen in some genetic syndromes. Because of that, TE is considered a phenocopy of these syndromes. The main syndromes that TE is phenocopy are: Roberts Syndrome, Duane Radial Ray Syndrome (also known as Okihiro Syndrome) and Holt-Oram Syndrome, caused by mutations in ESCO2, SALL4 and TBX5 genes, respectively. The analysis of the molecular bases of syndromes of similar phenotype to embryopathy cause by drugs (phenocopies) has helped in the understanding of teratogenic mechanisms. The aim of this study was to investigate the contribution of these three genes in TE susceptibility and theirs role in different congenital anomalies and diseases seen in affected individuals. The exons and flanking regions (UTRs and 50pb of adjacents introns) of these genes were sequenced by next generation sequencing in 29 individuals affected by TE and the variants found were evaluated through bioinformatic tools in silico. Forty-one variants were identified, 11 (27%) in ESCO2, 14 (34%) in SALL4 and 16 (39%) in TBX5. Insertions and deletions were present only in ESCO2 gene. Two of the identified variants, one in ESCO2 and on in TBX5, were not previously described in genomic databases. Twelve variants (29%) were rare (<0.01). The allelic and genotypic frequencies of our sample were determined and compared with data from the European population of 1000 Genomes Project. No allele or genotype was related to risk or protection for TE. The frequencies were significantly different between the two groups for only one 3'UTR variant (rs62498042) found in ESCO2 gene (p <0.001). However, there are no reports on literature of the functional role of this variant or its association with increased susceptibility to some disease. In silico analyses here performed suggested splicing changes due this variant presence. Some variants here identified have been previously evaluated in cardiovascular diseases and cardiac malformations. We compared the frequency of these variants in individuals with TE that presented some cardiac anomaly or cardiovascular disease and those that did not present such conditions; however, there was no association between these variants and increased risk for these conditions. In silico analyses were performed in order to evaluate the potential of the variants for functional alterations in proteins, changes in splicing sites, transcription factors binding sites and miRNA interaction sites. Many variants were considered to have such potential, especially of splicing changes; however, it was not possible to establish the role of the variants in decay of these genes mRNA, or in alternative isoforms formation or in the decrease of these genes expression. Some variants should be further investigated. Functional analyses would be useful to investigate the role of the variants in the proteins activities, in the molecular mechanism of congenital anomalies development and in thalidomide teratogenesis.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

14

Cunha, Duarte Coêlho Lucas. "Síntese e atividade imunomonoduladora e Ftalimidas N-Substituídas: obtenção de novas matrizes moleculares multi-alvos." Universidade Federal de Pernambuco, 2010. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/9259.

Full text

Abstract:

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2945_1.pdf: 2335438 bytes, checksum: 8ce9419932e5515faa4e59e886e825a8 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010
Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco
A inflamação é uma resposta benéfica do organismo, entretanto quando o processo é persistente e torna-se um evento crônico tem sido sugerido pela literatura como um fator comum na susceptibilidade de muitas doenças crônicas, incluindo asma, doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 e o Câncer. Este último, por sua vez, é uma das causas líderes de morte no mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a doença matou cerca de 8 milhões de pessoas em 2007. O desenvolvimento de novos protótipos a fármacos que atuam não pela inibição de enzimas, proteínas ou cascatas de sinalização celular, mas sim pela modulação das atividades dos alvos biológicos é uma estratégia promissora. A Talidomida é um destes fármacos reconhecidamente com ação imuno-moduladora e inúmeras pesquisas são atualmente desenvolvidas com este fármaco para obtenção de análogos com características farmacodinâmicas e farmcocinéticas superiores. Este trabalho apresenta síntese e caracterização de vinte e um inéditos protótipos a fármacos anticâncer, análogos da Talidomida. Foram sintetizadas quatro séries químicas, ésteres, amidas, hidrazidas e N-acilhidrazonas através de métodos reacionais simples e que forneceram bons rendimentos (45% a 75%). Para cada série foi necessária apenas uma etapa reacional e purificação através de recristalização ou coluna cromatográfica (ésteres). A série da N-acil-hidrazona apresentou em média os menores rendimentos, inicialmente, devido aos métodos reacionais utilizados baseados na literatura. Esses foram otimizados até a obtenção das ótimas condições reacionais para condensação das hidrazidas deste projeto com os aldeídos aromáticos. Após a caracterização os compostos foram submetidos aos estudos biológicos. Nenhum composto apresentou atividade anti-proliferativa frente a linhagens de células tumorais in vitro. Contudo, sugere-se que em modelos in vivo tais compostos apresentem excelentes perfis, pois a própria Talidomida é utilizada na clínica (in vivo). Contudo, em estudos para avaliar a capacidade de inibir o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina um beta (1IL-1β) a maioria dos compostos apresentou atividade maior que a Talidomida. A série mais robusta, do ponto de vista da química, a N-acilhidrazonas, foi selecionada para um estudo preliminar do mecanismo ação. Três compostos, dos nove testados, apresentaram bons perfis de inibição do TNF- α, com destaque para um deles que apresentou um ótimo percentual de inibição de TNF-α, em torno de 13% (enquanto que a droga padrão Revlimide inibiu 14%, a 100 μM). As diferenças observadas nas atividades dos compostos sintetizados abrem perspectivas para estudos de relação estrutura atividade de um promissor novo grupo de moléculas candidatas a protótipos de fármacos anti-tumorais

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

15

Vale, Mariana Lima. "Avaliação da atividade antinociceptiva da talidomida, pentoxifilina e clorpromazina em modelos experimentais." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2003. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/3724.

Full text

Abstract:

VALE, Mariana Lima. Avaliação da atividade antinociceptiva da talidomida, pentoxifilina e clorpromazina em modelos experimentais. 2003. 196 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2003.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-04T16:00:26Z No. of bitstreams: 1 2003_tese_mlvale.pdf: 3516079 bytes, checksum: a5ef75c5be774086c5fdacd0ab55ee0a (MD5)
Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-05T11:31:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2003_tese_mlvale.pdf: 3516079 bytes, checksum: a5ef75c5be774086c5fdacd0ab55ee0a (MD5)
Made available in DSpace on 2012-09-05T11:31:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2003_tese_mlvale.pdf: 3516079 bytes, checksum: a5ef75c5be774086c5fdacd0ab55ee0a (MD5) Previous issue date: 2003
The release of cyclo-oxygenase products and sympathomimetic amines, the final mediators of inflammatory pain, is preceded by the generation of pro-inflammatory and nociceptive cytokines by resident cells. Recently drugs such as thalidomide (TALD), pentoxifylline (PTX) and chlorpromazine (CLP), despite of other effects, have been associated with immunomodulatory activity in clinical practice mainly for their modulatory properties upon cytokine production. Since those drugs are able to inhibit the production of pro-inflammatory cytokines and the pivotal role of resident cells in the development of inflammatory pain we have decided to test the possibility of TALD, PTX and CLP, to modulate inflammatory pain. TALD (5 – 45mg/kg), PTX (0.5 – 45mg/kg) or CLP (0.1 – 1mg/kgl) was given 30 min before either acetic acid (AAc) or zymosan (Zym) or iloprost (ILO) administration in the writhing model. TALD, PTX or CLP, at the same doses were injected, i.p., 30 min before Zym (1 mg/animal; intra-articular) in the zymosan-induced rat knee joint incapacitation test (JI). Those drugs were also tested upon hyperalgesic effect of carrageenin (Cg), bradykinin (Bk), tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL) -1 and prostaglandin E2 (PGE2) on mechanical hyperalgesia test (HYP). Doses of those drugs that exerted maximum effect in the writhing test were also injected 30 min before the hot plate test. These same doses were injected ip before naloxone administration in the AAc-induced writhing model in mice. Cytokines levels (TNF, IL-1, IL-10 and IL-4) were determined in the supernatant of a macrophage culture, which were collected from peritoneal fluid of mice treated with Zym and pre-treated with the drugs under test and in the supernatant of articular fluid of rats pre-treated with the drugs and stimulated with Zym (TNF, IL-1 beta, IL-10, IL-6 and CINC-1). Our results showed that TALD, PTX and CLP inhibited the writhing response in mice induced by AAc or Zym up to 60.3, 89.8 e 89%, and up to 85.6, 82.9 and 63.7% respectively (p<0.001), but not the nociceptive response to ILO. Similar results were observed in the JI induced by Zym: 75, 89 e 99% of inhibition, respectively (p<0.01). TALD inhibited hyperalgesic effect of Cg (78.6%) and Bk (82.4%), but not the hyperalgesic effect of TNF or PGE2. PTX inhibited Cg, TNF or Bk-induced HYP in 73.3, 55.2 and 45.6% of inhibition respectively, but not IL-1 or PGE2 hyperalgesic activity. CLP inhibited a hyperalgesic effect of all stimuli in different levels (68.16, 58.5, 42, 38.8 and 21.1% of inhibition for Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2, respectively). The antinociceptive activity of TALD, PTX and CLP seems to be peripheral, since these drugs presented no effect in the reaction time of the animals on hot plate test. This antinociceptive effect seems to have no relation with endogen opioid release since naloxone (opioid receptor antagonist) had no effect in reverting the antinociceptive effect of these drugs in the Zym-induced writhing in mice. The antinociceptive activities seems to be dependent of the release inhibition of pro-nociceptive cytokines by resident cells since TALD, PTX and CLP inhibited the release of TNF (100, 85 e 54.4%, respectively - p<0.005) and of IL-1 (97%, PTX effect - p<0,01) by mice peritoneal resident cells as well as the production of both TNF (77 e 87.5% by TALD and PTX respectively) and IL-1 (47 e 32.6% by PTX and CLP, respectively) in the articular cavity of ZYM stimulates rats.
Já está estabelecido que a liberação de produtos da ciclooxigenase e aminas simpatomiméticas, medidores finais da hiperalgesia inflamatória é precedido pela geração de uma cascata de citocinas pró-inflamatórias e nociceptivas. Dados anteriores demonstraram que a ativação desta cascata de citocinas é dependente também da presença de células residentes como macrófagos e mastócitos no local da injúria. Talidomida (TALD), pentoxifilina (PTX) e clorpromazina (CLP) são drogas que dentre outras funções são descritas como imunomoduladoras por modularem a produção de algumas citocinas e vem chamando atenção pelas suas propriedades antiinflamatórias na prática clínica e em modelos experimentais. Com base nesses achados, o objetivo do presente trabalho foi estudar uma possível atividade antinociceptiva de TALD, PTX e CLP correlacionando à essa atividade imunomodulatória. Para tanto injetou-se por via i.p. talidomida (TALD; 5-45 mg;kg), pentoxifilina (PTX; 0.5 – 45 mgkg) ou clorpromazina (CLP; 0.1 – 1 mgkg) 30 min antes da administração de ácido acético (AAc), zymosan (Zym) ou iloprost (ILO) para o teste de contorções abdominais em camundongos (CA), ou 30 min antes do Zym intrarticular no teste da incapacitação articular (IA) em joelho de rato (teste de nocicepção articular). TALD, PTX e CLP também foram testadas em diferentes doses por via sistêmica (i.p.) ou local (intraplantar) no teste da hiperalgesia (HYP) mecânica induzida por carragenina (Cg), bradicinina (Bk), fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) ou prostaglandina E2 (PGE2) e no teste da placa quente (PQ). TALD, PTX ou CLP também foi injetada em camundongos 30 min antes do zymosan e após 15 min foi feita a coleta do fluido peritoneal contendo células residentes onde o mesmo foi posto bem cultura para avaliar a produção de citocinas por essas células. O fluido articular de ratos tratados com TALD, PTX ou CLP e estimulados com Zym intrarticular também foi analisado no mesmo sentido. Nossos resultados demonstram que TALD, PTX e CLP são antinociceptivas tanto no modelo de CA induzidas por zymosan (85.6, 82.9 e 63.7% de inibição, respectivamente, p<0.001) ou AAc (60.3, 89.8 e 89% de inibição, efeito máximo respectivamente, p<0.001), como também a IA induzida por Zym (75, 89 e 99% de inibição, respectivamente, p<0.001), mas não nas CA induzidas por ILO . TALD foi capaz de inibir o efeito hiperalgésico da Cg (78.6%) e Bk (82.4%), mas não o de TNF e PGE2. PTX inibiu a HYP induzida por Cg (73.3%), Bk (55.2%), TNF (45.6%), mas não a por IL-1 ou PGE2. CLP inibiu a HYP induzida por todos os estímulos, mas em graus diferentes (68.16, 58.5, 42, 38.8 e 21.1%de inibição respectivamente para Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2). Estes efeitos antinociceptivos parecem ser de domínio periférico visto que as drogas não modificaram o tempo de reação na PQ e não dependem da liberação de opióides endógenos, pois naloxona não reverteu a atividade antinociceptiva das drogas. Contudo a atividade antinociceptiva parece depender da inibição da liberação de citocinas pró-nociceptivas por células residentes visto que TALD, PTX e CLP inibiram a liberação de TNF (100, 85 e 54.4% de inibição respectivamente p< 0.001) e IL-1 (97% de inibição para PTX) por células peritoneais residentes de camundongos como também a produção de TNF (77 e 87.5%de inibição respectivamente para TALD e PTX) e IL-1 (47 e 32.6% de inibição respectivamente para PTX e CLP) na cavidade articular de ratos estimulados com Zym.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

16

Cabello, Vásquez Mariela Alejandra. "Actividad anti-angiogénica de talidomida en tumor venéreo transmisible canino." Tesis, Universidad de Chile, 2006. http://repositorio.uchile.cl/handle/2250/130934.

Full text

Abstract:

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario
La búsqueda de nuevas estrategias para combatir el cáncer, ha conducido al estudio de la Angiogénesis o formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes. El conocimiento de este proceso utilizado por la células tumorales para crecer y expandirse, permitiría interferir y evitar sus efectos. La terapia antiangiogénica aparece como una gran oportunidad para el tratamiento de esta y otras patologías cuyo desarrollo descansa en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes. Con el objetivo de estudiar el efecto de la Talidomida, molécula derivada del ácido glutámico, con efecto antiangiogénico directo sobre el lecho vascular tumoral, se utilizó un modelo tumoral de presentación natural: el tumor venéreo trasmisible canino. Para ello, se utilizaron seis perros que presentaron este tumor, y se les administró Talidomida durante 14 días por vía oral. Se tomaron controles hematológicos, muestras para biopsias, y se realizó las evaluaciones clínicas de los pacientes. Las muestras para biopsias, fueron teñidas mediante técnicas simples para su estudio histológico. Una disminución significativa en el área del lecho vascular y el número de vasos sanguíneos, se observó en las muestras tumorales obtenidas posterior al tratamiento con Talidomida, en comparación con las muestras tumorales antes del tratamiento. No se observó efectos secundarios en la condición clínica, ni en los componentes sanguíneos ni en la bioquímica clinica.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

17

Soares, Luciane Marieta. "O uso da talidomida como terapia adjuvante na leptospirose experimental." reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, 2013. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/7524.

Full text

Abstract:

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2014-04-22T16:33:20Z No. of bitstreams: 1 Luciane Marieta Soares O uso da talidomida...2013.pdf: 1032465 bytes, checksum: 705c1f8374aee3a4f8a1b0f537cd33f6 (MD5)
Made available in DSpace on 2014-04-22T16:33:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Luciane Marieta Soares O uso da talidomida...2013.pdf: 1032465 bytes, checksum: 705c1f8374aee3a4f8a1b0f537cd33f6 (MD5) Previous issue date: 2013
Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil
A leptospirose é uma zoonose de importância global, causada por leptospiras patogênicas. Seu tratamento é limitado quando iniciado após quatro dias do surgimento de sintomas, portanto, novas terapias adjuvantes são necessárias. Objetivo. Testar a droga imunomoduladora talidomida como terapia adjuvante à ampicilina no modelo de tratamento tardio da leptospirose experimental em hamsters. Métodos. 60 hamsters foram infectados via intraperitoneal por Leptospirainterrogans cepa L1-130, e foram separados em grupos: nenhum tratamento (NONE), talidomida (TAL), ampicilina (AMP) e ambos (AMP-TAL). A talidomida foi administrada via sonda orogástrica na dosagem de 50 mg/Kg diluída em óleo de linhaça (2ml/Kg) por três dias. Já a ampicilina por via intramuscular: 100mg/Kg/bid por seis dias. Foram realizados dois desenhos experimentais. Experimento 1: o tratamento foi iniciado 48h após o início dos sinais clínicos da doença. Experimento 2: o tratamento foi iniciado imediatamente após a detecção do primeiro óbito entre os animais infectados. Resultados. Experimento1: todos os hamsters dos grupos AMP e AMP-TAL sobreviveram (n=8) enquanto todos os animais dos grupos NONE (n=6) e TAL (n=8) morreram. Os hamsters dos grupos AMP e AMP-TAL não mostraram lesões renais, pulmonares ou hepáticas. Baixa carga de leptospiras foi detectada nos órgãos alvo. Experimento 2: o desfecho letal foi observado em 6/6 hamsters no grupo NONE, 8/8 do grupo TAL, 6/8 do AMP e 6/8 do AMP-TAL. A talidomida usada como adjuvante não prolongou a sobrevida dos animais tratados com ampicilina. No entanto, o grupo TAL apresentou sobrevida mais longa que o grupo que não recebeu tratamento algum. Os animais tratados apresentaram maior frequência de destrabeculação de hepatócitos. Conclusão: Esse estudo abre novas perspectivas no desenvolvimento de um tratamento tardio na leptospirose, contudo observou-se que a talidomida utilizada como terapia adjuvante não teve impacto na sobrevida de hamsters como modelo de início tardio de terapia antimicrobiana.
Leptospirosis is a zoonosis of global importance, caused by pathogenic leptospira. His treatment is limited when started after four days of onset of symptoms, increasing the risk of morbidity and mortality, so new adjuvant therapies are needed.Objectives.To test the immunomodulatory drug, thalidomide, as an adjuvant therapy to antibiotics in experimental leptospirosis. Methods. Hamsters were infected by Leptospirainterrogans strain L1-130, and groups were assigned based on no treatment (NONE), thalidomide only (TAL), ampicillin only (AMP) or both (AMP-TAL). Thalidomide was administered via a gastric tube: 50 mg/kg in linseed oil and 2 ml/kg for three days. Ampicillin was administered intramuscularly at the rate of 100 mg/kg/bid for six days. Treatment was started two days after the onset of symptoms (experiment 1) and immediately after detection of the first death (experiment 2). Results. Experiment 1: all hamsters from the groups AMP and AMP-TAL survived (n=8), while all hamsters from groups NONE (n=6) and TAL (n=8) died. The AMP and the AMP-TAL groups showed no renal, lung or liver pathology and absent or very low leptospiral burden in target organs. Experiment 2: lethal outcome was observed in 6/6 hamsters in the NONE group, 8/8 in the TAL group, and 6/8 in the AMP group and the AMP-TAL group. Thalidomide showed no survival benefit when compared to hamsters treated with ampicillin alone. The TAL group, however, had a longer interval between infection and death when compared to the NONE group. Treated animals had a higher frequency of liver plate disarray. The TAL, AMP and AMP-TAL groups had very low tissue leptospiral counts. Conclusion: This study may open new perspectives to assist the development of a delayed treatment in leptospirosis, however it was observed that thalidomide used as adjuvant therapy had no impact on the survival of hamsters as late onset of antimicrobial therapy model.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

18

Pontes, Maria Araci de Andrade. "Prescrição e utilização da talidomida em área urbana no Nordeste do Brasil." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2007. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2566.

Full text

Abstract:

PONTES, Maria Araci de Andrade. Prescrição e utilização da talidomida em área urbana no Nordeste do Brasil. 2007. 110 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-02T16:06:18Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_maapontes.pdf: 526993 bytes, checksum: f3ec844fb92a207f49aad16f69af6fc1 (MD5)
Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-03T15:56:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_maapontes.pdf: 526993 bytes, checksum: f3ec844fb92a207f49aad16f69af6fc1 (MD5)
Made available in DSpace on 2012-05-03T15:56:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_maapontes.pdf: 526993 bytes, checksum: f3ec844fb92a207f49aad16f69af6fc1 (MD5) Previous issue date: 2007
In result of new knowledge on its mechanism of action and pharmacological properties, thalidomide has been used for a number each bigger of professionals, for most diverse clinical conditions. Because of its high teratogenical potential, its safe and rational use requires an accompaniment for rigorous program of pharmacovigilance. The objective of this study was to evaluate the therapeutical prescription and the use of thalidomide in north-eastern urban area of Brazil. The data were gotten from the prescription archives of a Center of Reference for Leprosy of the Health Department and information gotten through the application of half-structuralized questionnaires the 94 users and 20 medical prescritores of thalidomide, during the period of January 2005 to July 2006. The majority of the users (70%) were men, with age between 41 and 65 years (40.7%), the main indication was the Erythema Nodosum Leprosum (70%), and 29.4% of prescriptions were prescribed for dermatologists. Between the interviewed women, more than the half were in fertile age, 85% use contraceptive method, it being the tubal ligation in 47%. Teratogenicity risk is alerted to the patient by 85% of the prescritores. The medicine was considered efficient for 70.9% of the interviewed users and the sleepiness was related as adverse effect for 80% of them. It is concluded that thalidomide is used mainly for the official indications of the Health Department, however is evident the magnifying of its clinical use for numerous conditions off label, with considerable effectiveness and light or moderate adverse effects. Although the prescritores were worried about the contraception during the treatment, when thalidomide is used in women with pregnancy risk; the determination of the ANVISA about prescription and use of thalidomide has not being adequately followed, observing that the users are inadequately informed about the adverse effect of the medicine. It’s urgent the necessity of the regulation of Law 10,651, inside of the new reality of use of thalidomide, in order to its rational and controlled clinical use.
Em decorrência de novos conhecimentos sobre seu mecanismo de ação e propriedades farmacológicas, a talidomida tem sido utilizada por um número cada vez maior de profissionais, para condições clínicas as mais diversas. Devido ao alto potencial teratogênico, seu uso seguro e racional requer um acompanhamento por rigoroso programa de Farmacovigilância. Este estudo teve como objetivo avaliar o percurso terapêutico da prescrição à utilização da talidomida em área urbana no Nordeste do Brasil. Foram utilizados dados dos arquivos de receitas de um Centro de Referencia para Hanseníase do Ministério da Saúde e informações obtidas através da aplicação de questionários semi-estruturados a 94 usuários e 20 médicos prescritores de talidomida, no período de 1º de janeiro de 2005 a 31 de julho de 2006. A maioria dos usuários (70%) era do sexo masculino, com idade entre 41 e 65 anos (40,7%) e a principal indicação foi o Eritema Nodoso Hansênico (70%), sendo 29,4% das receitas prescritas por dermatologistas. Entre as mulheres entrevistadas, mais da metade estava em idade fértil, 85% utilizam método contraceptivo, sendo a laqueadura tubária em 47%. O risco de teratogenicidade é alertado ao paciente por 85% dos prescritores. O medicamento foi considerado eficaz para 70,9% dos usuários entrevistados e a sonolência foi referida como efeito adverso para 80% deles. Conclui-se que a talidomida é utilizada principalmente para as indicações oficiais do Ministério da Saúde, entretanto é evidente a ampliação do seu uso clínico para numerosas condições off label, com eficácia considerável e efeitos adversos leves a moderados. Apesar dos prescritores preocuparem-se com a anticoncepção durante e após o tratamento, quando a talidomida é utilizada em mulheres com risco de gravidez; as determinações da ANVISA quanto à prescrição e ao uso da talidomida não vêm sendo adequadamente seguidas, observando-se que os usuários são pouco informados quanto aos efeitos adversos do medicamento, tornando premente a necessidade da regulamentação da Lei 10.651, dentro da nova realidade de utilização da talidomida, tornando seu uso clínico racional e controlado.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

19

Paganotto, Filho Edison. "Estudo da farmacocinética da talidomida em pacientes com tumores sólidos refratários." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2002. http://hdl.handle.net/10183/2260.

Full text

Abstract:

O objetivo deste estudo foi avaliar os parâmetros farmacocinéticos da talidomida em pacientes com tumores sólidos refratários incluídos em estudo de fase II em nossa Instituição. Foram incluídos 14 pacientes, sendo 5 com diagnóstico de adenocarcinoma de reto, 4 com adenocarcinoma de cólon, 4 com melanoma e 1 com adenocarcinoma de pâncreas. Todos os pacientes foram previamente tratados, 14 com cirurgia, 11 com quimioterapia, 5 com radioterapia e 1 com imunoterapia. Os pacientes foram inicialmente tratados com talidomida 200 mg/dia, com um aumento de dose de 200mg a cada duas semanas, até atingir a dose máxima de 800 mg/dia. Treze pacientes atingiram o nível de 400mg/dia, 9 pacientes os níveis de 600mg/dia e apenas 5 pacientes atingiram 800mg/dia. A farmacocinética foi caracterizada em oito pacientes no nível de dose de 200 mg/dia. Todos os 14 pacientes incluídos foram avaliados quanto ao perfil de toxicidade e resposta antitumoral. A talidomida foi bem tolerada, sendo os principais efeitos colaterais a sonolência, a tontura, a xerostomia e a constipação. Não foram observadas respostas tumorais objetivas. Para avaliar os parâmetros farmacocinéticos da talidomida foram coletadas amostras de sangue imediatamente antes da administração da droga, 1h, 2h, 2,5h, 3h, 3,5h, 4h, 5h, 7h e 24h após a administração da primeira dose de talidomida de 200mg. A determinação das concentrações e parâmetros farmacocinéticos da talidomida nestas amostras foi realizada por cromatografia líquida de alta performance. A curva de decaimento das concentrações plasmáticas obedeceu a um modelo farmacocinético monocompartimental. A média dos principais parâmetros farmacocinéticos estudados foi: Cmax 1,48 ± 0,56μg/ml, Tmax 4,4± 0,5h, ASC 17,7±8,4μg x h/mL e t½ 6,5±3,0 hs. O autor pode concluir que os parâmetros farmacocinéticos da talidomida estudados nestes pacientes foram semelhantes àqueles descritos anteriormente em voluntários sadios, pacientes com HIV, hanseníase ou adenocarcinoma de próstata.
The objective of this study was to evaluate the pharmacokinetic parameters of thalidomide in patients with refractory solid tumors included in phase study II in our institution. Fourteen patients were included of whom 5 were diagnosed with rectum adenocarcinoma, 4 with colon adenocarcinoma, 4 with melanoma and 1 with pancreas adenocarcinoma. All the patients had been treated previously, 14 with surgery, 11 with chemotherapy, 5 with radiotherapy and 1 with immunotherapy. The patients were treated initially with 200mg/day thalidomide, with a dosage increase of 200mg every two weeks, reaching the maximum dose of 800mg/day. Thirteen patients reached the level of 400mg/day, 9 patients the level of 600mg/day and 5 patients reached 800mg/day. Pharmacokinetics took place in eight patients at the dosage level of 200 mg/day. All 14 patients were evaluated on the toxicities profile and antitumor activity. Thalidomide was well tolerated, the main collateral effects being the drowsiness, dizziness, mouth dryness and constipation. No objective responses were observed. To evaluate the pharmacokinetic parameters of thalidomide samples of blood were collected, 1:00, 2:00, 2.5, 3:00, 3.5, 4:00, 5:00, 7:00 and 24:00 hours after the administration of the first dose of 200mg thalidomide. The determination of the concentrations and pharmacokinetic parameters of thalidomide in these samples were achieved by high-performance liquid chromatography. A one-compartment pharmacokinetic model best fit the concentrations of thalidomide in plasma. The mean of the main studied pharmacokinetic parameters was: Cmax 1.48 ± 0.56mg/ml, Tmax 4.4± 0.5h, ASC 17.7±8.4mg x h/ml, t½ 6.5±3.0 hs. The pharmacokinetic parameters of thalidomide studied in these patients were similar to those described in healthy patients, those with HIV, Hansen’s disease or prostate adenocarcinoma.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

20

Albarrán, Segura Marco Ulises, Vázquez Mauricio Alejandro García, and Arturo Rillo. "USO DE BORTEZOMIB, TALIDOMIDA Y DEXAMETASONA, COMO TERAPIA DE PRIMERA LÍNEA EN PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE DE RECIENTE DIAGNÓSTICO. CENTRO MÉDICO ISSEMYM. ARTURO MONTIEL ROJAS." Tesis de Licenciatura, Medicina-Quimica, 2013. http://ri.uaemex.mx/handle/123456789/14070.

Full text

Abstract:

El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia maligna hematológica caracterizada por una proliferación clonal no controlada de células plasmáticas, las cuales producen una paraproteína monoclonal. El Mieloma Múltiple puede condicionar lesiones líticas, falla renal, hipercalcemia, Síndrome de Hiperviscosidad y una inmunodeficiencia, la cual es agravada por los esquemas terapéuticos ofrecidos en esta enfermedad. Según las escalas pronosticas más utilizadas a nivel mundial, la sobrevida global esperada en el mejor de los casos es de 4 años, la cual puede ser menor en los casos de estadios avanzados de la enfermedad. En la mayoría de las ocasiones, esta enfermedad es incurable y los pacientes terminan complicándose con procesos infecciosos que condicionan la muerte al enfermo.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

21

Costa, Patricia Marçal da. "Avaliação do potencial antitumoral e antiangiogênico de novos análogos ftalimídicos da talidomida." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2011. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/3743.

Full text

Abstract:

COSTA, Patrícia Marçal da. Avaliação do potencial antitumoral e antiangiogênico de novos análogos ftalimídicos da talidomida. 2011. 147 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2011.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-05T13:43:59Z No. of bitstreams: 1 2011_tese_pmcosta.pdf: 6733805 bytes, checksum: 2df0bf508787f29942832caf4924eb1a (MD5)
Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-06T12:26:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_tese_pmcosta.pdf: 6733805 bytes, checksum: 2df0bf508787f29942832caf4924eb1a (MD5)
Made available in DSpace on 2012-09-06T12:26:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_tese_pmcosta.pdf: 6733805 bytes, checksum: 2df0bf508787f29942832caf4924eb1a (MD5) Previous issue date: 2011
The thalidomide was previously used to relieve gastric discomforts during pregnancy, and currently it is used for cancer treatment and inflammatory illnesses. Various phthalimides analogues of thalidomide have been researched for its antiangiogenic and immunemodulatory activity. In previous studies, these analogues showed absence of immunesuppressor activity. In this context, this work initially determined the cytotoxic activity of eight phthalimides analogues of thalidomide, in a series of cancer cell lines and of isolated peripheral mononuclear blood cells (PMBC) after 72h of incubation. None of compounds revealed cytotoxic activity in vitro in cancer cell lines and hemolytic activity towards of PBMC. They also showed no potential damage to the DNA strand, therefore they were not considered genotoxic towards human PMBC. The antitumor effect (in vivo) of thalidomide along with eight analogues was analyzed in mice transplanted with the Sarcoma 180 tumor and treated in a dose of 50mg/Kg/7 days, i.p. The inhibition of the tumor growth was only significant in mice treated with thalidomide (53.5%) and the analogues SC-10 and SC-11 (67.9% and 67.4%, respectively), p< 0,05. The histopathological analysis of the animals’ organs showed mainly that thalidomide and its analogues cause moderate toxic effects, mostly in the liver, but these can be considered reversible. The studies concerning the mechanism of action were deepened using isolated cells from the Sarcoma 180, after 72 hours of incubation, in the doses of 10, 50 and 100µg/mL. The following flow cytometry assays were carried out: 1- Evaluation of the membrane integrity, cellular viability and concentration of cells; 2- Determination of the nuclear DNA content. All the compounds led to the loss of membrane cell integrity and it was found internucleossomal DNA fragmentation in the higher concentrations, indicating the presence of cells with late stage apoptotic characteristics or in the process of secondary necrosis. The evaluation of the antiangiogenic potential, with the Wound Healing assay revealed that for the endothelial cell line (HUVEC) the analogue SC-10 caused a greater inhibition (65.28% ± 1,58), whereas in the tumor cell line the highest effect was of the analogue SC-11 (98.51% ± 0,25). The thalidomide was not capable of reducing cellular migration in none of the tested cell lines. In the chorioallantoic membrane assay (CAM), an antiangiogenic potential was observed with analogous SC-10 and SC-11 (5mg/mL), where there was an inhibition in the number of vessels (12, 88% ± 2,3 and 14.81% ± 3,3), the area of neovascularization (13.14% ± 1,7 and 14.26% ± 1,7) and the total length of vessels in mm2 (9.19% ± 1,5 and 9.86% ± 1,9). The thalidomide was not capable of inhibiting embryonic vascularization. The antitumor effect (in alive) of thalidomide and the analogues SC-10 and SC-11 was analyzed in mice transplanted with the Sarcoma 180 tumor, treated with the dose of 50mg/Kg/10 days, i.p. It was observed inhibition of the tumor growth in the thalidomide treatment (56,6%) and for analogues SC-10 and SC-11 (48.2% and 41.3%, respectively), p< 0,05. The immunostaining of intratumor endothelial cells with CD-31, showed, in the form of microvascular density, reduction in the groups treated with analogues SC-10 and SC-11 (64.59% and 46.51%), but not in the groups treated with thalidomide. These results, along with previous studies of immunemodulation suggest antitumor and antiangiogenic immunity, T cells dependent, for the phthalimides analogues.
A talidomida, anteriormente usada para aliviar desconfortos gástricos da gravidez, atualmente é usada para tratamento do câncer e de doenças inflamatórias. Vários análogos ftalimídicos da talidomida tem sido pesquisados quanto a sua atividade antiangiogênica e imunomodulatória. Em estudos prévios, estes análogos mostraram ausência de atividade imunossupressora. O trabalho determinou, inicialmente, a atividade citotóxica, de oito análogos ftalimídicos da talidomida, frente a linhagens tumorais e de células mononucleadas isoladas de sangue periférico (CMSP) após 72h de incubação. Nenhum dos compostos desencadeou atividade citotóxica in vitro, indução de hemólise em eritrócitos e potencial em induzir dano à fita de DNA, portanto não foram genotóxicos em CMSP humanas. O efeito antitumoral (in vivo) da talidomida e dos oito análogos foi analisado em camundongos transplantados com o tumor Sarcoma 180 e tratados na dose 50mg/Kg/7 dias, via i.p. A inibição do crescimento tumoral foi significante apenas para talidomida (53,5%) e análogos SC-10 e SC-11 (67,9% e 67,4%, respectivamente), p<0,05. A análise histopatológica dos órgãos dos animais mostrou que a talidomida e seus análogos provocam efeitos tóxicos moderados, principalmente no fígado, mas esses podem ser considerados como reversíveis. Os estudos acerca do mecanismo de ação foram aprofundados usando células isoladas do Sarcoma 180, após 72 horas de incubação, nas doses de 10, 50 e 100µg/mL, por citometria de fluxo, através dos seguintes ensaios: 1- Avaliação da integridade de membrana, viabilidade celular e concentração de células; 2- Determinação do conteúdo de DNA nuclear da célula. Todos os compostos induziram a perda de integridade de membrana celular e fragmentação internucleossomal do DNA nas maiores concentrações, indicando presença de células apoptóticas em estágios finais ou em processo de necrose secundária. A avaliação do potencial antiangiogênico, pelo ensaio do Wound Healing revelou que para a linhagem endotelial (HUVEC) o análogo SC-10 causou uma inibição maior (65,28% ± 1,58), enquanto que na linhagem tumoral o efeito maior foi do análogo SC-11 (98,51% ± 0,25). A talidomida não foi capaz de reduzir a migração celular em nenhuma das linhagens testadas. No ensaio da membrana corioalantóide (CAM), potencial antiangiogênico foi observado para os análogos SC-10 e SC-11(5mg/mL), que inibiram o número de vasos (12, 88% ± 2,3 e 14,81% ± 3,3), a área de neovascularização (13,14% ± 1,7 e 14,26% ± 1,7) e o comprimento total de vasos em mm2 (9,19% ± 1,5 e 9,86% ± 1,9). A talidomida, não foi capaz de inibir a vascularização embrionária. O efeito antitumoral (in vivo) da talidomida e análogos SC-10 e SC-11 foi analisado em camundongos transplantados com o tumor Sarcoma 180, tratados na dose 50mg/Kg/10 dias, via i.p. A inibição do crescimento tumoral para a talidomida (56.6%) e para os análogos SC-10 e SC-11 (48,2% e 41,3%, respectivamente), p<0,05. A imunocoloração de células endoteliais intratumorais com CD-31, revelou-se, na forma de densidade microvascular, diminuída nos grupos tratados com análogos SC-10 e SC-11 (64,59% e 46,51%), mas não nos grupos tratados com a talidomida. Estes resultados, unidos a estudos prévios de imunomudulação sugerem imunidade antitumoral e antiangiogênica, dependente de células T, para os análogos ftalimídicos.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

22

Ribeiro, João Crispim Moraes Lima. "Avaliação do efeito do LASSBio-596, um análago da talidomida, na angiogênese inflamatória em córnea de coelho." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2011. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/7528.

Full text

Abstract:

RIBEIRO, João Crispim Moraes Lima. Avaliação do efeito do LASSBio-596, um análago da talidomida, na angiogênese inflamatória em córnea de coelho. 2011. 72 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:31:57Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5)
Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:33:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5)
Made available in DSpace on 2014-02-27T14:33:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5) Previous issue date: 2011
There is exacerbation of the angiogenic process in various diseases, especially in corneal neovascularization. For the treatment of these diseases, several drugs were studied with antiangiogenic properties. The aim of this study was to evaluate the effect of LASSBio-596, structurally designed as a hybrid of thalidomide, sildenafil and arilsulfonamide, on inflammatory corneal angiogenesis. Eighteen rabbits were submitted to an alkaline cauterization in the right cornea. The animals were randomly allocated in three groups: vehicle, dexamethasone, and LASSBio-596 group. Drugs were administrated by eye drops three times per day for 21 days. Evaluations were performed on days 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 21 post-cauterization. At these time points, digital images of the cornea were captured in a standard fashion. Angiogenic response was measured using software that was developed specifically for this purpose. It calculated the following parameters: neovascularization area (NA), total vascular length (TVL), and blood vessel number (BVN). It was observed that dexamethasone significantly decreased NA, TVL, and BVN during all assessments. From NA it was calculated the angiogenesis rate (AR) in each group. Therefore, dexamethasone completely inhibited the inflammatory corneal angiogenesis with angiogenesis rate (AR) of -0.001 ± 0.006 mm2/day, which was significantly lower (p < 0.001) than that observed after treatment with vehicle (0.078 ± 0.024 mm2/dia) and LASSBio-596 (0.054 ± 0.012 mm2/dia). Although LASSBio-596 reduced angiogenesis in relation to vehicle, according to NA, TVL and BVN values, this difference was not statistically significant. However, it was found that the AR as measured in the LASSBio-596 group was significantly lower (p < 0.05) than that seen in control animals, indicating a potential antiangiogenic effect. We conclude that topical application of LASSBio-596 at 1.0% has a partial inhibitory effect on inflammatory corneal angiogenesis in rabbits.
Observa-se exacerbação do processo angiogênico em diversas doenças, entre elas pode ser citada a neovascularização de córnea. Para o tratamento dessas doenças, são estudados diversos fármacos com propriedades antiangiogênicas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do fármaco LASSBIO-596, estruturalmente designado como um híbrido da talidomida, sildenafil e arilsulfonamida, na angiogênese corneana inflamatória. Dezoito coelhos foram submetidos a uma cauterização alcalina pontual na região superior da córnea direita. Os animais foram randomicamente alocados em três grupos: veículo, dexametasona 4,0% e LASSBio-596 1,0%. Os tratamentos foram administrados em forma de colírio três vezes por dia durante 21 dias. Avaliações foram realizadas nos dias 3, 6, 9, 12, 15, 18 e 21 pós-cauterização. Nesses momentos, imagens digitalizadas da córnea foram capturadas de uma forma padronizada. A resposta angiogênica foi mensurada utilizando-se um software que foi desenvolvido especificamente para esta finalidade. Foram calculados os seguintes parâmetros: área de neovascularização (AN), comprimento vascular total (CT) e número de vasos sanguíneos (NV). A partir da AN, calculou-se a taxa de angiogênese (TA) em cada grupo estudado. Observou-se que a dexametasona diminuiu significativamente AN, CT e NV durante todas as avaliações. Portanto, a dexametasona inibiu completamente a angiogênese inflamatória da córnea com uma TA de -0,001 ± 0,006 mm2/dia, que foi significativamente menor (p < 0,001) do que a observada após o tratamento com o veículo (0,078 ± 0,024 mm2/dia) e LASSBio-596 (0,054 ± 0,012 mm2/dia). Apesar de o LASSBio-596 ter reduzido o processo de angiogênese em relação ao veículo, conforme AN, CT e NV, essa diferença não foi estatisticamente significante. No entanto, verificou-se que a TA medida no grupo LASSBio-596 foi significativamente menor (p < 0,05) do que a observada nos animais controle, indicando um potencial efeito antiangiogênico. Concluímos que a aplicação tópica de LASSBio-596 a 1,0% tem um efeito inibitório parcial sobre a angiogênese corneana inflamatória em coelhos.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

23

Moro, Adriana. "Participação social e regulação de medicamentos : o caso da talidomida no Brasil." reponame:Repositório Institucional da UFPR, 2017. http://hdl.handle.net/1884/53219.

Full text

Abstract:

Orientador : Profª. Drª. Noela Invernizzi
Coorientador : Prof. Dr. João Arriscado Nunes
Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciencias Sociais Aplicadas, Programa de Pós-Graduação em Políticas Públicas. Defesa : 23/10/2017
Inclui referências : f. 186-197
Resumo: Nesta tese examinou-se a participação social na regulação do medicamento talidomida no Brasil, desde a tragédia ocorrida na década de 1950, o breve período em que foi proibida, sua posterior utilização para tratar a hanseníase e os novos usos em terapias como o câncer e lúpus. Trata-se de uma história na qual a mobilização social se fez fundamental para que o problema da fragilidade regulatória do sistema de saúde em torno dos medicamentos entrasse na agenda política do país. A talidomida, dada a tragédia que a circundou, pode ser considerada um dos medicamentos mais importantes do século XX em termos de mobilização da legislação de saúde em todo o mundo. No contexto das políticas públicas de saúde, nesta tese são investigados os traços particulares da tragédia da talidomida no Brasil e sua regulação nas décadas seguintes, em processo coletivo, no qual ora se enfrentam, ora se aproximam diferentes atores: o poder público, as empresas, os pesquisadores, as vítimas e os novos usuários. A análise focaliza o papel dos grupos sociais organizados, de vítimas e de pacientes, que progressivamente vão ocupando os espaços de participação pública abertos pelo novo enfoque de saúde pública, desenhado a partir de 1990, com a criação do Sistema Único de Saúde (SUS) e do Conselho Nacional de Saúde (CNS). Delimitou-se como objetivo geral do estudo: investigar qual foi o papel e o enfoque dos diversos atores sociais vinculados à tragédia da talidomida e à posterior manutenção do uso da droga, e como estes se traduziram em medidas regulatórias do medicamento. A pesquisa baseou-se em fontes de dados primários - entrevistas semiestruturadas para obter informações na perspectiva dos diversos atores sobre a regulação - , e fontes secundárias, incluindo documentos sobre a regulação da talidomida no Brasil e matérias de jornais e revistas. A tese que se defende é que, não obstante a construção da regulação da talidomida ancorada na forte participação de grupos sociais interessados, continua existindo uma importante fragilidade em relação ao sistema de controle e gestão de riscos da droga no Brasil, a qual se evidencia no paradoxo entre o fato da talidomida ser o primeiro medicamento a ter uma lei própria, indicando uma regulação abrangente, e o aparecimento de novas gerações de vítimas, que expõe suas falhas. Tal situação pode ser explicada em termos da acomodação de interesses que se plasmou na regulação do medicamento, lançando mão do conceito de risco aceitável e custo-benefício, utilizando um modelo tecnocrático com base científica, na formulação da política para controle e regulação do medicamento. Palavras-chave: talidomida; regulação; participação; vítimas da talidomida; grupos de pacientes.
Abstratc:This thesis examines the social participation in regulation of the drug thalidomide in Brazil, since the tragedy that occurred in the Decade of 1950, the brief period in which it was prohibited, and its subsequent use to treat leprosy and the new uses in therapy as cancer and lupus. It is a history in which the social mobilization became central to the problem of regulatory health system fragility around the medicines into the country's political agenda. Thalidomide, given the tragedy that circled it, can be considered one of the most importante drug of the 20th century in terms of mobilization of health legislation worldwide. In the context of public health policies, in this thesis are investigated the particular traits of the tragedy of Thalidomide in Brazil and its setting in the following decades, in collective process, in which sometime face off, sometime approach different stakeholders: public authorities, companies, the researchers, the victims and the new users. The analysis focuses on the role of organized social groups, victims and patients, which will progressively occupying public participation spaces opened by the new public health approach, drawn from 1990, within the creation of the Unified Health System (SUS) and of the National Health Council (CNS). It was delimited as general objective of the study: investigating what was the role and focus of the various social actors linked to the tragedy of thalidomide and the subsequent maintenance of the drug use, and how they have resulted in regulatory measures. The research was based on primary data sources-semistructured interviews to obtain information from the perspective of the various actors on regulation-, and secondary sources, including documents on regulation of Thalidomide in Brazil and materials from newspapers and magazines. The thesis that is defenced is that, nevertheless the construction of regulation of Thalidomide anchored in strong participation of interested social groups, continues to exist an important weakness in relation to the control system and risk management of drugs in Brazil, which is evidenced in the paradox between the fact of Thalidomide being the first product to have a law itself, indicating a comprehensive regulation, and the emergence of new generations of victims, which exposes its flaws. Such situation can be explained in terms of accommodation of interests that has shaped in the regulation of the drug, launching the concept of acceptable risk and cost-benefit analysis, using a technocratic model with scientific basis, in the formulation of policy for control and Regulation of the drug. Key-words: thalidomide; regulation; participation; victims of thalidomide; patient groups.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

24

Campos, Cecília Bonolo de. "Avaliação da terapia com talidomida em neoplasias malignas da glândula mamária canina /." Jaboticabal, 2016. http://hdl.handle.net/11449/143852.

Full text

Abstract:

Orientador: Geovanni Dantas Cassali
Coorientador: Gleidice Eunice Lavalle
Coorientador: Renee Laufer Amorim
Banca: Débora Balabram
Banca: Erika Maria Terra
Banca: Mirela Tinucci Costa
Banca: Rosemeri de Oliveira Vasconcelos
Resumo: As neoplasias da glândula mamária canina são as neoplasias mais comuns em cadelas não castradas, sendo pelo menos 50% malignas. A maioria dos carcinomas invasores é relacionado a uma sobrevida inferior a dois anos quando tratados apenas com cirurgia, sendo a principal forma de tratamento da doença. A talidomida tem demonstrado benefício clínico em diversas doenças neoplásicas e não-neoplásicas, principalmente devido aos seus efeitos antiangiogênicos e imunomodulatórios. Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos terapêuticos da talidomida em cadelas diagnosticadas com neoplasias malignas da glândula mamária. Inicialmente, os eventos adversos do tratamento com talidomida foram avaliados em 29 cadelas tratadas com 20 e 10 mg/kg/dia, durante 6 meses. O fármaco foi bem tolerado, não interferindo na qualidade de vida dos animais. Em casos de sonolência excessiva a dose de 10 mg/kg deve ser preconizada. Em seguida, 58 cadelas foram divididas entre quatro diferentes tratamentos propostos: tratamento cirúrgico; cirurgia seguido de quimioterapia em dose máxima tolerada (QDMT); cirurgia, QDMT e talidomida; e cirurgia, QDMT e quimioterapia metronômica (QM). Não houve diferença estatística significativa na sobrevida global (SG) entre os quatro tratamentos propostos quando animais de todos os estadiamento clínicos foram avaliados (p=0,3177). Porém, quando avaliamos a sobrevida de animais diagnosticados com metástase à distância, os tratamentos com cirurgia, QDMT e talid... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: The neoplasms of the canine mammary gland are the most common neoplasm in intact female dogs, and at least 50% are malignant. Most invasive carcinomas present a survival lower than two years when treated solely with surgery, which consists in the main treatment approach for the disease. Thalidomide has demonstrated clinical benefit in several neoplastic and non-neoplastic diseases, mainly due to its antiangiogenic and immunomodulatory properties. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the therapeutic effects of thalidomide in female dogs diagnosed with malignant neoplasms of the mammary gland. Initially, the adverse events of the thalidomide treatment were evaluated in 29 female dogs treated with 20 and 10 mg/kg/day during 6 months. The drug was well tolerated, not interfering with the activities of daily living of most of the studied population. In cases where excessive somnolence was present the 10 mg/kg/day should be indicated. Afterwards, 58 female dogs were divided into four different treatment proposals: surgical treatment, surgery followed by maximum tolerated dose chemotherapy (MTDC), surgery, MTDC, and thalidomide, and surgery, MTDC, and metronomic chemotherapy (MC). No statistically significant difference in overall survival (OS) was observed between the four proposed treatments when animals presenting all clinical stages were evaluated (p=0.3177). However, the analysis of OS of animals presenting distant metastasis, the surgery, MTDC associated to ... (Complete abstract click electronic access below)
Doutor

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

25

Vale, Mariana Lima. "AvaliaÃÃo da atividade antinociceptiva da talidomida, pentoxifilina e clorpromazina em modelos experimentais." Universidade Federal do CearÃ, 2003. http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=338.

Full text

Abstract:

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior
JÃ estÃ estabelecido que a liberaÃÃo de produtos da ciclooxigenase e aminas simpatomimÃticas, medidores finais da hiperalgesia inflamatÃria Ã precedido pela geraÃÃo de uma cascata de citocinas prÃ-inflamatÃrias e nociceptivas. Dados anteriores demonstraram que a ativaÃÃo desta cascata de citocinas Ã dependente tambÃm da presenÃa de cÃlulas residentes como macrÃfagos e mastÃcitos no local da injÃria. Talidomida (TALD), pentoxifilina (PTX) e clorpromazina (CLP) sÃo drogas que dentre outras funÃÃes sÃo descritas como imunomoduladoras por modularem a produÃÃo de algumas citocinas e vem chamando atenÃÃo pelas suas propriedades antiinflamatÃrias na prÃtica clÃnica e em modelos experimentais. Com base nesses achados, o objetivo do presente trabalho foi estudar uma possÃvel atividade antinociceptiva de TALD, PTX e CLP correlacionando Ã essa atividade imunomodulatÃria. Para tanto injetou-se por via i.p. talidomida (TALD; 5-45 mg;kg), pentoxifilina (PTX; 0.5 â 45 mgkg) ou clorpromazina (CLP; 0.1 â 1 mgkg) 30 min antes da administraÃÃo de Ãcido acÃtico (AAc), zymosan (Zym) ou iloprost (ILO) para o teste de contorÃÃes abdominais em camundongos (CA), ou 30 min antes do Zym intrarticular no teste da incapacitaÃÃo articular (IA) em joelho de rato (teste de nocicepÃÃo articular). TALD, PTX e CLP tambÃm foram testadas em diferentes doses por via sistÃmica (i.p.) ou local (intraplantar) no teste da hiperalgesia (HYP) mecÃnica induzida por carragenina (Cg), bradicinina (Bk), fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) ou prostaglandina E2 (PGE2) e no teste da placa quente (PQ). TALD, PTX ou CLP tambÃm foi injetada em camundongos 30 min antes do zymosan e apÃs 15 min foi feita a coleta do fluido peritoneal contendo cÃlulas residentes onde o mesmo foi posto bem cultura para avaliar a produÃÃo de citocinas por essas cÃlulas. O fluido articular de ratos tratados com TALD, PTX ou CLP e estimulados com Zym intrarticular tambÃm foi analisado no mesmo sentido. Nossos resultados demonstram que TALD, PTX e CLP sÃo antinociceptivas tanto no modelo de CA induzidas por zymosan (85.6, 82.9 e 63.7% de inibiÃÃo, respectivamente, p<0.001) ou AAc (60.3, 89.8 e 89% de inibiÃÃo, efeito mÃximo respectivamente, p<0.001), como tambÃm a IA induzida por Zym (75, 89 e 99% de inibiÃÃo, respectivamente, p<0.001), mas nÃo nas CA induzidas por ILO . TALD foi capaz de inibir o efeito hiperalgÃsico da Cg (78.6%) e Bk (82.4%), mas nÃo o de TNF e PGE2. PTX inibiu a HYP induzida por Cg (73.3%), Bk (55.2%), TNF (45.6%), mas nÃo a por IL-1 ou PGE2. CLP inibiu a HYP induzida por todos os estÃmulos, mas em graus diferentes (68.16, 58.5, 42, 38.8 e 21.1%de inibiÃÃo respectivamente para Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2). Estes efeitos antinociceptivos parecem ser de domÃnio perifÃrico visto que as drogas nÃo modificaram o tempo de reaÃÃo na PQ e nÃo dependem da liberaÃÃo de opiÃides endÃgenos, pois naloxona nÃo reverteu a atividade antinociceptiva das drogas. Contudo a atividade antinociceptiva parece depender da inibiÃÃo da liberaÃÃo de citocinas prÃ-nociceptivas por cÃlulas residentes visto que TALD, PTX e CLP inibiram a liberaÃÃo de TNF (100, 85 e 54.4% de inibiÃÃo respectivamente p< 0.001) e IL-1 (97% de inibiÃÃo para PTX) por cÃlulas peritoneais residentes de camundongos como tambÃm a produÃÃo de TNF (77 e 87.5%de inibiÃÃo respectivamente para TALD e PTX) e IL-1 (47 e 32.6% de inibiÃÃo respectivamente para PTX e CLP) na cavidade articular de ratos estimulados com Zym.
The release of cyclo-oxygenase products and sympathomimetic amines, the final mediators of inflammatory pain, is preceded by the generation of pro-inflammatory and nociceptive cytokines by resident cells. Recently drugs such as thalidomide (TALD), pentoxifylline (PTX) and chlorpromazine (CLP), despite of other effects, have been associated with immunomodulatory activity in clinical practice mainly for their modulatory properties upon cytokine production. Since those drugs are able to inhibit the production of pro-inflammatory cytokines and the pivotal role of resident cells in the development of inflammatory pain we have decided to test the possibility of TALD, PTX and CLP, to modulate inflammatory pain. TALD (5 â 45mg/kg), PTX (0.5 â 45mg/kg) or CLP (0.1 â 1mg/kgl) was given 30 min before either acetic acid (AAc) or zymosan (Zym) or iloprost (ILO) administration in the writhing model. TALD, PTX or CLP, at the same doses were injected, i.p., 30 min before Zym (1 mg/animal; intra-articular) in the zymosan-induced rat knee joint incapacitation test (JI). Those drugs were also tested upon hyperalgesic effect of carrageenin (Cg), bradykinin (Bk), tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL) -1 and prostaglandin E2 (PGE2) on mechanical hyperalgesia test (HYP). Doses of those drugs that exerted maximum effect in the writhing test were also injected 30 min before the hot plate test. These same doses were injected ip before naloxone administration in the AAc-induced writhing model in mice. Cytokines levels (TNF, IL-1, IL-10 and IL-4) were determined in the supernatant of a macrophage culture, which were collected from peritoneal fluid of mice treated with Zym and pre-treated with the drugs under test and in the supernatant of articular fluid of rats pre-treated with the drugs and stimulated with Zym (TNF, IL-1 beta, IL-10, IL-6 and CINC-1). Our results showed that TALD, PTX and CLP inhibited the writhing response in mice induced by AAc or Zym up to 60.3, 89.8 e 89%, and up to 85.6, 82.9 and 63.7% respectively (p<0.001), but not the nociceptive response to ILO. Similar results were observed in the JI induced by Zym: 75, 89 e 99% of inhibition, respectively (p<0.01). TALD inhibited hyperalgesic effect of Cg (78.6%) and Bk (82.4%), but not the hyperalgesic effect of TNF or PGE2. PTX inhibited Cg, TNF or Bk-induced HYP in 73.3, 55.2 and 45.6% of inhibition respectively, but not IL-1 or PGE2 hyperalgesic activity. CLP inhibited a hyperalgesic effect of all stimuli in different levels (68.16, 58.5, 42, 38.8 and 21.1% of inhibition for Cg, Bk, TNF, IL-1 e PGE2, respectively). The antinociceptive activity of TALD, PTX and CLP seems to be peripheral, since these drugs presented no effect in the reaction time of the animals on hot plate test. This antinociceptive effect seems to have no relation with endogen opioid release since naloxone (opioid receptor antagonist) had no effect in reverting the antinociceptive effect of these drugs in the Zym-induced writhing in mice. The antinociceptive activities seems to be dependent of the release inhibition of pro-nociceptive cytokines by resident cells since TALD, PTX and CLP inhibited the release of TNF (100, 85 e 54.4%, respectively - p<0.005) and of IL-1 (97%, PTX effect - p<0,01) by mice peritoneal resident cells as well as the production of both TNF (77 e 87.5% by TALD and PTX respectively) and IL-1 (47 e 32.6% by PTX and CLP, respectively) in the articular cavity of ZYM stimulates rats.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

26

Pontes, Maria Araci de Andrade. "PrescriÃÃo e utilizaÃÃo da talidomida em Ãrea urbana no Nordeste do Brasil." Universidade Federal do CearÃ, 2007. http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=3665.

Full text

Abstract:

nÃo hÃ
Em decorrÃncia de novos conhecimentos sobre seu mecanismo de aÃÃo e propriedades farmacolÃgicas, a talidomida tem sido utilizada por um nÃmero cada vez maior de profissionais, para condiÃÃes clÃnicas as mais diversas. Devido ao alto potencial teratogÃnico, seu uso seguro e racional requer um acompanhamento por rigoroso programa de FarmacovigilÃncia. Este estudo teve como objetivo avaliar o percurso terapÃutico da prescriÃÃo Ã utilizaÃÃo da talidomida em Ãrea urbana no Nordeste do Brasil. Foram utilizados dados dos arquivos de receitas de um Centro de Referencia para HansenÃase do MinistÃrio da SaÃde e informaÃÃes obtidas atravÃs da aplicaÃÃo de questionÃrios semi-estruturados a 94 usuÃrios e 20 mÃdicos prescritores de talidomida, no perÃodo de 1Â de janeiro de 2005 a 31 de julho de 2006. A maioria dos usuÃrios (70%) era do sexo masculino, com idade entre 41 e 65 anos (40,7%) e a principal indicaÃÃo foi o Eritema Nodoso HansÃnico (70%), sendo 29,4% das receitas prescritas por dermatologistas. Entre as mulheres entrevistadas, mais da metade estava em idade fÃrtil, 85% utilizam mÃtodo contraceptivo, sendo a laqueadura tubÃria em 47%. O risco de teratogenicidade Ã alertado ao paciente por 85% dos prescritores. O medicamento foi considerado eficaz para 70,9% dos usuÃrios entrevistados e a sonolÃncia foi referida como efeito adverso para 80% deles. Conclui-se que a talidomida Ã utilizada principalmente para as indicaÃÃes oficiais do MinistÃrio da SaÃde, entretanto Ã evidente a ampliaÃÃo do seu uso clÃnico para numerosas condiÃÃes off label, com eficÃcia considerÃvel e efeitos adversos leves a moderados. Apesar dos prescritores preocuparem-se com a anticoncepÃÃo durante e apÃs o tratamento, quando a talidomida Ã utilizada em mulheres com risco de gravidez; as determinaÃÃes da ANVISA quanto Ã prescriÃÃo e ao uso da talidomida nÃo vÃm sendo adequadamente seguidas, observando-se que os usuÃrios sÃo pouco informados quanto aos efeitos adversos do medicamento, tornando premente a necessidade da regulamentaÃÃo da Lei 10.651, dentro da nova realidade de utilizaÃÃo da talidomida, tornando seu uso clÃnico racional e controlado.
In result of new knowledge on its mechanism of action and pharmacological properties, thalidomide has been used for a number each bigger of professionals, for most diverse clinical conditions. Because of its high teratogenical potential, its safe and rational use requires an accompaniment for rigorous program of pharmacovigilance. The objective of this study was to evaluate the therapeutical prescription and the use of thalidomide in north-eastern urban area of Brazil. The data were gotten from the prescription archives of a Center of Reference for Leprosy of the Health Department and information gotten through the application of half-structuralized questionnaires the 94 users and 20 medical prescritores of thalidomide, during the period of January 2005 to July 2006. The majority of the users (70%) were men, with age between 41 and 65 years (40.7%), the main indication was the Erythema Nodosum Leprosum (70%), and 29.4% of prescriptions were prescribed for dermatologists. Between the interviewed women, more than the half were in fertile age, 85% use contraceptive method, it being the tubal ligation in 47%. Teratogenicity risk is alerted to the patient by 85% of the prescritores. The medicine was considered efficient for 70.9% of the interviewed users and the sleepiness was related as adverse effect for 80% of them. It is concluded that thalidomide is used mainly for the official indications of the Health Department, however is evident the magnifying of its clinical use for numerous conditions off label, with considerable effectiveness and light or moderate adverse effects. Although the prescritores were worried about the contraception during the treatment, when thalidomide is used in women with pregnancy risk; the determination of the ANVISA about prescription and use of thalidomide has not being adequately followed, observing that the users are inadequately informed about the adverse effect of the medicine. Itâs urgent the necessity of the regulation of Law 10,651, inside of the new reality of use of thalidomide, in order to its rational and controlled clinical use.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

27

Costa, Patricia MarÃal da. "AvaliaÃÃo do potencial antitumoral e antiangiogÃnico de novos anÃlogos ftalimÃdicos da talidomida." Universidade Federal do CearÃ, 2011. http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=6867.

Full text

Abstract:

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior
A talidomida, anteriormente usada para aliviar desconfortos gÃstricos da gravidez, atualmente Ã usada para tratamento do cÃncer e de doenÃas inflamatÃrias. VÃrios anÃlogos ftalimÃdicos da talidomida tem sido pesquisados quanto a sua atividade antiangiogÃnica e imunomodulatÃria. Em estudos prÃvios, estes anÃlogos mostraram ausÃncia de atividade imunossupressora. O trabalho determinou, inicialmente, a atividade citotÃxica, de oito anÃlogos ftalimÃdicos da talidomida, frente a linhagens tumorais e de cÃlulas mononucleadas isoladas de sangue perifÃrico (CMSP) apÃs 72h de incubaÃÃo. Nenhum dos compostos desencadeou atividade citotÃxica in vitro, induÃÃo de hemÃlise em eritrÃcitos e potencial em induzir dano Ã fita de DNA, portanto nÃo foram genotÃxicos em CMSP humanas. O efeito antitumoral (in vivo) da talidomida e dos oito anÃlogos foi analisado em camundongos transplantados com o tumor Sarcoma 180 e tratados na dose 50mg/Kg/7 dias, via i.p. A inibiÃÃo do crescimento tumoral foi significante apenas para talidomida (53,5%) e anÃlogos SC-10 e SC-11 (67,9% e 67,4%, respectivamente), p<0,05. A anÃlise histopatolÃgica dos ÃrgÃos dos animais mostrou que a talidomida e seus anÃlogos provocam efeitos tÃxicos moderados, principalmente no fÃgado, mas esses podem ser considerados como reversÃveis. Os estudos acerca do mecanismo de aÃÃo foram aprofundados usando cÃlulas isoladas do Sarcoma 180, apÃs 72 horas de incubaÃÃo, nas doses de 10, 50 e 100Âg/mL, por citometria de fluxo, atravÃs dos seguintes ensaios: 1- AvaliaÃÃo da integridade de membrana, viabilidade celular e concentraÃÃo de cÃlulas; 2- DeterminaÃÃo do conteÃdo de DNA nuclear da cÃlula. Todos os compostos induziram a perda de integridade de membrana celular e fragmentaÃÃo internucleossomal do DNA nas maiores concentraÃÃes, indicando presenÃa de cÃlulas apoptÃticas em estÃgios finais ou em processo de necrose secundÃria. A avaliaÃÃo do potencial antiangiogÃnico, pelo ensaio do Wound Healing revelou que para a linhagem endotelial (HUVEC) o anÃlogo SC-10 causou uma inibiÃÃo maior (65,28% Â 1,58), enquanto que na linhagem tumoral o efeito maior foi do anÃlogo SC-11 (98,51% Â 0,25). A talidomida nÃo foi capaz de reduzir a migraÃÃo celular em nenhuma das linhagens testadas. No ensaio da membrana corioalantÃide (CAM), potencial antiangiogÃnico foi observado para os anÃlogos SC-10 e SC-11(5mg/mL), que inibiram o nÃmero de vasos (12, 88% Â 2,3 e 14,81% Â 3,3), a Ãrea de neovascularizaÃÃo (13,14% Â 1,7 e 14,26% Â 1,7) e o comprimento total de vasos em mm2 (9,19% Â 1,5 e 9,86% Â 1,9). A talidomida, nÃo foi capaz de inibir a vascularizaÃÃo embrionÃria. O efeito antitumoral (in vivo) da talidomida e anÃlogos SC-10 e SC-11 foi analisado em camundongos transplantados com o tumor Sarcoma 180, tratados na dose 50mg/Kg/10 dias, via i.p. A inibiÃÃo do crescimento tumoral para a talidomida (56.6%) e para os anÃlogos SC-10 e SC-11 (48,2% e 41,3%, respectivamente), p<0,05. A imunocoloraÃÃo de cÃlulas endoteliais intratumorais com CD-31, revelou-se, na forma de densidade microvascular, diminuÃda nos grupos tratados com anÃlogos SC-10 e SC-11 (64,59% e 46,51%), mas nÃo nos grupos tratados com a talidomida. Estes resultados, unidos a estudos prÃvios de imunomudulaÃÃo sugerem imunidade antitumoral e antiangiogÃnica, dependente de cÃlulas T, para os anÃlogos ftalimÃdicos.
The thalidomide was previously used to relieve gastric discomforts during pregnancy, and currently it is used for cancer treatment and inflammatory illnesses. Various phthalimides analogues of thalidomide have been researched for its antiangiogenic and immunemodulatory activity. In previous studies, these analogues showed absence of immunesuppressor activity. In this context, this work initially determined the cytotoxic activity of eight phthalimides analogues of thalidomide, in a series of cancer cell lines and of isolated peripheral mononuclear blood cells (PMBC) after 72h of incubation. None of compounds revealed cytotoxic activity in vitro in cancer cell lines and hemolytic activity towards of PBMC. They also showed no potential damage to the DNA strand, therefore they were not considered genotoxic towards human PMBC. The antitumor effect (in vivo) of thalidomide along with eight analogues was analyzed in mice transplanted with the Sarcoma 180 tumor and treated in a dose of 50mg/Kg/7 days, i.p. The inhibition of the tumor growth was only significant in mice treated with thalidomide (53.5%) and the analogues SC-10 and SC-11 (67.9% and 67.4%, respectively), p< 0,05. The histopathological analysis of the animalsâ organs showed mainly that thalidomide and its analogues cause moderate toxic effects, mostly in the liver, but these can be considered reversible. The studies concerning the mechanism of action were deepened using isolated cells from the Sarcoma 180, after 72 hours of incubation, in the doses of 10, 50 and 100Âg/mL. The following flow cytometry assays were carried out: 1- Evaluation of the membrane integrity, cellular viability and concentration of cells; 2- Determination of the nuclear DNA content. All the compounds led to the loss of membrane cell integrity and it was found internucleossomal DNA fragmentation in the higher concentrations, indicating the presence of cells with late stage apoptotic characteristics or in the process of secondary necrosis. The evaluation of the antiangiogenic potential, with the Wound Healing assay revealed that for the endothelial cell line (HUVEC) the analogue SC-10 caused a greater inhibition (65.28% Â 1,58), whereas in the tumor cell line the highest effect was of the analogue SC-11 (98.51% Â 0,25). The thalidomide was not capable of reducing cellular migration in none of the tested cell lines. In the chorioallantoic membrane assay (CAM), an antiangiogenic potential was observed with analogous SC-10 and SC-11 (5mg/mL), where there was an inhibition in the number of vessels (12, 88% Â 2,3 and 14.81% Â 3,3), the area of neovascularization (13.14% Â 1,7 and 14.26% Â 1,7) and the total length of vessels in mm2 (9.19% Â 1,5 and 9.86% Â 1,9). The thalidomide was not capable of inhibiting embryonic vascularization. The antitumor effect (in alive) of thalidomide and the analogues SC-10 and SC-11 was analyzed in mice transplanted with the Sarcoma 180 tumor, treated with the dose of 50mg/Kg/10 days, i.p. It was observed inhibition of the tumor growth in the thalidomide treatment (56,6%) and for analogues SC-10 and SC-11 (48.2% and 41.3%, respectively), p< 0,05. The immunostaining of intratumor endothelial cells with CD-31, showed, in the form of microvascular density, reduction in the groups treated with analogues SC-10 and SC-11 (64.59% and 46.51%), but not in the groups treated with thalidomide. These results, along with previous studies of immunemodulation suggest antitumor and antiangiogenic immunity, T cells dependent, for the phthalimides analogues.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

28

Queiroz, Marina Coelho de. "Efeito do tratamento com Talidomida na resposta imune contra a bactéria Brucella abortus." Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), 2013. https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/5295.

Full text

Abstract:

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-06-21T19:56:49Z No. of bitstreams: 1 marinacoelhodequeiroz.pdf: 1087028 bytes, checksum: 2f94da92600324bcb482571c6bb64360 (MD5)
Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-07T19:19:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 marinacoelhodequeiroz.pdf: 1087028 bytes, checksum: 2f94da92600324bcb482571c6bb64360 (MD5)
Made available in DSpace on 2017-08-07T19:19:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 marinacoelhodequeiroz.pdf: 1087028 bytes, checksum: 2f94da92600324bcb482571c6bb64360 (MD5) Previous issue date: 2013-02-08
CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
A Brucelose é uma zoonose causada por bactérias do gênero Brucella que causa em seres humanos febre ondulante, endocardite, artrite e osteomielite e em animais causa aborto e infertilidade. Destaca-se na resposta imune contra a Brucella a produção de IFN-ꝩ e a atividade de linfócitos T CD8+, destruindo o patógeno ou deixando-o vulnerável aos mecanismos extracelulares da imunidade. A Talidomida (Td) é um fármaco capaz de induzir a formação de um perfil TH1, com elevada produção de IFN-ꝩ, além de co-estimular e induzir a proliferação e produção de citocinas por linfócitos T CD8+. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a influência do tratamento com Talidomida na resposta imune contra a B. abortus, focando no futuro desenvolvimento de novos fármacos ou componentes vacinais que auxiliem no combate a esta importante patologia. Foram avaliadas a forma de tratamento e a concentração de Talidomida capaz de influenciar a carga bacteriana presente no baço de animais C57BL/6 infectados; O número de bactérias no baço de animais tratados, após 1,3 e 6 semanas de infecção; A produção de IFN-ꝩ e óxido nítrico em esplenócitos derivados destes animais; A produção de citocinas (IL-12, IFN-ꝩ e TNF-α) no tecido hepático; O percentual de células T CD4+ ou CD8+ presentes no baço de animais tratados e infectados e o potencial citotóxico de esplenócitos derivados destes animais. Foi verificado que o tratamento prévio com Td reduziu a carga bacteriana em todas as semanas avaliadas, conforme evidenciado pela cinética. A produção de IFN-ꝩ e óxido nítrico foram maiores em esplenócitos derivados de animais tratados com Td. A produção de IL-12, IFN-ꝩ e TNF-α foi elevada no tecido hepático após o tratamento. E nos esplenócitos foi observado maior percentual de células T CD8+ e maior citotoxicidade. Assim, os resultados encontrados até o momento nos levam a sugerir que o tratamento com Talidomida potencializam a eliminação do patógeno.
Brucellosis is a zoonosis caused by bacteria from the genus Brucella which causes undulant fever, endocarditis, arthritis and osteomyelitis in humans and, in animals, it causes abortion and infertility. The production of IFN-ꝩ and the activity of T CD8+ lymphocytes have an important role in the immune response against Brucella destroying the pathogen or leaving it vulnerable to extracellular immunity mechanisms. Thalidomide (Td) is a drug which is able to induce the formation of a TH1 profile, with high production of IFN-ꝩ, and it also coestimulates and induces proliferation and production of cytokines by T CD8+ lynphocytes. The purpose of this study was to evaluate the influence of the treatment with Thalidomide on the immune response against B. abortus, focusing in the development of new drugs or vaccine components in the future which will help in the fight against this important pathology. The form of treatment and Thalidomide concentration capable of influencing the bacterial load in the spleen of C57BL/6 infected animals were evaluated; the number of bacteria in the spleen of treated animals after 1, 3 and 6 weeks of infection; the production of IFN-ꝩ and nitric oxide in splenocytes from these animals; the (IL-12, IFN-ꝩ e TNF-α) cytokine production in the liver tissue; the percentage of T CD4+ or CD8+ cells in the spleen of treated and infected animals and the cytotoxic potential of splenocytes from these animals. In this study it was verified that previous treatment with Td reduced the bacterial load in all the evaluated weeks, as it was evidenced by kinetics. The production of IFN-ꝩ and nitric oxide was higher in splenocytes from animals treated with Td. The production of IL-12, IFN-ꝩ and TNF-α was high in the liver tissue after treatment. And a higher percentage of T CD8+ cells and higher citotoxicity were observed in splenocytes. The results so far suggest that treatment with Thalidomide potentializes the elimination of the pathogen.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

29

Silva, Ana Paula Cappra. "Controle de qualidade e avaliação das propriedades tecnológicas das formas polimórficas de talidomida." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2011. http://hdl.handle.net/10183/60980.

Full text

Abstract:

A talidomida foi amplamente prescrita entre 1950 e 1960, em quase 50 países, como hipnosedativo não-barbitúrico e antiemético para indisposição matinal durante a gravidez, sendo em seguida fortemente controlada em função da ocorrência de sérios problemas de teratogenicidade. Nos últimos anos, vários esforços foram realizados no sentido de buscar identificar e elucidar as propriedades antiinflamatórias, imunomodulatórias e antiangiogênicas da talidomida. Na mesma direção, investigações clínicas foram conduzidas em pacientes com diversas doenças, como mieloma múltiplo, carcinoma renal, câncer de próstata, Síndrome da rejeição paciente-enxerto, entre outras. A talidomida possui um centro quiral e dois anéis amida em sua estrutura e é sintetizada como racemato, constituída por dois enantiômeros ativos: (+)-(R)- e (+)-(S)-talidomida. A talidomida racêmica apresenta duas formas polimórficas, alfa ( ) e beta ( ). Assim, a variabilidade observada em relação ao polimorfismo representa um ponto crítico se considerarmos o potencial de alteração de propriedades biofarmacêuticas em decorrência da predominância de um ou outro polimorfo. No Brasil o medicamento talidomida é fabricado exclusivamente pela FUNED – Fundação Ezequiel Dias, laboratório público do Estado de Minas Gerais que integra o Sistema Oficial de produção de Medicamentos do País. Neste contexto, este trabalho tem como principal objetivo a avaliação de características físicas, físico-químicas e tecnológicas dos polimorfos da talidomida, com ênfase nos ensaios de cristalização, dissolução, degradação e compressão. Os resultados deste trabalho contribuíram para um melhor entendimento da relação entre características cristalográficas e propriedades farmacêuticas, agregando uma base científica capaz de avaliar as diferenças existentes destes polimorfos e garantir o controle de qualidade adequado do produto final produzido em um Laboratório Oficial. Estes estudos contribuíram para o cumprimento de exigências regulatórias.
Thalidomide was widely prescribed between 1950 and 1960, in nearly 50 countries, as sedative and antiemetic for morning sickness during pregnancy. After the occurrence of serious problems of teratogenicity it was heavily controlled. Growing interest has been observed in recent years to identify and elucidate the anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-angiogenic properties of thalidomide. In the same direction, clinical investigations have been conducted in patients with various diseases such as myeloma, renal carcinoma, and prostate cancer, among others. Thalidomide possesses a chiral center and two amide rings in its structure and is synthesized as racemate, consisting of two active enantiomers: (+)-(R)- and (+)-(S)-thalidomide. It is known that the racemic thalidomide has two polymorphic forms, alpha ( ) and beta ( ). Thus, the observed variability in relation to the polymorphism represents a critical point considering the potential of changes in biopharmaceutical properties due to the predominance of one of them. In Brazil thalidomide tablets are manufactured exclusively by FUNED – Fundação Ezequiel Dias, the public laboratory of the State of Minas Gerais, which integrates the Country's Official System of drug production. In this context, the objectives of this work are the assessment of physical characteristics, physicalchemical and technological properties of polymorphic forms of thalidomide, with emphasis on crystallization, dissolution, degradation and compression. The results of this work contributed to a better understanding of the relationship between characteristic crystallographic properties and pharmaceutical properties, aggregating a scientific basis to assess the differences of these polymorphs and ensure the appropriate quality control of the final product produced in an official laboratory. These studies contributed to compliance with regulatory requirements.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

30

Baréa, Silvana Azambuja. "Dispersões sólidas contendo talidomida : desenvolvimento, caracterização e avaliação das propriedades biofarmacêuticas in vitro." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2014. http://hdl.handle.net/10183/149461.

Full text

Abstract:

A talidomida (TLD) é um fármaco usado no tratamento de lesões associadas ao eritema nodoso leprótico, úlceras aftóides em pacientes HIV+/AIDS, algumas doenças crônico-degenerativas e mieloma múltiplo refratário à quimioterapia. Porém, apresenta problemas relacionados à sua farmacocinética, é pouco hidrossolúvel, e, por conseguinte, apresenta lenta e variável absorção no trato gastrintestinal. Uma proposta inédita que pode ser de interesse clínico é a formulação de uma dispersão sólida para a via oral, que permita a modulação da dissolução e biodisponibilidade da talidomida. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas (DS) contendo carreadores autoemulsionáveis e TLD, veiculado em cápsulas duras, a fim de melhorar as propriedades biofarmacêuticas do fármaco. Foram desenvolvidas formulações de TLD dispersa em Gelucire® (GEL) ou Kolliphor® (TPGS), associadas ou não a um adjuvante que em geral, diminui a recristalização de fármacos, a polivilpirrolidona (PVP K30). A técnica utilizada para preparar as DS foi o método de evaporação de solvente. A caracterização físico-química foi realizada por microscopia eletrônica de varredura (MEV), difração de raios-X (DRX), calorimetria exploratória diferencial (DSC) acoplada a células de aquecimento (Hot Stage), sugeriu formação de DS semicristalinas. A espectroscopia Infravermelha (IV), juntamente com DRX, demonstrou que a porção cristalina remanescente corresponde ao polimorfo α. A dissolução in vitro do fármaco a partir das DS foi significativamente melhor quando comparada ao fármaco isolado ou ao controle com amido. No tempo limite de 120 minutos, as DS tiveram percentual de dissolução em torno de 90%, enquanto o fármaco isolado de 50%, e o controle com amido de 70%. O estudo de solubilidade aquosa com diferentes excessos de fármaco foi realizado com o intuito de verificar se as DS eram capazes de manter o aumento da solubilidade aparente (estado de supersaturação) por um longo período de tempo. Foram obtidos incrementos da solubilidade aparente de até 3x superiores a do fármaco isolado, mas a capacidade solubilizante das DS mostrou-se saturável. Como conclusão, os resultados das análises físico-químicas, perfil de dissolução e solubilidade sugerem que a associação da talidomida com os carreadores autoemulsionáveis proporcionou melhora nas propriedades biofarmacêuticas da TLD, e criam perspectivas de investigação futuras, tais como a avaliação da permeabilidade intestinal in vitro.
Thalidomide (TLD) is a drug used for the treatment of lesions associated to the erythema nodosum leprosum, aphthous ulcers in HIV + / AIDS patients, some chronic diseases, and multiple myeloma refractory to chemotherapy. However, the drug is poorly aqueous soluble, and therefore presents slow and variable absorption in the gastrointestinal tract. An innovative proposal, which could be of clinical interest, is the formulation of oral solid dispersions, which allow modulation of dissolution, solubility, and, therefore, bioavailability of thalidomide. The objective of this study was to develop and characterize solid dispersions (DS) containing self-emulsifying carriers and TLD, filled in hard capsules, aiming to improve the biopharmaceutical properties of the drug. TLD has been dispersed in Gelucire® (GEL) or Kolliphor® (TPGS), associated or not to an excipient that usually decreases the drug recrystallization, polyvinylpyrrolidone (PVP K30). The technique used for preparing the DS was the solvent evaporation method. The physicochemical characterization by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) coupled to heating cells (Hot Stage), indicated the formation of semi crystalline DS. Infrared spectroscopy (IR), together with XRD, showed that the remaining crystalline portion corresponds to the polymorph α. The in vitro dissolution of the drug from the DS was significantly higher when compared to the drug alone, or the control with starch. At 120 min, the percentage of TLD dissolved from DS was around 90%, while drug alone showed 50% and drug+starch showed 70% dissolution. The aqueous solubility study performed with different drug excess assessed whether the DS were able to maintain the increase in apparent solubility (supersaturation state) for a long period of time. Increments around 3x were obtained in the apparent solubility, but the solubilizing ability of DS was found to be saturable. In conclusion, the results of physicochemical analysis, dissolution profile and aqueous solubility suggest that the association of thalidomide with self-emulsifying carriers provided improvement on the biopharmaceutical properties of TLD, and opened future research perspectives, such as the assessment of intestinal permeability in vitro.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

31

Costa, Victor Soares Cavalcante. "Avaliação da atividade antiinflamatória e toxicidade aguda e sub-crônica de análogos de talidomida contendo diaminas e estrutura ftalimídica aberta." Universidade Federal de Juiz de Fora, 2013. https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/932.

Full text

Abstract:

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-03-03T12:08:21Z No. of bitstreams: 1 victorsoarescavalcanticosta.pdf: 3451719 bytes, checksum: 9019e3c3a2f3b904f3e1f38804fb82f8 (MD5)
Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-04-24T01:42:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 victorsoarescavalcanticosta.pdf: 3451719 bytes, checksum: 9019e3c3a2f3b904f3e1f38804fb82f8 (MD5)
Made available in DSpace on 2016-04-24T01:42:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 victorsoarescavalcanticosta.pdf: 3451719 bytes, checksum: 9019e3c3a2f3b904f3e1f38804fb82f8 (MD5) Previous issue date: 2013-09-18
A talidomida é conhecida por sua atividade antiinflamatória e imunomoduladora, controlando os sinais clínicos das doenças mais variadas, dentre elas o eritema nodoso leproso, doença de Crohn, artrite reumatóide, câncer, entre outros distúrbios vasculares e inflamatórios. Estudo anterior realizado em nosso laboratório mostrou que análogos da talidomida contendo diaminas e estrutura ftalimídica aberta são capazes de inibir in vitro a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-a, IL-12, IL-6, IFN-g, CXCL9, CXCL10 e CD80, além de elevar os níveis de IL-10. Neste estudo, a atividade antiinflamatória de dois análogos de talidomida (GI-16 e SC-15) foi avaliada in vivo, utilizando o modelo de inflamação na pata induzido por injeção subplantar de carragenina em camundongos BALB/c, e o modelo de inflamação pulmonar induzida por inoculação intratraqueal com LPS em camundongos C57Bl/6. Além disso, a toxicidade aguda e sub-crónica destes compostos foi avaliada em ratos Wistar. Os resultados mostram que o tratamento com GI-16 (10mg/kg e 50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) reduziu significativamente (53-77%) o edema de pata induzido pela injeção subplantar de carragenina 2% por até 24 horas. No modelo de inflamação pulmonar com LPS (200μg/ml), os compostos GI-16 (20mg/kg e 50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) inibiram significativamente a produção de TNF- a (34%) e IL-6 (66% a 89%) no homogenato pulmonar dos animais testados. O composto SC-15 (50mg/kg) e a talidomida (50mg/kg) causaram aumento dos níveis de IL-10 (p<0,05). Conforme esperado, a talidomida e o fármaco de referência dexametasona provocaram inibição significativa do edema de pata induzido por carragenina, assim como redução dos níveis de TNF-a e IL-6 induzidos pela administração de LPS. Análises histopatológicas revelaram que o tratamento com GI-16 causou redução da inflamação induzida por LPS, havendo discreta congestão capilar. Por outro lado, animais tratados com SC- 15 mostraram um quadro inflamatório de moderado a intenso, A análise histopatológica dos pulmões dos camundongos apenas estimulados com LPS demonstrou quadro inflamatório de moderado a intenso, sendo detectado espessamento da parede alveolar e congestão vascular, na dose de 20mg/kg, com redução do quadro inflamatório quando aplicada a dose de 50mg/kg. 8 Ratos Wistar fêmeas e machos administrados com GI-16 e SC-15 (20mg/kg) não desenvolveram sinais clínicos de toxicidade aguda (dose única) ou de toxicidade sub-crónica (doses em dias alternados por 28 dias), imediatamente ou durante o período pós-tratamento. Não houve mortalidade durante os períodos de tratamento avaliados. O ganho de peso corporal ao longo do tempo foi semelhante entre os grupos sem alteração significativa nos parâmetros bioquímicos ou hematológicos. Os cortes histológicos de tecido cardíaco, hepático e renal dos ratos estudados não mostraram alterações sob a microscopia ótica comum de campo claro. Em conjunto, os resultados indicam uma forte atividade antiinflamatória dos compostos GI-16 e SC-15, não havendo sinais de toxicidade aguda ou sub-crônica, o que os torna drogas promissoras para o tratamento de doenças inflamatórias.
Thalidomide exhibits anti-inflammatory and immunomodulatory effects, improving clinical symptoms in a variety of diseases, including erythema nodosum leprosum, Crohn disease, rheumatoid arthritis, cancer and other vascular and inflammatory diseases. In previous study from our laboratory it has been shown that thalidomide analogues containing diamines and open phthalimide structure, showed high inhibitory in vitro activity on key molecules such as TNF-a, IL-12, IFN-g, IL-6, CXCL9, CXCL10 and CD80. In contrast, some compounds induced an increase in IL-10 production. In this study, the anti-inflammatory activity of two thalidomide analogues (GI-16 and SC-15) were evaluated in vivo using the carrageenan-induced paw inflammation on BALB/c mouse and the LPS-induced lung inflammation in C57Bl/6 mice. In addition, the acute and sub-chronic toxicity of the compounds on Wistar rats were evaluated. The treatment with both GI-16 (10mg/kg and 50mg/kg) and SC-15 (50mg/kg) reduced significantly (53-77%) the paw oedema over 24h evoked by subplantar injection of 2% carrageenan. GI-16 (20mg/kg and 50mg/kg) and SC-15 (50mg/kg) greatly inhibited LPS-induced TNF-a (around 34%) and IL-6 (66- 89%) in lung homogenate. In contrast, thalidomide (50mg/kg) and SC-15 (50mg/kg) enhanced IL-10 (p<0,05). As expected, thalidomide and the reference drug, dexamethasone, caused significant inhibition of both carrageenan-induced oedema and of TNF-a and IL-6 production 24 h after intratracheal administration of LPS (200ug/ml). Histopathological analysis has shown that GI-16 treatment induced reduction in LPS–induced inflammation characterized by discrete capillary congestion. In contrast, animals treated with SC-15, showed moderate to intense inflammatory infiltrate, thickening of alveolar wall and vascular congestion at 20mg/kg, and reduced inflammation at 50mg/kg. Female and male Wistar rats administered with GI-16 and SC-15 (20mg/kg) did not develop any clinical signs of acute toxicity (single dose) or sub-chronic toxicity (every other day for 28 days) either immediately or during the posttreatment period. No mortality occurred in both, control and treated animals either immediately or during the treatment period. Body weight gain over time 10 was similar in all groups. There was not significant alteration in biochemical or hematological parameters. Sections of heart, liver and kidneys tissues of the studied rats showed no pathological alterations under light microscopy. These results strongly reinforce the anti-inflammatory effects of GI-16 and SC-15, which make them very attractive drug candidates to treat a broad range of inflammatory diseases.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

32

Tabanez, Paulo Cesar Rodrigues. "Influência da talidomida sobre a infecção murina por Plasmodium berghei anka em modelos susceptíveis ou não à malária cerebral." reponame:Repositório Institucional da UnB, 2006. http://repositorio.unb.br/handle/10482/2058.

Full text

Abstract:

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2006.
Submitted by Thaíza da Silva Santos (thaiza28@hotmail.com) on 2009-10-24T13:16:24Z No. of bitstreams: 1 2006_Paulo Cesar Rodrigues Tabanez.pdf: 2997772 bytes, checksum: c45f51b562196594cb16abea9281c014 (MD5)
Approved for entry into archive by Tania Milca Carvalho Malheiros(tania@bce.unb.br) on 2009-10-27T13:18:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_Paulo Cesar Rodrigues Tabanez.pdf: 2997772 bytes, checksum: c45f51b562196594cb16abea9281c014 (MD5)
Made available in DSpace on 2009-10-27T13:18:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_Paulo Cesar Rodrigues Tabanez.pdf: 2997772 bytes, checksum: c45f51b562196594cb16abea9281c014 (MD5) Previous issue date: 2006-07-31
A talidomida é uma droga imunomoduladora que tem sido utilizada experimentalmente em muitas condições clínicas, porém seu uso na malária ainda é insipiente. A malária é uma doença com alta morbi-mortalidade presente em todas as regiões tropicais do mundo. As manifestações severas da doença, possivelmente, estão ligadas à excessiva resposta imunitária, principalmente à produção de fator de necrose tumoral e radicais de oxigênio e nitrogênio. A talidomida diminui a produção de FNT por aumentar a degradação do seu ARNm e diminuir a ativação do NFκB. O presente trabalho avaliou a influência da talidomida sobre a evolução da malária e sobre as funções dos macrófagos em camundongos susceptíveis ou não à malária cerebral. Camundongos Balb/C e CBA foram infectados com 106 eritrócitos parasitados por Plasmodium berghei ANKA, tratados a partir do terceiro dia de infecção com 150 mg/Kg de talidomida diluída em solução a 0,8M de sacarose, por via oral, uma vez ao dia, em um volume de 100 μL. Outros dois grupos não foram infectados, mas foram tratados da mesma forma. No oitavo dia de infecção, o sangue foi obtido para a determinação do FNT e os macrófagos foram recuperados da cavidade abdominal para avaliação, in vitro, da capacidade fagocitária, produção de peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e FNT. A capacidade fagocitária foi avaliada pelo teste de fagocitose, com ou sem opsoninas, em placa sendo determinado o índice fagocitário. A produção de peróxido de hidrogênio foi determinada pelo teste de oxidação do vermelho de fenol na presença de peroxidase. O óxido nítrico foi determinado pela reação de Griess. O FNT foi quantificado no soro e no sobrenadante das culturas dos macrófagos pelo teste imunoenzimático. A influência da talidomida, mas também da sacarose e da associação da talidomida com sacarose foi avaliada na evolução da malária por meio da curva de sobrevida, da parasitemia, anemia e peso dos camundongos Balb/C. Nos camundongos Balb/C, o tratamento com talidomida não modificou a sobrevida, diminuiu a perda de peso, retardou a elevação da parasitemia em nove dias, porém agravou a anemia a partir do vigésimo primeiro dia de infecção. O tratamento com solução a 0,8M de sacarose antecipou em um dia o início da morte e diminuiu em nove dias o tempo de vida, aumentou a perda de peso no início da infecção e posteriormente, a partir do décimo quarto dia, reduziu a perda de peso, agravou a parasitemia e a anemia. Porém, a associação da talidomida com a sacarose não modificou a curva de sobrevida e retardou a evolução da parasitemia a partir do vigésimo primeiro dia de infecção, por outro lado, agravou a evolução da anemia e aumentou a perda de peso a partir do vigésimo primeiro dia de infecção. Nos camundongos CBA, a associação da talidomida com sacarose não modificou a curva de sobrevida dos animais, a perda de peso, a parasitemia e a anemia. Em relação à função dos macrófagos, o tratamento dos camundongos Balb/C e CBA com talidomida diluída em solução 0,8M de sacarose não alterou a capacidade fagocitária e a produção de peróxido de hidrogênio, modulou negativamente a produção de óxido nítrico e diminuiu a produção de FNT tanto na cultura de macrófagos quanto no soro. Nossos dados sugerem que a talidomida, nos camundongos Balb/C, modulou a hiperativação do sistema imunitário de forma benéfica, uma vez que os aspectos gerais da evolução da malária não foram alterados, ao contrário, houve diminuição da perda de peso e retardo na evolução da parasitemia, porém, a administração isolada de sacarose deve ser avaliada pelos seus possíveis efeitos deletérios durante a infecção. Os dois modelos estudados não respondem da mesma forma à infecção provavelmente determinados por fatores genéticos. Sugerem, portanto, que a utilização da talidomida como terapia adjuvante aos anti-plasmodiais, antes das manifestações clínicas de gravidade, deve ser avaliada em seres humanos, exceto mulheres, com o objetivo de diminuir a grande morbidade e mortalidade da malária. ______________________________________________________________________ ABSTRACT
Thalidomide is an immunomodulatory drug that has been successfully evaluated in several clinical conditions, however it needs better evaluation in severe malaria. Malaria has high morbimortality in vast areas of the world. The excessive activation of the immune system, with increased production of tumor necrosis factor, oxygen and nitrogen reactive species, plays an important role in the pathogenesis of the disease. Thalidomide inhibits the production of TNF increasing the rate of mRNA degradation and depressing NFκB pathway. This work aimed to evaluate the influence of thalidomide on malaria outcome and on macrophage functions of susceptible (CBA) and not susceptible (Balb/C) mice to cerebral malaria. Balb/C and CBA mice were injected with 106 Plasmodium berghei ANKA infected-erythrocytes, and after three days mice were treated per os with 150 mg/Kg/day of thalidomide in 100 μL of 0,8M sucrose solution. The same treatment was administered to two other not infected groups. Another group was treated with only 0,8M sucrose solution. On the eightieth day after infection, blood was collected and macrophages were obtained from peritoneal cavity to assess, in vitro, immunological functions. Phagocytosis was evaluated by phagocytic index. Hydrogen peroxide was assessed by phenol red oxidation and nitric oxide production was assessed by Griess reaction. TNF production was evaluated in serum and supernatant of peritoneal macrophage cultures by immunoassay test. The influence of thalidomide on mortality, parasitemia, hematocrit and body weight was assessed in Balb/C and CBA-infected mice. Another Balb/c group treated with sucrose was added. Thalidomide did not influence the survival time, diminished body weight loss, delayed parasitemia in fortieth day, but worsened anemia twenty one days onward of infection in Balb/C mice compared to non-treated animals. The treatment with sucrose prompts one day the beginning of death and nine days the survival time. Firstly sucrose increased and after fortieth day of infection decreased body weight loss. It worsened parasitemia and anemia compared to that non-treated animals. However, association of thalidomide and sucrose did not alter survival time and body weight loss but increased parasitemia on fourth day onward of infection and worsened anemia after twenty one days of infection compared to that non-treated animals. The association of thalidomide and sucrose to treat CBA infected mice did not alter the survival time, body weight loss, parasitemia or anemia. The treatment with thalidomide of Balb/C and CBA infected mice did not influence the phagocytosis and hydrogen peroxide production, but it downregulated nitric oxide production, and decreased TNF production in serum (Balb/C) and supernatant of peritoneal macrophage cultures (Balb/C and CBA). Our findings suggest that thalidomide improved the outcome of disease, by decreasing body weight loss and delaying the parasitemia. Treatment with sucrose should be better evaluated because its possible deleterious effects. Our findings suggest that both experimental models show different immunopathological mechanisms, probably due to genetic factors. Moreover, thalidomide as adjuvant therapy in human malaria should be evaluated, except in women, to reduce morbidity and mortality of severe malaria.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

33

Castro, Tiago Baesso Monteiro de. "Farmacovigilância de pacientes portadores de mieloma múltiplo em tratamento com bortezomibe e/ou talidomida." Universidade Federal de Juiz de Fora, 2015. https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/1554.

Full text

Abstract:

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-05-17T12:24:07Z No. of bitstreams: 1 tiagobaessomonteirodecastro.pdf: 1669524 bytes, checksum: 9a14116f51037cbccac895a4f9c011a8 (MD5)
Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-06-28T14:04:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tiagobaessomonteirodecastro.pdf: 1669524 bytes, checksum: 9a14116f51037cbccac895a4f9c011a8 (MD5)
Made available in DSpace on 2016-06-28T14:04:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tiagobaessomonteirodecastro.pdf: 1669524 bytes, checksum: 9a14116f51037cbccac895a4f9c011a8 (MD5) Previous issue date: 2015-11-05
Introdução: A maioria dos protocolos para o tratamento do mieloma múltiplo (MM) é composto pelo bortezomibe e/ou talidomida, associados a outras drogas, como agentes alquilantes e corticóides. A farmacovigilância mostra-se uma importante ferramenta durante o tratamento, pois é grande a chance dos pacientes apresentarem algum tipo de efeito adverso (EA). Objetivo: Avaliar as principais toxicidades dos protocolos que utilizam bortezomibe e/ou talidomida para o tratamento do MM. Materiais e Métodos: Foi realizado um estudo prospectivo de farmacovigilância, em que esta foi exercida através de entrevistas realizadas a cada retorno do paciente, observação clínica e consultas aos exames laboratoriais e prontuários. Os critérios National Cancer Institute versão 4.0 foram utilizados para identificação e graduação de EA. Os dados foram coletados em 3 instituições, no período de 28 meses. Resultados: Foram incluídos no estudo 59 pacientes (tendo sido avaliados 62 tratamentos). Houve uma predominância do sexo feminino, 36 (61%), versus 23 (39%) do sexo masculino, e de brancos, 49 (83,1%) versus 10 (16,9%) da raça negra. A idade dos pacientes variou de 40 a 94 anos, com mediana de 65 anos de idade (DP = 11,6). Em relação ao estadiamento ao diagnóstico, 27 (45,7%) pacientes se encontravam no estádio III-A, sendo 12 (20,3%) pacientes com creatinina ≥ 2. Os principais EA do grupo tratado com bortezomibe (n = 40) foram: neutropenia (42,5%), diarreia (47,5%) e neuropatia periférica (NP) em 60% dos casos, sem diferença (p = 0,343) da administração endovenosa do bortezomibe (n = 26) em relação a utilizacao subcutânea (n = 14). No grupo tratado com talidomida (n = 19), 31,6% apresentaram neutropenia, 47,4% constipação e 68,4% NP. A neutropenia esteve associada ao uso de alquilantes (p = 0,038). Dos 3 pacientes que receberam bortezomibe associado a talidomida apenas 1 apresentou NP (33,3%). Conclusão: A NP foi o principal EA dos protocolos que utilizaram bortezomibe ou talidomida, com maior risco de neutropenia naqueles que utilizaram agentes alquilantes. Aprimorar a identificação de EA é fundamental para o cuidado com o paciente portador de MM que apresenta melhoras progressivas no tratamento e requer um uso racional e seguro dos medicamentos.
Introduction: Most protocols for the treatment of multiple myeloma (MM) consist of bortezomib and/or thalidomide, combined with other drugs such as alkylating agents and corticosteroids. Pharmacovigilance proves to be an important tool during treatment, as there is a high likelihood of patients having some type of adverse effect (AE). Objective: To assess the major adverse effects of the protocols that use bortezomib and/or thalidomide for the treatment of MM. Materials and methods: A prospective study of pharmacovigilance, carried out through interviews at each appointment with the patient, clinical observation, and by consulting laboratory tests and medical records. The National Cancer Institute criteria, version 4.0, were used for the identification and grading of AEs. Data were collected at three institutions, over 28 months. Results: A total of 59 patients (with 62 treatments being evaluated) were included in the study. There was a predominance of females, 36 (61%), versus 23 (39%) males, and Whites, 49 (83.1%), versus Blacks, 10 (16.9%). Patient age ranged from 40 to 94 years, with a median of 65 years (SD = 11.6). Regarding staging at diagnosis, 27 (45.7%) of the patients were in stage III-A, with 12 (20.3%) patients having creatinine ≥ 2. The main AEs for the bortezomib treatment group (n = 40) were: neutropenia (42.5%), diarrhea (47.5%), and peripheral neuropathy (PN) in 60% of cases, with no difference (p = 0.343) between intravenous administration of bortezomib (n = 26) and subcutaneous use (n = 14). In the group treated with thalidomide (n = 19), 31.6% had neutropenia, 47.4% constipation, and 68.4% PN. Neutropenia was associated with the use of alkylating agents (p = .038). Of the 3 patients who received bortezomib combined with thalidomide, only 1 presented NP (33.3%). Conclusion: NP was the main AE of the protocols that used bortezomib or thalidomide, with increased risk of neutropenia in those using alkylating agents. Improving the identification AEs is critical in caring for the patient with MM, which shows progressive improvements in treatment, and requires a rational and safe use of medicines.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

34

Gomes, Neto Antero. "Modelo experimental de tumor no pulmão com implante de células tumorais por via intrabrônquica : avaliação dos efeitos da talidomida, gefitinib e paclitaxe." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2006. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/7680.

Full text

Abstract:

GOMES NETO, Antero. Modelo experimental de tumor no pulmão com implante de células tumorais por via intrabrônquica : avaliação dos efeitos da talidomida, gefitinib e paclitaxe. 2006. 164 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-14T16:07:25Z No. of bitstreams: 1 2006_tese_agomesneto.pdf: 6071120 bytes, checksum: 96d84eba70f3a6b3fae12b1700c5ff69 (MD5)
Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-14T16:09:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_tese_agomesneto.pdf: 6071120 bytes, checksum: 96d84eba70f3a6b3fae12b1700c5ff69 (MD5)
Made available in DSpace on 2014-03-14T16:09:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_tese_agomesneto.pdf: 6071120 bytes, checksum: 96d84eba70f3a6b3fae12b1700c5ff69 (MD5) Previous issue date: 2006
Lung cancer has been the main cause of death from cancer worldwide over the past decade in spite of the appearance of new chemotherapy drugs and targeted therapies. It is therefore necessary to clarify the molecular and biological changes involved in carcinogenesis and tumor growth and to develop experimental models for the study of the biology of lung tumors and the effects of antineoplastic drugs. The objective of the study was to develop a practical and easily reproducible lung tumor model using immunocompetent rats and to evaluate the activity of antineoplastic drugs. One hundred ninety-one female Wistar rats, with an average weight of 199±23g, were randomly assigned to one of three experimental groups. All animals were anesthetized intraperitonially (ip) with 2.5% tribromoetanol (1ml/100g live weight), tracheostomized and intubated with a polyethylene catheter (16G) guided intrabronchially (ib) to the bottom of the lung for inoculation with Walker 256 tumor cells. Group 1 (n=32) established the ib cell implant technique and the tumor take rate with inoculation of 105 to 5×105 cells. Group 2 (n=16) evaluated tumor volume on the fifth day of implant with 4×105 cells and correlated chest findings from high-resolution computerized tomography (HRCT) and necropsy. Group 3 (n=143) evaluated the effect of antineoplastic drugs and validated the model in two stages. Stage 1 (n=72) evaluated tumor volume on the fifth day of implant with 4×105 cells, divided into 5 groups: control (CG), 0.9% NaCl (1ml/gavage); celecoxib (Gclx), 15, 30 and 60mg/kg/day/gavage; thalidomide (Gtld), 45mg/kg/d/sc; gefitinib (Ggfb), 25mg/kg/day/gavage; and thalidomide + gefitinib (Gtld + gfb). Stage 2 (n=71) evaluted the survival of the animals divided into six groups: Gc, Gclx, Gtld, Ggfb, Gtld + gfb, and Gpcl (paclitaxel) 8mg/kg ip. The overal take rate for implants of 4×105 cells was 96% (149/155), specifically 90% in the first experimental group, 100% in the second and 96% in the third. Surgical mortality was 4.2% (8/191); 21 animals were excluded due to absence of tumor in the lung, death from infection (pulmonary abscess) and other causes not related to the tumor. In Group 2, measures obtained with HRCT and necropsy were similar (r=0, 953, p<0.0001). In the first stage of Group 3 no difference in tumor volume was observed between treated animals and controls; in the second stage median survival time was significantly extended in animals treated with TLD, GFB and PCL (13, 13 and 29 days, respectively) compared to controls (11 days) (Log Rank test: p<0.001). In conclusion, the present lung tumor model with intrabronchial tumor cell implantation was shown to be feasible and was associated with high tumor take rates, minor surgical mortality, simple execution and easy reproducibility. HRCT was found to be a highly accurate method of diagnosis, localization and tumor measurement. The model was efficient in the evaluation of the antitumoral activity of the antineoplastic drug paclitaxel, the antiangiogenic drug thalidomide, and the EGFR tyrosine kinase inhibitor gefitinib, making it a valid model for testing new drugs in lung cancer.
O câncer de pulmão tem sido, na última década, a principal causa de morte por câncer no mundo, apesar do surgimento de novos quimioterápicos e das terapias alvo-direcionadas. Por isso, faz-se necessário o entendimento das alterações moleculares e biológicas envolvidas nos processos de carcinogênese e crescimento tumoral, bem como o desenvolvimento de modelos experimentais adequados que permitam estudar o comportamento biológico dos tumores de pulmão e o efeito de drogas antineoplásicas. O objetivo desse estudo foi desenvolver um modelo de tumor no pulmão em ratos imunocompetentes de execução simples e fácil reprodutibilidade, e avaliar a atividade de drogas antitumorais. Cento e noventa e um ratos Wistar fêmeas, peso médio de 199±23g, foram distribuídos ao acaso em três etapas experimentais. Todos os animais foram anestesiados com tribromoetanol 2,5% (1 ml/100g de rato) intraperitonial (ip), traqueostomizados e intubados com cateter de polietileno 16G, seguindo-o por via intrabrônquica (ib) até as porções inferiores do pulmão para inocular células do tumor 256 de Walker. A 1a etapa (n=32) foi feita para estabelecer a técnica do implante de células por via ib e o índice de pega tumoral, inoculando-se de 105 a 5×105 células. A 2a etapa (n=16) para avaliar o volume tumoral no 5o dia do implante de 4×105 células e correlacionar os achados da tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) de tórax com os da necropsia. A 3a etapa (n=143) para a avaliar o efeito de drogas e validar o modelo, sendo dividida em duas fases. A 1a fase (n=72) para avaliar o volume tumoral no 5o ou 6o dia do implante de 4×105 células do tumor, composta de cinco grupos: Grupo controle (Gc), NaCl 0,9% (1ml/gavagem); Grupo celecoxib (Gclx), 15, 30 e 60 mg/kg/dia/gavagem; Grupo talidomida (Gtld), 45 mg/kg/d/sc; Grupo gefitinib (Ggfb), 25 mg/kg/dia; Grupo talidominda + gefititinib (Gtld +gfb). A 2a fase (n=71) para avaliar a sobrevida dos animais, com seis grupos: Gc, Gclx (15, 30, 60), Gtld, Ggfb, Gtld + gfb, Grupo paclitaxel (Gpcl), 8 mg/kg ip. O índice geral de pega do tumor com o implante 4×105 células foi de 96% (149/155), sendo 90% na 1a etapa, 100% na 2a etapa e 96% na 3a etapa. A mortalidade cirúrgica foi de 4,2% (8/191) e 21 animais foram excluídos do estudo por ausência de tumor no pulmão, morte por infecção (abscesso pulmonar) e outras causas não relacionadas com o tumor. Na 2a etapa, as medidas do tumor feitas na TCAR e comparadas com a necropsia foram semelhantes (r=0, 953, p<0,0001). Na 1a fase da 3a etapa, não se observou diferença no volume tumoral dos animais dos grupos tratados em relação ao controle; e na 2a fase verificou-se aumento significante da sobrevida mediana dos animais tratados com TLD, GFB e PCL (13, 13 e 29 dias, respectivamente), em relação ao controle (11dias), teste de Log Rank: p<0,001. Conclui-se que o modelo de tumor de pulmão por implantação de células tumorais por via intrabrônquica mostrou-se viável, com alto índice de pega e mortalidade cirúrgica desprezível, de execução simples e fácil reprodutibilidade. A TCAR revelou-se um método de imagem de alta acurácia no diagnóstico, localização e mensuração das lesões tumorais. O modelo mostrou-se eficaz na avaliação de atividade antitumoral de drogas antineoplásicas como o paclitaxel, antiangiogênicas como a talidomida, e inibidores de tirosina quinase do EGFR como o gefitinib.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

35

Santana, Alexandre Chagas de. "Efeito da talidomida na vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante da aorta." Universidade de São Paulo, 2014. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-22092014-162614/.

Full text

Abstract:

A vasculopatia crônica do transplante constitui um dos principais obstáculos para o sucesso do transplante de órgãos a longo prazo. Caracteriza-se pela formação de uma camada neoíntima, que culmina no estreitamento da luz do vaso com consequente isquemia e falência do órgão transplantado. Embora diversos mecanismos imunológicos tenham sido descritos, a patogênese da vasculopatia crônica do transplante ainda não foi esclarecida e continua sem tratamento específico. Neste contexto, estratégias com alvos imunomodulatórios são de extrema importância. Dentre estas possíveis estratégias destaca-se a talidomida, uma droga que apresentada potentes propriedades anti-inflamatórias e imunomodulatórias e que recentemente voltou a ter indicações clínicas. Assim, os objetivos do presente estudo foram: 1) Padronizar o modelo experimental de vasculopatia crônica do transplante no modelo experimental de transplante de aorta, pois este modelo mimetiza as principais características observadas na parede do vaso durante o processo de rejeição; 2) Analisar o efeito da talidomida sobre as alterações morfológicas vasculares (histologia para Verhoeff), componentes celulares (expressão de a-actina, atividade proliferativa, número de macrófagos e linfócitos T, através de imuno-histoquímica), além da participação da apoptose (técnica de TUNEL); 3) Avaliar o potencial efeito anti-inflamatório e imunomodulador da talidomida neste modelo, através da análise da expressão de mediadores da resposta imune (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, IL-4 e IL-10), bem como a atividade do NFkB e o envolvimento das subunidades p50 e p65 no enxerto vascular. Foram utilizados ratos machos das linhagens isogênicas específicas, Fisher 344 e Lewis, distribuídos em 3 diferentes grupos (32 por grupo): ISO (transplante isogênico de aorta, Fisher para Fisher); ALO (transplante alogênico de aorta, Fisher para Lewis); ALO+TALID (transplante alogênico de aorta tratado com talidomida (200mg/Kg/dia/gavagem)). Os animais foram acompanhados por um período de 30 dias e, em seguida, sacrificados. Os resultados obtidos demonstraram que a padronização do modelo experimental de transplante de aorta foi viabilizada dentro de uma sequência metodológica extremamente precisa e reprodutível. Como esperado, os animais do grupo ISO não apresentaram sinais de rejeição no enxerto vascular, mantendo íntegra a arquitetura das camadas do vaso. Por outro lado, animais do grupo ALO desenvolveram vasculopatia crônica do transplante caracterizada pelo espessamento das camadas íntima e adventícia. Na camada média evidenciou-se diminuição das VSMC e acentuado rompimento das fibras elásticas. Além disso, os animais do grupo ALO apresentaram aumento da expressão de a-actina acompanhada de intensa atividade proliferativa celular, particularmente nas camadas neoíntima e adventícia, provavelmente pela migração das VSMC para a camada íntima. A análise por IH revelou intenso infiltrado de macrófagos, linfócitos T, além de apoptose presente em todas as camadas do aloenxerto. A expressão gênica e a concentração tecidual dos mediadores da resposta imune TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g e IL-10 também foram significativamente aumentadas no grupo ALO. Esses achados associaram-se com a ativação do NFkB, bem como o envolvimento dos dímeros p50 e p65. O tratamento com talidomida promoveu um efeito vasculoprotetor através da redução da camada neoíntima e da inflamação local. Além disso, induziu diminuição da expressão gênica e da concentração tecidual dos mediadores TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, bem como aumento da IL-4 e IL-10. A talidomida também diminuiu a ativação do NFkB. Conclusão: os resultados do presente estudo indicam que o modelo experimental de vasculopatia crônica do transplante constitui um modelo adequado para estudar as alterações nas camadas do vaso durante o processo de rejeição ao aloenxerto. A talidomida exerceu um efeito vasculoprotetor, atenuando a formação da neoíntima e do processo inflamatório local, bem como dos mediadores da resposta imune, provavelmente devido as suas propriedades anti-inflamatórias e imunomodulatórias
Chronic transplant vasculopathy is a major obstacle for the long-term success of organ transplantation. It is characterized by the formation of neointimal layer that culminate in the narrowing of the vessel lumen with consequent ischemia and failure of the transplanted organ. Although several immunological mechanisms have been described, the pathogenesis of chronic transplant vasculopathy remains unclear and continues without specific treatment. In this context, immunomodulatory strategies are extremely important. Among these possible strategies stands out thalidomide, a drug that display a potent antiinflammatory and immunomodulatory properties and recently have returned to clinical indications. The aims of this study were: 1) To standardize the experimental model of chronic transplant vasculopathy, induced in an experimental model of aortic transplantation, because this model mimics the key features observed in the vessel wall during the rejection process; 2) To analyze the effects of thalidomide on vascular morphological (Verhoeff staining), cellular components (a-actin expression, proliferative activity, number of macrophages and T lymphocytes by immunohistochemistry), and the participation of apoptosis (TUNEL assay); 3) To evaluate the antiinflammatory and immunomodulatory potential effects of thalidomide in this model by analyzing the mediator expression of the immune response (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, IL-4 e IL-10), as well as the NFkB activity and involvement of p50 and p65 subunits in the vascular graft. We used male rats from the specific inbred strains, Fisher 344 and Lewis, divided into 3 different groups (32 per group). ISO (isogeneic aortic transplantation, Fisher to Fisher); ALO (allogeneic aortic transplantation, Fisher to Lewis); ALO+THALID (allogeneic aortic transplantation treated with thalidomide (200mg/Kg/day/gavage)). The animals were followed during a period of 30 days and then sacrificed. The results showed that the standardizing of the experimental model of aortic transplantation was possible within a sequence highly accurate and reproducible methodology. As expected, the animals of the ISO showed no sign of graft rejection keeping the entire layered architecture of the vessel. On the other hand, the ALO group developed chronic transplant vasculopathy characterized by thickness of the intima and adventitia. Furthermore, ALO group animals showed increase of a-actin expression accompanied by an intense cellular proliferative activity, particularly in the neointima and adventitia layers, probably due to VSMC migration to the intima. Analysis by IH revealed intense infiltration of macrophages and T lymphocytes, as well as apoptosis in all layers of the allograft. The gene expression and tissue concentrations of the mediators of immune response TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, and IL-10 were also significantly higher in the ALO group. These findings were associated with the NFkB activation, as well as the involvement of p50 and p65 dimers. Treatment with thalidomide promoted a vascular protective effect by reducing the neointimal formation and local inflammation. Moreover, induced a decrease in the gene expression and tissue concentration of the inflammatory mediators TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, INF-g, as well as increase of IL-4 and IL-10. Thalidomide also decreased the NFkB activation. Conclusion: the results of this study indicate that experimental model of chronic transplant vasculopathy is an appropriate model to study changes in the vessel layers during the process of allograft rejection. Thalidomide promoted a vascular protective effect, attenuating neointimal formation and local inflammation, as well as mediators of immune response, probably due to its anti-inflammatory and immunomodulatory properties

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

36

Souza, Cristina Maria de. "Carcinoma mamário murino 4T1: características morfológicas, imunofenotípicas, bioquímicas e ensaios pré-clínicos com talidomida/ carboplatina." Universidade Federal de Minas Gerais, 2013. http://hdl.handle.net/1843/BUOS-99MH3V.

Full text

Abstract:

4T1 murine mammary carcinoma is a widely used experimental model in the evaluation and better understanding of tumor biology. This is a highly tumorigenic cell line and invasive and metastasis are observed in several organs. This study aims to characterize the morphological, immunophenotypic, biochemical and preclinical trials with thalidomide/ carboplatin in the development of murine 4T1 mammary carcinoma in Balb/c. For this study all animals were inoculated with 2.5 x 106 4T1 mammary carcinoma cells in the left flank (sub-cutaneous). After implantation tumor growth was monitored at different times of development in accordance with the study protocol. Morphologically, the 4T1 murine mammary carcinoma shows malignant epithelial proliferation in solid arrangement with proliferation of pleomorphic cells and high mitotic index. The results suggest that this experimental tumor mitotic index, and the number of apoptotic vessels are directly related to tumor evolution. The results immunohistochemical analysis demonstrated positive for hormone receptors, cytokeratin AE1/AE3, receptors, and markers of cell proliferation of blood vessels. Biochemical tests were also conducted in order to evaluate the role of angiogenic and inflammatory processes in tumor progression. Our results demonstrate that pro-angiogenic cytokines (VEGF), inflammatory (TNF-), macrophages and neutrophils participate actively in the development of murine 4T1 mammary carcinoma, and metastases. Aiming to suggest alternative therapies including greater specificity of antitumor chemotherapeutic agent, low toxicity and possible drug combinations, three trials were proposed. When evaluating the effect of treatment with thalidomide (150 mg/kg/day) on tumor growth in mice 4T1 Balb/c was observed that thalidomide reduces neoplastic growth by controlling neovascularization and recruitment of inflammatory cells in the tumor. Already administration of carboplatin (100mg/kg) was able to reduce by 50% the tumor volume and number of pulmonary metastases, the rate of cell proliferation and vascularization of tumors. Finally, to evaluate the effect of combination thalidomide/ carboplatin in 4T1 tumor growth was observed that this treatment regimen caused greater reduction in tumor size and number of lung metastases as compared to isolated treatments and increased survival of the animals.
O carcinoma mamário murino 4T1 é um modelo experimental muito utilizado na avaliação e melhor compreensão da biologia dos tumores. Trata-se de uma linhagem celular altamente tumorigênica e invasiva, onde são observadas metástases em diversos órgãos. O presente trabalho tem como objetivo caracterizar os aspectos morfológicos, imunofenotípicos, bioquímicos e ensaios pré-clínicos com talidomida/carboplatina no desenvolvimento do carcinoma mamário murino 4T1 em camundongos Balb/c. Para a realização deste estudo todos os animais foram inoculados com 2,5 x 106 células do carcinoma mamário 4T1 no flanco esquerdo (sub-cutâneo). Após a implantação o crescimento do tumor foi acompanhado em diferentes tempos de desenvolvimento de acordo com protocolo de estudo. Morfologicamente, o carcinoma mamário murino 4T1 apresenta proliferação epitelial maligna em arranjo sólido, com proliferação de células pleomórficas e elevado índice mitótico. Os resultados sugerem que nesse tumor experimental o índice mitótico, apoptótico e o número de vasos estão diretamente relacionados com a evolução tumoral. Na análise imuno-histoquímica determinou-se positividade para os receptores hormonais, citoqueratina AE1/AE3, receptores de proliferação celular e marcadores de vasos sanguíneos. Testes bioquímicos também foram realizados com o intuito de avaliar a participação dos processos angiogênicos e inflamatórios na progressão tumoral. Nossos resultados demonstram que citocinas pro-angiogênica (VEGF), inflamatórias (TNF-), macrófagos e neutrófilos participam ativamente do desenvolvimento do carcinoma mamário murino 4T1, assim como nas metástases. Com o objetivo de sugerir alternativas de terapias antitumorais, incluindo maior especificidade do agente quimioterápico, baixa toxicidade e possibilidade de associação de drogas, três ensaios foram propostos. Ao avaliar os efeitos do tratamento com talidomida (150 mg/Kg/dia) no crescimento do tumor 4T1 em camundongos Balb/c foi possível observar que a talidomida reduz o desenvolvimento neoplásico ao controlar a neovascularização e recrutamento de células inflamatórias neste tumor. Já administração de carboplatina (100mg/kg) foi capaz de reduzir em 50% o volume do tumor, o número de metástases pulmonares, a taxa de proliferação celular e vascularização dos tumores. Por fim, ao avaliar o efeito da associação talidomida/carboplatina no crescimento do tumor 4T1 foi possível observar que este esquema terapêutico provocou maior redução no tamanho do tumor e no número de metástases pulmonares quanto comparados aos tratamentos isolados e aumento na sobrevida dos animais.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

37

Leite, Ana Lourdes Almeida e. Silva. "Perfil FarmacocinÃtico da Talidomida nas Doses de 200mg e 400mg em VoluntÃrios Sadios do Sexo Masculino." Universidade Federal do CearÃ, 2012. http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=9767.

Full text

Abstract:

nÃo hÃ
Uma formulaÃÃo de talidomida comprimido 100mg foi avaliada quanto a sua biodisponibilidade (Talidomida, FundaÃÃo Ezequiel Dias - FUNED) em 24 voluntÃrios saudÃveis do sexo masculino. O estudo realizado foi aberto, randomizado, cruzado, com dois tratamentos, dois perÃodos (duas sequÃncias), nos quais os voluntÃrios recebem, em cada perÃodo distinto, 200mg ou 400mg da talidomida com intervalo de sete dias entre os internamentos. O plasma foi obtido de um intervalo de 36 horas. As concentraÃÃes de talidomida foram analisadas por combinaÃÃo de cromatografia lÃquida de alta eficiÃncia (HPLC) acoplada Ã espectrometria de massas (MS-MS), com ionizaÃÃo em electrospray positivo (MRM). Os dados farmacocinÃticos (mÃdia Â desvio padrÃo) obtidos para as formulaÃÃes contendo talidomida de 200mg e 400mg foram 12663,54 Â 2123,99 e 23056,11 Â 3437,08ng*h/mL para AUC0-24, 13282,84 Â 2065,91 e 26292,67 Â 4187,85ng*h/mL para AUC0-∞, 861,58 Â 187,30 e 1131,63 Â 266,93ng/mL para CmÃx, 4,52 Â 1,53 e 6,88 Â 4,71h para TmÃx, 6,89 Â 1,44 e 11,01 Â 4,36 h para t1/2, 0,10 Â 0,02 e 0,07 Â 0,03 1/h para Ke, respectivamente. A comparaÃÃo dos parÃmetros farmacocinÃticos, nas doses de 200 e 400mg, apresentou curvas proporcionais. Quando comparado os parÃmetros farmacocinÃticos deste estudo e os encontrados nos estudos de TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 e PAGANOTTO, 2002 foi evidenciado que a formulaÃÃo FUNED apresenta absorÃÃo menor e mais lenta que as demais
formulation of thalidomide 100mg tablet was evaluated for its bioavailability (Thalidomide, FundaÃÃo Ezequiel Dias - FUNED) in 24 healthy male volunteers. The study conducted was open, randomized, with two treatments, and with a two-period crossover design, during which the volunteers were administered 200mg or 400mg of thalidomide with a seven day washout period. Plasma was obtained over a 36h interval. The thalidomide concentrations were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using selected daughter ion monitoring (MRM). The pharmacokinetic data (mean Â standard deviation) obtained from the formulations containing thalidomide 200mg and 400mg were 12663.54 Â 23056.11 2123.99 and 3437.08ng * h/mL for AUC0-24, 13282.84 Â 2065.91 and 26292.67 Â 4187.85ng * h/mL for AUC0-∞, 861.58 Â 187.30 and 1131.63 Â 266.93ng/mL for CmÃx, 4.52 Â 1.53 and 6.88 Â 4.71h to TmÃx, 6.89 Â 1.44 and 11.01 Â 4.36h to t1/2, 0.10 Â 0.02 and 0.07 Â 0.03 1/h for Ke, respectively. The comparison between pharmacokinetic parameters, at doses of 200 and 400mg, presented proportional curves. When comparing the pharmacokinetic parameters of this study and those found in studies of TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 and PAGANOTTO, 2002 it was observed that the FUNED formulation presents smaller and slower absorption than the others

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

38

Pereira, Ingrid Estevam. "Síntese e avaliação da atividade anti-inflamatória de novos análogos da talidomida contendo uma estrutura ftalimida aberta." Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), 2017. https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/4793.

Full text

Abstract:

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-06-01T12:09:03Z No. of bitstreams: 1 ingridestevampereira.pdf: 2004254 bytes, checksum: 326e3188dc98d9fc4ddc417af89ebc1e (MD5)
Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-06-02T15:12:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ingridestevampereira.pdf: 2004254 bytes, checksum: 326e3188dc98d9fc4ddc417af89ebc1e (MD5)
Made available in DSpace on 2017-06-02T15:12:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ingridestevampereira.pdf: 2004254 bytes, checksum: 326e3188dc98d9fc4ddc417af89ebc1e (MD5) Previous issue date: 2017-02-22
CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
A talidomida é uma potente droga anti-inflamatória empregada no tratamento de diversas patologias, incluindo Eritema Nodoso Leproso (ENL), câncer, doença de Crohn e outras desordens inflamatórias e vasculares. Entretanto, seus efeitos tóxicos e teratogênicos tornam sua utilização limitada e motivam pesquisas para a síntese de análogos que apresentem eficácia semelhante na imunomodulação, sem efeitos tóxicos. Diversos análogos da talidomida vêm sendo desenvolvidos no laboratório de química da UFJF. Em estudos anteriores, mostramos que a introdução de dois anidridos ftálicos na composição aumenta significativamente a atividade biológica e solubilidade em água do composto, sem aumento da toxicidade em modelos experimentais in vitro e in vivo. O presente trabalho visa a síntese de dois novos compostos análogos da talidomida, CAT-15 e CAT-16, formados por apenas um derivado anidrido ftálico aberto, mantendo um grupo amino livre, e a avaliação da sua atividade anti-inflamatória utilizando linhagem de célula HT-29 e células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) estimuladas com LPS. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada pelo ensaio do MTT, com tratamento por 18 horas para células HT-29 e por 24 e 48 horas para PBMC, usando concentrações crescentes de talidomida, CAT-15, CAT-16. A dexametasona foi utilizada como controle positivo. A produção de TNF-α, CXCL-10, IL-6, IL-8 e IL-10 foi avaliada pelo método de ELISA. Os novos compostos não foram tóxicos para as células HT-29 e PBMC em nenhuma das concentrações testadas, com exceção de CAT-16 a 1600µM. Células HT-29 produziram grande quantidade de CXCL-10 em resposta ao LPS e os resultados deste trabalho mostram que a talidomida e os análogos CAT-16 e CAT-15 apresentam atividade inibitória sobre a produção desta quimiocina. O composto CAT-16 modulou a produção de CXCL-10 em concentrações menores que a talidomida em ambos os modelos de tratamento (simultâneo e prétratamento). Em contrapartida, a modulação por CAT-15 foi observada apenas no modelo de pré-tratamento. Com relação a IL-8, a talidomida e o CAT-16 inibiram a produção desta citocina por células HT-29 apenas na concentração de 100µM. Ao contrário das células HT-29, o PBMC produziu TNF-α em resposta ao LPS, tendo a talidomida e o análogo CAT-16 apresentado capacidade de inibição da produção do TNF-α em ambos os tempos de tratamento. O análogo CAT-15 não influenciou a produção de TNF-α por PBMC em nenhuma das concentrações e tempos de tratamento. Este estudo também mostra a atividade da talidomida e dos nos análogos sobre a produção de IL-6 e IL-10 por PBMC, havendo significativa inibição da produção de IL-6 por todos os compostos e tempos de tratamento e sobre IL-10 pelo composto CAT-15 após 48 horas de incubação. Nossos resultados sugerem a aplicabilidade dos novos compostos, CAT-15 e CAT-16, no controle de respostas inflamatórias uma vez que inibiram a produção de moléculas chave como TNF-α, IL6, IL-10, IL-8 e CXCL-10. Ainda, esses compostos possuem estruturas simplificadas, têm baixo custo de produção, são hidrossolúveis e não possuem centro quiral. Esses resultados podem contribuir no desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para certas condições inflamatórias.
Thalidomide is a potent anti-inflammatory drug used in the treatment of various pathologies including Erythema Nodosum Leprosum (ENL), cancer, Crohn's disease and other inflammatory and vascular disorders. However, its toxic and teratogenic effects make its use limited and motivate research groups to synthesize analogues presenting similar immunomodulation efficacy, without toxic effects. Several analogs of thalidomide have been developed in the laboratory of chemistry of the UFJF. Previously, we have shown that introduction of two phthalic anhydrides into the composition significantly enhances biological activity and water solubility, without enhanced toxicity. The present work aims at the synthesis of two new analogues of thalidomide, CAT-15 and CAT-16, formed by only one open phthalic anhydride derivative, maintaining a free amino group, and the evaluation of its anti-inflammatory activity using HT- 29 and human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) stimulated with LPS. The cytotoxicity of the compounds was evaluated by the MTT assay, with 18 hours treatment for HT-29 cells and for 24 and 48 hours for PBMC, using increasing concentrations of thalidomide, CAT-15, CAT-16. Dexamethasone was used as a positive control. Production of TNF-α, CXCL-10, IL-6, IL-8 and IL-10 was evaluated by the ELISA method. The novel compounds were not toxic to HT-29 and PBMC cells at any of the concentrations tested, with the exception of CAT-16 at 1600μM. HT-29 cells produced large amounts of CXCL-10 in response to LPS and the results of this work show that thalidomide and the CAT-15 and CAT-16 analogs exhibit inhibitory activity on the production of this chemokine. CAT-16 compound modulated the production of CXCL-10 at lower concentrations than thalidomide in both treatment models (simultaneous and pretreatment). In contrast, CAT-15 modulation was observed only in the pre-treatment model. Regarding IL-8, thalidomide and CAT-16 inhibited their production by HT-29 cells only at the concentration of 100 μM. Unlike HT-29 cells, PBMC produced TNF-α in response to LPS, with thalidomide and CAT-16 analog being able to inhibit TNF- production at both treatment times. The CAT-15 analogue did not influence the production of TNF-α by PBMC at any of the concentrations and treatment times. This study also shows the activity of thalidomide and the analogs on IL-6 and IL-10 production by PBMC, with significant inhibition of IL-6 production by all compounds and treatment times and on IL-10 by compound CAT-15 after 48 hours of incubation. Our results suggest the applicability of the new compounds, CAT-15 and CAT-16, in the control of inflammatory responses since they inhibited the production of key molecules such as TNF-α, IL-6, IL-10, IL-8 and CXCL-10. Furthermore, these compounds have simplified structures, and low cost of production, are water soluble and have no chiral center. These results may contribute to the development of novel treatment strategies for certain inflammatory conditions.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

39

Ribeiro, JoÃo Crispim Moraes Lima. "AvaliaÃÃo do efeito do LASSBio-596, um anÃlago da talidomida, na angiogÃnese inflamatÃria em cÃrnea de coelho." Universidade Federal do CearÃ, 2011. http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=8789.

Full text

Abstract:

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior
FundaÃÃo de Amparo Ã Pesquisa do Estado do CearÃ
Observa-se exacerbaÃÃo do processo angiogÃnico em diversas doenÃas, entre elas pode ser citada a neovascularizaÃÃo de cÃrnea. Para o tratamento dessas doenÃas, sÃo estudados diversos fÃrmacos com propriedades antiangiogÃnicas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficÃcia do fÃrmaco LASSBIO-596, estruturalmente designado como um hÃbrido da talidomida, sildenafil e arilsulfonamida, na angiogÃnese corneana inflamatÃria. Dezoito coelhos foram submetidos a uma cauterizaÃÃo alcalina pontual na regiÃo superior da cÃrnea direita. Os animais foram randomicamente alocados em trÃs grupos: veÃculo, dexametasona 4,0% e LASSBio-596 1,0%. Os tratamentos foram administrados em forma de colÃrio trÃs vezes por dia durante 21 dias. AvaliaÃÃes foram realizadas nos dias 3, 6, 9, 12, 15, 18 e 21 pÃs-cauterizaÃÃo. Nesses momentos, imagens digitalizadas da cÃrnea foram capturadas de uma forma padronizada. A resposta angiogÃnica foi mensurada utilizando-se um software que foi desenvolvido especificamente para esta finalidade. Foram calculados os seguintes parÃmetros: Ãrea de neovascularizaÃÃo (AN), comprimento vascular total (CT) e nÃmero de vasos sanguÃneos (NV). A partir da AN, calculou-se a taxa de angiogÃnese (TA) em cada grupo estudado. Observou-se que a dexametasona diminuiu significativamente AN, CT e NV durante todas as avaliaÃÃes. Portanto, a dexametasona inibiu completamente a angiogÃnese inflamatÃria da cÃrnea com uma TA de -0,001 Â 0,006 mm2/dia, que foi significativamente menor (p < 0,001) do que a observada apÃs o tratamento com o veÃculo (0,078 Â 0,024 mm2/dia) e LASSBio-596 (0,054 Â 0,012 mm2/dia). Apesar de o LASSBio-596 ter reduzido o processo de angiogÃnese em relaÃÃo ao veÃculo, conforme AN, CT e NV, essa diferenÃa nÃo foi estatisticamente significante. No entanto, verificou-se que a TA medida no grupo LASSBio-596 foi significativamente menor (p < 0,05) do que a observada nos animais controle, indicando um potencial efeito antiangiogÃnico. ConcluÃmos que a aplicaÃÃo tÃpica de LASSBio-596 a 1,0% tem um efeito inibitÃrio parcial sobre a angiogÃnese corneana inflamatÃria em coelhos.
There is exacerbation of the angiogenic process in various diseases, especially in corneal neovascularization. For the treatment of these diseases, several drugs were studied with antiangiogenic properties. The aim of this study was to evaluate the effect of LASSBio-596, structurally designed as a hybrid of thalidomide, sildenafil and arilsulfonamide, on inflammatory corneal angiogenesis. Eighteen rabbits were submitted to an alkaline cauterization in the right cornea. The animals were randomly allocated in three groups: vehicle, dexamethasone, and LASSBio-596 group. Drugs were administrated by eye drops three times per day for 21 days. Evaluations were performed on days 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 21 post-cauterization. At these time points, digital images of the cornea were captured in a standard fashion. Angiogenic response was measured using software that was developed specifically for this purpose. It calculated the following parameters: neovascularization area (NA), total vascular length (TVL), and blood vessel number (BVN). It was observed that dexamethasone significantly decreased NA, TVL, and BVN during all assessments. From NA it was calculated the angiogenesis rate (AR) in each group. Therefore, dexamethasone completely inhibited the inflammatory corneal angiogenesis with angiogenesis rate (AR) of -0.001 Â 0.006 mm2/day, which was significantly lower (p < 0.001) than that observed after treatment with vehicle (0.078 Â 0.024 mm2/dia) and LASSBio-596 (0.054 Â 0.012 mm2/dia). Although LASSBio-596 reduced angiogenesis in relation to vehicle, according to NA, TVL and BVN values, this difference was not statistically significant. However, it was found that the AR as measured in the LASSBio-596 group was significantly lower (p < 0.05) than that seen in control animals, indicating a potential antiangiogenic effect. We conclude that topical application of LASSBio-596 at 1.0% has a partial inhibitory effect on inflammatory corneal angiogenesis in rabbits.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

40

Nakamitsu, Patrícia Fernandes Zanotti 1989. "Talidomida controla as alterações inflamatórias e modifica o remodelamento do tecido adiposo durante a obesidade = Thalidomide controls the inflammatory changes and modifies the remodeling of adipose tissue during obesity." [s.n.], 2014. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/312766.

Full text

Abstract:

Orientador: José Predrazzoli Júnior
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-26T14:31:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nakamitsu_PatriciaFernandesZanotti_M.pdf: 13932642 bytes, checksum: 5c0fce47b8f53f69fc7e1bb4ae8609e6 (MD5) Previous issue date: 2014
Resumo: A expansão do tecido adiposo durante a obesidade é dependente de proliferação e maturação de adipócitos, formação de novos vasos sanguíneos, e remodelamento da matriz, e é acompanhada por infiltração de macrófagos e modificações significativas na produção de adipocinas. Estas alterações contribuem para o estabelecimento da inflamação crônica sistêmica de baixo grau. Os agentes imunossupressores são capazes de modular a atividade do sistema imunológico e que podem controlar a resposta inflamatória associada ao tecido adiposo durante a obesidade. Neste trabalho, foi investigada a ação de um fármaco, a talidomida, que possui atividade anti-inflamatória, pró apoptótica, antiproliferativa e antiangiogênica, nas alterações do tecido adiposo induzidas por dieta hiperlipídica. Em camundongos obesos, a administração de talidomida (100 mg/kg/ por 10 dias) reduz a adiposidade, o tamanho dos adipócitos, a ativação da JNK, a produção de TNF-? e leptina, e a infiltração de macrófagos. Em paralelo, aumenta a produção de IL-1ra. A redução da adiposidade parece estar relacionada com a atividade antiangiogênica da talidomida através da inibição de VEGF e TIMP e, a indução de apoptose. In vitro, observou-se inibição de TNF- ? e MCP-1 liberadas por células 3T3-L1 induzida por LPS. Os nossos resultados sugerem que o desenvolvimento de fármacos que são capazes de modular o estado inflamatório e adicionalmente controlar a expansão do tecido adiposo pode ser uma abordagem interessante no tratamento da obesidade
Abstract: Adipose tissue expansion during obesity is dependent on adipocyte proliferation and maturation, angiogenesis and matrix remodeling, and it is followed by a significant macrophage infiltration and adipokine production alterations. These alterations contribute to the establishment of a chronic low grade systemic inflammation. Immunosuppressant agents are able to modify the immune system activity and they can control the inflammatory response associated to adipose tissue during obesity. We investigated the action of a drug, thalidomide, which contains anti-inflammatory, pro-apoptotic, anti-proliferative and anti-angiogenic activities, on adipose tissue alterations induced by a high-fat diet. In obese mice, thalidomide administration (100 mg.kg-10 days) induces a reduction in adiposity, adipocyte size, JNK activation, TNF-? and leptin production, and macrophage infiltration. Aditionally, increases IL-1ra production. Adiposity reduction seems to be related to thalidomide anti-angiogenic activity through VEGF and TIMP inhibition and, apoptosis induction. In vitro, it was observed an inhibition of basal TNF-? and LPS-induced MCP-1 released by 3T3-L1. Our results suggested that the development of drugs that can modulate the inflammatory status and additionally control the expansion of adipose tissue could be an interesting approach in the management of obesity
Mestrado
Farmacologia
Mestra em Farmacologia

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

41

Putinatti, Maria Stella de Mello Ayres [UNESP]. "Prevenção da repetição de reação tipo 2 da hanseníase com uso da talidomida na dose de 100mg/dia." Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2011. http://hdl.handle.net/11449/106052.

Full text

Abstract:

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:35:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-11-08Bitstream added on 2014-06-13T19:05:32Z : No. of bitstreams: 1 putinatti_msma_dr_botfm.pdf: 533183 bytes, checksum: fbfe09d085cc95aa97f047c6dcf90273 (MD5)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
A hanseníase é uma doença crônica que pode ter seu curso alterado por episódios reacionais do tipo 1 e do tipo 2 ou de eritema nodoso hansênico (ENH) . A talidomida é a medicação de eleição para controle do episódio de ENH desde 1965. No entanto, esses episódios podem se apresentar de forma repetitiva, com consequentes danos ao paciente. Com o intuito de se evitar esses episódios, após o controle dos mesmos com a dose tradicional, utilizou-se a dose de 100mg/d, por um período de seis meses, com acompanhamento por outros seis meses após a suspensão da talidomida. Foram avaliados 42 pacientes multibacilares (MB), 39 (92,85%) da forma virchoviana (V) e três (7,15%) da dimorfa (D), que apresentaram ENH, quer fosse o primeiro episódio ou de repetição. Quanto ao sexo 33 (78,6%) do masculino e nove (21,4%) do feminino. As idades variaram de 18 a 84 anos, com predomínio acima de 49 anos. Observou-se que 100% dos pacientes não apresentaram episódio reacional durante o uso dessa dose de talidomida. Após a suspensão, durante o período de observação clinica, 33 (78,6%) dos pacientes não apresentaram episódio reacional e apenas nove (21,4%), todos da forma virchoviana, o apresentaram, de forma leve, sem outros sinais e sintomas, controlados apenas com anti-inflamatórios não hormonais, não sendo necessária a reintrodução da talidomida. Não foram observados efeitos adversos da droga. Os autores sugerem o uso da talidomida, na dose de 100mg/dia como manutenção, que se mostrou efetiva, impedindo a repetição dos episódios reacionais tipo 2
Hansen’s disease is a chronic disease that can have its course interrupted by reactional episodes of type 1 and type 2 or ENL. Thalidomide is the election medication for the control of ENL episodes since 1965. However, these episodes can happen repeatedly with consequent damages to the patient. In order to avoid these episodes, after controlling them with the traditional dosage, an extra dose of 100mg/d was used in a period of six months, with attendance during other six months after suspending thalidomide. A total of 42 MB patients have been evaluated, 39 (92,85%) of type V and 3 (7,15%) of type D, that presented ENL, whether first episode or repeatedly. To mention their gender, 33 (78,6%) were male and 9 (21,4%) were female. The ages varied between 18 to 84 years old, but most were older then 49. It has been observed that 100% of patients did not present reactional episode during the usage of this dosage of thalidomide. After supension, during the period of clinic observation, 33 (78,6%) patients did not present reactional episode and only 9 (21,4%) patients, both with lepromatous type, presented it, in a light form, with no other signs and symptoms, controlled only with non hormonal anti-iflammatories, showing no need for thalidomide reintroduction. No adverse effect has been observed. The authors suggest the usage of thalidomide, in doses of 100mg/d for maintenance, which they showed to be effective, avoiding the repetition of the reactional episodes of type 2

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

42

Gambero, Sheley. "Novos híbridos derivados de hidroxiureia e talidomida induzem a produção de hemoglobina fetal e apresentam atividade anti-inflamatória." [s.n.], 2011. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/309314.

Full text

Abstract:

Orientador: Fernando Ferreira Costa
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-19T03:49:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gambero_Sheley_D.pdf: 3649073 bytes, checksum: a76d9a7da22f0e08a3f4556b9b24330f (MD5) Previous issue date: 2011
Resumo: A anemia falciforme (AF) é um distúrbio genético da hemoglobina causado por uma mutação de ponto no gene da beta-globina com consequente produção de hemoglobina S (HbS). A polimerização de HbS causa a deformação, enrijecimento e diminuição da flexibilidade das hemácias, resultando em uma série de eventos que levam a redução da sua vida média. Os principais fatores que influenciam a polimerização são: concentração de oxigênio e concentração de hemoglobina fetal (HbF). Pacientes com AF apresentam aumento dos níveis circulantes de citocinas, incluindo fator de necrose tumoral-'alfa' (TNF-'alfa') que possui efeitos pró-inflamatórios resultando no aumento das propriedades quimiotáxicas e a aderência de neutrófilos ao endotélio vascular. Muitos estudos têm sido realizados com o intuito de buscar novas estratégias terapêuticas que contribuam para o aumento dos níveis de HbF e diminuam os níveis de citocinas inflamatórias. Com este objetivo, novos compostos que agregam funções anti-inflamatórias e são moléculas doadoras de óxido nítrico, foram desenvolvidas. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos dos compostos derivados da hidroxiureia e da talidomida na produção de HbF, na atividade quimiotática e na produção de espécies reativas de oxigênio em células de pacientes com anemia falciforme e indivíduos controles, tratadas com o composto denominado Lapdesf 1, assim como a concentração de citocinas inflamatórias, em culturas de células mononucleares de camundongos falciforme. Os resultados obtidos demonstram que o composto Lapdesf 1 foi capaz de aumentar os níveis de HbF em cultura de células CD34+ e em linhagem celular K562. Os neutrófilos de indivíduos controles e pacientes com AF, tratados com este composto apresentaram a capacidade quimiotática induzida por Il-8 significativamente reduzida em relação ao controle, e o tratamento com Lapdesf 1 não alterou a geração de espécies reativas de oxigênio em plaquetas, neutrófilos, eritrócitos e células mononucleares. O tratamento de camundongos transgênicos para a AF demonstrou a capacidade desse composto em aumentar os níveis de HbF, além de diminuir a quantidade de citocinas inflamatórias no sobrenadante de culturas de células mononucleares de camundongos. Em resumo nossos resultados sugerem que o composto Lapdesf 1, apresenta-se como uma nova alternativa terapêutica, pela capacidade de aumentar a síntese de HbF e diminuir os níveis de citocinas inflamatórias e seus efeitos, que merece ser testada como possível tratamento da anemia falciforme
Abstract: Sickle cell anemia is a genetic hemoglobin disorder caused by a point mutation that produces hemoglobin S (HbS). Polymerization of HbS causes deformation, stiffness and decreased flexibility of red blood cells, resulting in different events. The main factors influencing polymerization are: oxygen concentration and intracellular concentration of fetal hemoglobin (HbF). It has been reported that patients with sickle cell disease have increased circulating levels of cytokines, including tumor necrosis factor-'alfa' (TNF-'alfa') which has pro-inflammatory effects, resulting in increased chemotactic properties and adhesion of neutrophils to vascular endothelium. Many studies have been conducted in order to pursue new therapeutic strategies that increase fetal hemoglobin levels and lower levels of inflammatory cytokines. New compounds have been developed for the treatment of some sickle cell anemia symptoms. These compounds have several functions: they act as antiinflammatory agents, and donate nitric oxide. Thus the objectives of this study were to evaluate effects of compounds derived from hydroxyurea and thalidomide in the production of HbF, chemotactic activity and production of reactive oxygen species in cells from patients with sickle cell anemia and controls treated with the compound called Lapdesf1, and also the concentration of inflammatory cytokines in cultures of mononuclear cells from sickle cell mice. Our results demonstrate that the compound, Lapdesf 1, was able to increase levels of fetal hemoglobin in CD34+ cultured cells and K562 lineage cells. Neutrophils from control subjects and patients with sickle cell anemia had their chemotactic capacity significantly reduced following treatment with this compound; furthermore, the compound did not alter the generation of reactive oxygen species in platelets, neutrophils, red cells and mononuclear cells. Treatment of transgenic sickle cell anemia mice demonstrated the ability of the compound to increase fetal hemoglobin in vivo and reduce the amount of inflammatory cytokines such as TNF-'alfa', IL-8, IL-6 and IL- 1ß in the supernatant of cultures of mononuclear cells from sickle mice. In summary, our results suggest that the compound Lapdesf 1 has the ability to increase HbF synthesis and decrease the levels of inflammatory cytokines and their effects. So this compound may present promise as a new drug for the treatment of sickle cell disease, minimizing the clinical complications associated with this disease
Doutorado
Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento
Doutor em Fisiopatologia Medica

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

43

Matsuda, Monique. "Efeito da talidomida na expressão e síntese dos proteoheparans sulfato de superfície celular em linhagens de mieloma múltiplo." Universidade de São Paulo, 2006. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5136/tde-19032010-122711/.

Full text

Abstract:

Efeitos adversos das emissões geradas pela queim a da cana de açúcar representa um problema que afeta principalmente os países em desenvolvimento. Estudos prévios têm demonstrado que, durante o período de queima, há um aumento das admissões hospitalares e atendimentos de emergência nas cidades do Brasil próximas às plantações de cana. Entretanto, até o momento, não há estudos que avaliaram os efeitos sobre a superfície ocular. O presente trabalho avalia o impacto causado pela queima da cana sobre a superfície ocular e cortadores de cana e na população da região de Tatuí SP. Vinte e dois cortadores de cana e dezenove voluntários do perímetro urbano de Tatuí SP, localizada no Estado de São Paulo, fora recrutados para o estudo. Medidas ambientais das concentrações de aterial particulado de 2,5 (MP2,5), temperatura e umidade fora ensuradas durante os períodos de queima e entresafra. Ao esmo tempo, avaliações histológicas e clínicas da superfície ocular, tais como, citologia de impressão da região tarsal, tempo de rotura do filme lacrimal (TRFL), teste de Schirmer I, colorações vitais por rosa bengala e fluoresceína, bio microscopia e sintomas oculares foram realizadas durante os dois períodos. Níveis de MP2,5 durante a atividade de corte da cana queimada foi 3,5 vezes mais elevados do que o limite de 25 g/3 sugerido pelo órgão de regulamentação.Nas avaliações oculares, observa os que os valores médios das áreas coradas por ácido periódico de Schiff (PAS) das amostras dos cortadores fora menores durante o período de queima (57 ±6,8%) do que na entresafra (64,3 ±12%; p=0,014) e quando comparadas com as amostras dos voluntários da cidade (63,9 ±6.8%;p=0,009). Modelo de regressão não linear revela uma forte associação entre os valores médios das áreas PAS positivas e os anos de trabalho no corte da cana queimada. Detectamos um aumento nas áreas PAS positivas conforme os anos de trabalho acumulados no corte da cana queimada durante o período da entresafra (r=0,99;p=0,015).Teste de Schirmer I revela uma diminuição dos valores conforme e os anos de trabalho no corte da cana queimada observados durante o período de quei a.(r=0,99;p=0,026).Valores médios de TRFL dos cortadores de cana durante o periodo de queima (6,48 ±3.47s) fora menores do que na entresafra (10,16 ±7,79) e quando comparadas como TRFL dos voluntários da cidade (8,6 ±4,6s;p<0,05).Não houve diferenças estatísticas e relação às outras variáveis oculares. Nossos resultados sugere que a exposição sazonal às altas concentrações das emissões geradas pela queima da cana de açúcar pode causar efeitos tóxicos sobre a mucosa epitelial e afetar a estabilidade do filme lacrimal, permitindo que o epitélio torne se enos protegido aos agentes deletérios. Por outro lado,a exposição crônica às emissões da cana parece induzir uma resposta adaptativa do epitélio ocular, associado a umaumento da densidade de muco para compensar a perda de células caliciformes durante o período da queima, todos os anos. E conclusão, esses achados reforça a i portância de futuras investigações para melhor compreender as consequências da poluição at osférica sobre a superfície ocular e sugere edidas para proteção da superfície ocular durante este período.
The adverse effects of particle emissions produced by sugar cane burning represent a proble that affects ostly developing countries. Previous studies have shown that, during the burning period, there is an increase in respiratory hospital admissions and emergency room visits in communities surrounded by sugar cane plantations in rural cities of Brazil. However, until this date, nom previous studies have evaluated the effects on the ocular surface. The ai of the present work is to study the impact of the sugar cane burning on the ocular surface of cane workers and the people at the city of Tatuí, near the burning crops. Twenty two healthy sugar cane workers and nineteen volunteers fro Tatuí region located at the State of Sao Paulo, Brazil, were recruited to the study. Measure ents of the average concentrations of particulate atter 2.5um, temperature and humidity were done during the burning and non burning periods. Concurrently, histological and clinical assessments of the ocular surface such as, inferior tarsal impression cytology, tear film break-up time, Schirmer´s I test, fluorescein and rose bengal staining, biomicroscopy and eye irritation symptoms were evaluated during the two periods. PM2.5 exposure levels in the crops during the activity of burnt cane cutting were 3.5 fold higher than the suggest limit of 25ug/m3 proposed by governmental regulation. On ocular assessments, we observed that the average of periodic acid Schiff (PAS)positive areas of sugar cane workers samples were lower during the burning (mean 57%,SD 6.8) than the non burning period (mean 64.3%,SD 12;p=0.014) and the downtown volunteers samples (mean 63.9%,SD 6.8;p=0.009). A non linear regression model reveals a strong relationship between average PAS positive areas and years working in sugar cane harvesting. We noticed an increase in PAS positive areas as long as the years accumulated in sugar cane harvesting labor during non burning period (r=0.99,p=0.015). Schirmer test t reveals impairment at the values across the years of labour in sugar cane harvesting observed during the burning period (r=0.99,p=0.026). Mean TBUT values of sugar cane workers during the burning period (mean 6.48s; SD 3.47)were lower than non burning period (mean 10.16s;SD 7.79) and than TBUT of the volunteers of downtown (mean 8.6s,SD 4.6;p<0.05). There were no statistically differences among the groups for the other ocular variables. Our results suggest that seasonal exposition of higher concentrations of emissions generated by sugar cane burning ay cause toxic effects on the mucosal epithelium and affect tear film stability that ay leave underlying ocular epithelium less protected to har ful agents. On the other hand, chronic occupational exposure to sugar cane emissions during harvest ay induce an adaptive response of ocular epithelium associated with an increase of mucus density in order to compensate loss of goblet cells every year during burning period. In conclusion, these findings reinforce the importance for further investigations to better understanding the consequences of air pollution on the ocular surface and suggest procedures to protect ocular surface during this period.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

44

Putinatti, Maria Stella de Mello Ayres. "Prevenção da repetição de reação tipo 2 da hanseníase com uso da talidomida na dose de 100mg/dia /." Botucatu : [s.n.], 2011. http://hdl.handle.net/11449/106052.

Full text

Abstract:

Orientador: Joel Carlos Lastoria
Banca: Hamilton Ometto Stolf
Banca: Vidal Haddas Junior
Banca: Marilda Aparecida Milanez Morgado de Abreu
Banca: Ivander Bastazini
Resumo: A hanseníase é uma doença crônica que pode ter seu curso alterado por episódios reacionais do tipo 1 e do tipo 2 ou de eritema nodoso hansênico (ENH) . A talidomida é a medicação de eleição para controle do episódio de ENH desde 1965. No entanto, esses episódios podem se apresentar de forma repetitiva, com consequentes danos ao paciente. Com o intuito de se evitar esses episódios, após o controle dos mesmos com a dose tradicional, utilizou-se a dose de 100mg/d, por um período de seis meses, com acompanhamento por outros seis meses após a suspensão da talidomida. Foram avaliados 42 pacientes multibacilares (MB), 39 (92,85%) da forma virchoviana (V) e três (7,15%) da dimorfa (D), que apresentaram ENH, quer fosse o primeiro episódio ou de repetição. Quanto ao sexo 33 (78,6%) do masculino e nove (21,4%) do feminino. As idades variaram de 18 a 84 anos, com predomínio acima de 49 anos. Observou-se que 100% dos pacientes não apresentaram episódio reacional durante o uso dessa dose de talidomida. Após a suspensão, durante o período de observação clinica, 33 (78,6%) dos pacientes não apresentaram episódio reacional e apenas nove (21,4%), todos da forma virchoviana, o apresentaram, de forma leve, sem outros sinais e sintomas, controlados apenas com anti-inflamatórios não hormonais, não sendo necessária a reintrodução da talidomida. Não foram observados efeitos adversos da droga. Os autores sugerem o uso da talidomida, na dose de 100mg/dia como manutenção, que se mostrou efetiva, impedindo a repetição dos episódios reacionais tipo 2
Abstract: Hansen's disease is a chronic disease that can have its course interrupted by reactional episodes of type 1 and type 2 or ENL. Thalidomide is the election medication for the control of ENL episodes since 1965. However, these episodes can happen repeatedly with consequent damages to the patient. In order to avoid these episodes, after controlling them with the traditional dosage, an extra dose of 100mg/d was used in a period of six months, with attendance during other six months after suspending thalidomide. A total of 42 MB patients have been evaluated, 39 (92,85%) of type V and 3 (7,15%) of type D, that presented ENL, whether first episode or repeatedly. To mention their gender, 33 (78,6%) were male and 9 (21,4%) were female. The ages varied between 18 to 84 years old, but most were older then 49. It has been observed that 100% of patients did not present reactional episode during the usage of this dosage of thalidomide. After supension, during the period of clinic observation, 33 (78,6%) patients did not present reactional episode and only 9 (21,4%) patients, both with lepromatous type, presented it, in a light form, with no other signs and symptoms, controlled only with non hormonal anti-iflammatories, showing no need for thalidomide reintroduction. No adverse effect has been observed. The authors suggest the usage of thalidomide, in doses of 100mg/d for maintenance, which they showed to be effective, avoiding the repetition of the reactional episodes of type 2
Doutor

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

45

Dal, Lago Lissandra. "Estudo clínico de fase II e farmacocinético para o uso de Talidomida em pacientes com câncer colorretal metastático." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2002. http://hdl.handle.net/10183/1666.

Full text

Abstract:

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética da talidomida nos pacientes com câncer colorretal metastático. Dezessete pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático, previamente tratados com pelo menos um regime de quimioterapia, foram incluídos no estudo. Os pacientes eram inicialmente tratados com talidomida 200 mg/dia, com um aumento de dose de 200mg a cada duas semanas, até atingir a dose máxima de 800 mg/dia. Os pacientes eram reavaliados a cada duas semanas para toxicidade e a cada 8 semanas para taxa de resposta através de exames de imagem. A farmacocinética foi caracterizada em quatro pacientes no nível de dose de 200 mg/dia.Todos os dezessete pacientes incluídos foram avaliados no perfil de toxicidade e quatorze pacientes nos critérios de taxa de resposta. A talidomida foi bem tolerada, sendo os principais efeitos colaterais a sonolência, a tontura, a xerostomia e a constipação. Não houve nenhuma resposta objetiva ou doença estável após oito semanas de tratamento. A sobrevida global mediana foi de 3,6 meses. A talidomida é bem tolerada como agente único de tratamento, mas não demonstrou nenhuma atividade antitumoral em pacientes com câncer colorretal metastático, já tratados previamente com outro regime de quimioterapia. Apesar disto, futuros estudos com este agente em estágios iniciais desta neoplasia devem ser considerados, quando as propriedades antiangiogênicas desta droga poderão ser mais relevantes para a progressão da doença.
Introduction: This study was designed to estimate the percentage of objective tumor responses, toxicity profile and obtain additional information about the plasma pharmacokinetics of thalidomide in patients with refractory and progressing metastatic colorectal cancer. Study design: This phase II clinical trial was conducted according to the two-stage Simon method with the inclusion of consecutive patients. The study protocol was approved by the institutional review board (IRB) of the Academic Hospital (HCPA) of the Federal University of Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, Brazil. Patients and Methods: Seventeen patients with previously treated, refractory progressive metastatic colorectal cancer were eligible. Six patients had prior radiotherapy. The patients had a median of one previous chemotherapy regimen. Patients were initially treated with 200 mg/day of thalidomide with an increase in dose by 200 mg/day every 2 weeks until a final daily dose of 800 mg/day was achieved. Patients were evaluated every 8 weeks for response by radiographic criteria. Plasma pharmacokinetics studies were performed in four patients at 200mg level during the first 24 hours. Main outcome measures and Results: A total of 17 patients were accrued, all of them being evaluable for toxicity and 14 for response. Thalidomide was well tolerated, with constipation, somnolence, dizziness and dry mouth being the major toxicities. There were no objective response or stable disease. The median survival was 3.6 months. Single-agent thalidomide is a generally well-tolerated drug that showed no antitumor activity in patients with advanced pretreated metastatic colorectal cancer. Although thalidomide did not show antitumor activity in this patient sample, future studies of this agent in patients at initial stages of the disease (when its antiangiogenic properties may be more relevant to disease progression) could be considered.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

46

Kratz, Jadel Müller. "Implementação e aplicação do modelo in vitro com células Caco-2 para estudo da permeabilidade intestinal de fármacos." Florianópolis, SC, 2011. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/95611.

Full text

Abstract:

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2011
Made available in DSpace on 2012-10-26T03:54:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294811.pdf: 4760452 bytes, checksum: fa236ca094f2d6addc744e0ad2b1cb85 (MD5)
A absorção oral de um fármaco é controlada fundamentalmente por dois fatores: a solubilidade aquosa/dissolução e a permeabilidade intestinal. Portanto, a determinação dessas características ainda nas fases de descoberta e desenvolvimento de fármacos pode prover moléculas com ótimo perfil biofarmacêutico. Nesse sentido, esta tese teve dois objetivos: implementar e validar o modelo de avaliação da permeabilidade in vitro com células Caco-2 no Laboratório de Virologia Aplicada da UFSC, e aplicar esse modelo na determinação da permeabilidade de fármacos e compostos em estudo. Na implementação do modelo Caco-2 foi demonstrada a adequação morfológica das células, através do monitoramento da resistência elétrica transepitelial e da permeabilidade do Lucifer yellow. Através da avaliação da permeabilidade de fármacos marcadores (aciclovir, carbamazepina, hidroclorotiazida, propranolol, vimblastina e verapamil) em experimentos de transporte bi-direcional foi demonstrado que o modelo foi devidamente validado, já que foi estabelecida correlação entre a permeabilidade in vitro e a absorção em humanos. Adicionalmente, uma metodologia por CLAE-UV foi desenvolvida e validada para a determinação concomitante de todos esses fármacos marcadores. Na segunda etapa, avaliou-se o complexo talidomida:hidroxipropil-?-ciclodextrina, desenvolvido e caracterizado no estado sólido por diferentes técnicas, que comprovaram a complexação do fármaco e a redução da sua cristalinidade. Essas alterações culminaram em um leve aumento da solubilidade aparente do fármaco, bem como propiciaram um perfil de dissolução superior, quando comparado ao da talidomida isolada. No entanto, nenhuma alteração na permeabilidade foi detectada. Esses resultados sugerem que esta complexação poderia aumentar a biodisponibilidade oral da talidomida, através do aumento da sua solubilidade nos fluídos gastrointestinais, bem como facilitando a sua dissolução a partir de uma forma farmacêutica sólida. Também foi avaliado o composto anti-herpético galato de pentila, e foi demonstrado que ele apresenta perfis de permeabilidade intestinal e cutânea favoráveis para sua absorção oral e permeação tópica, respectivamente. Assim, após administração oral, sua biodisponibilidade não seria limitada pela permeabilidade intestinal, e no que se refere à administração tópica, ele ficaria restrito às camadas da pele no local de aplicação. Esses dados fornecem informações valiosas para o desenvolvimento de formas farmacêuticas e para a avaliação da atividade antiviral in vivo. Em suma, o modelo com células Caco-2 foi implementado, validado e aplicado satisfatoriamente, o que permitirá a execução de estudos colaborativos, sobretudo com o enfoque do Sistema de Classificação Biofarmacêutica.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

47

Santos, Francieli Lunelli. "A história da talidomida no Brasil e a trajetória para conquista de direitos das pessoas com a Síndrome teratogênica." Universidade Estadual de Ponta Grossa, 2018. http://tede2.uepg.br/jspui/handle/prefix/2530.

Full text

Abstract:

Submitted by Eunice Novais (enovais@uepg.br) on 2018-06-07T18:46:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Francieli Lunelli Santos.pdf: 3446624 bytes, checksum: 5ad34862c214466eddc84acb539bd624 (MD5)
Made available in DSpace on 2018-06-07T18:46:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Francieli Lunelli Santos.pdf: 3446624 bytes, checksum: 5ad34862c214466eddc84acb539bd624 (MD5) Previous issue date: 2018-03-21
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
Esta pesquisa analisa aspectos da trajetória de luta por direitos para as pessoas com deficiência atingidas pela síndrome da talidomida no Brasil, discutindo os eventos ao redor do que se convencionou chamar de “primeira geração da talidomida”. A tese aqui defendida é a da invisibilidade e da cidadania ausente: os nascidos nessa primeira geração, entre 1959 e 1964, vivenciaram uma ausência quase que total de direitos e de assistência por quase duas décadas. São apontados como causas para isso tanto fatores políticos como fatores culturais: os eventos “trágicos” da iatrogenia medicamentosa transcorreram às vésperas da ditadura militar, que findou apenas em 1984; e o entendimento biomédico sobre deficiência que permeou todo o período foi hegemônico e fez do corpo com impedimentos apenas alvo de intervenção física para efeitos de reabilitação. Realizou-se uma pesquisa documental, de natureza empírica e qualitativa, baseada em fontes variadas, sobretudo em jornais impressos e também em documentos jurídicos, além de documentos do poder legislativo federal e entrevistas. A partir do aporte teórico dos Disability Studies, das reflexões sobre sociedade de risco e de ponderações sobre direitos, conclui-se que, no Brasil, a cidadania dos atingidos pela síndrome da talidomida tendo sido limitada, pois fora respaldada essencialmente pelos valores da biomedicina, e como consequência, seus direitos terem sido insuficientes. De tal forma, novas demandas mobilizaram as próprias pessoas com síndrome da talidomida pela luta por reconhecimento e por mais direitos, uma luta que parece não ter fim.
This research analyzes aspects of the fight for rights path for people with disabilities affected by the thalidomide syndrome in Brazil, discussing the events around what is known as the "first generation of thalidomide". The thesis defended here is that of invisibility and absent citizenship: those born in this first generation, between 1959 and 1964, experienced an almost total absence of rights and assistance for nearly two decades. Both political and cultural factors are cited as causes for this: the "tragic" events of drug iatrogeny occurred on the eve of the military dictatorship, which ended only in 1984; and the biomedical understanding of disability that permeated the whole period was hegemonic and made the body with impairments only the target of physical intervention for the purpose of rehabilitation. Documentary research was carried out, of an empirical and qualitative nature, based on a variety of sources, mainly in print and legal documents, as well as federal legislative documents and interviews. From the theoretical contribution of Disability Studies, reflections on risk society and rights considerations, it is concluded that, in Brazil, the citizenship of those affected by the thalidomide syndrome was limited because it was supported essentially by the values of biomedicine, and as a consequence, their rights have been insufficient. Thus, new demands mobilized the people with the thalidomide syndrome themselves for the struggle for recognition and for more rights, a struggle that seems to have no end.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

48

Goyatá, Társila Ferreira Guimarães. "“Avaliação dos mecanismos imunológicos associados ao aumento da resistência de animais tratados com Talidomida frente à infecção com Brucella abortus”." Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), 2014. https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/7579.

Full text

Abstract:

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-09-12T18:53:45Z No. of bitstreams: 1 tarsilaferreiraguimaraesgoyata.pdf: 1000273 bytes, checksum: be5992580eacbf673c2b1da15204d40e (MD5)
Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-10-01T19:28:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tarsilaferreiraguimaraesgoyata.pdf: 1000273 bytes, checksum: be5992580eacbf673c2b1da15204d40e (MD5)
Made available in DSpace on 2018-10-01T19:28:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tarsilaferreiraguimaraesgoyata.pdf: 1000273 bytes, checksum: be5992580eacbf673c2b1da15204d40e (MD5) Previous issue date: 2014-07-25
A Brucelose é uma zoonose causada por bactérias do gênero Brucella que infectam o homem e uma grande variedade de animais, principalmente o gado. Em humanos causa febre ondulante, endocardite, artrite e osteomielite enquanto em animais causa aborto e infertilidade. Essa enfermidade é considerada a zoonose mais prevalente no mundo, com mais de 500.000 novos casos relatados por ano. Somente no Brasil, a Brucelose causa um impacto econômico estimado de 32 milhões de dólares ao ano. A resposta imune contra a Brucella envolve vários mecanismos da imunidade inata e adquirida entre os quais a citocina IFN-y, típica do perfil TH1, e as células T CD8+ executam um papel de destaque. IFN-y ativa macrófagos induzindo a produção de radicais derivados de oxigênio e nitrogênio essenciais no combate ao patógeno, além de ativar células NK. Já os linfócitos T CD8+ lisam as células infectadas destruindo o patógeno ou deixando-o vulnerável aos mecanismos extracelulares da imunidade. Assim, estes mecanismos são essenciais para o controle efetivo da infecção. Diversos trabalhos têm mostrado que a Talidomida, um derivado do ácido glutâmico, é capaz de induzir a formação de um perfil TH1, com elevada produção de IFN-y, além de co-estimular e induzir a proliferação e produção de citocinas por linfócitos T CD8+. De fato, trabalhos prévios de nosso grupo demonstraram que o tratamento prévio com Talidomida é capaz de aumentar a resistência de camundongos C57BL/6 contra Brucella, aliada ao aumento na produção de citocinas (IL-12 e IFN-y), óxido nítrico e células T CD8+. Assim, uma vez que a Talidomida apresenta um amplo espectro de ações, o objetivo deste estudo foi avaliar outros mecanismos imunológicos afetados pela Talidomida e que estejam associados ao aumento da resistência ao patógeno. Nosso foco não é o tratamento com a Talidomida em si, mas embasar o desenvolvimento de novos compostos ou componentes vacinais que auxiliem no combate a esta importante patologia. Como metodologia, primeiramente foi confirmada a carga bacteriana esplência uma semana após infecção, em animais previamente tratados com Talidomida. Em seguida a proliferação celular e o perfil de células regulatórias foram determinados em esplenócitos derivados de animais tratados e infectados. Em relação a imunidade inata, a ação da Talidomida foi avaliada através da produção de citocinas (IL-6 e TNF-α) e de óxido Nítrico. Por fim, avaliamos a influência da talidomida na sobrevivência de animais “Knockout” para IFN-y após a infecção por Brucella e se o tratamento com a droga é capaz de alterar a proteção induzida pela vacinação com a cepa RB51. Como resultados, foi percebida uma significativa redução na carga bacteriana de animais tratados com Talidomida em relação aos animais não tratados. Essa redução foi acompanhada de um aumento na proliferação linfocitária e da diminuição no percentual de células T regulatórias. Em relação aos macrófagos, foi percebido um aumento na produção de óxido nítrico em células tratadas com a droga após estímulo com a bacteria. Por fim, o tratamento com Talidomida não foi capaz de conferir maior nível de proteção a animais vacinados com a cepa RB51 e nem modificou o tempo de vida de animais “Knockout” para IFN-y infectados com B. abortus. Assim, o presente estudo conclui que a talidomida é capaz de potencializar a eliminação da Brucella abortus in vivo, e que esta potencialização é dependente da produção de IFN-y e óxido nítrico, bem como da redução do perfil regulatório.
Brucellosis is a zoonotic disease caused by bacteria of the genus Brucella that infects humans and a wide variety of animals, especially cattle. In humans it causes undulant fever, endocarditis, arthritis and osteomyelitis while in animals causes abortion and infertility. This disease is considered the most prevalent zoonosis in the world, with more than 500,000 new cases reported annually. Only in Brazil, Brucellosis causes an estimated economic impact of $ 32 million annually. The immune response against Brucella involves different mechanisms of innate and acquired immunity among which IFN-y cytokine, typical of TH1 profile, and CD8+ T cells have an important role. IFN-y activates macrophages by inducing the production of radicals derived from oxygen and nitrogen essential to combat the pathogen and activate NK cells. Already, CD8+ lymphocytes lyse infected cells by destroying the pathogen or leaving it vulnerable to extracellular mechanisms of immunity. So, these mechanisms are essential for an effective infection control. Several studies have shown that thalidomide, a derivative of glutamic acid, is able to induce the formation of a TH1 profile with high production of IFN-y, and to co-stimulate and induce proliferation and cytokine production by CD8 + T lymphocytes. In fact, previous studies from our group demonstrated that previous treatment with thalidomide is able to increase the resistance of C57BL/6 mice against Brucella, coupled with the increase in cytokine production (IL-12 and IFN-y), nitric oxide and CD8+ T cells. Therefore, since the Thalidomide has a broad spectrum of actions, the objective of this study was to evaluate other immune mechanisms affected by Thalidomide and which are associated with increased resistance to the pathogen. Our focus is not the treatment with thalidomide itself, but undergird the development of new compounds or vaccine components that help in combating this important disease. As methodology, firstly was confirmed the bacterial load one week after infection in animals previously treated with Thalidomide. Then the profile of regulatory cells and cell proliferation were determined in splenocytes derived from treated and infected mice. Regarding innate immunity, the action of thalidomide was evaluated by the production of cytokines (IL-6 and TNF-α) and nitric oxide. Finally, we evaluated the influence of thalidomide on survival of animals "IFN-y Knockout” after Brucella infection and if the treatment with the drug is able to change the protection induced by vaccination with strain RB51 protection. As results, it was noticed a significant decrease in bacterial load of animals treated with thalidomide compared to untreated animals. This reduction was accompanied by an increase in lymphocyte proliferation and decrease in the percentage of regulatory T cells. With regard to macrophages, an increase in nitric oxide production in cells treated with the drug was seen after stimulation with bacteria. Finally, treatment with thalidomide was not able to confer higher level of protection to animals vaccinated with RB51 strain and did not change the life of animals "Knockout" for IFN-y infected with B. abortus. So, this study concludes that thalidomide is able to enhance the elimination of Brucella abortus in vivo, and that this enhancement depends on the IFN-y and nitric oxide as well as the reduction in the regulatory profile.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

49

Carini, Juliana Poglia. "Avaliação das propriedades físico-químicas da matéria-prima talidomida com ênfase no polimorfismo e sua influência frente à dissolução e compactação." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2007. http://hdl.handle.net/10183/11263.

Full text

Abstract:

O objetivo deste trabalho foi avaliar as propriedades físico-químicas de diferentes matérias-primas de talidomida visando à identificação de parâmetros críticos a serem observados para garantir a aquisição de insumo com qualidade farmacêutica. Sete amostras foram caracterizadas a partir de estudos tecnológicos, espectroscópicos, morfológicos, térmicos e cristalográficos, sendo avaliadas frente a processos de dissolução e compactação. Os resultados obtidos demonstraram a inexistência de homogeneidade entre as matérias-primas analisadas, apresentando diferenças em relação à constituição cristalina e morfológica, comportamento térmico, velocidade de dissolução intrínseca e comportamento frente à compactação. Foi observada e quantificada a presença de fases polimórficas a e b e materiais semicristalinos. A amostra T5 demonstrou desfavoráveis propriedades tecnológicas, gerando indicativos de problemas relativos à processabilidade do fármaco em medicamento, ao contrário de T1. A análise térmica forneceu indícios de transição sólido-sólido entre fases polimórficas de fármaco, provavelmente relacionada a propriedades químico-mecânicas das amostras associadas à inserção de calor. Amostras semicristalinas apresentaram maior velocidade de dissolução intrínseca, principalmente associada ao polimorfo b, representando, possivelmente, um desvio de qualidade em processos sintéticos. Estudos preliminares indicaram que a amostra T1 exibiu melhor compactabilidade que T5. Devido a sua pureza cristalográfica e propriedades tecnológicas, a amostra T1 se mostrou a mais indicada ao desenvolvimento de comprimidos de talidomida.
The objective of this work was to evaluate physicochemical properties of different thalidomide raw material in order to identify critical parameters to assure the acquisition of a product with pharmaceutical quality. Seven samples were characterized by technological, spectroscopic, morphological, thermal and crystallographic approaches. Dissolution tests and degree of compaction were used to evaluate the samples. The results demonstrated raw materials with lack of homogeneity and differences related to crystal and morphological constitution, thermal behavior, intrinsic dissolution rate and compaction behavior. Polymorphic forms a and b and semicrystalline materials were observed and quantified. In contrast to T1, the sample T5 presented unfavorable technological properties generating indicatives of relative problems impairing the tablets manufacturing process. Thermal analysis indicated solid-solid transition between polymorphic phases probably related to chemical-mechanical properties of the samples associated with heating. Semicrystalline materials presented higher intrinsic dissolution rate than other samples, mainly related to the polymorph b, possibly representing quality deviation associated with synthetic process. Early studies indicated better compactability of sample T1 than T5. Due its crystallographic purity and technological properties, it is suggested that T1 is the sample choice to be used during the development of a pharmaceutical solid oral dosage form containing thalidomide.

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

50

Finato, Angela Carolina. "Avaliação de terapias antifibróticas associadas aos antifúngicos itraconazol e cotrimoxazol em modelo murino de paracoccidioidomicose pulmonar." Botucatu, 2017. http://hdl.handle.net/11449/151468.

Full text

Abstract:

Orientador: James Venturini
Resumo: Paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides; suas principais formas clínicas são aguda/subaguda, crônica e residual. A PCM é uma doença restrita a países da América Latina com maior incidência no Brasil, especialmente entre os trabalhadores rurais. A maioria dos pacientes com a forma crônica da doença, mesmo após tratamento eficaz, apresentam sequelas, incluindo fibrose pulmonar e adrenal. Os problemas sociais, econômicos e psicológicos desencadeados pela fibrose pulmonar são subestimados; além disso, a fibrose na PCM permanece negligenciada, uma vez que não há tratamento. Dessa forma, o estudo teve por objetivo investigar a influência de drogas com potencial antifibrótico (pentoxifilina - PTX, azitromicina - AZT e talidomida - Thal) associadas aos tratamentos antifúngicos com itraconazol - ITC e cotrimoxazol - CMX em modelo murino de PCM pulmonar. Para tanto, camundongos BALB/c machos foram inoculados com leveduras do isolado 326 de P. brasiliensis e após 8 semanas de infecção foi dado início aos esquemas terapêuticos: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC e Thal/CMX. Após 8 semanas de tratamento, os animais foram eutanasiados a fim de se avaliar a deposição de fibras colágenas, produção de hidroxiprolina, recuperação de fungos viáveis e a porcentagem das áreas com lesão nos pulmões e peso corporal. Visando identificar os mecanismos envolvidos foi avaliada a produção de TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6,... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic mycosis caused by fungi of Paracoccidioides genus; the main clinical forms are acute/subacute, chronic and residual. PCM is a disease restricted to Latin American countries with a higher incidence in Brazil, especially among rural workers. Most patients with the chronic form, even after effective treatment, present sequelae, including pulmonary and adrenal fibrosis. The social, economic and psychological problems triggered by pulmonary sequels are underestimated. In addition, fibrosis in PCM remains neglected, since there is no treatment. The aim of this study was to investigate the influence of antifibrotic drugs (pentoxifylline - PTX, azithromycin - AZT and thalidomide - Thal) associated with antifungal treatments with itraconazole - ITC and cotrimoxazole - CMX in a murine model of pulmonary PCM. Male BALB/c mice were inoculated with P. brasiliensis “isolated 326” and after 8 weeks of infection the treatment were started: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC and Thal/CMX. After 8 weeks of treatment, the mice were euthanized in order to evaluate the deposition of collagen fibers, hydroxyproline production, recovery of viable fungi and the percentage of areas with injury in lung and body weight. In order to identify the mechanisms involved, the production of TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6, IL-1β, IL-17 and IL-2 in the lung homogenate was evaluated. Our findings revealed that infected mice treated with PTX/ITC s... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles

Dissertations / Theses on the topic 'Talidomide'

Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles