Dissertations / Theses on the topic 'Systèmes de récompenses'

Comment notre cerveau traite l’information de la récompense, et comment un tel traitement est influence par des paramètres tels que la probabilité et le risque sont devenues des questions cruciales des neurosciences cognitives. De plus, des recherches récentes suggèrent un effet modulateur d’un certain nombre d’hormones sur le cerveau et sur le comportement, et également qu’un dysfonctionnement du système de récompense pourrait expliquer des comportements addictifs tels que le jeu pathologique. Durant cette thèse, nous avons eu recours à de l’EEG stéréotaxique (SEEG) et à une combinaison d’Imagerie à Résonnance Magnétique fonctionnelle (IRMf) et d’endocrinologie pour réaliser trois études s’intéressant au traitement de la récompense chez des sujets sains, chez des patients souffrant d’épilepsie chez qui des macroélectrodes ont été implantées, et chez des joueurs pathologiques. Ensemble, nos études améliorent la compréhension de nouveaux aspects du traitement de la récompense chez les sujets sains, chez les patients épileptiques, et chez les joueurs pathologiques
How our brain processes reward information and how such processing is influenced by parameters such as reward probability and risk have become key questions in cognitive neuroscience. In addition, recent researches suggest a modulatory effect of a number of hormones on brain and behavior and a dysfunction of the reward system in a number of behavioral addictions, such as gambling disorder. This Ph.D. used intracranial EEG (iEEG) and combined Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) and endocrinology to perform four studies investigating reward processing in healthy subjects, patients with epilepsy implanted with depth electrodes and individuals with gambling disorder. Together, our series of studies advance our understanding of new aspects concerning reward processing in healthy subjects, patients with epilepsy and individuals with gambling disorder

Ce travail de thèse est consacré à l'étude en imagerie multimodale des bases neurobiologiques des pathologies psychiatriques, avec un intérêt particulier pour les voies dopaminergiques et le système de récompense. Son principal objectif est d'établir, par l’intermédiaire de la Tomographie à Emission de Positons (TEP) et l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), un lien entre le système dopaminergique et le système de récompense d’un point de vue fonctionnel et structurel chez l’Homme, et en particulier chez des patients présentant des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, l’addiction à la cocaïne et la dépression. De nombreuses études ont démontré l’existence concomitante d’anomalies de la fonction dopaminergique et du système de récompense dans plusieurs troubles mentaux. Cependant, la connaissance des liens entre dysfonctions dopaminergiques et dysfonctions du circuit de la récompense dans les pathologies psychiatriques reste limitée. L’objectif de cette thèse est ainsi d’améliorer les connaissances sur la physiopathologie de plusieurs troubles mentaux comme la schizophrénie, l’addiction et la dépression, et de démontrer l’intérêt d’une approche dimensionnelle et de l’utilisation de l’imagerie multimodale pour l’exploration du niveau moléculaire de réseaux neuronaux fonctionnels dans la recherche en psychiatrie. En perspective, ce travail de thèse soutient l’intérêt de l’imagerie en pratique psychiatrique, car elle pourrait par la suite permettre de préciser le diagnostic, prédire les réponses aux traitements ou étudier l’évolution de la maladie au cours du temps
This work focuses on the study of the neurobiological bases of psychiatric disorders using multimodal imaging, with a particular interest in the dopaminergic pathways and the reward system. Its primary objective is to establish, through Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI), a link between the dopaminergic system and the reward system from a functional and structural point of view in humans, and especially in patients with psychiatric disorders such as schizophrenia, cocaine addiction and depression. Numerous studies have demonstrated the concomitant existence of abnormalities affecting dopaminergic function and reward system in several mental disorders. However, understanding of the linkages between dopaminergic dysfunction and dysfunction of the reward circuit in psychiatric disorders remains limited. The main aims of this thesis are to improve knowledge about the pathophysiology of several mental disorders such as schizophrenia, addiction and depression, and to demonstrate the interest of both a dimensional approach and the use of multimodal imaging in psychiatric research, to explore the molecular level of functional neural networks. In perspective, this thesis supports the interest of brain imaging in clinical practice, as it could later clarify the diagnosis, predict response to treatments or follow the course of the disease

Cette thèse propose trois essais contribuant à déterminer les opportunités et les défis des technologies blockchain et des crypto-monnaies, afin de comprendre leur possibilité d’adoption dans le système bancaire et l’économie en général. Tout d’abord, nous avons montré, à travers une revue de littérature, des expérimentations pratiques, et une analyse comparative des différentes plateformes de DLT existantes, que les DLT alternative de consortium sont les prototypes qui devraient prédominer dans le système bancaire à l’avenir. Ensuite, nous avons mis en évidence la résistance et la résilience des principaux systèmes de récompenses utilisés par les pools de minage face aux événements du halving de Bitcoin. Cette comparaison est complétée par des calculs supplémentaires qui enrichissent véritablement l’analyse des décisions et des comportements des mineurs rejoignant un pool. Enfin, nous avons développé une solution de tokenisation adaptée pour le Liban, visant à assurer une reprise économique, tout en abordant le contexte économique tumultueux du pays et en étudiant les défis des solutions numériques existantes
This thesis presents three essays that contribute to determining the opportunities and challenges of blockchain technologies and cryptocurrencies, in order to understand their potential for adoption in the banking system and the economy in general. Firstly, we have demonstrated, through a literature review, practical experiments, and a comparative analysis of different existing DLT platforms, that consortium alternative DLTs are the prototypes likely to predominate in the banking system in the future. Next, we highlighted the resilience and robustness of the main reward systems used by mining pools in the face of Bitcoin halving events. This comparison is complemented by additional calculations that truly enrich the analysis of the decisions and behaviors of miners joining a pool. Finally, we developed a tokenization solution tailored for Lebanon, aimed at ensuring economic recovery, while addressing the country’s tumultuous economic context and examining the challenges of existing digital solutions

Ce travail concerne la recherche des mecanismes neurobiologiques sous-tendant l'effet recompensant d'un opiace, la morphine, avec un modele d'auto-administration intracerebrale adapte a la souris. Une premiere serie d'experiences a consiste en comparaisons anatomiques afin d'estimer la diffusion de la substance injectee. Dans une deuxieme partie, l'utilisation d'un appareil comportant deux injecteurs a permis de mettre l'animal dans une situation de choix entre deux doses ou deux structures. Ainsi les sujets preferent s'injecter une faible dose de morphine dans l'aire tegmentale ventrale (atv) plutot que dans l'amygdale. Dans une troisieme partie, nous avons d'abord compare la dopamine-dependance de l'auto-administration obtenue au niveau des corps cellulaires des neurones da de l'atv ou de leurs terminaisons mesolimbiques (noyau accumbens : nac). L'auto-injection intra-nac de morphine est moins sensible que l'auto-injection intraatv a un pretraitement par un antagoniste des recepteurs d2 (sulpiride). Puis, nous avons voulu determiner si une desinhibition des cellules da de l'atv via un antagoniste des recepteurs gaba#a pouvait resulter en une auto-administration. Ce comportement est bien observe pour de tres faibles doses de bicuculline ; il est bloque par le sulpiride. Afin de preciser la nature des afferences entretenant la regulation tonique par les interneurones gaba-ergiques de l'activite des cellules da, nous avons teste la reponse d'animaux pouvant s'injecter des antagonistes glutamatergiques. Les animaux s'injectent activement ces antagonistes, et leur comportement est la aussi aboli par le sulpiride. Une discussion 1) replace les problemes souleves dans un contexte plus large et propose des hypotheses pour le fonctionnement du systeme da mesolimbique. 2) tente d'etablir des relations entre ces resultats et la clinique de la dependance aux drogues, schizophrenie ou symptomes trans-psychotiques tels que l'anhedonie.

Ces dernières années, les politiques de renouveau du secteur public ont impulsé une nouvelle démarche de modernisation. Cette démarche est fortement axée sur une plus grande performance des actions publiques et sur la responsabilisation des agents. A partir de cette nouvelle orientation, la question de la gestion des ressources humaines dans les organisations publiques est débattue. Dans ce débat, c'est le rôle et l'autorité du manager public qui est mis en avant dans le cadre d'un système de sanction / récompense permettant une meilleure qualité du travail des agents. Nous avons alors cherché à savoir en quoi un système de sanction / récompense performant peut contribuer à l'amélioration des performances économiques et sociales des organisations publiques
Within the framework of their initiatives of modernization, numerous organizations of public service are in search of a model of effective management of their activities and their human resources. This objective notably incites them to look for practices of more stimulating penalties-rewards and favoring a bigger efficiency-efficacy of the actors in their activities. Through the study of the practices of penalties-rewards of the organizations of public service, we try to define the main variables of the system of penalties-rewards and to determine the conditions of development of their efficiency. Our hypothesis is that the identification of individual and collective penalties-rewards of the efficiency of the actors and their development within the framework of a structured and stimulating system are a powerful control lever to lead to more efficient organizations of public service and better insure the survival-development of the public service

Dans la maladie de Parkinson (MP), la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) touche principalement la substantia nigra pars compacta (SNc). Les symptômes moteurs sont classiquement gérés par une thérapie dopaminergique de remplacement (TDR). Conjointement à la levodopa, l’utilisation d’agonistes dopaminergiques permet de prévenir les complications motrices mais peut être associée à des troubles du système de récompense. Jusqu’à 14% des patients parkinsoniens sous TRD peuvent souffrir de comportement « addiction-like » tels que le pari pathologique, l’hypersexualité ou une prise compulsive de la médication DA. A ce jour la seule solution thérapeutique consiste à diminuer la TRD ce qui détériore les symptômes moteurs. Les neuroadaptations conduisant à ces troubles du système de récompense demeurent mal comprises. Nous proposons un travail dans lequel nous avons évalué les propriétés appétitives de l’agoniste D2/D3 pramipexole (ppx) après une exposition chronique à la L-dopa dans un modèle de rat parkinsonien alpha-synucléine. Dans une première étude, nous avons évalué l’effet d’une stimulation répétée des récepteurs DA sur la sensibilisation du système de récompense en contexte parkinsonien. Nos résultats montrent un effet récompensant du ppx après administrations chronique de L-dopa et perte DA nigrostriatal induite par surexpression de l’alpha-synucléine. Aucune modification transcriptionnelle n’a été observée pour les récepteurs DA. Cependant, nous avons identifié une association entre lésion/traitement pharmacologique et des changements transcriptionnels potentiellement liés à un contexte d’addiction aux psychostimulants. Cette étude fournit des preuves suggérant fortement la lésion parkinsonienne et la thérapie L-dopa comme des facteurs conjointement impliqués dans le remodelage cérébral sous-tendant une préférence de place conditionnée pour le ppx. Les données moléculaires et pharmacologiques générées ont suggéré un rôle clé de la voie glutamatergique dans cette réponse comportementale. Ce résultat est cohérent avec la littérature décrivant un déséquilibre glutamatergique striatal dans les contextes d’addiction aux psychostimulants et de complications motrices associées à la MP. Ainsi, nous avons conçu une deuxième étude visant à investiguer plus avant le potentiel thérapeutique d’une inhibition des récepteurs glutamatergiques. Une lésion bilatérale de la SNc a été réalisée par surexpression de la protéine alpha-synucléine au moyen d’un vecteur AAV. Suite à cette lésion, un traitement chronique à la L-dopa a été réalisé. L’effet de l’antagoniste des récepteurs mGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5) MPEP sur les propriétés renforçatrices du ppx a été évalué dans un paradigme de préférence de place conditionnée. Enfin, une analyse des changements d’expression de protéines d’intérêt a été réalisé afin d’associer changements comportementaux drogue/lésion induits et paramètres moléculaires. L’acquisition et l’expression de la préférence de place ppx-induite a été abolie par le MPEP. De plus, nous avons identifié des réseaux neuraux et des modifications d’expression protéiques sous-tendant les plasticités striatales associées à la réponse comportementale. L’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles idées sur le contexte physiopathologique associé aux troubles du système de récompense dans la MP. Des données moléculaires et pharmacologiques convergentes suggèrent fortement le mGluR5 comme une cible thérapeutique prometteuse
In Parkinson’s Disease (PD), the progressive dopaminergic (DA) cell loss mainly affects the substantia nigra pars compacta (SNc). The motor symptoms are classically managed by DA replacement therapies (DRT). Although adding DA agonists to levodopa treatment may contribute to prevent motor complications, it may be associated with drug‑induced changes in reward related pathways. Up to 14% of PD patients under DRT may suffer from ‘addiction‑like’ behavior such as pathological gambling, hypersexuality or DA medication‑induced substance abuse. To date, the only therapeutic answer consists in lowering the DA medications which deteriorates the motor symptoms. Neuroadaptations leading to reward bias in PD patients under DRT are still poorly understood. To address this challenge, we propose a work in which we have assessed the rewarding effect of the D2/D3 agonist pramipexole (ppx) after chronic exposure to L‑dopa in an alpha-synuclein PD rat model. In a first study, we assessed the effect of repeated DA receptors stimulations on sensitization of the reward system in a parkinsonian context. Our findings demonstrated that ppx had a rewarding effect after chronic L-dopa administrations and alpha-synuclein-mediated nigral loss. No transcriptional changes within DA receptors were highlighted. However, we identified an association between the main drug or lesion and transcriptional changes which were potentially related to the context of psychostimulant addiction. This study provides evidences strongly suggesting that PD-like lesion and L-dopa therapy were concomitant factors involved in striatal remodeling underlying the ppx-induced place preference. Molecular and pharmacological data suggested a key involvement ofthe glutamatergic pathway in this behavioral outcome. These data were consistent with literature describing major striatal glutamate imbalance as a common feature of drug addiction and Parkinson’s disease physiopathological contexts. Hence, we designed a second study aiming to further investigate the therapeutic potential of glutamatergic receptors inhibition. A bilateral lesion of the SNc was performed in the rat using AAV-mediated overexpression of the alpha-synuclein. This lesion was followed by chronic L-dopa administrations. Then, the effect of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) antagonist MPEP on ppx reinforcing properties was assessed in a place conditioning paradigm. Finally, analysis at the protein level was conducted to associate drug and lesion induced behavioral changes to molecular endpoints. Acquisition and expression of the ppx-induced place preference was abolished by the MPEP. Furthermore, we identified neural networks and protein changes underlying the striatal remodeling associated with the behavioral outcome. All this work provides new insights into the physiopathological context associated to the PD/DRT related reward bias. Convergent molecular and pharmacological data strongly suggest mGluR5 as a promising therapeutic target

La prise volontaire de nicotine augmente l'excitabilité de la voie ILCx-BNST, entraînant une hyperactivité des neurones DA de l’ATV. Dans une première partie, l'objectif était d’étudier les neuroadaptations de la voie ILCx-BNST induites par l'auto-administration intraveineuse (AAIV) de nicotine. Les récepteurs cannabinoides CB1 contrôlent les propriétés renforçantes de la nicotine. Par conséquent, nous avons examiné le rôle des récepteurs CB1 du BNST. Nous montrons que l'acquisition de l’AAIV de nicotine est associée à une facilitation persistante de l'induction d’une potentialisation à long terme (LTP) CB1-dépendantes des synapses ILCx-BNST. La stimulation électrique du ILCx favorise également la persistance du comportement de recherche de nicotine pendant les périodes où la drogue n'est pas disponible. En outre, en utilisant la pharmacologie intra-BNST, nous montrons que la stimulation des récepteurs CB1 du BNST au cours de l’acquisition de lAAIV augmente la sensibilité aux stimuli associés à la nicotine. L’idée qu’il existe un appétit incontrôlable pour les aliments palatables, en dépit des conséquences négatives. Dans une seconde partie, notre projet a porté sur le rôle des neurones dopaminergiques (DA) de l’ATV dans la perception d’un stimulus aversif chez l’animal exposé au sucrose. Nos résultats indiquent que le sucrose augmente l'activité spontanée des neurones DA de la VTA. En outre, si un choc électrique provoque une inhibition presque complète de l'activité de VTA neurones DA chez les rats témoins, le sucrose perturbe la signalisation d'un stimulus aversif, indépendamment de l’état calorique du rat
Learning mechanisms associated with active responding for nicotine enhanced the excitability of the ILCx-BNST pathway. The objective of this project was to better understand the involvement of the ILCx-BNST pathway in nicotine self-administration. Since the endocannabinoid system controls nicotine reinforcement and nicotine-induced synaptic modifications, we examined the role of CB1 receptors in the BNST. We showed that acquisition of nicotine IVSA was associated with a persistent facilitation of LTP induction at ILCx-BNST synapses. Behaviorally, electrical stimulation temporarily increased excessive responding to nicotine when nicotine was not available. Moreover, using intra-BNST pharmacology, we revealed that stimulation of BNST CB1 receptors enhanced sensitivity to nicotine-paired cue. In contrast, after a prolonged history of nicotine intake, it blocked drug-seeking in a reinstatement model of relapse. Drug addiction is partly due to the inability to stop using despite negative consequences. The hypothesis that palatable food induces similar uncontrolled consumption is becoming more widespread. As drug addiction is known to increases activity of VTA DA neurons, we aimed to examine whether exposure to sucrose would induce similar neuronal modifications and impair the capacity to respond to an aversive stimulus. We found that sucrose enhanced spontaneous activity of DA VTA neurons. In addition, while a footshock caused a nearly complete inhibition of activity of VTA DA neurons in control rats, sucrose disrupted signaling of an aversive stimulus. These modifications were independent from the caloric state of the rats

Lors d’une réaction de stress, l’activation de l’axe HPA conduit à la sécrétion d’hormones glucocorticoïdes (GCs) qui stimulent le système de récompense. Une dérégulation de cet axe peut être associée à une augmentation de la vulnérabilité aux drogues. Nous avons engendré des modèles animaux dans lesquels le gène du récepteur des GCs (GR) est invalidé dans les neurones à dopamine ou dans ceux exprimant le récepteur D1a. Une invalidation dans ces derniers diminue l’auto-administration et la CPP à la cocaïne. La sensibilisation locomotrice a également été étudiée démontrant une altération sélective des effets des psychostimulants. De plus, nous avons observé une baisse de l’induction de c-Fos et d’Egr1 en réponse aux psychostimulants dans le striatum de ces souris ainsi qu’une modulation de l’expression de gènes impliqués dans la plasticité synaptique par puces à ADN. Ce travail montre l’importance du GR dans les neurones exprimant le récepteur D1a sur les effets des psychostimulants.

De 1974 à 1978, Valéry Giscard d'Estaing agit pour stabiliser les monnaies de la Communauté économique européenne. Il souhaite mettre fin à l'anarchie monétaire causée par le choc pétrolier et l'inflation qui ravage l'Europe. Il ne réussit pas à obtenir l'appui de son partenaire allemand. Son projet se heurte au chancelier Schmidt qui ne veut donner son accord à un projet monétaire qu'à condition que l'inflation soit durablement maîtrisée. L'Allemagne change d'attitude en 1978. Elle souhaite stabiliser le deutschemark pour mieux commencer et réduire l'influence du dollar. L'entente entre les deux pays aboutit à la création du SME. Ce système monétaire doit stabiliser les monnaies par convergence des économies. Il doit entraîner le développement des échanges et la croissance. Il comporte la création de l'Ecu qui doit devenir la monnaie unique. Les Neufs États membres adhérent au SME, la Grande-Bretagne participant à l'Écu mais non au mécanisme de change. Giscard et Schmidt ont fait face sans faiblir aux conservatismes de leur pays. Ils ont pris le risque de l'impopularité. Giscard a été confronté aux tenants du laxisme monétaire et de la souveraineté nationale. Il a su persévérer dans son choix. Schmidt n'a pas faibli devant les milieux financiers et la Bundesbank pour lesquels le SME risque de favoriser l’inflation et menacer la stabilité du Deutschemark. Le courage de ces hommes d’État a fait faire un pas de plus à l'Europe, tout comme la persévérance de Giscard à vouloir la stabilité des monnaies communautaires
From 1974 to 1978, Valéry Giscard d'Estaing strives to achieve monetary stability for the European community (EC). His aim is to put an end to the monetary anarchy caused by oil shock and the inflation which is devastating Europe. He fails however to secure the support of his German partner. His project clashes witch the position of chancellor Helmut Schmidt who will only agree to a monetary project if inflation is controlled in the long term. Germany's attitude changes in 1978. It now wishes to stabilize the deutschmark in order to improve trade and diminish the influence of the dollar in the EC. Their common purpose leads the two countries to the creation of the European monetary systems (EMS), which should permit the convergence of the economies and the stabilisation of the currencies, as well as improve trading and growth in the EC member states. The EMS also entails the creation of the European Currency Unit designed to become the Common Market single currency. The nine member states adhere to the EMS, with the United Kingdom participating in the ECU, but not in the Exchange Rate Mechanism (ERM) since it seek to menage its own currency freely. In their endeavour, Giscard and Schmidt risked unpopularity by confronting their countries' conservatism. Giscard face the supporters of monetary

Les circuits de récompense du cerveau sont des réseaux neuronaux qui modulent positivement ou négativement la motivation à agir. Ils sont essentiels à la survie en sélectionnant les comportements adaptés à la situation, comme fuir les dangers ou rechercher de la nourriture. Leurs dysfonctionnements peuvent entraîner des troubles de l’humeur et des addictions. Bien que ces troubles psychiatriques se manifestent chez l’adulte, selon l’hypothèse neuro-développementale ils peuvent avoir une origine plus précoce. En effet, il existe des périodes particulières du développement appelées périodes critiques, durant lesquelles les facteurs génétiques et environnementaux influencent la maturation des circuits neuronaux. Un environnement stressant et/ou un défaut d’expression de gènes développementaux durant ces périodes, peuvent conduire à la malformation de ces circuits neuronaux, dont le système de récompense, et ainsi créer une prédisposition à des maladies psychiatriques. Le système habénulo-interpédonculaire (HIPS), constitué de l’habénula médiane (MHb) et de sa principale cible, le noyau interpédonculaire (IPN), émerge comme un composant clé de ce système de récompense. Il est impliqué dans des pathologies comme l’addiction, l’anxiété et la dépression. Notre équipe a récemment montré que le facteur de transcription Otx2 est essentiel pour la formation du HIPS. Son expression est maintenue dans le HIPS tout au long de la vie, fortement dans les derniers neurones générés dans la MHb (neurones Otx2High) et dans les sous-noyaux latéraux et le sous-noyau central de l’IPN caudal, suggérant qu’il pourrait aussi jouer un rôle dans la maturation et le fonctionnement du HIPS. Dans l’aire tegmentale ventrale (VTA), un autre acteur du système de récompense, un stress chronique subi pendant l’enfance diminue le niveau d’expression d’Otx2 et prédispose à la dépression et à l’anxiété. Otx2 pourrait jouer un rôle similaire dans la réponse du HIPS au stress pendant des périodes critiques du développement. Ce travail de thèse vise à mieux comprendre comment des facteurs génétiques et environnementaux affectant le développement du HIPS peuvent conduire à l’apparition de troubles psychiatriques. La première partie de la thèse montre que les neurones Otx2High de la MHb projettent sur les neurones Otx2+ de l’IPN, révélant l’existence d’un sous-circuit Otx2 dépendant dans le HIPS. L’activation chémo-génétique de la MHb à l’aide d’un DREADD a confirmé que les neurones Otx2High de la MHb sont capables de moduler l’activité des neurones Otx2+ de l’IPN et démontre qu’ils forment un sous-circuit au sein du HIPS, marqué par l’expression d’Otx2 et dénommé HIPOPS (Habenulo-InterPeduncular-Otx2-Positive-System).Dans la deuxième partie de ce projet, la période critique du développement du HIPS sensible au stress a été recherchée. L’utilisation des marqueurs d’activation neuronale Fos et Egr1 a permis d’identifier une période préadolescente durant laquelle le HIPS est plus réactif à un stress chronique. De manière intéressante, ce stress chronique engage particulièrement l’activité du HIPOPS, soulignant l’implication de ce sous-circuit dans la réponse au stress. Dans la troisième partie, un modèle de stress chronique « à deux coups » a été développé, et révèle que ce stress chronique subi durant la préadolescente prédispose à l’anxiété mais pas à la dépression à long-terme. Dans une dernière partie, les effets d’une délétion conditionnelle d’Otx2 dans le HIPS sur ces comportements ont été étudiés. Cette étude a permis de montrer que la délétion d’Otx2 dans la MHb protège des effets délétères du stress chronique préadolescente sur l’anxiété. Donc, l’interaction entre environnement (le stress) et gènes (Otx2) à la préadolescence détermine la susceptibilité à développer une anxiété chronique à long-terme et qu’un des supports cellulaires de cette susceptibilité est le HIPOPS, un circuit logé au cœur du HIPS, identifié par l’expression d’Otx2
Reward circuits of the brain are neuronal networks that modulate positively or negatively the motivation to act according to the situation. They are essential for the survival of the subject and of species by selecting the appropriate behaviors, such as fleeing the danger or searching for food. Dysfunctions of these circuits can lead to mood disorders and addictions. Although these psychiatric disorders can emerge in adulthood, according to the neurodevelopmental hypothesis they can find their origins at a much earlier stage. Indeed, there are periods of development, called critical periods of development, during which genetic and environmental factors influence the maturation of neuronal circuits. A stressful environment and/or defaults in the expression of developmental genes during these critical periods can lead to the malformation of neuronal circuits, including the reward circuits, creating a predisposition to psychiatric disorders. The habenulo-interpeduncular system (HIPS), composed of the medial habenula (MHb) and its main target, the interpeduncular nucleus (IPN), emerges as a key component of the reward circuits. It is notably involved in disorders such as addiction, anxiety and depression. Our team has recently identified the Otx2 transcription factor as an essential genetic factor for the formation of the MHb and IPN. Otx2 expression is maintained in the HIPS throughout life, strongly in the last neurons generated in the MHb (Otx2High neurons) and in neurons of the lateral and central subnucleus of the caudal IPN, suggesting that it might also play a role in the maturation and functioning of the HIPS. We already know that in the ventral tegmental area (VTA), another actor of the reward circuits, a chronic stress, endured during a specific period of childhood decreases the expression level of Otx2 and predisposes to depression and anxiety. It is thus possible that Otx2 might play a similar function in the HIPS response to stress during periods of development. This thesis work aimed to better understand how genetic and environmental factors affecting the development of the HIPS could lead to the development of psychiatric disorders.The first part of this thesis shows that Otx2High neurons of the MHb project on the Otx2+ neurons of the IPN, revealing an Otx2-dependant sub-circuit in the HIPS. The MHb was then chemogenetically activated with the use of DREADD to verify that Otx2High neurons of the MHb are indeed able to modulate the activity of the Otx2+ neurons of the IPN and confirmed the idea that these neurons constitute a sub-circuit of the HIPS, labelled with the expression of Otx2, that we will call the HIPOPS (Habenulo-InterPeduncular-Otx2-Positive-System).In the second part of this project, a critical period of development during which the HIPS is more sensitive to stress has been searched. By using Fos and Egr1, two neuronal markers of activity, we identified a preadolescent period during which the HIPS is more responsive to chronic stress. Interestingly, that chronic stress involves more particularly the activity of the HIPOPS, emphasizing the implication of that sub-circuit in the stress response.In the third part, a “2-hit” stress protocol of chronic stress has been developed and revealed that a chronic stress endured during preadolescence predisposes to anxiety but not to depression in the long-term. In the last part, the effects of Otx2 conditional deletion in the HIPS has been assessed. This study shows that Otx2 deletion in the MHb protects from the deleterious effects of preadolescent chronic stress on anxiety symptoms. This work, therefore, demonstrates that the interaction between environment (stress) and genes (Otx2) during preadolescence determines the susceptibility to develop chronic anxiety in the long term and that one of the cellular support of that susceptibility is the HIPOPS, a circuit lodged inside the HIPS, recognizable by Otx2 expression

L’aire tegmentale ventrale (VTA) est considérée comme la principale région du cerveau responsable des propriétés renforçantes de la nicotine. Dans la VTA, la nicotine active les neurones dopaminergiques et GABAergiques en se liant aux récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine de type β2 (β2*-nAChR) exprimés sur les deux sous-populations neuronales. Grâce au développement d’un nouveau système d’expression génique en combinaison avec des approches d’électrophysiologie et d’auto-administration, nous avons dissocié la contribution des neurones dopaminergiques de celle des neurones GABAergiques dans le renforcement induit par la nicotine. Ce travail démontre le rôle majeur joué par les β2*-nAChRs sur les neurones dopaminergiques dans l’action initiale de la nicotine, et met en évidence une corrélation entre l’activité électrique en bouffées, liée à l’interaction des deux populations neuronales de la VTA, et le maintien à long terme d’un comportement tabagique
The ventral tegmental area (VTA) is the principal brain area responsible for the reinforcing properties of nicotine. Within the VTA, nicotine activates both dopaminergic and GABAergic neurons by acting on β2 nicotinic acetylcholine receptors (β2*-nAChR) expressed on both neuronal populations. Here we used a novel system for gene expression, in combination with electrophysiology and self-administration approaches, to dissociate the contributions of dopaminergic and GABAergic neurons in nicotine reinforcement. This work demonstrates a major role played by β2*-nAChRs situated on dopaminergic neurons in the initial action of nicotine and the correlation between the burst activity, due to the interaction between the two neuronal populations of the VTA, and the long term maintenance of nicotine-taking behavior

De nombreuses pathologies psychiatriques, telles que la schizophrénie, les troubles bipolaires ou la dépression majeure, bien que très différentes, ont en commun une dysfonction du système de récompense et de motivation en lien avec une altération de la transmission dopaminergique. Par ailleurs, ces pathologies s’accompagnent de modifications du métabolisme lipidique et en particulier d’une diminution des taux en acide docosahexaenoic (DHA), le principal acide gras polyinsaturé (AGPI) n-3 dans le système nerveux central. Cependant, bien que certaines études cliniques décrivent des effets bénéfiques de supplémentations en AGPI n-3 sur certains symptômes psychiatriques, ces résultats restent controversés, et l’implication de la modification du statut lipidique dans l’étiologie de ces pathologies reste très peu étudiée. Le but de ce travail a été d’établir s’il existe un lien causal entre une déficience en AGPI n-3 et certains endophénotypes neurobiologiques et comportementaux caractéristiques de pathologies psychiatriques. En particulier, nous avons fait l’hypothèse que la déficience en AGPI n-3 pourrait conduire à un dysfonctionnement de la transmission dopaminergique mésolimbique. Dans cette étude, des tâches de conditionnement opérant chez la souris nous ont permis de mettre en évidence un déficit motivationnel à l’âge adulte induit par une déficience développementale en AGPI n-3 qui est partiellement prévenu par une supplémentation en AGPI n-3 à la naissance, mais pas au sevrage. Ce déficit motivationnel s’accompagne d’une altération de la transmission dopaminergique comme le suggère la réduction de la sensibilité au psychostimulant, l’amphétamine. Plus précisément, nous avons pu montrer que la déficience en AGPI n-3 conduit à une dysfonction des propriétés électrophysiologiques des neurones épineux moyens (medium spinyneurons ou MSN) dans le noyau accumbens (NAc), population neuronale centrale pour la modulation de la motivation. En effet la carence en AGPI n-3 induit une réduction de l’excitabilité des MSNs de la voie directe (dMSNs) qui expriment le récepteur dopaminergique de type D1, associée à une augmentation de la transmission inhibitrice reçue par ces neurones. Ces modifications sont restaurées par l’application de l’agoniste des récepteurs dopaminergiques D2 (RD2), le quinpirole. Ces données nous ont amené à faire l’hypothèse que la diminution d’excitabilité des dMSNs sous déficience en AGPI n-3 résulte de l’augmentation de la transmission GABA issue des MSNs de la voie indirecte (iMSNs) exprimant le RD2. En accord avec ces résultats, par utilisation d’un transgène Cre-dépendant permettant l’expression de l’acide gras désaturase FAT1, nous démontrons que la normalisation des taux d’AGPI dans les iMSN sélectivement, est suffisante pour restaurer les propriétés électrophysiologiques des dMSNs. Par ailleurs, l’expression de la FAT1 dans les neurones exprimant le D2R – mais pas ceux exprimant le D1R - est suffisante pour normaliser le déficit motivationnel en situation de carence. Nos résultats montrent donc un lien causal entre des modifications de taux d’AGPI dans une sous-population neuronale spécifique et une altération comportementale. Par ailleurs, notre étude suggère que la diminution des taux d’AGPI décrite dans plusieurs pathologies psychiatriques pourrait directement participer à l’expression de certains symptômes tels que l’avolition ou l’apathie
Various, though distinct psychiatric disorders, such as Schizophrenia, bipolar disorder or major depression are associated with a dysfunction of the reward system linked to an alteration of dopamine transmission. Furthermore, these pathologies are also accompanied by changes in lipid metabolism and in particular a decrease in the brain content of docosahexaenoic acid (DHA), the main n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) in the nervous system. However, despite that n-3 PUFA supplementation seems to improve or prevent some psychiatric symptoms, these results are still controversial and the implication of brain lipid composition in the etiology of psychiatric endophenotypes has been overlooked. The aim of this study was to investigate a potential causal link between n-3 PUFA deficiency and common neurobiological and behavioral endophenotypes of psychiatric disorders. In particular, the hypothesis was that n-3 PUFA deficiency could lead to dysfunctions of mesolimbic dopamine transmission and associated behaviors. Using operant conditioning tasks in mice, we showed that developmental n-3 PUFA deficiency leads to a motivational deficit at adulthood, that is partially reversed by n-3 PUFA supplementation starting at birth, but not at weaning. This motivational deficit was associated with an alteration of dopaminergic transmission as revealed by the reduced sensitivity to the psychostimulant amphetamine. More precisely, we showed that n-3 PUFA deficiency leads to alterations in electrophysiological properties of medium spiny neurons (MSNs) in the nucleus accumbens (NAc), main actors in motivational processes. Indeed, MSNs from the direct pathway (dMSNs), that express dopaminergic D1 receptors, displayed a decrease in neuronal excitability in parallel with an increase of inhibitory input onto these neurons. These alterations were reversed by the dopaminergic D2 receptor (D2R) agonist quinpirole. These data led us to hypothesize that the decreased dMSN excitability induced by n-3 PUFA deficiency could result from an increase of the inhibitory input of MSNs from the indirect pathway (iMSNs that expresses D2R), called lateral inhibition. Accordingly, using a transgenic approach that allows the expression of the fatty acid desaturase FAT1 in a credependent manner, we showed that rescuing appropriate PUFA levels in D2R-expressing neurons selectively (including iMSNs), was sufficient to reverse alterations in electrophysiological properties of MSNs induced by n-3 PUFA deficiency. Moreover, the selective expression of FAT1 in D2-expressing neurons – but not in D1-expressing neurons – reversed the motivational deficit observed in n-3 PUFA deficient mice. We demonstrated the existence of a causal link between modifications in PUFA levels in a discrete neuronal population and behavioral alterations. Overall, this study suggests that altered PUFA levels, observed in some psychiatric disorders, could directly participate in the development of symptoms such as avolition or apathy

Savoir apprendre de ses actions est crucial pour la survie de l'individu. Apprenons-nous différemment selon que nos actions sont récompensées ou punies? Le cerveau intègre-t-il de la même façon les différentes dimensions du choix, tels que les récompenses, les punitions et l'effort physique? Ces dimensions de choix sont-elles représentées par le même circuit neural? Quelle est l'influence de la dopamine sur différents types d'apprentissage (A)?La théorie d'A par renforcement postule que l'A s'effectue par la minimisation de la différence entre les prédictions (des représentations internes du résultat attendu) et le réel résultat des choix. On a étudié l'activité cérébrale liée à ces variables internes dans différents types d'A et comment elles sont altérées par des manipulations pharmacologiques ou par la stimulation cérébrale profonde.Dans l'étude 1, on a observé une puissance spectrale (10-20Hz) élevée dans le noyau pédonculopontin (NP) de patients parkinsoniens suite à la récompense. La stimulation du NP améliore l'A par la récompense, mais pas par la punition. Le NP pourrait contribuer à la représentation de la récompense via une interaction avec les neurones dopaminergiques mésolimbiques impliqués dans la computation de l'erreur de prédiction.Dans les études 2 et 3, on a comparé l'A par la récompense et par l'effort. Les résultats d'IRMf montrent des circuits neuraux partiellement dissociables pour ces deux types d'A. La dopamine, connue pour ces effets bénéfiques sur l'A par la récompense, n'a pas d'effet sur l'A par l'effort.Ce travail permet de généraliser l'algorithme d'A à plusieurs dimensions du choix ainsi que son implémentation dans des circuits spécialisés
Learning from actions is a key ability for survival. But do we learn differently depending on whether the action outcome is positive or negative? Did the brain integrate different choice dimensions such as rewards, punishments or physical efforts in the same way? Do they all rely on the same neural circuit? Does dopamine influence both learning from rewards and efforts? Reinforcement learning theory postulates that learning follows stepwise minimization of the difference between prediction (e.g. internal representation of expected outcome) and actual outcome. We investigated how brain activity relates to these internal variables in different types of learning and how these representations are altered by pharmacological manipulation and deep brain stimulation.In study 1, we found an increase in power in beta band (10-20Hz) in response to reward in the peduncolopontine nucleus (PPN) of patients with Parkinson’s disease. Stimulation of the PPN specifically improved learning from rewards but not from punishments. This brainstem structure might contribute to the reward-related representations in the midbrain dopamine neurons that are known for their computations of reward prediction errors.In the studies 2 and 3, we compared learning to maximize reward with learning to minimize effort. FMRI results suggest that reward and effort related computations are carried by partially dissociable neural networks. Moreover, dopamine, a neuromodulator known to enhance reward maximization did not influence learning to minimize efforts.Overall, this PhD helps generalizing learning algorithms across different choice dimensions and specifying their implementation in different neural networks

La dopamine (DA) contrôle l'apprentissage lié à la récompense en régulant l'activité et la plasticité de la transmission corticostrialale. Les effets à long terme de la DA impliquent des changements dans la transcription des gènes. Le but de ce travail de thèse est d'étudier les changements transcriptionnels produit dans le striatum ventral, dorsal et cortex préfrontal, par un protocole d'apprentissage opérant ou après une activation du système de la récompense par des injections de cocaïne. Les neurones épineux moyens du striatum peuvent être séparé en deux populations fonctionnelles sur la base de l'expression du récepteur de type 1 de la DA (D1R) ou de type 2 (D2R). Des souris transgéniques expriment une protéine ribosomale étiqueté avec la GFP sous le contrôle du promoteur de D1R ou D2R ont été utilisés afin d'isoler les ARN messagers (ARNm) des neurones D1 ou D2. La première partie de ce travail est centré sur la comparaison de l'expression des gènes dans les différentes populations neuronales exprimant le D1R ou D2R appartenant aux différentes régions d'intérêt, ce qui apporte une caractérisation précise nouvelle des neurones cibles de la DA. Dans un deuxième temps, nous avons caractérisé les modifications produites dans chaque population neuronale par une stimulation passive du système de récompense (traitement chronique à la cocaïne) ou un recrutement actif (apprentissage opérant pour la nourriture)
Dopamine (DA) controls movement execution, action selection, and incentive learning by regulating the activity and plasticity of corticostriatal transmission. Long-term modifications require changes in gene transcription. The aim of this work is to study the changes in transcriptions following an operant learning protocol or mimicking stimulation of the reward system with cocaine in the dorsal striatum and the nucleus accumbens in the striatum, and in the prefrontal cortex. The medium-size spiny striatal projection neurons (SPNs) can be divided into 2 different populations based on the expression of the D1 or D2 DA receptor that participate in distinct pathways, which have opposite functional effects on their target regions. We used transgenic mice that express a tagged ribosomal protein (L10a-EGFP) under control of the D1 or D2 receptor promoter to isolate currently translated mRNA and nuclei from each population of SPNs, as well as from D1 neurons of the prefrontal cortex following passive stimulation of the reward system (chronic treatment with cocaine) and active recruitment of the reward system (operant learning for food). Firstly we compared the basal gene expression in the different neuronal populations characterized by the expression of D1 or D2 receptors and their regional localization. We identified hundreds of differentially expressed mRNA providing a precise characterization of the cellular and regional differences. In the second part, we characterized the changes induced in each neuronal population by a 1-week exposure to cocaine or after operant training for food

La nicotine agit via les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAchRs). L’invalidation des nAChRs contenant la sous-unité β2 (nAChRs*β2) bloque l’autoadministration de nicotine, restaurée par la réexpression de β2 au sein de l’aire tegmentale ventrale (ATV) chez les souris nulles pour cette sous-unité (β2-/-). A l’inverse, les souris nulles pour la sous-unité α7 s’autoadministrent la nicotine et répondent à celle-ci par une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Cependant, le sevrage induit par la cessation de l’administration chronique de nicotine est normal chez les souris β2-/-. A long terme, l’exposition à la nicotine ne modifie pas l’activité dopaminergique dans l’ATV ou l’activité exploratoire, grâce à un processus qui implique les nAChRs*α7. En outre, chez les souris β2-/-, la nicotine entraîne, via les nAChRs*α7, une restauration de ces fonctions. Cette étude offre une meilleure compréhension des processus de la dépendance à la nicotine.

Le système opioïde contrôle la douleur et la récompense, et le récepteur opioïde mu est la cible moléculaire de l’analgésie et de la dépendance aux opiacés. Dans la première partie de la thèse, nous avons montré que ce récepteur est également nécessaire au développement de l’hyperalgie se développant lors d’une administration chronique de morphine. Dans la seconde partie de thèse, nous avons étudié l’impact des interactions entre systèmes opioïde et cannabinoïde sur les effets associés à l’administration chronique de morphine. Nous avons exploré les effets d’un prétraitement avec un agoniste sélectif du récepteur cannabinoïde CB1, l’arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA) sur le développement de réponses nociceptives morphiniques, le sevrage, la récompense et des comportements naturels. L’étude comportementale a été complétée par des analyses transcriptionnelles et fonctionnelles afin d’identifier les processus neuroadaptatifs mis en jeu. Nos travaux montrent que l’activation des récepteurs CB1 et Mu présentent des effets bénéfiques sur les paramètres comportementaux associés à l’addiction, suggérant un intérêt thérapeutique potentiel à associer ces composés en clinique
The opioid system controls pain and reward, and the Mu opioid receptor plays a central role in these effects. In the first part of the thesis, we showed that Mu receptor is also involved in the development of hyperalgesia induced by chronic opiate exposure. In the second part of the thesis, we studied the impact of opioid and cannabinoid interactions on effects associated to chronic morphine administration. We explored the effects of a pretreatment with a CB1 cannabinoid receptor selective agonist, arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA), on morphine-associated nociceptive, withdrawal, reward and naturalistic behaviors. To complete this behavioral study, we performed transcriptional and functional analyses to identify the neuroadaptative processes involved. Our study demonstrates that dual activation of CB1 and Mu receptors has a beneficial effect on behavioral parameters related to addiction, pointing to potential usefulness of combining both medications for therapeutic interventions

Cette thèse s’inscrit dans le cadre de la recherche sur les systèmes de dialogue. Ce document propose d’apprendre le comportement d’un système à partir d’un ensemble de dialogues annotés. Le système apprend un comportement optimal via l’apprentissage par renforcement. Nous montrons qu’il n’est pas nécessaire de définir une représentation de l’espace d’état ni une fonction de récompense. En effet, ces deux paramètres peuvent être appris à partir du corpus de dialogues annotés. Nous montrons qu’il est possible pour un développeur de systèmes de dialogue d’optimiser la gestion du dialogue en définissant seulement la logique du dialogue ainsi qu’un critère à maximiser (par exemple, la satisfaction utilisateur). La première étape de la méthodologie que nous proposons consiste à prendre en compte un certain nombre de paramètres de dialogue afin de construire une représentation de l’espace d’état permettant d’optimiser le critère spécifié par le développeur. Par exemple, si le critère choisi est la satisfaction utilisateur, il est alors important d’inclure dans la représentation des paramètres tels que la durée du dialogue et le score de confiance de la reconnaissance vocale. L’espace d’état est modélisé par une mémoire sparse distribuée. Notre modèle, Genetic Sparse Distributed Memory for Reinforcement Learning (GSDMRL), permet de prendre en compte de nombreux paramètres de dialogue et de sélectionner ceux qui sont importants pour l’apprentissage par évolution génétique. L’espace d’état résultant ainsi que le comportement appris par le système sont aisément interprétables. Dans un second temps, les dialogues annotés servent à apprendre une fonction de récompense qui apprend au système à optimiser le critère donné par le développeur. A cet effet, nous proposons deux algorithmes, reward shaping et distance minimisation. Ces deux méthodes interprètent le critère à optimiser comme étant la récompense globale pour chaque dialogue. Nous comparons ces deux fonctions sur un ensemble de dialogues simulés et nous montrons que l’apprentissage est plus rapide avec ces fonctions qu’en utilisant directement le critère comme récompense finale. Nous avons développé un système de dialogue dédié à la prise de rendez-vous et nous avons collecté un corpus de dialogues annotés avec ce système. Ce corpus permet d’illustrer la capacité de mise à l’échelle de la représentation de l’espace d’état GSDMRL et constitue un bon exemple de système industriel sur lequel la méthodologie que nous proposons pourrait être appliquée
This document proposes to learn the behaviour of the dialogue manager of a spoken dialogue system from a set of rated dialogues. This learning is performed through reinforcement learning. Our method does not require the definition of a representation of the state space nor a reward function. These two high-level parameters are learnt from the corpus of rated dialogues. It is shown that the spoken dialogue designer can optimise dialogue management by simply defining the dialogue logic and a criterion to maximise (e.g user satisfaction). The methodology suggested in this thesis first considers the dialogue parameters that are necessary to compute a representation of the state space relevant for the criterion to be maximized. For instance, if the chosen criterion is user satisfaction then it is important to account for parameters such as dialogue duration and the average speech recognition confidence score. The state space is represented as a sparse distributed memory. The Genetic Sparse Distributed Memory for Reinforcement Learning (GSDMRL) accommodates many dialogue parameters and selects the parameters which are the most important for learning through genetic evolution. The resulting state space and the policy learnt on it are easily interpretable by the system designer. Secondly, the rated dialogues are used to learn a reward function which teaches the system to optimise the criterion. Two algorithms, reward shaping and distance minimisation are proposed to learn the reward function. These two algorithms consider the criterion to be the return for the entire dialogue. These functions are discussed and compared on simulated dialogues and it is shown that the resulting functions enable faster learning than using the criterion directly as the final reward. A spoken dialogue system for appointment scheduling was designed during this thesis, based on previous systems, and a corpus of rated dialogues with this system were collected. This corpus illustrates the scaling capability of the state space representation and is a good example of an industrial spoken dialogue system upon which the methodology could be applied

Le mode d’alimentation des adolescents consiste le plus souvent en une consommation excessive et démesurée de fortes quantités de nourritures palatables avec une teneur calorique et sucrée importante. Les données épidémiologiques et cliniques montrent que la consommation abusive de ces types d’aliments sucrés au cours de cette période où la maturation cérébrale s’effectue de façon considérable n’est pas sans conséquences. De manière préoccupante, cette consommation atypique d’aliments durant l’adolescence de plus en plus tournée vers la nourriture sucrée augmente le risque de développement des pathologies telles que l’obésité, le diabète et les maladies associées.Très peu d’études se sont intéressées chez l’animal sur les conséquences à long terme d’une consommation excessive de sucre sur le comportement. Nous avons évalué chez le rat, les effets d’une consommation excessive de solutions sucrées modélisant le mode de consommation de l’adolescent humain (âge 30 à 46 jours) sur différents paramètres comportementaux et neurobiologiques à l’âge adulte. Nos résultats montrent que la consommation chronique en libre choix de saccharose au cours de l’adolescence induit chez l’adulte en situation opérante une baisse de motivation et un déplacement vertical de la courbe dose-réponse pour les solutions sucrées ou non sucrées sans modifier le comportement vis à vis de récompenses pharmacologiques tels que la cocaïne.. Concernant la spécificité de ces effets, nous avons montré que 1) qu’ils sont spécifiques de la concentration 5% de saccharose, qui est la concentration récompensante maximale chez nos animaux, 2) qu’ils sont observés lorsqu’un accès prolongé est donné (12h ou 24h) et absents lors d’un accès court (2h), 3) qu’ils sont dépendants du goût sucré de la solution présentée à l’adolescence et non de la charge calorique puisque ces effets sont observés aussi pour de la saccharine (non calorique) 4) qu’ils sont spécifiques de la période d’adolescence puisque ces effets ne sont pas retrouvés lorsque la solution sucrée est proposée chez l’adulte. 5) qu’ils sont indépendants des conditions d’hébergement des animaux puisqu’ils sont observés aussi bien chez des animaux vivant isolément ou en groupe. Enfin, nous avons pu montrer que ces altérations comportementales à long terme, vis à vis d’aliments palatables s’accompagnent de l’apparition de comportements de type anxieux et d’un état de type dépressif qui ont été évalués respectivement dans les tests de Novelty-suppressed feeding test (NSFT) et de nage forcée (Test de Porsolt). Un traitement chronique à l’imipramine dès la fin de l’adolescence permet de prévenir ces altérations. L’analyse de la neurogenèse chez nos animaux a permis de mettre en évidence que la consommation de saccharose durant l’adolescence diminue la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe et que le traitement chronique à l’imipramine permet de récupérer ce déficit. Ces dernières données démontrent l’importance des habitudes alimentaires, spécialement à l’adolescence, dans le développement de maladies neuropsychiatriques de l’adulte. Des efforts importants doivent être déployés pour prévenir cette consommation excessive d’aliments sucrés initiée durant l’adolescence
Adolescent diet often contains an excessive amount of palatable food with high caloric and sugar contents. Clinical and epidemiological data show that overconsumption of these large foods and sugar beverage consumption may have consequences in adolescence during which the brain is still maturing.Several studies have shown that sugar overconsumption during adolescence have long lasting effect of disease incidence such as obesity, diabetes … However, little is known in the long lasting effect of behavior disorder related to sugar overconsumption early in life. Therefore we set up an animal model to investigate the long lasting effect of sugar overconsumption during adolescence (PND 30 - 46) in neurobiological and behavioral alterations at adulthood. Our results reveal that chronic free access to sugar during adolescence decreases motivation and induce a vertical downshift of dose response curve for natural sweet and no sweet solution at adulthood with no behaviour consequences for pharmacological reward such as cocaine. These behavioral alterations are specific: 1) to the 5% sucrose concentration which is the more rewarding dose in our rats; 2) to a long access to 5% sucrose because only these alterations of behavior are observed after 12h et 24h/day access but not after 2h/day access; 3) to the sweet taste of the solution exposure during adolescence but not to its caloric effect since saccharine (a no caloric and sweet solution) induces these behavioral alterations; 4) to the adolescent period because we show no effect when adult rats have access to a sucrose solution; 5) is not dependent on the rearing conditions during adolescence since singly housed or group housed rats show the same behavioural disorder. We also show that these long lasting behavioral alterations to palatable foods are associated to anxiogenic-like behaviors and a depressive-like state evaluated in the Novelty suppressed feeding test and the forced swimming test respectively. Chronic imipramine treatment from the end of adolescence onwards (PND 47) prevents this behavioral disorder. Immunohistochemical studies show that sucrose exposure during adolescence decreases neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus and imipramine treatment restores this deficit. These results suggest the importance of diet during adolescence in the development of neuropsychiatric disorders at adulthood. Given our high sweet environment, all these data suggest that considerable effort must be conducted to control early life initiation of sugar

Cette thèse s’inscrit dans le cadre de la recherche sur les systèmes de dialogue. Ce document propose d’apprendre le comportement d’un système à partir d’un ensemble de dialogues annotés. Le système apprend un comportement optimal via l’apprentissage par renforcement. Nous montrons qu’il n’est pas nécessaire de définir une représentation de l’espace d’état ni une fonction de récompense. En effet, ces deux paramètres peuvent être appris à partir du corpus de dialogues annotés. Nous montrons qu’il est possible pour un développeur de systèmes de dialogue d’optimiser la gestion du dialogue en définissant seulement la logique du dialogue ainsi qu’un critère à maximiser (par exemple, la satisfaction utilisateur). La première étape de la méthodologie que nous proposons consiste à prendre en compte un certain nombre de paramètres de dialogue afin de construire une représentation de l’espace d’état permettant d’optimiser le critère spécifié par le développeur. Par exemple, si le critère choisi est la satisfaction utilisateur, il est alors important d’inclure dans la représentation des paramètres tels que la durée du dialogue et le score de confiance de la reconnaissance vocale. L’espace d’état est modélisé par une mémoire sparse distribuée. Notre modèle, Genetic Sparse Distributed Memory for Reinforcement Learning (GSDMRL), permet de prendre en compte de nombreux paramètres de dialogue et de sélectionner ceux qui sont importants pour l’apprentissage par évolution génétique. L’espace d’état résultant ainsi que le comportement appris par le système sont aisément interprétables. Dans un second temps, les dialogues annotés servent à apprendre une fonction de récompense qui apprend au système à optimiser le critère donné par le développeur. A cet effet, nous proposons deux algorithmes, reward shaping et distance minimisation. Ces deux méthodes interprètent le critère à optimiser comme étant la récompense globale pour chaque dialogue. Nous comparons ces deux fonctions sur un ensemble de dialogues simulés et nous montrons que l’apprentissage est plus rapide avec ces fonctions qu’en utilisant directement le critère comme récompense finale. Nous avons développé un système de dialogue dédié à la prise de rendez-vous et nous avons collecté un corpus de dialogues annotés avec ce système. Ce corpus permet d’illustrer la capacité de mise à l’échelle de la représentation de l’espace d’état GSDMRL et constitue un bon exemple de système industriel sur lequel la méthodologie que nous proposons pourrait être appliquée
This document proposes to learn the behaviour of the dialogue manager of a spoken dialogue system from a set of rated dialogues. This learning is performed through reinforcement learning. Our method does not require the definition of a representation of the state space nor a reward function. These two high-level parameters are learnt from the corpus of rated dialogues. It is shown that the spoken dialogue designer can optimise dialogue management by simply defining the dialogue logic and a criterion to maximise (e.g user satisfaction). The methodology suggested in this thesis first considers the dialogue parameters that are necessary to compute a representation of the state space relevant for the criterion to be maximized. For instance, if the chosen criterion is user satisfaction then it is important to account for parameters such as dialogue duration and the average speech recognition confidence score. The state space is represented as a sparse distributed memory. The Genetic Sparse Distributed Memory for Reinforcement Learning (GSDMRL) accommodates many dialogue parameters and selects the parameters which are the most important for learning through genetic evolution. The resulting state space and the policy learnt on it are easily interpretable by the system designer. Secondly, the rated dialogues are used to learn a reward function which teaches the system to optimise the criterion. Two algorithms, reward shaping and distance minimisation are proposed to learn the reward function. These two algorithms consider the criterion to be the return for the entire dialogue. These functions are discussed and compared on simulated dialogues and it is shown that the resulting functions enable faster learning than using the criterion directly as the final reward. A spoken dialogue system for appointment scheduling was designed during this thesis, based on previous systems, and a corpus of rated dialogues with this system were collected. This corpus illustrates the scaling capability of the state space representation and is a good example of an industrial spoken dialogue system upon which the methodology could be applied

Tandis que les bénéfices de l’activité physique sur la santé ne sont plus à démontrer, des interrogations persistent quant à son effet sur le contrôle des comportements alimentaires. Alors que certaines études indiquent un meilleur contrôle de la prise alimentaire (PA) post-exercice, d’autres rapportent une augmentation de l’appétit et de la PA en réponse à l’activité physique. Ces mécanismes d’adaptations pourraient présenter des limites dans la réussite des programmes de gestion de poids. Il est donc nécessaire, de manière à améliorer nos stratégies de prise en charge, de mieux comprendre les interactions entre l’exercice et les comportements alimentaires. Dans ce cadre, l’objectif de ce travail de thèse visait à explorer les réponses nutritionnelles à l’activité physique chez l’adolescent en situation d’obésité. Différentes modalités de pratique ont été investiguées et les aspects physiologiques et neurocognitifs impliqués dans la régulation de la PA post-exercice ont été explorés au cours de programmes multidisciplinaires de perte de poids. Durant les premiers mois de la perte de poids les résultats indiquent une phase de compensation, pendant laquelle les sensations d’appétit, le système de la récompense et la PA ad libitum sont augmentés. Cette phase de « résistance à la perte de poids » était d’autant plus marquée chez les adolescents ayant un haut niveau de restriction cognitive. Finalement, la prolongation de la prise en charge résulte en une phase de stabilisation et d’amélioration du contrôle de la PA. Durant cette seconde phase, les sensations d’appétit, le système de la récompense, l’alimentation émotionnelle et l’externalité alimentaire, ainsi que la PA effective étaient diminués. Ainsi il semblerait que l’activité physique permette la reconnexion entre le système hédonique et le système homéostatique du contrôle de la PA
A large body of evidence supports the beneficial effects of exercise, favoring physiological, psychological and social improvements. Recent studies also suggest that exercise may be implicated in the control of appetite and energy intake, which remains to be further explored. These compensatory mechanisms, occurring after exercise, could be responsible for a limited weight loss achievement. Understanding the relation between exercises and eating behavior is a main priority. In this context, the purpose of this work was to explore the nutritional responses to physical activity in adolescents with obesity. In particular, we questioned the mechanisms that can explain the interactions between exercise and food intake. Different exercise modalities have been questioned and the physiological and neurocognitive pathways involved in the post-exercise regulation of energy intake were explored during and in response to multidisciplinary weight loss programs. During the first months of weight loss achievement, results indicate increase in compensatory mechanisms leading to higher appetite sensations, food reward and ad libitum energy intake. This phase of "weight loss resistance" was higher in adolescents with high level of cognitive restriction. Finally, the extension of the weight loss program results in a phase of stabilization and improvement of the control of energy intake. During this second phase, sensations of appetite, food reward, emotional and external eating as well as ad libitum energy intake decreased. In conclusion, physical activity appears to favor the reconnection between the hedonic system and the homeostatic system control of food intake

L'addiction aux drogues est une pathologie psychiatrique chronique qui représente un problème de santé publique majeur. Malgré des avancées importantes permettant de mieux comprendre les modifications cérébrales induites par les drogues d'abus, les thérapies restent encore limitées. Ainsi, l'étude des processus cérébraux qui sous-tendent les risques de rechute à long terme semble être centrale à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une partie de cette thèse vise à déterminer les modifications cérébrales induites à long terme lors du sevrage, suite à une prise chronique de cocaïne. Notre première étude a révélé une réduction de la densité vasculaire cérébrale lors du sevrage précoce, exclusivement localisée dans le cortex cingulaire. Dans la seconde étude, nous avons mis en évidence des modifications du métabolisme cérébral et étudié leur évolution lors du sevrage. Après un mois de sevrage, période où l'on trouve le phénomène d'incubation du « craving », nous avons mis en évidence une réduction du métabolisme cortical et striatal alors que l'amygdale se voit hyperactivée témoignant d'une dérégulation des fonctions cérébrales. Enfin, nous avons caractérisé le mécanisme sous-jacent à l'effet « anti-craving » de l'environnement enrichi (EE). Nous avons émis l'hypothèse que l'EE agirait comme une récompense alternative pour diminuer la recherche de cocaïne, ainsi nous avons testé les effets de l'exposition au sucrose et à l'exercice physique sur le comportement de recherche de drogue. Nous avons montré que l'accès à une récompense alternative pendant le sevrage ne permet pas de réduire la recherche de cocaïne suggérant que l’EE n'agit pas exclusivement comme une récompense alternative
Drugs addiction is a chronic brain disorder representing a major public health problem. Although important advances allowed a better understanding of the cerebral modifications induced by chronic exposure to drugs, the therapies still nowadays limited. Therefore the investigation of cerebral processes that underlie the persistent risks of relapse, seem to be crucial to offer new therapeutic strategies. A part of this thesis aims at investigating the cerebral modifications induced in a long term during the withdrawal, due to a chronic voluntary intake of cocaine. In our first study we found a reduction of the density of cerebral vessels during the early withdrawal selectively localized in the cingular cortex. In our second study we found that cocaine intake leads to modifications of cerebral metabolism that evolve during the withdrawal. After one month of withdrawal, at a time when the phenomenon of incubation of craving is found, we found a decrease in cortical and striatal metabolism and a hyperactivation of the amygdala which demonstrates a persistent disregulation of brain functioning. Finally, in our third study, we tried to dissect the mechanism underlying the anti-craving effect of the enriched environment (EE). We hypothesized that the EE acts as an alternative reward to decrease the cocaine seeking behavior. Thus we tested the effects of exposure to sucrose or the physical exercise on relapse to cocaine. We demonstrated that the access to an alternative reward during the withdrawal does not allow reducing cocaine seeking which suggests that the EE does not act exclusively as an alternative reward

La progression rapide de l’obésité en Europe est en partie due à un déséquilibre de l’homéostasie énergétique lié à une consommation excessive d’aliments gras et sucrés, et à des modes de vie sédentaires. Cette consommation excessive d'aliments riches en calories, à fort impact hédonique,dépend en partie de la libération de dopamine dans le système mésocorticolimbique, autrement nommé circuit de la récompense. La libération de dopamine dans le système mésocorticolimbique est un facteur nécessaire aux comportements compulsifs liés à la nourriture, et les aliments riches pourraient être responsables d’une alimentation trop excessive, assimilable aux dysfonctionnements du système mésocorticolimbique relatifs aux drogues d’abus. En particulier, la majorité des lipides issus de notre alimentation circulent sous forment de triglycérides devant être hydrolysés en acides gras libres pour pouvoir être oxydés par la cellule, et s'accumulent en condition obèse (hypertriglycéridémie). Les neurones du système mésocorticolimbique expriment certaines enzymes liées au métabolisme de ces triglycérides, notamment la lipoprotéine lipase, ce qui suggère qu’ils peuvent les détecter et moduler en conséquence leur activité, et donc la libération de dopamine. Le but de cette thèse est d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui relient prise alimentaire et signalisation induite par les lipides dans le système nerveux central, et en particulier dans le système dopaminergique
Obesity spreading is due to an imbalance of energy homeostasis, with excessive consumption of sweet and fat food, and sedentary lifestyles. Food intake partly depends on dopamine release in the mesocorticolimbic system, and calorie-rich hedonic food, among other objects of desire, stimulate this reward circuit. Dopaminergic release in the mesocorticolimbic system is a main factor for compulsive feeding, and calorie-rich food could be responsible for abnormal feeding behaviours, where excessive food intake is assimilated to MCL malfunctions similar to drugs addiction. More particularly, postprandial triglycerides represent a major source of dietary lipids, and obesity is often associated with hypertriglyceridemia, but also with dopaminergic signalling impairments. Mesocorticolimbic system neurons express several enzymes involved in triglycerides hydrolysis, such as the lipoprotein lipase, suggesting an ability to sense triglycerides and modulate their activity accordingly. The aim of this thesis is to identify cellular and molecular mechanisms by which dietary triglycerides act onto dopaminergic structures and control food intake

La neurobiologie à l'origine d'un comportement social des consommateurs d'opiacés et des personnes dépendantes reste largement méconnue, entravant le développement de nouveaux traitements efficaces contre les troubles de l'utilisation des opiacés. Cependant, des preuves précliniques récentes suggèrent que le système du facteur de libération de la corticotrophine (CRF) pourrait être impliqué. Dans cette optique, nous avons utilisé la méthode des tâches à trois chambres (3-CH) ainsi qu'une méthode génétique et pharmacologique pour évaluer l’impact de l’administration de la morphine et du sevrage sur le comportement social des souris vis-à-vis de l'utilisation du système CRF. Dans une première série d'expériences, nous avons constaté que les sujets mâles manifestaient un intérêt pseudo-social accru suscité par l'hostilité pendant le sevrage des opiacés, ce qui indiquait les effets à long terme de l'administration chronique de médicaments sur le fonctionnement social normal. Par ailleurs, les femelles ont manifesté moins d’intérêt social lors du sevrage aux opiacés, un phénotype qui reproduit plus facilement ce qui a été observé chez l’homme. Notamment, le déficit en récepteurs CRF1 a complètement sauvé ce dernier déficit social, ajoutant ainsi aux preuves croissantes liant le système CRF aux dysfonctionnements comportementaux induits par la substance. Dans une deuxième série d'expériences, nous avons étudié plus largement les effets initiaux de la morphine sur les activités « naturellement » gratifiantes. Nous avons constaté qu'une seule et même administration aiguë d'une dose relativement faible du médicament suffisait à la fois à générer une récompense cérébrale et à induire de profonds déficits en intérêt social et en motivation liée à l'alimentation, fournissant ainsi des preuves expérimentales initiales du « détournement » du cerveau. Il est intéressant de noter que l'administration systémique d'antalarmine, antagoniste du récepteur de la CRF, a complètement inversé ce dernier déficit social, ce qui indique que le système CRF joue un rôle essentiel dans la médiation de la diminution de l'intérêt suscité par les substances pour des activités rémunératrices «naturellement» et renforce la notion de potentiel thérapeutique du ciblage de la CRF
The neurobiology underlying poor social behavior of opiate users and dependent individuals remains largely unknown, hampering the development of noveleffective therapies for opiate use disorders. However, recent pre-clinical evidence suggests that the corticotropin-releasing factor (CRF) system might be involved.In this light, we employed the three-chamber (3-CH) task and genetic/pharmacological approaches to assess the impact of morphine administrationand withdrawal upon social behavior in mice with regard to the CRF system. In a first set of experiments, we found that male subjects displayed increasedhostility-driven pseudo-social interest during opiate withdrawal, indicative of longlasting effects of chronic drug administration upon normal social functioning. On theother hand, female subjects displayed lower social interest during opiate withdrawal, a phenotype that more straightforwardly replicates what observed in humans.Notably, CRF1 receptor-deficiency completely rescued the latter social deficit, adding to the growing evidence linking the CRF system to substance-induced behavioraldysfunctions. In a second set of experiments, we investigated the initial effects of morphine more widely on naturally” rewarding activities. We found that a single, acuteadministration of a relatively low dose of the drug was sufficient to produce brain reward and at the same time to induce profound deficits in social interest and fooddriven motivation, providing initial experimental evidence of “hijacking” of brain reward systems by substances of abuse. Interestingly, systemic administration of the CRF receptor antagonist antalarmin completely reversed the latter social deficit, indicating a critical role of the CRF system in mediating substance-induced decreased interest for “naturally” rewarding activities and strengthening the notion of a therapeutic potential for CRF-targeting pharmacological agents

Le système sérotoninergique central a longtemps été associé au contrôle du comportement alimentaire et à la modulation des effets des drogues psychostimulantes sur le comportement.Le récepteur 5-HT2C est présent dans les centres hypothalamiques et particulièrement dans le noyau arqué dans l’hypothalamus (ARC) qui contrôle la régulation homéostatique de la prise alimentaire. On le retrouve aussi dans l’aire tegmentaire ventrale (VTA), une région importante dans la motivation de plusieurs comportements notamment la consommation alimentaire.Dans cette étude, l’hypothèse testée est, d’une part, que le récepteur 5-HT2C exprimé dans le VTA jouerait un rôle dans le contrôle de l’activité locomotrice induite par l’amphétamine et d’autre part qu’il exercerait son effet hypophagique a travers l’ARC.Des micro-injections localisées dans le VTA et dans l’ARC ont été réalisées afin d’évaluer les effets d’un agoniste sélectif du récepteur 5-HT2C, AR231630, sur l’hyperlocomotion stimulée par l’amphétamine ainsi que sur la prise alimentaire chez le rat.Dans les tests sur l’activité locomotrice, AR231630, lorsque qu’injecté dans la VTA, et non pas dans l’ARC, réduit de façon dose-dépendante l’ambulation provoquée par l’amphétamine.Dans les tests sur le comportement alimentaire, l’injection du composé AR231630 dans l’ARC n’induit pas de réduction de la prise alimentaire, contrairement au VTA.Une expérience suivante montre que les effets inhibants de l’administration périphérique d’AR231630 (5mg/kg) sur l’alimentation sont spécifiquement inversés par un prétraitement dans le VTA avec un antagoniste sélectif du récepteur 5-HT2C, SB242084.Ces résultats suggèrent que les récepteurs 5-HT2C dans le VTA participent à la fois au comportement alimentaire et à la fonction de la récompense, et ce, potentiellement par le même mécanisme
Central serotonin systems have long been associated with the control of ingestive behavior, and the modulation of behavioral effects of psychostimulants.The 5-HT2C receptor is present in hypothalamic centers particularly the arcuate nucleus (ARC) controlling homeostatic regulation of food intake as well as in the ventral tegmental area (VTA), a region important for motivational aspects of multiple behaviors, including feeding.In the present study, the hypothesis was tested that the 5-HT2CR in the VTA may control amphetamine-evoked locomotor activity and 5-HT2CR in the ARC may regulate food consumption. Localized microinjections into the VTA or into the ARC were used to assess the effects of a highly selective 5-HT2C agonist, AR231630, on the locomotor stimulant effect of amphetamine as well as food intake. In the tests for locomotor activity, AR231630 into the VTA, but not into the ARC, dose-dependently reduced locomotor activity elicited by amphetamine. Unexpectedly, in tests for food intake, intra-ARC injection of AR231630 did not reduce food intake even at doses of 10ug, whereas intra-VTA injection of 10ug AR231630 did. A subsequent experiment determined that the suppressant effect of peripheral administration of AR231630 (5 mg/kg) on feeding was partially reversed by pretreatment with the selective 5-HT2CR antagonist SB242084 into the VTA (5ug). These findings suggest that 5-HT2CR in the VTA participates in both food intake and brain reward function, and possibly through the same pathway

Choisir entre l'action ou l'inaction est peut-être le type de décision le plus critique auquel un animal peut faire face. Une formalisation simple de ces choix consiste à évaluer les bénéfices attendus (nourriture, argent par exemple) ainsi que les coûts (punitions, pertes de temps ou d'argent) associés à chaque action et d'optimiser le rapport entre récompenses reçues et coûts assumés. Notre motivation à s'engager dans une action donnée dépend donc de la valeur de ce rapport. Dans le domaine de l'économie comportementale, l’optimisation de ce rapport bénéfices/coûts constitue le principe fondamental qui régule et explique le comportement des individus. Dans mes travaux de thèse, j'ai réalisé une implémentation de ces concepts venant de l'économie comportementale en utilisant une forme expérimentalement quantifiable de coûts: l'effort physique. Dans notre vie de tous les jours, si l'on nous demande de choisir entre deux options rapportant les même bénéfices mais demandant différents efforts (par exemple, travailler 3 ou 7 jours par semaine pour le même salaire), nous choisissons habituellement l'option qui nécessite la plus petite dépense d'énergie, en optant donc pour le moindre effort. Néanmoins, l'effort physique a été beaucoup moins étudié en comparaison à d'autres formes de coûts comme le fait de différer la récompense ou d'en augmenter l'incertitude. Le présent travail de recherche a donc pour but de mettre en lumière les bases neurales de la balance récompense / effort dans la prise de décision. Comprendre comment l'effort affecte la dévaluation des potentielles récompenses a un intérêt particulier pour la prise de décisions économiques mais aussi pour la clinique, étant donné que la diminution de la capacité à accepter d'avoir à exercer un effort est un symptôme-clé de nombreuses pathologies comme l'apathie ou la dépression. Nous faisons l’hypothèse que de tels désordres pourraient résulter de deux différents processus comportementaux: (a) une diminution de la sensibilité aux bénéfices futurs et/ou (b) une sensibilité excessive aux coûts potentiels. Ainsi, lorsqu'interrogés sur les raisons pour lesquelles ils ne veulent pas aller au cinéma regarder un film qu'ils apprécient, les patients apathiques peuvent déclarer que (a) le film n'est pas assez bon (soit une plus faible réponse à la valeur attendue), (b) le cinéma est trop loin (soit une plus forte sensibilité à l'effort anticipé). Afin de tester ces hypothèses, nous avons enregistré l'activité de neurones chez le singe pendant des tâches comportementales. Nous avons trouvé que d'une part, la dopamine encode la valeur de l'action future et oriente le comportement vers l'option demandant le moindre effort. D'autre part, la noradrénaline permet à l'individu de faire face à l'effort à venir en réduisant la sensibilité à l'anticipation de l'effort. En utilisant une approche pharmacologique, nous avons démontré que lorsque le niveau de noradrénaline est augmenté, les singes exercent d'avantage d'effort. En outre, nous avons montré que les potentiels locaux de champ dans le cortex pré-frontal ventro-médian, enregistrés dans une tâche comportementale identique, sont modulés par la valeur attendue et prédisent le choix du singe. En résumé, ce travail permet de départager en partie les circuits neuronaux impliqués dans le calcul de la balance récompense / effort, principalement encodée par les neurones dopaminergiques et dans les potentiels locaux de champ au niveau du cortex pré-frontal ventro-médian. Enfin, ce travail souligne le rôle de la noradrénaline dans la mobilisation de l'énergie d'un individu afin de faire face au défi que représente l'effort physique
There is perhaps no more critical factor for the behaviour of an animal than the way it chooses between action and inaction. A simple way to formalise such choices is to evaluate the predicted benefit (e.g. food, money) and costs (e.g. punishments, losses, delays) associated with each action and optimise the rates at which rewards are received and costs avoided. Our motivation to perform a given action depends upon such value ratio. In the current behavioural economics literature, the optimisation of the benefits/costs ratio stands as the fundamental principle that regulates and explains agents’ behaviour. In my Ph.D. studies, I implement a realistic model of such concepts from behavioural economics by using an empirical type of cost: physical effort. In our everyday life, if we are asked to choose between two options that imply the same reward but different efforts (e.g., working 3 or 7 days per week for the same salary), we usually opt for the alternative that requires the slightest energy expenditure, thus the least effort. However, physical effort has been far less studied compared to other decision costs such as delay or uncertainty. The present Ph.D. work aims at highlighting the neuronal bases of such reward/effort tradeoff. Understanding how effort cost affects the discounting of potential rewards has a clear significance for economic decisions and clinics, since the reduced willingness to exert effort is a key signature of several clinical disorders such as apathy and depression We suggest that disorders such as apathy could result from two different behavioural processes: (a) a decreased responsiveness to future benefits and/or (b) an excessive sensitivity to potential costs. For instance, when asked why they would not go see a movie they like, patients may say that (a) the movie is not good enough (i.e. low responsiveness to expected value) or that (b) the theatre is too far away (i.e. high sensitivity to anticipated effort). To test our hypothesis, we combined behavioural tasks and pharmacological approach with neuron recordings in monkeys, targeting specifically two majors actors of the rewarding and effort system, dopamine and noradrenaline. We found that dopamine and noradrenaline have distinct but complementary roles. On the one hand, dopamine tracks the reward value of future outcomes and orient the behaviour towards the least effortful options. On the other hand, noradrenaline enables subjects to face the effort at hand, reducing the sensitivity to anticipated effort. Using a pharmacological approach, we found that, when we increase noradrenaline, monkeys exerted significantly more effort. Moreover, we have found that local field potentials in the ventromedial prefrontal cortex recorded in the same task encode the expected value and predict action selection. In summary, this Ph.D. work allows to disentangle some of the neuronal circuits implicated in the computation of the reward/effort tradeoff, mainly encoded by dopaminergic neurons and in the local field potential of the ventromedial prefrontal cortex. On the other hand, this work highlights the role of noradrenaline in the energization of behaviour to face the challenge represented by the physical effort

L'augmentation de la surcharge pondérale, de l'obésité et de leurs complications métaboliques chez les enfants nécessite le développement de stratégies de gestion du poids innovantes, efficaces et intégratives. L'exercice physique est une composante essentielle des interventions multidisciplinaires de perte de poids, et il n'est plus considéré comme une simple source de dépense énergétique supplémentaire mais reconnu pour ses effets potentiels sur le contrôle alimentaire. Le but du présent travail a été d'évaluer l'effet du Timing Exercise-Repas (programme TIMEX, pour TIming Meal - EXercice) sur l'apport énergétique, les sensations d'appétit et la récompense alimentaire chez des adolescents en situation d'obésité. Si d’après nos résultats, il semblerait bénéfique de favoriser des exercices plutôt à proximité du repas, il apparaît nécessaire de considérer également le délai entre l’exercice et le repas qui le précède. Nos résultats suggèrent que ces adaptations nutritionnelles à l’exercice puissent, de surcroît, être optimisées à travers une interaction timing – intensité, avec un effet potentialisé via un exercice de haute intensité. Nos études expérimentales étant les premières au niveau mondial chez l’adolescent en situation d’obésité, elles appellent à la réalisation de travaux supplémentaires pour en confirmer les résultats. Il semble cependant primordial aujourd’hui de considérer le timing de l’exercice comme un élément essentiel de nos prescriptions en activité physique pour optimiser la prise en charge des adolescents en situation d’obésité
The rise of pediatric overweight, obesity and of their metabolic complications calls for the development of innovative, effective and integrative weight management strategies. Physical exercise is an essential component of multidisciplinary weight loss interventions that is no longer considered as a simple source of additional energy expenditure but is now recognized for its potential effects on energy intake (EI) and appetite control. The aim of the present work was to assess the effect of the exercise-meal timing (TIMEX program, for Timing Meal - Exercise) on energy intake, appetite sensations and food reward in adolescents with obesity. Based on our results, it would seem beneficial to encourage exercise close to the meal, which will also depend on the time between the exercise and the preceeding meal. Furthermore, our results suggest that these nutritional adaptations to exercise can be further optimized through a timing - intensity interaction, with a potentiated effect through high intensity exercise. As our experimental studies are the first in adolescents with obesity, they call for further works to confirm the present results. However, it seems essential today to consider the timing of exercise as an essential element of our physical activity prescriptions in order to empower our interventions among adolescents with obesity

La ghréline acylée, une hormone produite par l’estomac, favorise la prise de poids corporel, majoritairement sous forme de masse grasse, par le biais de divers mécanismes centraux et périphériques via le récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHSR). Le GHSR est un récepteur couplé aux protéines G qui, en plus de répondre à la ghréline acylée, possède une signalisation indépendante de la ghréline par le biais de son activité constitutive ou par une modulation de réponses dopaminergiques via oligomérisation du GHSR avec des récepteurs dopaminergiques. Malgré les puissantes réponses pharmacologiques à la ghréline acylée, des modèles animaux capables d’appréhender la complexité du système ghréline acylée-GHSR in vivo manquent, ce qui a considérablement ralenti l’élucidation des rôles physiologiques de cette hormone et de son récepteur. En effet, les modèles génétiques murins générés jusqu’à présent manquent de spécificité au niveau de l’hormone (incapacité à discriminer la ghréline acylée de la ghréline désacylée), et/ou au niveau du GHSR (incapacité à discriminer les différents modes de signalisation du GHSR). Dans ce contexte, de nouveaux modèles qui impacteraient de façon différentielle les voies de signalisation du GHSR seraient des outils pertinents pour contribuer au déchiffrage du système ghréline acylée-GHSR in vivo. Nous nous sommes ainsi attachés à caractériser un modèle de rats porteur d’une mutation ponctuelle dans le Ghsr qui prédit la délétion d’un domaine régulateur dans l’extrémité C-terminale du GHSR (GhsrQ343X). Dans des modèles cellulaires, nous avons montré que cette mutation découple le GHSR des processus d’internalisation du récepteur et de recrutement de la β-arrestine induits par la ghréline acylée, tout en augmentant la réponse aux agonistes du GHSR dans la voie des protéines G. Conformément à ce mécanisme, les rats mutants homozygotes GhsrM/M ont une réponse accrue à l’administration d’agonistes du GHSR sur le plan de la libération d’hormone de croissance, de la prise alimentaire ou de l’activité locomotrice. L’exploration physiologique et comportementale des rats GhsrM/M indique que la mutation GhsrQ343X est associée à une augmentation du poids et de l’adiposité indépendamment de la prise alimentaire, une diminution de l’oxydation globale des acides gras, de la flexibilité métabolique et de la tolérance au glucose, sans impact critique sur la prise alimentaire homéostatique. En outre, étant donné que la mutation GhsrQ343X n’augmente pas les niveaux circulants de ghréline, le phénotype métabolique général des rats GhsrM/M est en accord avec une sensibilité augmentée du GHSR en réponse au tonus endogène de ghréline acylée. Enfin, des résultats préliminaires suggèrent que la mutation GhsrQ343X pourrait être associée à des altérations relatives aux fonctions de récompense et de mémoire dont les mécanismes sous-jacents restent à décrypter. En résumé, nous proposons le modèle de rat mutant GhsrQ343X comme un nouvel outil, plus spécifique que les modèles murins d’invalidation génétique, pour explorer in vivo la signalisation du GHSR dans diverses fonctions biologiques, et à plus long terme aider au design de composés pharmacologiques ciblant le GHSR efficaces dans un cadre clinique
The stomach-derived hormone acyl ghrelin promotes body weight gain, mostly in the form of fat mass, by means of several central and peripheral mechanisms mediated by the growth hormone secretagogue receptor (GHSR). The GHSR is a G protein-coupled receptor that, in addition to respond to acyl ghrelin, displays agonist-independent signaling through high constitutive activity and possibly heteromerization with dopamine receptors. Despite the potent biological properties of exogenous acyl ghrelin, the lack of animal models able to apprehend the complexity of the acyl ghrelin-GHSR system in vivo has been hampering the elucidation of its physiological roles. Indeed, genetic mouse models generated so far lack specificity either at the level of the hormone (not able to discriminate between acyl ghrelin versus desacyl ghrelin) and/or at the level of the GHSR (not able to discriminate between GHSR signaling modes). In this context, new models differentially affecting GHSR signaling pathways would represent valuable tools to decipher the acyl ghrelin-GHSR system in vivo. We therefore aimed at characterizing a new rat model carrying a point mutation in Ghsr that predicts truncation of a regulatory domain in the C-terminus, the GhsrQ343X mutation. In cellular models, this mutation was found to uncouple the GHSR from agonist-dependent receptor internalization and β-arrestin recruitment, while enhancing GHSR responsiveness in the G protein pathway. Accordingly, homozygous mutant GhsrM/M rats show enhanced responsiveness to exogenous GHSR agonists in terms of growth hormone release, food intake and locomotor activity. Physiological and behavioral exploration of GhsrM/M rats supports that the GhsrQ343X mutation is associated with increased body weight gain and adiposity independently of calorie intake, reduced whole-body fat oxidation, metabolic flexibility and glucose tolerance, without any critical impact on homeostatic feeding behavior. Moreover, given that circulating ghrelin levels are not increased by the GhsrQ343X mutation, the overall metabolic phenotype of GhsrM/M rats is consistent with enhanced GHSR sensitivity to the endogenous tone of acyl ghrelin. Furthermore, preliminary results suggest that the GhsrQ343X mutation could be associated with behavioral alterations related to reward and memory functions, through mechanisms that remain to be elucidated. Altogether, we propose the GhsrQ343X mutant rat model as a novel tool, more specific than knockout mouse models in its mechanism-of-action, to explore GHSR signaling across biological functions in vivo, and ultimately help in the design of efficient GHSR-targeting drugs