Academic literature on the topic 'Systèmes circadiens'

RésuméLes auteurs font une présentation générale des connaissances sur les troubles des rythmes circadiens dans la dépression et en proposent une synthèse. Ils soulignent d’abord les difficultés méthodologiques de ces éludes: difficultés liées à la nécessité du recueil d’un nombre considérable de données et difficultés pour analyser ces données et vérifier que les différences observées correspondent bien é des cycles circadiens.Ils envisagent ensuite les troubles des phases, des taux moyens et des amplitudes. Les phases des cycles circadiens ont été beaucoup étudiées surtout après la proposition du concept d’avance de phase comme caractéristique propre de la dépression, qui avait été faite par Wehr en 1980. II semble actuellement que, plus qu’une avance de phase, ce qui caractérise la dépression c’est une désorganisation des phases. Les taux moyens sont souvent modifiés. Parlois diminués (mélatonine), parfois augmentés (cortisol). Les amplitudes des oscillations sont le plus souvent diminuées. Cette constatation, plus récente que les précédentes, semble être de première importance. Moins un rythme est ample, moins il est stable. Il est possible que désynchronisation et diminution d’amplitude soient deux manifestations d’une «faiblesse» des rythmes circadiens qui serait leur caractère principal dans la dépression.Ces anomalies n’existent pas que dans la dépression, mais c’est dans son cas qu’elles sont le plus manifestes. En général, elles disparaissent en période de rémission clinique. Pour expliquer ces perturbations, il semble qu’il faille envisager à la fois un trouble de la sensibilité aux synchroniseurs externes et un trouble des systèmes de contrôle interne des rythmes.

RésuméLa participation des rythmes biologiques circadiens à la pathogénie de la dépression repose sur une série d’arguments cliniques, thérapeutiques et biologiques. La recrudescence matinale des symptômes dépressifs oriente vers une anomalie de l’organisation temporelle. Les aspects épidémiologiques de la dépression ou des suicides évoquent, quant à eux, l’existence de recrudescence saisonnière dans laquelle les facteurs naturels de synchronisation pourraient jouer un role. De plus, les thérapeutiques de la dépression agissent directement sur les horloges biologiques, qu’il s’agisse des manipulations du cycle veille/sommeil, de la photothérapie ou des antidépresseurs.Notre étude longitudinale a permis de comparer les rythmes circadiens de cortisol, de TSH et de mélatonine plasmatique chez des sujets déprimés (n = 16), chez des sujets en rémission clinique (n = 15) ainsi que chez des sujets sains (n = 16). Nos résultats montrent de profondes perturbations du système circadien endocrinien en période dépressive. L’anomalie essentielle semble porter sur l’amplitude des rythmes, les sécrétions nocturnes de TSH et de mélatonine étant effondrées chez les sujets dépressifs. Ces perturbations disparaissent avec l’amélioration clinique des sujets.Nos résultats confirment, dans une certaine mesure, les interrelations temporelles et fonctionnelles qui existent entre les sécrétions de cortisol, de TSH et de mélatonine. Par ailleurs, l’absence de décalage horaire de la position des rythmes étudiés incite à nuancer l’hypothèse d’une désynchronisation biologique dans la dépression pour privilégier une défaillance des mécanismes de couplage entre les facteurs synchronisants de l’environnement et les oscillateurs centraux. Dans cette perspective, les traitements de la dépression tels que les manipulations du cycle veille/sommeil, la photothérapie ainsi que les tricycliques semblent agir sur ces mécanismes de transmission de l’information temporelle soit en augmentant artificiellement leur intensité, soit en abaissant le seuil de perception. Cette hypothèse pourrait aboutir à concevoir de nouveaux outils thérapeutiques des troubles de l’humeur.

L’horloge circadienne programme l’ensemble des processus physiologiques, dont l’activité du système immunitaire, à des moments précis de la journée. Elle permet d’optimiser les fonctions de l’organisme en anticipant les changements quotidiens tels que les cycles jour/nuit. Nos habitudes de vie comme l’exposition à la lumière artificielle ou une prise alimentaire irrégulière désynchronisent cependant cette horloge et provoquent des maladies, par exemple inflammatoires. Au niveau moléculaire, elle consiste en un réseau de facteurs de transcription dont certains sont des récepteurs nucléaires, activables par des ligands. Une meilleure compréhension des rythmes biologiques et du rôle des récepteurs nucléaires de l’horloge circadienne permettrait d’ouvrir un champ thérapeutique nouveau. La chronothérapie qui consiste en l’administration d’un composé pharmacologique au moment de la journée le plus propice, permettrait, en ciblant ces récepteurs, d’optimiser l’efficacité du traitement et d’en réduire les possibles effets secondaires.

La présente étude a investi les effets des lésions des systèmes monoaminergiques surles fonctions motrices et non-motrices, y compris l’évaluation des comportements anxieux etdépressifs ainsi que les rythmes circadiens dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP).D’abord, nous avons mis en place un modèle animal approprié en utilisant une intoxication auParaquat/Maneb (PQ/MB) ou avec des lésions sélectives des systèmes monoaminergiques.Ensuite, nous avons caractérisé les modèles en utilisant des approches comportementale,biochimique et électrophysiologique.Dans la première partie de cette étude, nous avons investi la validité du modèle PQ/MB parévaluer les effets du PQ/MB sur : (1) l’activité locomotrice et la coordination motrice enutilisant les tests de l’Open Field et du Rotarod, (2) les comportements anxieux et dépressif enutilisant les tests du labyrinthe en croix surélevé et de la nage forcée respectivement, (3)l’activité neuronale du noyau sous-thalamique en utilisant des enregistrements extracellulairesunitaires et (4) les concentrations tissulaires en dopamine, noradrénaline et sérotonine dans lestriatum et le cortex frontal.Nos résultats montrent que les rats Sprague Dawley mâles ne sont pas sensibles de la mêmefaçon au PQ/MB et que les déficits moteurs observés chez les animaux vulnérables ne sont passeulement le résultat d’une dégénérescence des neurones dopaminergiques, mais pourraient êtreaussi une conséquence des problèmes périphériques. Néanmoins, les troubles non-moteursobservés chez les animaux de tous les groupes traités pourraient constituer une conséquencedirecte de la déplétion dopaminergique bilatérale.En se basant sur les résultats de la première partie, nous avons utilisé le modèle du rat 6-OHDApour investir les effets de dégénérescence des cellules dopaminergique seule ou combinée avecles déplétions noradrénergique et sérotoninergique sur l’activité électrique des neurones dunoyau suprachiasmatique (SCN) en utilisant des enregistrements électrophysiologiquesextracellulaires. Le SCN est une structure clé impliquée dans le contrôle des rythmescircadiens. Nos résultats montrent pour la première fois que les déplétions monoaminergiquessont à l’origine des changements dans l’activité électrique des neurones du SCN, apportant desrésultats nouveaux qui suggèrent que les changements dans la décharge électrique des SCN quiperturbent les rythmes circadiens font partie de la physiopathologie de la MP
The present study aimed to investigate the effects of monoaminergic system lesionson the motor and non-motor functions, including anxiety, depression and circadian rhythmswithin the context of Parkinson’s disease. First, we developed appropriate animal models usingcombined paraquat/maneb (PQ/MB) intoxication or using selective lesions of monoaminergicsystems; second, we characterized the models using behavioral, biochemical andelectrophysiological approaches.In the first part of the study, we investigated the relevance of the PQ/MB model by studyingthe effects of combined PQ/MB on: (1) locomotor activity and motor coordination using theopen field and the rotarod test respectively, (2) anxiety and “depressive-like” behaviors usingthe elevated plus maze and the forced swim test respectively, (3) subthalamic nucleus neuronalactivity using extracellular single unit recordings and (4) tissue level of dopamine,noradrenaline and serotonin in the striatum and frontal cortex.Our data provide evidence that male Sprague Dawley rats are not equally sensitive to PQ/MBand that the observed motor deficits in vulnerable animals are not only a result of dopamineneuron degeneration, but may also be a consequence of peripheral disabilities. Nevertheless,the parkinsonian-like non-motor impairments may be a direct consequence of the bilateraldopamine depletion.Based on the results of the first part, we used the 6-OHDA rat model to investigate the effectsof DA cell degeneration, alone or combined with the noradrenaline (NA) and/or serotonin (5-HT) depletions, on the electrical activity of suprachiasmatic nucleus (SCN) neurons usingextracellular electrophysiological recordings. SCN is a key structure involved in the control ofcircadian rhythms. Our data provide the first evidence that monoamine depletions are at theorigin of changes in the firing activity of SCN neurons, suggesting new insight into theinvolvement of these electrical changes in the pathophysiology of circadian rhythms disruptionin PD

Les neurones à Kisspeptine (Kp) de l'AVPV sont essentiels pour la survenue du pic de LH. Celle-ci est conditionnée par les concentrations circulantes d'oestrogènes (E2) et le moment du jour. Nous avons étudié si les neurones à Kp de l'AVPV étaient le lieu d'intégration de deux messages chez des souris sauvages intactes : un message E2, et un message temporel. Nous voulions savoir si ces neurones hébergeaient une horloge secondaire impliquée dans la temporalité du pic de LH. Durant l'après-midi du proestrus, une baisse drastique de l'immunoréactivité (ir) de Kp apparaît 2h avant la survenue du pic de LH au moment où l'expression de l'ARNm Kiss1 est élevée. Au contraire durant le diestrus, Kpir,l'expression de l'ARNm Kiss1 et les concentrations circulantes de LH restent basses. Les neurones à Kp de l'AVPV expriment une protéine horloge PER1 avec un rythme journalier exhibant un retard de phase de 2.8 h en diestrus comparativement au proestrus. Des explants d'AVPV exprimant les Kp provenant de souris PER2::LUCIFERASE dévoilent des oscillations circadiennes soutenues avec une période de 23.2h, significativement plus courte que celle observée dans les NSC. L'incubation des explants d'AVPV en présence d'E2 (10nM) rallonge la période d'une heure. En conclusion, cette étude indique que les neurones à Kp de l'AVPV présentent un rythme journalier dépendant des E2, qui pourrait être piloté par la présence d'une horloge secondaire au sein de ces neurones
The kisspeptin (Kp) neurons in the anteroventral periventricular nucleus (AVPV) are essential for the preovulatory LH surge, which is gated by circulating estradiol (E2) and the time of day. We investigated whether AVPV Kp neurons in intact female mice may be the site in which both E2 and daily signals are integrated and whether these neurons may host a circadian oscillator involved in the timed LH surge. In the afternoon of proestrous day, Kp immunoreactivity displayed a marked and transient decrease 2 hours before the LH surge. In contrast, Kp content was stable throughout the day of diestrus, when LH levels are constantly low. AVPV Kp neurons expressed the clock protein period1 (PER1) with a daily rhythm that is phase delayed compared with the PER1 rhythm measured in the main clock of the suprachiasmatic nuclei (SCN). PER1 rhythm in the AVPV, but not in the SCN,exhibited a significant phase delay of 2.8 hours in diestrus as compared with proestrus. Isolated Kp expressing AVPV explants from PER2::LUCIFERASE mice displayed sustained circadian oscillations of bioluminescence with a circadian period (23.2 h) significantly shorter than that of SCN explants(24.5 h). Furthermore, in AVPV explants incubated with E2 (10 nM to 1 μM), the circadian period was lengthened by 1 hour, whereas the SCN clock remained unaltered. In conclusion, these findings indicate that AVPV Kp neurons display an E2-dependent daily rhythm, which may possibly be driven by an intrinsic circadian clock acting in combination with the SCN timing signal

La lumière influence de nombreuses fonctions comportementales et physiologiques, comme les cycles veille-sommeil, la sécrétion de mélatonine, le réflexe pupillaire et le métabolisme du glucose. En tant que facteur environnemental clé, elle synchronise le système circadien sur un cycle de 24 heures. Les signaux lumineux sont perçus par les cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles (ipRGCs), distinctes des bâtonnets et cônes responsables de la vision. Ces ipRGCs envoient les informations lumineuses au noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus, l'horloge circadienne principale du cerveau. Le NSC projette vers diverses structures cérébrales pour coordonner les processus rythmiques. Cependant, les ipRGCs influencent aussi directement des fonctions non visuelles, comme le sommeil et le métabolisme, en contournant la régulation circadienne. Cette double voie, circadienne et non circadienne, régule les effets non visuels de la lumière. Toutefois, les mécanismes précis par lesquels la lumière affecte les états veille-sommeil restent encore méconnus, de même que les structures cérébrales et les neurotransmetteurs impliqués. La lumière artificielle, omniprésente dans la vie moderne, notamment la nuit, perturbe les cycles naturels jour/nuit, ce qui suscite des inquiétudes.Notre projet vise à comprendre les effets de la lumière sur la veille et le sommeil en utilisant des modèles animaux et des études humaines. Dans nos expériences sur des souris génétiquement modifiées, nous avons étudié si l'orexine et l'histamine jouent un rôle dans les effets inducteurs du sommeil de la lumière. Les souris ont été exposées à différents cycles lumineux (LD12:12, DD et LD1:1). Nous avons observé que la lumière augmentait le sommeil à ondes lentes (SWS) durant la phase sombre chez les souris sauvages (WT), mais cet effet était atténué chez les souris knock-out OX, HDC et OX/HDC. La lumière augmentait également l'activité delta de l'EEG pendant le SWS chez les souris WT, OX knock-out et OX/HDC knock-out, mais pas chez les souris HDC knock-out. De plus, la lumière induisait un sommeil rapide et durable chez les souris WT, alors que cet effet était plus lent et de plus courte durée chez les modèles knock-out, suggérant que la transmission de l'orexine et de l'histamine est nécessaire pour les effets inducteurs de la lumière. Dans l'étude humaine, 20 hommes en bonne santé ont été exposés à quatre intensités lumineuses (0, 3, 8 et 20 lux) pendant 5 jours dans un environnement contrôlé. Nous avons constaté que le réveil après l'endormissement (WASO) était plus long sous 20 lux comparé aux intensités lumineuses plus faibles, et que l'efficacité du sommeil était réduite sous 20 lux. Les niveaux de mélatonine et de cortisol au réveil n'ont pas varié entre les conditions lumineuses. En revanche, la fréquence cardiaque (HR) a diminué et la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) a augmenté sous 20 et 3 lux par rapport à 0 lux. Le taux de glucose durant le sommeil était plus élevé sous faible lumière (3 et 20 lux) que sous 0 lux. De plus, l'exposition nocturne à la lumière a altéré la sensibilité à la lumière et la performance cognitive le lendemain. Nous concluons que même une faible intensité de lumière artificielle nocturne (ALAN) peut perturber le sommeil et affecter les fonctions physiologiques
Light influences a wide range of behavioral and physiological functions, including sleep-wake cycles, melatonin secretion, pupil light reflex, glucose metabolism, and more. As a key environmental factor, light synchronizes the circadian system with a roughly 24-hour cycle. Light signals are detected by a specific type of retinal cell, intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), which are distinct from the classical photoreceptors—rods and cones—that are primarily involved in vision. These ipRGCs transmit light information to the brain's master circadian clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus. The SCN then projects to various brain structures, coordinating rhythmic behavioral and physiological processes. Notably, ipRGCs also send projections to brain regions beyond the SCN, bypassing circadian regulation to directly influence non-visual functions like sleep, wakefulness, and metabolism. This dual pathway—circadian and non-circadian—mediates light's non-visual effects on the body. However, the exact mechanisms by which light affects sleep-wake states, and which brain structures and neurotransmitters are involved, remain largely unknown. As artificial light becomes increasingly common in modern life, including during nighttime, its disruption of natural light-dark cycles raises concerns. The aim of our project is to explore the wake-promoting and sleep-inhibiting effects of light using both animal models and human studies. In the animal studies, we employed genetically modified mouse models with disrupted histamine and/or orexin transmission to investigate whether these neurotransmitters mediate the sleep-inducing effects of light. Mice were exposed to three conditions: LD12:12, DD, and LD1:1 cycles. Our findings revealed that light significantly increased slow-wave sleep (SWS) during the dark phase in wild-type (WT) mice, but this effect was diminished in OX knockout, HDC knockout, and dual OX/HDC knockout mice. Additionally, light induced a significant increase in EEG delta activity during SWS in WT, OX knockout, and OX/HDC knockout mice, but not in HDC knockout mice. Furthermore, while light induced sleep rapidly and for a sustained duration in WT mice, this effect was slower and shorter-lasting in the knockout models. These results suggest that the sleep-inducing effects of light require both orexin and histamine transmission. In the human study, 20 healthy male participants were exposed to four different light conditions (0, 3, 8, and 20 lux) during a 5-day protocol in a controlled laboratory setting. We found that wake after sleep onset (WASO) was significantly higher under 20 lux compared to lower light intensities, and sleep efficiency was lower under 20 lux than under 3 and 8 lux. Interestingly, there were no significant differences in salivary melatonin and cortisol levels at wake time between the four light conditions. Similarly, body temperature during sleep remained unchanged across light conditions, but heart rate (HR) and heart rate variability (HRV) were affected, with a decrease in HR and an increase in HRV under 20 lux and 3 lux compared to 0 lux. Glucose levels during sleep were significantly higher under low-light conditions (3 and 20 lux) than under 0 lux. Moreover, nocturnal light exposure impaired sensitivity to light and cognitive performance the following morning. Our study concludes that even very low-intensity artificial light at night (ALAN) can disturb sleep and affect physiological functions

Cette thèse est dédiée au développement d’un modèle mathématique multi-échelle pour la régulation du cycle cellulaire par l’horloge circadienne. Ceci est motivé par le fait que plusieurs études ont montré un lien direct entre certains cancers et un dysfonctionnement du mécanisme de l’horloge circadienne. Le but est de comprendre l’effet des rythmes circadiens et leur perturbation sur la prolifération d’une population de cellules
This thesis is dedicated to the development of a multiscale mathematical model that describes the regulation of the cell cycle by the circadian clock. What motivated this work is the fact that several tumorigenic diseases are linked to circadian rhythms disruption. We would like to understand the effect of circadian rhythms on the proliferation of a cell population and hence give plausible explanation for diseases that arise form circadian clock disruption. The mammalian cell cycle and the circadian clock are two molecular processes that operate in a rhythmic manner and exquisite precision. On one hand, the cell cycle is driven by the rhythmic activity of cyclin dependent kinases which dictate the time a cell must engage mitosis and the time it must divide giving birth to two daughter cells. On the other hand, the circadian clock is a system of transcriptional and translational feedback-loops that generates sustained oscillations of different mRNAs and proteins with a period of approximately 24 h. It turns out that several components of the circadian clock regulates various cyclin-dependent kinases at different stages of the cell cycle. This makes the circadian clock a key player of the temporal organization of the cell cycle and makes these two biological processes act as two tightly coupled oscillators. Our modeling approach consists of using a molecular-structured partial differential equation that describes the proliferation of a cell population. Proliferation depends on the coupled cell cycle-circadian clock molecular state of cells. Due to the large number of molecular components involved in the cell cycle-circadian clock system, the problem becomes of high-dimensionality and specific numerical techniques are needed to solve the equation

Les réseaux génétiques, constitués de gènes qui interagissent entre eux par l'intermédiaire de protéines régulatrices modulant leurs activités, sont des systèmes non linéaires qui présentent une variété de comportements dynamiques tels que la multistabilité ou les oscillations. Le développement des approches systémiques en biologie a permis l'identification de modules génétiques dont le comportement est quantitativement modélisable de sorte que leur fonction et leur structure puissent être étudiées et comprises. Notre expérience des systèmes non linéaires, ainsi que de la modélisation de systèmes expérimentaux, nous a conduit à l'étude de réseaux minimaux ayant la capacité d'osciller.Tout d'abord, nous avons revisité la dynamique d'un gène réprimé par sa propre protéine dans le cas où le taux de transcription ne s'adapte pas instantanément à la concentration en protéine mais est une variable dynamique. En effet, de nouvelles techniques de détection in vivo de l'ARN ont mis en évidence les salves de transcription d'un gène dans une cellule vivante. Nous avons obtenu un critère analytique pour l'apparition des oscillations entretenues et avons trouvé qu'elles nécessitent des mécanismes de dégradation moins non linéaires que pour une régulation infiniment rapide. Les prédictions obtenues par une approche déterministe ont été confirmées par des simulations stochastiques.Nous avons ensuite étudié un modèle mathématique minimal d'oscillateur circadien qui ajuste de façon surprenante les profils d'expression de deux gènes centraux de l'horloge de l'algue verte microscopique Ostreococcus tauri, TOC1 et CCA1. Outre cet accord entre théorie et expérience, nous avons constaté que le meilleur ajustement des données d'expression enregistrées en alternance jour/nuit est obtenu lorsqu'aucun paramètre du modèle ne dépend de l'intensité lumineuse, comme si l'oscillateur n'était pas sensible au cycle jour/nuit. Nous avons montré que ce phénomène contre-intuitif est en fait compatible avec un couplage à la lumière restreint à une fenêtre temporelle courte et judicieusement placée dans la journée. Cela confère à cette horloge circadienne une grande robustesse, de telle sorte que l'oscillateur est à la fois sensible à un éventuel déphasage nécessitant une remise à l'heure, et insensible aux fluctuations de l'intensité de la lumière du jour
Networks of genes interacting via regulatory proteins modulating their activities are highly nonlinear systems wich display a variety of dynamical behaviour, such multistability or oscillations. The development of systemic approaches in biology has put emphasis on identifying genetic modules whose behavior can be modeled quantitatively so that their function and structure can be studied and understood. Our experience in nonlinear systems and modeling of experimental systems has led us to study minimal oscillating networks. First, we have revisited the dynamics of a gene repressed by its own protein in the case where the transcription rate does not adapt instantaneously to protein concentration but is a dynamical variable. Indeed, burst-like gene transcription has been monitored with new in vivo technique for tracking single-RNA molecule. We have derived analytical criteria for the appearance of sustained oscillations and found that they require degradation mechanisms much less nonlinear than for infinitely fast regulation. Deterministic predictions are confirmed by stochastic simulations of this minimal genetic oscillator. Secondly, we have studied a minimal mathematical model of a circadian oscillator, wich is in surprisingly good agreement with expression profiles of two central clock genes TOC1 and CCA1 of the microscopic green alga Ostreococcus tauri. We not only found that this two-gene transcriptional loop model can reproduce almost perfectly transcript and protein profiles but observed that excellent adjustment of data recorded under light/dark alternation is obtained when no model parameter depends on light intensity. Furthermore, we have shown that this paradoxical behaviour is in fact compatible with a coupling to light that is confined to short temporal windows and judiciously scheduled during the day. This circadian clock is robust in that the oscillator is both sensitive to phase shifts when resetting is required and insensitive to daylight fluctuations

Dans le cadre de la modelisation non lineaire des systemes biologiques, ce travail est une approche theorique du metabolisme calcique in vivo qui prend en compte differents niveaux de son organisation dynamique. A partir d'un echantillonnage de la cinetique oscillante d'un radiotraceur, notre equipe a elabore un modele compartimental non lineaire de ce metabolisme chez le rat qui integre simultanement la quasi-constance des concentrations de calcium plasmatique (homeostasie), la croissance avec l'age de la masse calcique et la dynamique circadienne auto-oscillante du metabolisme mineral osseux. Cette dynamique temporelle auto-entretenue est generee par une sous unite autocatalytique representant l'interface os/liquides extracellulaires. Nous presentons les proprietes dynamiques de cette sous-unite qui, sur le plan theorique et physiologique, et au cur du modele propose. Celle-ci est d'abord approximee par un modele a deux variables, appele su2. Nous avons mis en evidence une complexite inattendue des comportements dynamiques du modele su2 et en particulier l'existence de topologies ou coexistent deux trajectoires periodiques stables (birythmicite). A partir des developpements de la theorie des singularites, nous avons caracterise theoriquement et quantitativement les centres organisateurs qui determinent les bifurcations gouvernant les transitions entre ces topologies. Avec la sous-unite autocatalytique complete, comprenant trois compartiments, la birythmicite est associee a des comportements temporels complexes, periodiques et chaotiques, resultant de l'existence d'une tangence homocline a un cycle limite instable. Cette trajectoire homocline particuliere est un des elements organisateurs d'une structure fractale de bifurcation. L'existence de sequences de bifurcations similaires, rapportees a propos d'experiences electrochimiques de dissolution, vient conforter l'interet et l'interpretation de la sous-unite. Enfin nous avons mis en evidence differentes organisations dynamiques spatio-temporelles qui apparaissent lorsque l'on introduit des processus de diffusion au sein du modele su2. L'importance que pourraient presenter certaines d'entre elles pour la comprehension de l'organisation spatiale des agregats de phosphate de calcium dans l'osteoide est discutee

Afin de décrire le comportement dynamique de réseaux de régulation génétique, différents formalismes ont été introduits. Dans cette thèse, on décrit d’abord l’approche discrète de René Thomas ainsi et celle des équations différentielles linéaires par morceaux. On propose ensuite un résultat de correspondance entre les deux approches sur laquelle on se base pour donner une technique de calcul automatique dans le but de comprendre le comportement global de ces systèmes complexes en utilisant un langage de programmation MAPLE. Le code MAPLE proposé fournit un moyen pour calculer les trajectoires de la version discrète des modèles de réseaux de régulation génétiques à partir d’une condition initiale donnée, de la même manière que les algorithmes numériques donnent les “vrais” solutions du modèle différentiel. Connaître une trajectoire discrète est moins précis que connaître une vraie trajectoire, mais les théorèmes de correspondance relient les deux approches. Par conséquent, il s’agit d’un outil mathématique permettant d’analyser les modèles de réseaux de régulation génétique. Enfin, on illustre les deux approches discrètes et linéaires par morceaux, leur correspondance et la possibilité d’utiliser notre code MAPLE sur un exemple précis: un modèle mathématique du cycle circadien. Nos deux premiers modèles à 8 et 4 variables ont été obtenus par simplification d’un modèle proposé par Leloup et Goldbeter. Nous avons délibérément choisi de pousser la simplicité du modèle autant que possible, en se concentrant uniquement sur quelques comportements biologiques d’intérêt, espérant garder néanmoins les mécanismes principaux qui régissent ces comportements
In order to describe the dynamic behavior of gene regulatory networks different formalisms have been introduced. In this thesis, we describe first the discrete approach of René Thomas and piecewise linear differential equations approach. Then we proposed a correspondence result between the two approaches and based on it we proposed an automatic computational technique to understand the global behavior of such complex systems using MAPLE programming language. The proposed code provides a way to compute the trajectories of the discrete version of a gene regulatory network model given an initial condition, in the same way as usual numerical algorithms give the “true” solution of a differential model from an initial condition. Knowing a discrete trajectory is less precise than knowing a true trajectory but correspondence theorems shows the link between the two approaches. Hence, it is a mathematical tool for analysing gene regulatory networks models. Finally, we illustrate both discrete and piecewise linear approaches, theircorrespondence and the use of our Maple code on a specific example: a mathematical model of the circadian clock. Our first two presented 8 and 4 variables models are the simplification of a model proposed by Leloup and Goldbeter. We deliberately choose to push the simplicity of the model as far as possible, focusing only on a few biological behaviors of interest. The hope is to get nevertheless the essential abstract causalities that govern these behaviors

La modélisation de systèmes biologiques est devenue indispensable pour comprendre les phénomènes complexes et émergents issus d'influences partiellement connues, et pour envisager de contrôler un système altéré dans le but de restaurer un comportement physiologique. Tout modèle, quel que soit son paradigme sous-jacent, fait intervenir des paramètres gouvernant sa dynamique mais les mesures expérimentales ne permettent généralement pas de les identifier et cela reste l'un des problèmes majeurs de la modélisation. Cette thèse propose une méthode automatique d'identification des paramètres dynamiques de systèmes biologiques dans un cadre de modélisation hybride. Le cadre hybride choisi découpe l'espace des phases selon l'activité des entités biologiques, et associe à chacun de ces sous-espaces une vitesse d'évolution de chacun des composants. Nous proposons une logique de Hoare en temps continu ainsi qu'un calcul de plus faible précondition qui, à partir d'observations expérimentales qualitatives et chronométriques, construit les contraintes minimales sur les paramètres du modèle pour qu’il soit compatible avec les observations. Ce calcul mène à un problème de satisfaction de contraintes sur les réels et nous montrons que celui-ci peut être résolu par le solveur AbSolute.Le prototype Holmes BioNet développé au cours de cette thèse peut non seulement automatiser le processus d'identification des valeurs des paramètres à partir des observations expérimentales, mais aussi simuler l'évolution du modèle obtenu afin de le comparer avec les traces expérimentales. Nous utilisons ce prototype pour modéliser le couplage des cycles cellulaire et circadien
Modelling biological systems has become instrumental to understand complex and emerging phenomena resulting from partially known influences, and to consider controlling an altered system in order to restore a physiological behaviour. Any model, independent of the underlying paradigm, involves parameters governing its dynamics. However, experimental measurements generally do not allow their identification and this remains one of the major problems of modelling. This PhD proposes an automatic method for identifying the dynamic parameters of biological systems in a hybrid modelling framework. The chosen hybrid framework splits the phase space according to the activity of the biological entities, and associates to each of these subspaces a celerity for each of the components. We introduce a continuous time Hoare logic as well as its weakest precondition calculus which, from qualitative and chronometrical experimental observations, constructs the minimum constraints on the model parameters making it compatible with the observations. This calculus leads to a Constraint Satisfaction Problem on real numbers and we show that it can be solved by the AbSolute solver.The Holmes BioNet prototype developed during this PhD can not only automate the parameter identification process from experimental data, but also simulate the evolution of the obtained model in order to compare it with experimental traces. We use this prototype to model the coupling of the cellular and circadian cycles