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Dissertations / Theses on the topic 'Synthèse de stratégies'
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Siby, Acetou. "Stratégies de synthèse d'azafenestradiènes et d'azacyclooctatriènes." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00764452.
Full textAbstract:
Nous avons étudié des accès possibles à de deux nouvelles familles de molécules qui sont les azacyclooctatriènes et les [6.4.6.4] azafenestradiènes en utilisant une nouvelle méthodologie de synthèse : la réaction d'azaélectrocyclisation à huit électrons π, qui à notre connaissance n'a jamais été décrite à ce jour. Après quelques étapes de synthèse initiées par la réaction de cyclocarbopalladation 4-exo-dig, nous avons pu accéder à différents intermédiaires clés tels que les azatriènynes et les azatétraènes qui nous ont permis d'étudier la faisabilité de la réaction d'azaélectrocyclisation. Différents paramètres ont été étudiés, notamment les conditions de température, l'ajout de métaux de transition en quantité catalytique ainsi que l'introduction de groupements électroattracteurs sur les différentes positions du squellette de l'azocine. Cette étude nous a permis d'établir quelques paramètres utiles à la poursuite de la mise au point de la réaction d'azaélectrocyclisation.
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Khaldi, Mustapha. "Nouvelles stratégies de synthèse d'alcaloïdes antitumoraux." Nancy 1, 1994. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1994_0226_KHALDI.pdf.
Full textAbstract:
La synthèse enantiospecifique de différents analogues d'alcaloïdes à squelette phenanthridinique, extraits de plantes de la famille des amaryllidacées a été réalisée. Une méthode originale de formation de carbocycles hydroxyles à partir de lactones de sucre a été mise au point. Cette méthode consiste en la condensation sur le di-o-isopropylidene d-gulono 1,4 lactone d'anions benzyliques judicieusement choisis pour permettre, après formation d'une fonction aldéhyde par coupure d'un diol, une réaction de knoevenagel intramoléculaire. Les précurseurs des anions aromatiques nécessaires à la synthèse de ces alcaloïdes ont fait l'objet d'une étude particulière fondée sur le concept d'orthometallation. Le squelette phenanthridinone a été élaboré à partir des carbocycles convenablement fonctionnalisés. Les structures iso et 4a epi narciclasine ont ainsi pu être atteintes ; ceci constituant la première synthèse enantisopecifique dans la série narciclasine. De nombreux intermédiaires tricycliques de type oxo narciclasine et oxo lycoricidine ont été préparés ouvrant la voie à une nouvelle lignée d'analogues dont l'activité biologique sera évaluée.
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Zhang, Wei. "Nouvelles stratégies de synthèse des nanocarbones fluorés." Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00725236.
Full textAbstract:
Les performances dans les deux principales applications en électrochimie (batterie primaire au lithium) et en tribologie (lubrifiant solide) de carbones fluorés nanostructurés obtenus par fluoration directe sous fluor moléculaire étaient déjà remarquables mais non - optimisées du fait de la présence de défauts structuraux. Ainsi de nouvelles méthodes de synthèse ont été étudiées pour réduire ces défauts. En fonction du matériau à fonctionnaliser, différentes stratégies de synthèse ont été testées telles que la fluoration assistée, la mécanosynthèse sous atmosphère de fluor gazeux et la fluoration par décomposition d'agent fluorant appelée également fluoration contrôlée. La méthode par agent fluorant avec le tetrafluorure de terbium (TbF4) et le difluorure de xénon (XeF2) a été optimisée. Les propriétés électrochimiques, sensiblement améliorées, et tribologiques, maintenues excellentes, des nanocarbones fluorés obtenues par ces méthodes ont été axpliquées par une caractérisation physico-chimique approfondie et une combinaison de techniques (Résonance Magnétique Nucléaire, Résonance Paramagnétique Electronique, Microscopie Electronique à Balayage et à Transmission, Microscopie à Force Atomique, Raman, Diffraction des Rayons X). Les mécanismes se distinguent entre les fluorations directes et contrôlée par la nature de l'espèce réactive, fluor moléculaire ou atomique, respectivement
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Zhang, Wei. "Nouvelles stratégies de synthèse des nanocarbones fluorés." Phd thesis, Clermont-Ferrand 2, 2009. http://www.theses.fr/2009CLF21960.
Full textAbstract:
Les performances dans les deux principales applications en électrochimie (batterie primaire au lithium) et en tribologie (lubrifiant solide) de carbones fluorés nanostructurés obtenus par fluoration directe sous fluor moléculaire étaient déjà remarquables mais non - optimisées du fait de la présence de défauts structuraux. Ainsi de nouvelles méthodes de synthèse ont été étudiées pour réduire ces défauts. En fonction du matériau à fonctionnaliser, différentes stratégies de synthèse ont été testées telles que la fluoration assistée, la mécanosynthèse sous atmosphère de fluor gazeux et la fluoration par décomposition d'agent fluorant appelée également fluoration contrôlée. La méthode par agent fluorant avec le tetrafluorure de terbium (TbF4) et le difluorure de xénon (XeF2) a été optimisée. Les propriétés électrochimiques, sensiblement améliorées, et tribologiques, maintenues excellentes, des nanocarbones fluorés obtenues par ces méthodes ont été axpliquées par une caractérisation physico-chimique approfondie et une combinaison de techniques (Résonance Magnétique Nucléaire, Résonance Paramagnétique Electronique, Microscopie Electronique à Balayage et à Transmission, Microscopie à Force Atomique, Raman, Diffraction des Rayons X). Les mécanismes se distinguent entre les fluorations directes et contrôlée par la nature de l'espèce réactive, fluor moléculaire ou atomique, respectivement
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Giovanelli, Emerson. "Stratégies alternatives pour la synthèse de la vinflunine." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112030.
Full textAbstract:
La vinflunine est un dérivé fluoré d’alcaloïde dimère de Vinca, aux propriétés anticancéreuses remarquables, dont la mise sur le marché est imminente. Sa synthèse par les Laboratoires Pierre Fabre procède en trois étapes : couplage biomimétique entre deux sous-unités monomères, la catharanthine et la vindoline, extraites de la pervenche de Madagascar ; gem-difluoration en milieu superacide du dimère obtenu, l’anhydrovinblastine ; et enfin, contraction de cycle. Toutefois, l’agressivité du milieu superacide rend les manipulations très délicates et cause la perte de la moitié de l’anhydrovinblastine, qui est un produit à très forte valeur ajoutée. Notant que seul le fragment issu de la catharanthine est modifié lors de la fluoration superacide, le couplage biomimétique entre la vindoline et le dérivé gem-difluoré de la catharanthine a été envisagé comme alternative à la synthèse de la vinflunine. La gem-difluorocatharanthine a été obtenue par deux voies, reposant chacune sur des fonctionnalisations variées et inédites de la catharanthine d’origine naturelle. Cependant, l’étude du couplage de la difluorocatharanthine avec la vindoline a mis en évidence l’hydrolyse concomitante du motif fluoré. Pour y remédier et accéder à divers analogues fluorés d’alcaloïdes dimères, la synthèse et le couplage de dérivés de la difluorocatharanthine ont été effectués. Les résultats acquis offrent des perspectives très prometteuses quant à l’obtention de la vinflunine et d’autres dimères fluorés. Enfin, le mécanisme de la fluoration superacide a également été étudié et mieux compris, grâce à deux dimères originaux, issus du couplage entre la vindoline et des dérivés de la catharanthineVinflunine is a fluorinated derivative of a dimeric Vinca alkaloid, which should be on the market soon, due to its outstanding anticancer properties. Its synthesis is carried out in three steps by Pierre Fabre Laboratories via biomimetic coupling of two monomeric subunits, catharanthine and vindoline, extracted from the Madagascan periwinkle; gem-difluorination in superacidic medium of the resulting dimer, anhydrovinblastine; and cycle contraction. Nevertheless, the superacidic medium is very hard to handle and causes the loss of half of anhydrovinblastine, which is a very highly-valued product. Noticing that only the part of the dimer originating from the catharanthine moiety is modified during superacidic fluorination, the biomimetic coupling between vindoline and the gem-difluorinated derivative of catharanthine has been envisaged as an alternative for the synthesis of vinflunine. Gem-difluorocatharanthine has been prepared by two methods, each based on various and unprecedented functionalizations of natural catharanthine. However, the study of the coupling between difluorocatharanthine and vindoline showed the concomitant hydrolysis of the fluorinated group. To prevent this and to access diverse fluorinated analogues of dimeric alkaloids, the synthesis and coupling of difluorocatharanthine derivatives have been performed. The results acquired, offer very promising prospects towards the preparation of vinflunine and other fluorinated dimers. Finally, the mechanism of superacidic fluorination has also been studied and better understood, using two dimers obtained through coupling between catharanthine derivatives and vindoline
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Achmad, Sadijah. "Nouvelles stratégies permettant l'accès aux petits cyclopeptides." Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20156.
Full text
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Potet, Marie-Laure. "Preuves et stratégies pour la synthèse déductive de programmes." Phd thesis, Grenoble INPG, 1988. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00329935.
Full textAbstract:
Présentation d'une approche déductive basée sur l'instantiation progressive de schémas de programmes fonctionnels. Un système formel de preuve est décrit dans lequel le lien entre schémas de programmes et schémas de propriétés est exhibe. La complétude relative et la correction de ce système sont prouvées notamment pour les fonctions partiellement définies. Des stratégies, guidées par l'utilisateur, sont ensuite proposées qui permettent de caractériser les propriétés nécessaires, propres à chaque schema, en termes de recherche de préconditions
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Sidobre, Daniel. "Raisonnement géométrique et synthèse de stratégies d'assemblage en robotique." Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30102.
Full textAbstract:
Les travaux présentés dans cette thèse portent sur la programmation de systèmes robotiques, plus particulièrement sur la génération automatique de trajectoires d'assemblage pour deux objets mécaniques décrits par leur modèle polyédrique en position assemblée. Deux aspects sont abordes: l'étude du modèle des liaisons de contact, et la description d'une méthode de calcul de stratégies d'assemblages. La première partie introduit les notions de coordonnée généralisée et de contrainte de contact qui permettent une modélisation systématique des taches de manipulation. Le mouvement relatif des objets au contact est obtenu par intégration de ce modèle. Une stratégie d'assemblage est définie par une suite de segments de trajectoires, chacun d'eux conservant une relation de contact constante. La deuxième partie montre que ces stratégies peuvent être représentées par un chemin sur un graphe. Les nuds correspondent a des relations de contact a zéro degré de liberté (limites des segments de trajectoires) et les arcs a des liaisons a un degré de liberte (trajectoires). La méthode de construction incrémentale du graphe proposée consiste en la génération de quintuplets de contraintes de contact conduisant à des mouvements compatibles avec la description polyédrique des objets
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Laval, Gilles. "Stratégies et tactiques en synthèse stereoselectivede produits naturels : (-+) et (+)-cis-g-irone ; (+) et (-)-laurene." Aix-Marseille 3, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX30072.
Full textAbstract:
Ce travail developpe differentes strategies et tactiques pour la synthese stereoselective de produits naturels : la cis--irone et le laurene. Il est presente en deux parties. Dans la premiere, consacree aux syntheses diastereoselective et enantiospecifique de la cis--irone, deux strategies ont ete mises en oeuvre pour atteindre nos objectifs. Tout d'abord, une cyclisation intramoleculaire mettant en jeu une h-ene reaction thermique nous a permis d'ameliorer nettement le rendement de la synthese d'un intermediaire cle bicyclique de la ()-cis--irone. Apres plusieurs tactiques utilisant cette meme strategie, mais induites par les acides de lewis, un intermediaire bicyclique different a pu etre synthetise. Les tentatives infructueuses d'exploitation de ce compose ont ete expliquees par sa structure tridimensionnelle etablie par analyse aux rayons x. La deuxieme strategie, basee sur la protonation diastereoselective d'un enolate chiral, nous a permis de realiser avec une grande efficacite la premiere synthese totale enantiospecifique de la (+)-(2r,6s)-cis--irone. Dans la deuxieme partie, nous proposons une synthese enantiospecifique des (+) et ()-laurene imbriquant, de maniere complementaire, la methodologie de la h-ene reaction et l'utilisation des biocatalyseurs. Dans un premier temps, nous nous sommes familiarises avec les techniques des biotransformations en etudiant un screening d'enzymes hydrolytiques dans le cadre de la resolution cinetique de deux modeles a structure proche de celle du laurene. Le modele substitue par un gem-dimethyle a ete parfaitement resolu par la lipase pseudomonas sp. La specificite de cette enzyme pour notre substrat a pu etre etablie grace a la determination par cristallographie de la configuration absolue de l'alcool restant apres deracemisation. La mise en application de l'experience acquise, nous a permis d'obtenir par une sequence h-ene reaction diastereoselective / resolution enzymatique le (+)-laurene naturel et son enantiomere avec d'excellents exces enantiomeriques.
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Evanno, Laurent. "Vers la synthèse totale asymétrique du norditerpène (+)-hainanolide : méthodologies et stratégies." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066330.
Full textAbstract:
L'hainanolide ou harringtonolide est un norditerpène cytotoxique isolé d’un Cephalotaxus. Il présente une structure polycyclique en forme de cage, dont la stéréochimie absolue a été déterminée par une analyse de diffraction des rayons X sur un d érivé bromé. Cette structure originale comporte quatre carbocycles, dont un tropone, ainsi que deux ponts éther et lactone transannulaires. Notre stratégie de synthèse comporte quatre étapes clefs. Le cycle tropone sera formé en fin de synthèse à partir d’un diényne dont le motif diène sera formé par par métathèse d’enyne. Une cascade d’inspiration biomimétique, formera le système des ponts oxygénés à partir d’un intermédiaire époxyde. Une réaction de Diels-Alder intramoléculaire stéréocontrolée formera un cycle cyclohexènique pivot de cette synthèse. Le précurseur de la réaction de Diels-Alder sera préparé à partir d’un acétal du Dérythrose issu de la valorisation du pool chiral et plus particulièrement du D-glucose. Pour construire le cycle tropone, une cyclisation originale de type [4+2+1] était initialement prévue. Cette étape étant tardive, la synthèse et l’utilisation d’un modèle d’étude de la réaction ont été effectuées. Le modèle comporte une partie diénique installée par une réorganisation d’ényme catalysée par le chlorure de platine, et un alcyne terminal introduit par la méthodologie de Corey-Fuchs. Le composé modèle construit peut-être considéré comme une simplification d’un intermédiaire de synthèse tardif prévu lors de la synthèse de l’hainanolide. Il conserve un cycle un cinq chaînons, un système diénique et une chaine aliphatique comportant un alcyne terminal nécessaires à la cyclisation. Les quatre méthodologies de cyclisation explorées sont basées sur les conditions de Wender, Montgomery, Fischer et HeckHainanolide or harringtonolide is a cytotoxic norditerpene from Cephalotaxus. It presents a polycyclic cage-shaped structure whose absolute stereochemistry had been determined by an X-ray crystallographic analysis of a brominated derivative. This original structure contains four fused carbocycles, especially a tropone, and two lactone and ether transannular bridges. Our synthetic strategy contains four key steps. The tropone cycle will be obtained lately from a dienyne, whose dienic part will be formed by an enyne metathesis. A biomimetically inspired cascade would allow forming the lactone and ether bridges from an epoxyde intermediate. A pivotal asymmetric cyclohexene ring will be generated by a stereoselective intramolecular Diels-Alder precursor (IMDA) reaction. The Diels-Alder precursor will be constructed from D-erythose acetal which is derived from the chiral pool (D-glucose). In order to study the formation of tropone ring by an original [4+2+1] cyclization, the synthesis and use of a model compound was done. The model compound contains a diene part installed by PtCl2-catalyzed enyne reorganization, and a terminal alkyne introduced by the Corey-Fuchs methodology. Our first strategy to form the tropone cycle consisted in a [4+2+1] cyclization reaction. This key step being planned at the end of the synthesis, a methodological study was essential. The model compound can be considered as a simplification of a late synthetic intermediate of the total synthesis. It conserves a five-membered cycle, a dienic system and an aliphatic chain with a terminal alkyne necessary for the cyclization. Four methodologies have been explored based on Wender, Montgomery, Fischer or Heck conditions
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Glinsky-Olivier, Nicolas. "Nouvelles stratégies pour la synthèse d'hétérocycles chiraux par catalyse à l’Au(I)." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS564.
Full textAbstract:
Les tétrahydro-β-carbolines sont des motifs présents dans de nombreux produits naturels. La plupart de ces produits étant chiraux, il est particulièrement important de contrôler la stéréochimie absolue du carbone stéréogène des tétrahydro-β-carbolines. La catalyse énantiosélective à l’Au(I) est un domaine en pleine expansion. Nous décrivons dans cette thèse le développement d’une réaction de Pictet-Spengler énantiosélective catalysée par des complexes d’Au(I) chiraux. Nous avons pu synthétiser plus de 40 tétrahydro-β-carbolines à partir d’aldéhydes fonctionnalisés avec des excès énantiomériques associés allant jusqu’à 95 %. L’Au(I) n’étant pas un métal connu pour catalyser cette classe de réaction, celle-ci procède par un mécanisme original d’auration d’indole. Pour tenter de démontrer la vraisemblance du mécanisme réactionnel proposé, nous avons réalisé des études expérimentales et théoriques par calculs DFT. Nous avons par la suite étendu cette nouvelle réactivité de l’Au(I) à d’autres réactions de Pictet-Spengler en utilisant des analogues de tryptamines. Enfin, nous avons mis au point la synthèse de motifs indoloquinuclidines. Ces derniers ont été synthétisés de manière énantiosélective en combinant l’organocatalyse par des acides phosphoriques chiraux et la catalyse à l’Au(I)Tetrahydro-β-carbolines are moieties commonly found in many natural products. Most of them being chiral compounds, it is of high importance to be able to control the stereochemistry of the chiral center of the tetrahydro-β-carbolines. Enantioselective gold catalysis has been developping for a few years. In this PhD work, we report the development of an enantioselective Pictet-Spengler reaction using chiral Au(I) complexes. We were able to synthesize more than 40 enantioenriched tetrahydro-β-carbolines with enantiomeric excesses up to 95 %. It is surprising that a Au(I) complex is able to catalyse such a reaction. It hence process via an original mechanism including an auration step of the indole. In order to solve the mechanism of this reaction, we performed both experimental and computational studies. We then extented this new Au(I) reactivity to other Pictet-Spengler like reactions using analogs of tryptamines. At last, we have developed the synthesis of new indoloquinuclidines scaffolds. Those molecules were synthesized in an enantioselective manner using the combination of organocatalysis with chiral phosphoric acids and gold catalysis
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Roué, Yvain. "Nouvelles stratégies de synthèse de clérodanes de type jodrelline à activité antiappétente." Palaiseau, Ecole polytechnique, 2002. http://www.theses.fr/2002EPXX0009.
Full textAbstract:
Une stratégie de lutte envisageable contre les insectes phytophages ravageurs de cultures consiste à employer des composés antiappétents, c'est-à-dire des molécules induisant une inhibition du processus de prise alimentaire (Chapitre I). Les diterpènes de la famille des clérodanes, et plus particulièrement la clérodine et la jodrelline B, sont donc des cibles synthétiques de choix. Les membres de cette vaste famille sont tout d'abord présentés au travers de leur structure et de leurs activités biologiques (Chapitre II). Une analyse bibliographique des travaux antérieurs visant à la synthèse totale de clérodanes est alors menée. L'analyse rétrosynthétique subséquente conduit au développement de deux stratégies (A et B) faisant intervenir un précurseur commun possédant trois des quatre carbones asymétriques adjacents C8 à C11 (Chapitre III). La synthèse de ce précurseur commun, sous forme racémique ou sous forme énantiomériquement pure (dédoublement), est alors détaillée (Chapitre IV). Sa structure est confirmée à l'aide de diverses expériences RMN (1D, découplages, ENO, 2D). La voie A, faisant intervenir l'agrandissement d'un cycle à six carbones (via l'ouverture d'un motif cyclopropanique) et une oxydation de Baeyer-Villiger menant à une lactone à huit chaînons, est alors envisagée (Chapitre V). La voie B conduit pour sa part à la synthèse d'un intermédiaire bicyclique avancé de type aldéhyde (Chapitre VI). La conversion du 1,3-diol en groupement béta-dicarbonyle se révèle néanmoins délicate. Une voie alternative B', permettant d'introduire directement le groupement carbonyle souhaité au moyen d'une réduction au lithium dans l'ammoniac suivie du piégage de l'énolate, est finalement envisagée (Chapitre VII). L'analyse des divers résultats obtenus conduit à de nouvelles suggestions de stratégies de synthèse (Chapitre VIII). Les molécules synthétisées ont par ailleurs été caractérisées de façon détaillée (données physico-chimiques, spectrales,. . . ) (Chapitre IX).
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Dumy, Pascal. "Stratégies de synthèse de phosphonopeptides analogues de l'état de transition : application à la synthèse de peptides en série phosphonamide." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON13503.
Full text
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Martin, Camille. "Stratégies innovantes de bioconjugaison pour des applications en thérapie ciblée et en imagerie." Thesis, Tours, 2017. http://www.theses.fr/2017TOUR3306/document.
Full textAbstract:
L’utilisation de thérapies ciblées afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique des traitements, notamment en oncologie, se développe de plus en plus. Les immunoconjugués font partie de l’arsenal de ces thérapies ciblées. En effet, il s’agit de vectoriser, grâce à un anticorps ciblant un antigène surexprimé sur les cellules cancéreuses, une molécule hautement cytotoxique comme les dérivés d’auristatines. L’espèce résultant est appelée antibody-drug conjugate (ADC). Ce faisant, l’efficacité du composé est augmentée et les potentiels effets secondaires sont limités. Plusieurs technologies permettant l’accroche de l’agent cytotoxique à l’anticorps existent avec différents dégrés d’homogénéité du produit final et différents niveaux de difficultés de mise en œuvre. De nos jours, les avancées technologiques permettent de concevoir des immunoconjugués (ADCs) présentant un chargement en molécule cytotoxique (DAR, drug-to-antibody ratio) contrôlé du point de vue du nombre et de la position (régio-spécifique)The use of targeted therapies in order to increase the therapeutic window of treatments, especially in oncology, is growing. Immunoconjugates are part of the arsenal of these targeted therapies. Indeed, they aim at delivering, thanks to an antibody directed against overexpressed cancer cell antigens, a highly cytotoxic molecule like auristatins derivatives. The resulting species is called an antibody-drug-conjugate (ADC). By doing so, efficacy of the compound is increased and potential side-effects are limited. Several technologies for grafting the cytotoxic agent to the antibody exist with different levels of homogeneity of the final compound and different levels of difficulty of implementation. Nowadays, technological breakthroughs permit the design of immunoconjugates (ADCs) displaying a controlled drug-to-antibody ratio (DAR) in terms of quantity and position (site-specific)
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Arzel, Laurence. "Nouvelle stratégie de synthèse de dimères ribonucléosidiques avec un lien amide à partir du D-xylose." Nantes, 2014. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=f33f3a80-a4a1-4b48-bc34-2b4cf41683bc.
Full textAbstract:
Les nucléosides existent à l'état naturel, ce sont les éléments constitutifs des acides nucléiques (ARN et ADN). Ils représentent aussi une famille de molécules synthétiques ayant des applications en thérapie génique dans les statégies antisens et ARN interférents. Des modifications chimiques sont indispensables pour garantir une résistance vis-à-vis des nucléases et diminuer leur caractère ionique, tout en maintenant leur affinité et leur spécificité pour l'ARN messager cible. Différentes modifications ont été envisagées dans la littérature dont la modification du lien internucléosidique, et notamment le remplacement du lien phosphodiester par un lien amide qui s'impose comme une modification de choix mimant parfaitement le lien phosphodiester. Différentes approches synthétiques ont été étudiées dans la littérature à partir soit de nucléosides soit de dérivés ribosiques mais le couplage peptidique créant ce lien amide a toujours lieu entre deux unités nucléosidiques. Nous présentons ici une stratégie de synthèse innovante et efficace à partir d'un précurseur peu onéreux le D-xylose. Notre stratégie passe par des squelettes de type dimères ribosidiques avec un lien amide qui, judicieusement protégés, permettent d'accéder par simple glycosylation soit à des homodimères ribonucléosidiques soit à des hétérodimères ribonucléosidiquesNucleosides occur naturally and are building blocks for nucleic acids (RNA and DNA). Moreover, they also represent a family of synthetic compounds that have application in genetic therapy with the antisens and siRNA strategies. Chemical modifications are required in order to ensure resistance to nucleases, decreasing their ionic character, while keeping the affinity and specificity for the targeted messenger RNA. Various modifications have been envisaged in the literature including modification of the internucleic linkage, replacing the phosphodiester linkage with an amide is of particular interest as the amide perfectly mimics the phosphodiester moiety. Several synthetic approaches have been studied in the literature starting from nucleosides or ribosic derivatives but the peptide coupling to create this amide linkage always occurs between two nucleoside units. Here we present a strategy for innovative and efficient synthesis from an inexpensive precursor, the D-xylose. Our strategy includes backbone ribosidic dimers with an amide linkage, those one being judiciously protected to access by simple glycosylation to ribonucleosidic homodimers and ribonucleosidic heterodimers
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Felpin, François-Xavier. "Synthèse totale de produits naturels actifs sur le SNC : nouvelles stratégies en série tétrahydropyridinique et application en synthèse totale." Nantes, 2003. http://www.theses.fr/2003NANT2019.
Full textAbstract:
Ce mémoire présente notre contribution à la synthèse totale de molécules actives sur le système nerveux central ainsi que les quelques outils méthodologiques qui nous ont été nécessaires. La première partie décrit les différentes synthèses totales réalisées. Dans un premier temps nous avons concentré nos efforts sur la synthèse de quelques alcaloi͏̈des mineurs du tabac isolés de Nicotiana tabacum tels que l'anabasine, l'anatabine et leurs dérivés N-méthylés. Le savoir-faire acquis a été mis en application pour la première synthèse énantiosélective du SIB-1508Y, composé en phase II d'étude clinique pour le traitement de la maladie de Parkinson. Nous nous sommes également intéressés à la synthèse totale de la lobeline et de quelques-uns de ses analogues structuraux isolés de Lobelia inflata tels que la sédamine et l'allosédamine. Dans une seconde partie nous exposons deux méthodologies mises au point lors de nos recherches. Le premier chapitre présente un nouvel accès à des alcools homoallyliques hétéroaromatiques chiraux par réduction énantiosélective des cétones correspondantes. Le second chapitre décrit la mise au point d'une nouvelle voie d'accès à des tétrahydropyridines énantioenrichies.
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Briot, Anne. "Contribution à la chimie des flavonoi͏̈des : Nouvelles stratégies de synthèse par couplage organométallique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13230.
Full textAbstract:
Les travaux réalisés s'inscrivent dans le cadre du développement de nouvelles stratégies de synthèse de flavonoi͏̈des, plus particulièrement, via des voies organométalliques faisant intervenir la chimie de palladium et la chimie du chrome. L'intérêt croissant pour la synthèse de ces substances ou d'analogues se trouve essentiellement dans les espoirs placés dans leur rôle thérapeutique. Un modèle de voie de synthèse originale a été validé permettant d'accéder à deux types de flavonoi͏̈des, les dihydrochalcones et les flavan-3-ols. La réaction-clé est un couplage de type Heck entre un halogénure aromatique polyphénolique et un alcool allylique, permettant d'accéder à des dihydrochalcones diversement substituées. La cyclisation puis l'hydroboration de ces substrats mènent au flavan-3-ol ciblé, selon un schéma en trois étapes relativement aisé à mettre en œuvre et suffisamment général pour obtenir une collection de structures. Une deuxième voie de synthèse a été développée en utilisant une réaction de type Nozaki-Hiyama-Kishi. Le couplage au chrome permet d'accéder rapidement à des motifs linéaires en C15, présentant des substitutions adéquates. La cyclisation des dérivés obtenus conduit à des intermédiaires fonctionnalisables inédits de type 3-chloroflav-3-ènes. Nous avons montré qu'ils pouvaient également conduire à des flavanes. Au cours de ce projet, nous avons été amenés à développer un nouveau groupe protecteur pour les phénols. Nous avons montré que le groupement benzylsulfonyle dispose des qualités pré-requises pour la synthèse de flavonoi͏̈des. Cette protection est relativement souple puisqu'elle peut être introduite avec de bons rendements et que sa déprotection est aisée par hydrogénolyse en présence de Nickel RaneyThis work takes place in the course of our investigations towards new synthetic routes to flavonoids, in particular, towards organometallic methods using palladium and chromium chemistry. The growing interest for the synthesis of these substances and analogs relates to their potential therapeutic role. An original synthetic pathway has been validated offering access to two classes of flavonoids, the dihydrochalcones and the flavan-3-ols. The key step is a Heck-type coupling reaction between a polyphenolic aromatic halide and an allylic alcohol affording various substituted dihydrochalcones. The cyclization followed by the hydroboration of these substrates lead to the corresponding flavan-3-ol, as a result of an easy three steps procedure broad enough to obtain a collection of structures. A second synthetic route was developed using a Nozaki-Hiyama-Kishi type-reaction. This coupling reaction allows quick access to linear C15 skeleton with adequate substitutions. Then these compounds were cyclized leading to functionnalizable 3-chloroflav-3-enes like intermediates. We showed that these intermediates could afford flavanes. During this project, we also developed a new protective group for phenols. We demonstrated that the benzylsulfonyl group exhibits required qualities for the synthesis of flavonoids. This protection is relatively flexible, because it can be introduced with good yields and its deprotection is easy by hydrogenolysis with Raney Nickel
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Reyss, Olivier. "Stratégies de contrôle embarquables d'un groupe moto-propulseur hybride de type bi-mode." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00345795.
Full textAbstract:
Ces dernières années ont vu le marché automobile évoluer de manière importante, chahuté par un ensemble de contraintes géopolitiques et environnementales nouvelles, dont la principale est la nécessité de réduire les émissions de gaz à effet de serre. Une des solutions à moyen terme les plus prometteuses pour répondre à ce problème est l'hybridation des groupes moto-propulseurs. La complexification des transmissions alors engendrée pose des problèmes de contrôle dont les points clés sont : la rapidité des suivis du couple à la roue, du régime moteur et de la tension de l'élément de stockage dans un cadre multivariable, le découplage de ces suivis et la robustesse de la loi de commande face à un certain nombre de perturbations identifiées et aux non-linéarités. Un outil moderne répond à ces attentes, en proposant une approche fréquentielle, qui permet donc la traduction d'un cahier des charges précis : la synthèse H1. Dans cette thèse, nous poserons tout d'abord le contexte du marché automobile actuel, et nous déterminerons un modèle générique pour un ensemble de transmissions hybrides. Deux axes seront alors étudiés indépendamment. D'une part, nous présenterons une structure de loi de commande avantageuse reprenant l'approche moteur / boîte de vitesse que l'on retrouve dans un véhicule classique. D'autre part, nous mettrons en relief le fait que le système, bien que non linéaire, peut être abordé dans le cadre des systèmes linéaires à paramètres variants (LPV). Deux approches sont alors possibles : synthétiser un correcteur linéaire invariant, ou un correcteur également LPV. Pour faire ce choix nous mettrons en place plusieurs outils d'analyse, adaptés au cadre LPV, et réaliserons des simulations significatives. Dans le but d'implanter la loi de commande choisie dans un véhicule d'essais, une architecture logicielle sera alors définie, assurant la discrétisation et la bonne initialisation du correcteur. Les résultats obtenus sur prototype montrent que les outils utilisés sont bien adaptés aux transmissions hybrides, et qu'ils permettent un réglage fin des objectifs du cahier des charges.
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Trenque, Isabelle. "Synthèse et caractérisation d’oxydes métalliques ZnO au bénéfice de nouvelles stratégies d’élaboration d’absorbeurs IR." Thesis, Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14905/document.
Full textAbstract:
L’oxyde de zinc dopé de type n est un excellent candidat pour la réalisation de films transparents et isolants thermiques grâce à ses propriétés d’absorption et de réflexion limitées aux domaines UV et IR. La synthèse en milieu polyol de particules nanostructurées d’oxyde de zinc dopé par du gallium a été utilisée afin de maîtriser la morphologie des cristallites. Il a été démontré expérimentalement et théoriquement que le maximum d’efficacité d’absorption IR est atteint pour un taux de dopant de 2,6 % molaire. Des suspensions de haute transmission dans le visible et absorption infrarouge significative ont été obtenues par l’encapsulation des particules avec un matériau fluoré d’indice de réfraction intermédiaire entre l’oxyde et le milieu dispersant, ainsi que par l’optimisation de l’état de dispersion de suspensions colloïdales grâce à l’adsorption de thioalcanes en surface des cristallites de ZnO dopésThanks to its absorption / reflexion properties limited to the UV and the IR range, n-doped zinc oxide is a promising candidate for the elaboration of transparent and insulating films in smart windows. Nanostructured particles of Ga-doped zinc oxide were elaborated by polyol process. Polyol process was used in order to control the size and the morphology of the particles. Both experimental and theoretical data show that a maximum of IR absorption efficiency is obtained for a doping rate of 2.6 molar percent. Colloidal suspensions with high transmission in the visible range combined with significant absorption of the near infrared range were obtained using two strategies. The first one is the encapsulation of the Ga-doped ZnO particles by a fluoride shells with an intermediate refractive index between ZnO and the dispersion medium. The second one is the optimization of the dispersion state of nano-colloidal suspensions thanks to the adsorption of thioalkanes on the Ga-doped ZnO crystallite surfaces
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Trenque, Isabelle. "Synthèse et caractérisation d'oxydes métalliques ZnO au bénéfice de nouvelles stratégies d'élaboration d'absorbeurs IR." Phd thesis, Université Sciences et Technologies - Bordeaux I, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01017168.
Full textAbstract:
L'oxyde de zinc dopé de type n est un excellent candidat pour la réalisation de films transparents et isolants thermiques grâce à ses propriétés d'absorption et de réflexion limitées aux domaines UV et IR. La synthèse en milieu polyol de particules nanostructurées d'oxyde de zinc dopé par du gallium a été utilisée afin de maîtriser la morphologie des cristallites. Il a été démontré expérimentalement et théoriquement que le maximum d'efficacité d'absorption IR est atteint pour un taux de dopant de 2,6 % molaire. Des suspensions de haute transmission dans le visible et absorption infrarouge significative ont été obtenues par l'encapsulation des particules avec un matériau fluoré d'indice de réfraction intermédiaire entre l'oxyde et le milieu dispersant, ainsi que par l'optimisation de l'état de dispersion de suspensions colloïdales grâce à l'adsorption de thioalcanes en surface des cristallites de ZnO dopés.
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Mhidia, Reda. "Développement de stratégies de synthèse peptidique, vectorisation de principes actifs et marquage de protéines." Lille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL2S054.
Full textAbstract:
Malgré les progrès considérables que la synthèse peptidique en phase solide (SPPS) ait connus, la taille des peptides accessible par synthèse demeure relativement modeste comparée à la taille des petites protéines (supérieure à 100 AA). De nouvelles techniques de synthèse peptidique appelées ligations chimiques ont été associées à la SPPS afin de faciliter la synthèse, d’augmenter le rendement et la taille des peptides synthétiques. L’objectif de notre travail a été de mettre au point de nouvelles stratégies de synthèse de peptides ou de conjugués. Cette étude comporte trois volets : le développement d’une nouvelle ligation chimique, une nouvelle stratégie de vectorisation de principe actif et enfin une méthode de marquage de protéines. Une nouvelle ligation chimique appelée ligation Asn a été mise au point. Elle repose sur une réaction de couplage entre un peptide portant un groupement acyle azide sur son côté C-terminal et un peptide portant une fonction thioacide sur la chaîne latérale d’un acide aspartique placé sur son côté N-terminal. La réaction de couplage conduit à la formation d’un lien imide intermédiaire qui, par une réaction de transfert d’acyle intramoléculaire, conduit à la formation d’un lien peptidique natif avec un résidu d’asparagine au point de jonction de la ligation. Ensuite, une nouvelle stratégie de vectorisation de principes actifs baptisée click-unclick a été développée. En effet, un principe actif portant un groupement azidofomate a été couplé chimiosélectivement en milieu aqueux à pH acide, à un peptide vecteur thioacide en C-terminal. La prodrogue peptidique ainsi obtenue, substrat d’une enzyme spécifique, sera reconnue par l’enzyme et dégradée de manière contrôlée afin de libérer la drogue dans la zone ciblée. Cette approche innovante a été utilisée dans notre étude en utilisant une enzyme appelée antigène prostatique spécifique (PSA) surexprimée par les tumeurs prostatiques. Enfin, une nouvelle méthode de marquage de protéines par des peptides a été développée. Cette stratégie est basée sur l’utilisation de la fonction N-succinimidyle carbamate (NSC) qui a été incorporée sur la chaîne latérale d’un résidu de lysine du peptide de marquage. Cette fonction NSC permet de créer un lien urée entre le peptide et une amine libre à la surface de la protéine cible. Cette nouvelle stratégie a été mise au point pour l’étude et l’identification de protéines de la voie sécrétoire rétrogradeDespite the considerable progress that the solid phase peptide synthesis (SPPS) is known, the size of available peptides synthesized, remains relatively modest compared to the size of small proteins (more than 100 AA). New techniques for peptide synthesis known chemical ligation has been associated with SPPS to facilitate the synthesis, increase the yield and size of synthetic peptides. The aim of our work was to develop new strategies for synthesis of peptides or conjugates. This study has three components: the development of a new chemical ligation, a new strategy targeting active ingredient and also a method of labelling proteins. A new chemical called ligation ligation Asn has been developed. It is based on a coupling reaction between a peptide bearing an acyl azide on its C-terminus and a peptide bearing an thioacid on the side chain of aspartic acid placed on its N-terminal side. The coupling reaction led to the formation of an intermediate imide bond, an acyl transfer reaction of intramolecular, leading to the formation of a native peptide bond with an asparagine residue at the junction of the ligation. Then a new strategy of targeting of active ingredients called click-unclick has been developed. Indeed, an active ingredient on a group azidofomate chemoselectively was coupled in aqueous solution at acidic pH, a peptide vector thioacid C-terminal. The resulting peptide prodrug, a substrate specific enzyme, will be recognized and degraded by the enzyme in a controlled manner to release the drug in the targeted area. This innovative approach was used in our study using an enzyme called prostate specific antigen (PSA) overexpressed in prostate tumors. Finally, a new strategy for labelling proteins with peptides has been developed. This method is based on the use of the function N-succinimidyl carbamate (NSC) which was incorporated on the side chain of a lysine residue of the peptide marker. This feature allows NSC create a link between peptide and urea a free amine at the surface of the target protein. This new strategy has been developed for the study and identification of proteins in the retrograde secretory pathway
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Dukhan, David. "Synthèse de 4'-thio-oligoribonucléotides (4'-S-ARN)." Montpellier 2, 1999. http://www.theses.fr/1999MON20038.
Full textAbstract:
L'objet de la these est la synthese de 4-thio-oligoribonucleotides (4-s-arn), acides ribonucleiques comportant un atome de soufre a la place de l'atome d'oxygene intracyclique du cycle furanose. Nous decrivons d'abord la synthese en grande quantite de trois 4-thio-d-ribofuranoses. Ces derniers sont utilises pour etudier les condensations nucleosidiques et les mises au point de conditions operatoires ont permis d'obtenir les quatre 4-thio-ribonucleosides (u,c,a,g). Ces derniers n'ont presente aucune activite antivirale contre la replication du vih et du vhb. Une etude conformationnelle est realisee pour etudier l'equilibre nord/sud des nucleosides en solution. Les 4-thio-ribonucleosides sont ensuite transformes en synthons phosphoramidites par des methodes classiques. Puis, nous avons synthetise cinq 4-s-arn. La synthese de trois 4-s-arn 18-mere ont permis de valider la methode aux phosphoramidites et l'utilisation d'un spectrometre maldi-tof les ont parfaitement caracterises. L'etude des temperatures de fusion montrent la haute affinite des 4-s-arn pour leurs arn naturels complementaires. Nous decrivons ainsi l'emploi de deux 4-s-arn en tant qu'agent antisens dirige contre la dimerisation de l'arn genomique du vih-1.
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Bissonnette, Steve. "Réforme éducative et stratégies d'enseignement : synthèse de recherches sur l'efficacité de l'enseignement et des écoles." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25356/25356.pdf.
Full text
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Joussot, Jessie. "Stratégies de synthèse d’un nouvel antipsychotique potentiel : cascades réactionnelles palladocatalysées : un outil puissant pour la synthèse de structures polycycliques complexes et hautement fonctionnalisées." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAF016/document.
Full textAbstract:
Ces travaux de thèse ont permis dans un premier temps, d'aborder différentes voies de synthèse d'un nouvel antipsychotique potentiel (F17464) proposé par les laboratoires Pierre Fabre. Trois stratégies basées sur des synthèses convergentes ont été initiées. La première stratégie repose sur une étape clé de métathèse croisée, la seconde sur une réaction de Sonogashira et la troisième aborde une nouvelle méthodologie d'alkylation des chromones en position 3. Ces méthodes nous ont permis d'accéder à des intermédiaires de synthèse originaux, utiles pour préparer la molécule F17464 en respectant les contraintes industrielles.Dans un deuxième temps, différents types de molécules polycycliques complexes ont été synthétisés par cascades réactionnelles palladocatalysées. Une série de naphtalènes condensés a été préparée par réaction domino palladocatalysée issue de cyclocarbopalladations successives suivies d'une activation C(sp2)-H. Plusieurs types de cycles à sept atomes de carbone condensés ont été synthétisés en une seule étape, à partir de substrats faciles d'accès, via des cascades réactionnelles cyclocarbopalladations/activation C(sp2) ou C(sp3)-H.Finalement, des cyclooctatriènes et des fenestradiènes ont été obtenus à partir du même substrat,en une seule étape, via des réactions en cascade débutant par une cyclocarbopalladation 4-exodigsuivie d'un couplage de Stille puis d'une addition d'alcynes sur une triple liaison s'achevant par des réactions d'électrocyclisations. La température est le seul paramètre réactionnel qui diffère dans la synthèse de ces deux polycycles complexes, à partir du même substratThis PhD thesis allowed us in the first part to develop different synthesic pathways to a new potential antipsychotic (F17464) invented by Pierre Fabre laboratories. Three strategies based on convergent syntheses are initiated. The key step of the first strategy is olefin cross metathesis. The second strategy rests on Sonogashira coupling and the third one involves a new methodology ofchromones alkylation in position 3. These methods allowed us access to novel synthetic intermediates, useful in the preparation of the F17464 molecule by following industrial confines.ln the second part, different types of polycyclic molecules were synthesized by palladium-catalyzed cascade reactions. A set of fused naphthalenes was prepared by palladium-catalyzed dominoreaction including cyclocarbopalladations followed by C(sp2)-H bond activation. Several types of fused seven-membered carbocycles were synthesized in a one-pot reaction from convenient substrates, via cascade reactions including cyclocarbopalladations followed by C(sp2 or sp3)-Hbond activation. Finally, cyclooctatrienes and fenestradienes were obtained also in a one-pot reaction from the same substrate via cascade reactions involving 4-exo-dig cyclocarbopalladation, followed by Stille coupling, alkyne addition onto a triple bond, finishing by electrocyclization reactions. Temperature is the only parameter that differs in the synthesis ôf the two complex polycycles starting from the same substrate
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Lorillière, Marion. "Ingénierie de la transcétolase de Geobacillus stearothermophilus : nouvelles stratégies pour la synthèse enzymatique de cetoses rares." Thesis, Université Clermont Auvergne (2017-2020), 2017. http://www.theses.fr/2017CLFAC080/document.
Full textAbstract:
La transcétolase thermostable de Geobacillus stearothermophilus (TKgst, EC 2.2.1.1) permet de synthétiser efficacement à haute température des cétoses à 4, 5 et 6 atomes de carbone de configuration d-thréo (3S, 4R), par formation stéréosélective d’une liaison C-C, à partir d’aldéhydes α-hydroxylés (2R) à courte chaîne. L’objectif de ces travaux est d’utiliser la TKgst à 60°C pour gagner en efficacité et étendre son spectre de substrats à de nouveaux donneurs et accepteurs par Evolution dirigée, selon une approche semi-rationnelle, basée sur la mutagenèse par saturation de site. Ainsi, à l’issue du criblage des banques générées, les TKgst mutées les plus performantes (L382D/D470S, L191I, L382F/F435Y, R521Y/H462N et R521V/S385D/H462S) ont été sélectionnées pour leurs activités spécifiques supérieures à celle de la TKgst sauvage (gain de 3,3 à 5) vis-à-vis d’aldéhydes α-hydroxylés (2S) et d’aldéhydes α-hydroxylés (2R) à longue chaîne polyhydroxylée (C5-C6). La TKgst sauvage, ainsi que ces TKgst mutées performantes ont permis d’obtenir, à 60°C, onze cétoses, dont neuf de configuration l-érythro (3S, 4S) à 5 à 6 atomes de carbone et de configuration d-thréo (3S, 4R) de 4 à 8 atomes de carbone d’intérêt biologique, avec de très bons rendements, quatre étant inaccessibles avec les TKs microbiennes utilisées jusqu’alors. D’autres TKgst mutées ont par ailleurs conduit à une amélioration significative de l’activité de la TKgst vis-à-vis d’aldéhydes aliphatiques et aromatiques, mais également vis-à-vis d’un nouveau substrat donneur, l’acide pyruvique et d’analogues, ouvrant le champs des applications aux 1-désoxycétoses. De plus, ces travaux ont permis de développer un procédé multi-enzymatique innovant et éco-comptatible, dans lequel les substrats donneurs et accepteurs de la TKgst sont générés par voie enzymatique, via l’utilisation d’une transaminase ou d’une d-aminoacide oxydase et d’une aldolase, à partir de composés naturels et peu coûteux. Cette stratégie pourra être appliquée aux TKgst mutées, afin d’accéder efficacement et à moindre coût, à d’autres cétoses rares hautement valorisablesThermostable transketolase from Geobacillus stearothermophilus (TKgst, EC 2.2.1.1) catalyzes efficiently the synthesis of d-threo (3S, 4R) ketoses having 4, 5 and 6 carbon atoms, by the stereoselective formation of a new C-C bond, from short chain (2R)-α-hydroxylated aldehydes. The aim of this work is to use TKgst at 60°C, in order to increase reaction rates and to broad its substrate scope to new donors and acceptors by Directed Evolution, according to a semi-rationnal approach, based on site saturation mutagenesis. Thus, the screening of the libraries led to TKgst variants (L382D/D470S, L191I, L382F/F435Y, R521Y/H462N and R521V/S385D/H462S) having significantly improved specific activities towards (2S)-α-hydroxylated aldehydes and (2R)-α-hydroxylated aldehydes having a long polyhydroxylated chain (C5-C6), compared to wild type TKgst (3,3 to 5-fold increased activity). Wild-type TKgst as well as these TKgst variants were used, at 60°C, to obtain eleven, including nine l-erythro (3S, 4S) ketoses having 5 and 6 carbon atoms and d-threo (3S, 4R) ketoses having from 4 to 8 carbon atoms of biological interest, with good yields, four being inaccessible using common TK sources. Besides, other TKgst variants led to significantly improved activities towards hydrophobic aldehydes and towards a new donor substrate, pyruvic acid and derivatives, extending TKgst product scope to 1-deoxyketoses. In addition, a multienzymatic innovative and environmentally friendly process, in which TKgst substrates are generated through enzymatic pathways, using a transaminase or a d-aminoacid oxidase and an aldolase, from non-expensive and natural compounds was developed, in the presence of wild-type TKgst and will be able to be applied to TKgst variants, in order to synthesize efficiently and at lower cost, other highly valuable rare ketoses
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Brosseau, Jean-Philippe. "Nouvelles stratégies de synthèse d'antagonistes de l'endothéline-1 et leurs caractérisations pharmacologiques in vitro et in vivo." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2006. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3837.
Full textAbstract:
Le BQ-123 et le BQ-788 sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs ET[indice inférieur A] et ET[indice inférieur B] de l'endothéline, respectivement. Dans le présent ouvrage, nous avons d'abord élaboré des stratégies de synthèse efficace nous permettant d'accéder à ces deux types de peptides. Puis, nous les avons derivés directement avec le FITC ou indirectement à l'aide d'un espaceur, afin de produire de nouveaux antagonistes fluorescents. Les antagonistes de référence ainsi que les nouvelles molécules d'intérêts ont été caractérisés physico-chimiquement et pharmacologiquement in vitro et in vivo. En utilisant une combinaison orthogonale de groupements protecteurs, nous avons pu synthétiser le BQ-123 ainsi qu'une nouvelle série d'analogues basée sur une méthodologie de cyclisation sur phase solide développée dans nos laboratoires. Pour le BQ-788, une toute nouvelle synthèse a été développée en misant sur un nouveau protocole permettant de coupler efficacement le tripeptide (Boc-Mle-D-Trp(1-COOMe)-D-Nle-ONBzl) et l'amine 2,6- cis -diméthylpiperidine dans un excellent rendement de 87%, ce qui nous a permis d'obtenir le BQ-788 en 7 étapes avec un rendement global de 53%. Tous les analogues synthétisés ont été caractérisés physico-chimiquement (RMN [indice supérieur 1] H, SM, CCM et HPLC). De plus, la caractérisation pharmaco-dynamique de ces analogues a été effectuée in vitro dans l'artère carotide (A.C.L.) (une préparation riche en récepteur ET[indice inférieur A] ) et dans l'artère pulmonaire de lapin (A.P.L.) (riche en récepteur ET[indice inférieur B] ) et enfin in vivo dans un modèle murin pour leur capacité à diminuer l'augmentation de pression artérielle suite à l'injection d'un agent presseur (ET-1 ou IRL 1620). Les nouvelles molécules fluorescentes et non-fluorescentes ont été systématiquement caractérisées in vitro et comparées aux composés de référence. Le plus puissant antagoniste ET[indice inférieur A] de la série, le BDN-123NLF (pA[indice inférieur 2] = 7.10, r = 0.98), est un analogue fluorescent du BQ-123 (pA[indice inférieur 2] = 6.77, r = 0.99) qui n'est pas actif sur l'A.P.L. et qui n'a aucune activité agoniste. Le BDN-123NLF (1.0 mg/kg i.v.) est spécifique puisqu'il n'affecte pas l'élévation de pression artérielle induite par l'Ang II (0.05 nmol/kg i.v.). Le plus puissant et compétitif de la nouvelle série ET[indice inférieur B] est le BDN-788N (pA[indice inférieur 2] = 7.07, r = 0.99). Le BDN-788NF (pA [indice inférieur 2] = 6.52, r = 0.98), son équivalent fluorescent, possède une affinité apparente inférieure au BQ-788 (pA [indice inférieur2] = 8.24, r = 0.97). Malgré tout, il conserve ces propriétés de sélectivité et de spécificité tout comme le BDN-123NLF. Ces nouveaux antagonistes fluorescents pourraient s'avérer être de puissants outils pharmacologiques pour étudier le système endothélinergique in situ.
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Ginisty, Maryon. "Stratégies de synthèse pour l'élaboration d'une chimiothèque d'analogues des liposidomycines, antibiotiques naturels dédiés à la translocase MraY." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05S034.
Full textAbstract:
En raison de l'émergence de resistances aux divers antibiotiques, l'étude de nouvelles cibles potentielles s'avère nécessaire. C'est le cas de la translocase MraY, protéine impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane bacterien, essentiel à la parois bactérienne. Plusieurs familles d'inhibiteurs naturels de MraY ont été recensées, dont les liposidomycines. La synthèse de composés de structure basée sur les divers éléments structuraux des liposidomycines, à donc été envisagé, et notamment sur l'hétérocycle de type diazépanone utilisé comme chassis moléculaire. Ce travail de thèse a consisté en l'étude de stratégies de synthèse de ribosyll-diazépanones, dont l'accès à fait intervenir trois étapes clefs : glycosylation d'un amino-acide, la L-sérine, en position anomérique d'un ribose, couplage peptidique entre cet acide-aminé et un amino-diol, et N-alkylation de la L-sérine par ce même amino-diol. Les stratégies testées ont été élaborées selo l'ordre d'enchaînement de ces trois étapesThe emergence of resistance to various antibiotics requires the study of new potential targets. It is the case of the MraY translocase, a protein playing a role in the biosynthesis of the bacterial peptidoglycan, responsible for the maintenance of a defined cell shape. Several families of natural inhibitors of MraY were listed, like liposidomycins. The synthesis of components, whose structure is based on the various structural elements of liposidomycins, was thus considered, and in particular on the diazepanone heterocycle used as a scaffold. This work reports the study of the approaches of synthesis or ribosyl-diazepanones, whose access needs three key-steps : glycosylation of an amino-acid, L-serine, in anomeric position of a ribose, peptide coupling between this amino-acid and an amino-diol, and N-alkylation od L-serine by this amino-diol. The strategies tested were elaborated according to the order of sequence of these three steps
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Fahsi, Karim. "Différentes stratégies d’auto-assemblage de dérivés diacétyléniques porteurs d’hétérocycles azotés aromatiques : application à la synthèse de matériaux." Thesis, Montpellier 2, 2012. http://www.theses.fr/2012MON20128/document.
Full textAbstract:
Les polydiacétylènes sont des polymères π-conjugués, obtenus par polymérisation topochimique à l'état solide de motifs diacétyléniques, sous l'effet d'un stimulus thermique ou photochimique. Depuis leur découverte en 1969 par Wegner, les polydiacétylènes ont fait l'objet de nombreux travaux de recherche. Ces travaux ont consisté tout d'abord à élucider le mécanisme de polymérisation, puis à étudier les diverses propriétés photophysiques, optiques, et électroniques des polymères. Néanmoins, la plupart des diacétylènes étudiés ne possédaient pas de substituants susceptibles d'être modifiés chimiquement. Le premier chapitre de cette thèse décrit la synthèse de nouvelles molécules diacétyléniques symétriques comportant des groupements azoles, et l'étude de leur polymérisation à l'état solide. La modification de l'organisation des motifs diacétyléniques.par interaction avec des molécules capables de former des liaisons hydrogène, et l'incorporation de ces motifs dans des matériaux hybrides organiques-inorganiques de type,. MOF ont également été examinées.Dans le deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés aux composés diacétyléniques dicationiques fonctionnalisés par des groupements triéthylammoniums, imidazoliums et benzimidazoliums. La synthèse de ces composés, leur caractérisation spectroscopique, et cristallographique, ainsi que l'étude de leur réactivité thermique et photochimique ont été réalisées.Dans le troisième chapitre, nous proposons une méthode directe de préparation de carbone dopé à l'azote par pyrolyse des molécules diacétyléniques neutres, ainsi que la synthèse de carbone mésoporeux en présence d'un sel métallique. Un autre aspect de ce chapitre est l'optimisation des teneurs en azote en utilisant comme précurseurs les composés diacétyléniques dicationiques, associés à des anions riches en azote, notamment l'anion dicyanamide [dca] et tricyanométhide [tcm]Diacetylenes (DA) are unusual molecules owing to their ability to polymerize in the solid state. Such a polymerization is triggered off thermally or photochemicaly, and leads to the formation of enyne structures. Since their discovery in 1969 by Wegner, polydiacetylenes (PDA) have been the focus of much attention. Initially, many studies were devoted to elucidating the mechanism of polymerization, then assessment of the diverse photophysical, optical, and electronic properties of the polymers became the main goal. Yet, the vast majority of the DA that were studied did not possess substituents that could be modified chemicallyThe first chapter describes the synthesis of new symmetrical diacetylenic molecules functionalized with azole substituents and the study of the polymerization of these compounds in the solid state. Then, we present the modification of the organization of these diacetylenes by the interaction with molecules capable of forming hydrogen bonds, and the use of these molecules as ligands for the synthesis of Metal Organic Frameworks (MOF).The second chapter is devoted to the synthesis, characterization and crystallographic study of ionic diacetylenic compounds bearing triethylammonium, imidazolium and benzimidazolium groups. The photochemical and thermal behaviors of these DA have been tested.In the third chapter, we propose a straightforward route to N-doped graphitic carbon by direct pyrolysis of neutral diacetylenic precursors, and investigate the possibility of forming porous materials by adding a metal salt as a catalyst. Furthermore, another aspect of this chapter was to optimize the nitrogen content of these materials by using dicationic DA with N-rich anions, e.g. dicyanamide [dca] and tricyanomethide [tcm]
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Dalençon, Sylvain. "Synthèse d'analogues de nucléosides à quatre et six chaînons et incorporation d'analogues cyclobutyliques dans un motif oligonucléotidique antisens : approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones." Le Mans, 2010. http://cyberdoc.univ-lemans.fr/theses/2010/2010LEMA1021.pdf.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse, axé sur la thématique des analogues de nucléosides, s’est déroulé en trois parties. La synthèse énantiosélective de carbanucléosides cyclobutaniques, en vue de leur incorporation dans des enchaînements oligonucléotidiques, a tout d’abord été effectuée. La préparation de nouveaux dérivés nucléosidiques cyclohexéniques a ensuite été réalisée. Enfin, l’approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones a été étudiée. Dans le premier chapitre, nous avons mis en évidence la place importante qu’occupent les nucléosides, les nucléotides et les acides nucléiques (ADN et ARN) dans les processus physiologiques. Par ailleurs, les différentes modifications structurales ayant abouti au développement de nouveaux analogues nucléosidiques ont été décrites. L’intérêt des oligonucléotides en thérapie génique a ensuite été souligné avant d’exposer les méthodes de synthèse et les différentes modifications structurales ayant porté sur ces composés. Dans le deuxième chapitre, la synthèse énantiosélective de nouveaux analogues de nucléosides cyclobutaniques, selon une stratégie initialement développée dans notre équipe, a été accomplie. Ces dérivés, après conversion en nucléotides, ont permis la préparation de nouveaux enchaînements oligonucléotidiques originaux. La synthèse de nouveaux analogues de nucléosides cyclohexéniques a été décrite dans le troisième chapitre. Une stratégie impliquant entre autres, une cycloaddition [4+2] asymétrique et l’élaboration des bases hétérocycliques, nous a permis d’accéder aux analogues cyclohexéniques, dont la structure préfigure l’accès à de nouveaux analogues cyclohexaniques contraints. Le dernier chapitre, dans le prolongement de nos travaux sur les analogues de nucléosides, expose l’approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones. Les composés clés de la synthèse, à savoir les a-C-acétylènes glycosyl, ont pu être préparés. Ceux-ci devraient nous permettre par la suite d’accéder à des pyrrolo-pyridinones diversement substitués via une cycloaddition [4+2] à demande inverse, une régression de cycle et une lactamisation intramoléculaireThis Ph. D thesis focused on the theme of nucleosides analogues. It was divided into three parts. First, the enantioselective synthesis of cyclobutyl nucleosides, and their incorporation into oligonucleotides chains, was performed. The preparation of new cyclohexenyl nucleosides derivatives was then accomplished. Finally, the approach toward the synthesis of galactosyl-pyrrolo pyridinones compounds was studied. In the first chapter we have highlighted the important role of nucleosides, nucleotides and nucleic acids (DNA and RNA) in physiological processes. Furthermore, different structural modifications that led to the development of new nucleosides analogues have been described. The interest of oligonucleotides in gene therapy was then highlighted before outlining the synthesis methods and the different structural modifications performed on these compounds. In the second chapter, the enantioselective synthesis of cyclobutyl nucleosides analogues, using a strategy initially developed in our team, was accomplished. These derivatives, after conversion to nucleotides, allowed the preparation of new and originals oligonucleotides chains. The developpement of new cyclohexenyl nucleosides analogues was described in chapter three. A strategy involving, among others, an asymmetric [4 +2] cycloaddition and the construction of heterocyclic bases, allowed us access to cyclohexenyl derivatives. The structure of those compounds prefigures access to new constrained cyclohexanyl nucleosies analogues. The last chapter, in continuation of our work on nucleoside analogues, outlines the approach toward the synthesis of galactosyl-pyrrolo pyridinones compounds. -C-glycosyl acetylene derivatives were first prepared. Those key compounds in the synthesis should enable us to subsequently access to variously substituted pyrrolo-pyridinones via an inverse demand Diels Alder Reaction, the regression of pyridazine compounds and an intramolecular lactamization
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Ahamada, Kadiria. "Stratégies biomimétiques en vue de la synthèse totale de deux substances naturelles polycycliques complexes : la bipléiophylline et l'haliclonine A." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA114807/document.
Full textAbstract:
Les travaux présentés concernent dans une première partie la synthèse biomimétique d’un alcaloïde indolomonoterpénique : la bipléiophylline. La bipléiophylline est le résultat de l’assemblage complexe de deux unités indoliques identiques ancrées sur une plateforme aromatique. Une stratégie générale de synthèse biomimétique de la bipléiophylline consistant i) à la synthèse de l’unité indolique pléiocarpamine et ii) à l’oxydation de l’acide 2,3-dihydroxybenzoïque a été envisagée. L’accès au squelette complexe de la pléiocarpamine a été étudié selon plusieurs stratégies de synthèse totale mais également par hémisynthèse. Parallèlement une étude des conditions d’oxydation notamment par électrochimie de l’acide 2,3-dihydroxybenzoïque ont permis de déterminer et caractériser son potentiel d’oxydation et de mettre au point les conditions de formation de sa forme oxydée. La seconde partie est consacrée à la synthèse biomimétique d’un modèle du cœur central de l’haliclonine A, un alcaloïde de la famille des manzamines. La synthèse de plusieurs précurseurs a été réalisée ainsi que l’étude de l’étape clé de double addition nucléophile sur un 5,6-dihydropyridiniumOur work deals in the first part with a biomimetic synthesis of bipleiophyllin, an indolomonoterpenic alkaloid. The bipleiophyllin is the result of a complex anchorage of two identical indolic subunits on an aromatic platform. A general strategy for the biomimetic synthesis of bipleiophyllin consisting of i) the synthesis of the indolic unit pleiocarpamin and ii) the oxidation of 2,3-dihydroxybenzoic acid; was considered. Access to the complex skeleton of pleiocarpamin has been studied by different total synthesis strategies but also by hemisynthesis. Meanwhile this work, a study of the oxidation conditions of 2,3-dihydroxybenzoic acid including by electrochemistry, helped identify and characterize its oxidation potential and develop the required conditions to obtain its oxidized form. The second part is devoted to the biomimetic synthesis of a model compound, mimic of the central core of haliclonin A, an alkaloid of the family of manzamins. The synthesis of several precursors and the study of the key step consisting in a double nucleophilic addition to a 5,6-dihydropyridinium were done
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Vismara, Philippe. "Reconnaissance et représentation d'éléments structuraux pour la description d'objets complexes : application à l'élaboration de stratégies de synthèse en chimie organique." Montpellier 2, 1995. http://www.theses.fr/1995MON20253.
Full textAbstract:
Dans cette these, nous nous interessons a l'analyse structurale d'objets complexes representables par des graphes, avec pour cadre d'application la synthese de molecules en chimie organique. Nous proposons une definition de l'ensemble cp des cycles pertinents d'un graphe (notamment moleculaire) par l'union des bases de cycles de taille minimale. Nous presentons un algorithme polynomial qui partionne cp en familles de cycles, chacune etant decrite par un cycle prototype. On peut alors enumerer tous les cycles de cp et determiner en temps polynomial son cardinal ou le nombre de cycles pertinents contenant un sommet donne. Nous completons l'analyse d'un graphe moleculaire par l'etude de la symetrie et la definition d'une representation abstraite decrivant les relations structurelles entre les divers motifs percus (cycles, chaines carbonees, etc. ). La suite de notre etude concerne la representation des elements structuraux dans un langage a objets et leur organisation sous la forme de hierarchies de graphes. Nous proposons une definition originale d'appariements diriges permettant de faciliter le raisonnement par classification realise sur ces hierarchies. L'ensemble de ces travaux est integre dans resyn, un prototype de systeme d'aide a la synthese organique
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Barberis, Frédéric. "Recherche de stratégies de synthèse par ordinateur : le logiciel HOLOWin, étude de la connexion aux bases de réactions REACCS et ISI." Aix-Marseille 3, 1997. http://www.theses.fr/1997AIX30063.
Full textAbstract:
Une tendance actuelle en synthese organique consiste a concevoir des reactions tandem (ou domino ou en cascade). Ces reactions permettent de construire rapidement des molecules complexes en une seule sequence reactionnelle. La decouverte de telles sequences au moyen de logiciels de synthese assistee se fait en plusieurs etapes : construction des precurseurs de la cible, sauvegarde sur disque, puis analyse des precurseurs interessants, etc. Cette approche presente une certaine lourdeur pour une exploitation verticale de l'arbre de synthese qui, lui, est construit horizontalement. Le logiciel holowin a ete developpe pour rechercher par ordinateur des strategies faisant intervenir des reactions tandem. Holowin tire pleinement partie de l'environnement convivial de windows. Le chimiste soumet une molecule cible a l'ordinateur et lance l'analyse. Le programme construit les precurseurs et les presente a tour de role a l'ecran. Si le precurseur affiche est interessant, le chimiste peut en demander directement l'analyse dans une nouvelle fenetre. Ceci peut etre repete sur plusieurs niveaux. Le chimiste peut ensuite revenir en arriere et continuer l'analyse ou il s'etait arrete. Cette approche permet une analyse a la fois verticale et horizontale de l'arbre de synthese. La recherche de strategies de synthese peut ainsi se faire a l'aide de quelques clicks de souris. D'autre part un des problemes en synthese assistee est le codage des reactions. Une etude a ete entreprise afin d'extraire automatiquement les reactions des bases de donnees reaccs et isis pour les coder dans le logiciel holowin.
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Prevet, Hugues. "Conception et synthèse de molécules à visée anti-infectieuse selon deux stratégies : le criblage à haut débit et l’approche par fragments." Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S037/document.
Full textAbstract:
La découverte d’un candidat médicament repose sur l’identification de hits, présentant des propriétés physico-chimiques adéquates pour leur optimisation. Le criblage à haut débit et l’approche par fragments sont deux techniques couramment utilisées lors de cette étape d’identification et elles ont été mises en œuvre au cours de ma thèse dans le but de découvrir de nouveaux composés ciblant d’une part le complexe CD81/CLDN-1 pour empêcher l’entrée du virus de l’hépatite C (VHC) dans les hépatocytes et d’autre part EthR2, un régulateur transcriptionnel mycobactérien, afin de potentialiser l’activité d’un antituberculeux sur les souches résistantes de M. tuberculosis.Dans une première partie, un criblage à haut débit sur le complexe CD81/CLDN-1 a permis d’identifier des modulateurs en série thiéno[2,3-c]pyrazole. Ces composés ont été pharmacomodulés et un composé spécifique de l’étape d’entrée du VHC, non toxique et présentant une activité submicromolaire a pu être ainsi identifié. Cette sonde pharmacologique permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le processus d’entrée virale.Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la conception de nouveaux fragments dits privilégiés. Ainsi, le développement des voies de synthèse, sous irradiation micro-onde, de deux entités moléculaires, le noyau 1,4-benzodiazepine-2,5-dione et le noyau spirohydantoïne, nous a permis d’obtenir 34 composés originaux. Afin d’évaluer le potentiel de cette stratégie, une librairie virtuelle de fragments a été générée et son criblage in silico sur la protéine MDM2 a été effectué. La mesure in vitro de l’activité des hits identifiés permettra de valider l’intérêt de cette approche pour la découverte de nouveaux ligands ciblant les interactions protéine-protéine.Dans une troisième partie, des inhibiteurs d’un répresseur transcriptionnel mycobactérien impliqué dans la potentialisation de l’activité de l’éthionamide ont été développés. A l’issue d’un criblage de 960 fragments, l’identification d’un hit en série tropinone, et sa cocristallisation avec la protéine EthR2, a permis d’entamer une optimisation rationnelle qui a conduit à l’obtention rapide de composés présentant de meilleures activitésThe discovery of drug candidates is based on the identification of hits with appropriated physico-chemical properties for further development. High throughput screening and fragment-based drug discovery approaches are two strategies commonly used for this identification. These strategies were applied during my PhD research work for identifying not only new modulators of the CD81/CLDN-1 complex to prevent entry of the Hepatitis C virus (HCV) into hepatocytes but also inhibitors of the mycobacterial transcriptional repressor, called EthR2, to boost ethionamide antibacterial activity against resistant strains of M. tuberculosis.Firstly, a high throughput screening assay was developed to identify molecules bearing a thieno[2,3-c]pyrazole scaffold that modulate the CD81/CLDN-1 complex. The structure-activity relationships allowed us to design and synthesize one non-toxic compound that inhibits viral entry with an IC50 in the submicromolar range. This best analog will be used as pharmacological tool to understand the molecular mechanism involving the CD81/CLDN-1 interaction during virus entry.Secondary, we worked on the design and synthesis of a new generation of fragments called privileged fragments. We focused our interest on the 1,4-benzodiazepine-2,5-dione and spirohydantoin scaffolds and using microwave-assisted conditions 44 original privileged fragments have been synthesized. To further illustrate the potential of our privileged fragments, a virtual focused library has been generated and screened in silico on MDM2 protein. The in vitro evaluation of the identified hits will allow us to validate our approach and to show the potential of our privileged fragments for the discovery of new hits against protein-protein interactions.Finally, inhibitors of a new mycobacterial transcriptional repressor involved in the boosting of ethionamide activity have been developed. Screening of 960 fragments allowed us to identify a hit bearing a tropinone scaffold which was cocrystallized with EthR2. A rational design from this cocrystal structure led rapidly to more potent ligands
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Daniel, Matthieu. "Nouvelles stratégies de synthèse d’hétérocycles polyazotés pour la conception de molécules énergétiques dérivées d’(aza)indazoles et de 1,3a,6a-triazapentalènes." Electronic Thesis or Diss., Orléans, 2019. http://www.theses.fr/2019ORLE3210.
Full textAbstract:
De par leurs vastes domaines d’applications, l’élaboration de nouvelles molécules énergétiques constitue une partie importante de la recherche en chimie organique. En outre, les hétérocycles azotés se positionnent comme d’excellents candidats du fait de leur densité et leur fort taux en azote qui garantissent à la fois une grande insensibilité et des propriétés énergétiques intéressantes. Ainsi, le développement de méthodes de synthèse innovantes est nécessaire et constitue un véritable défi. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au long de cette thèse au développement de nouvelles méthodes de synthèse d’hétérocycles polyazotés et fonctionnalisés. Ainsi, l’étude d’une récente stratégie de synthèse d’(aza)indazoles nitrés, via une réaction tandem Staudinger/aza-Wittig, a pu être réalisée pour nous permettre d’accéder à de potentiels candidats énergétiques. Aussi, une méthode originale de synthèse de dérivés tricycliques de triazapentalène a été développée, à partir de substrats insensibles et facilement accessibles. La génération d’un azote électrophile, indispensable pour réaliser cette transformation, a été assurée par diverses amines hétéroaromatiques en présence d’iode hypervalent. Finalement, la valorisation de ces nouvelles méthodes pour accéder à des cibles pyrotechniques originales est présentée dans la dernière partie de cette thèseDue to their wide range of applications, the elaboration of original energetic materials represents an important part of research in organic chemistry. Besides, the stability and the high explosive performances of azaheterocycles, provided by their compact and nitrogen rich structures, make them promising candidates for energetic applications. Thus, the development of innovative methodologies is essential and remains very challenging. In this context, we aimed at developing new methodologies to access functionalized nitrogen rich heterocycles. For this purpose, we first investigated a recent strategy giving access to polynitrated (aza)indazoles via a Staudinger/aza-Wittig tandem reaction. A second part was dedicated to the development of an original way to synthesize tricyclic triazapentalene derivatives from non-hazardous and readily available precursors. The generation of electrophilic nitrogen, essential to achieve this transformation, was ensured by various heteroaryl amines in presence of hypervalent iodine in mild conditions.The last part of this work focused on the application of these strategies to access new energetic materials
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Roux, Pierre. "Analyse statique de systèmes de contrôle commande : synthèse d'invariants non linéaires." Thesis, Toulouse, ISAE, 2013. http://www.theses.fr/2013ESAE0046/document.
Full textAbstract:
Les systèmes critiques comme les commandes de vol peuvent entraîner des désastres en cas de dysfonctionnement. D'où l'intérêt porté à la fois par le monde industriel et académique aux méthodes de preuve formelle capable d'apporter, plus ou moins automatiquement, une preuve mathématique de correction. Parmi elles, cette thèse s'intéresse particulièrement à l'interprétation abstraite, une méthode efficacepour générer automatiquement des preuves de propriétés numériques qui sont essentielles dans notre contexte.Il est bien connu des automaticiens que les contrôleurs linéaires sont stables si et seulement si ils admettent un invariant quadratique(un ellipsoïde, d'un point de vue géométrique). Ils les appellent fonction de Lyapunov quadratique et une première partie propose d'encalculer automatiquement pour des contrôleurs donnés comme paire de matrices. Ceci est réalisé en utilisant des outils de programmation semi-définie. Les aspects virgule flottante sont pris en compte, que ce soit dans les calculs effectués par le programme analysé ou dans les outils utilisés pour l'analyse. Toutefois, le véritable but est d'analyser des programmes implémentant des contrôleurs (et non des paires de matrices), incluant éventuellement des réinitialisation ou des saturations, donc non purement linéaires. L'itération sur les stratégies est une techniqued'analyse statique récemment développée et bien adaptée à nos besoins. Toutefois, elle ne se marrie pas facilement avec lestechniques classiques d'interprétation abstraite. La partie suivante propose une interface entre les deux mondes.Enfin, la dernière partie est un travail plus préliminaire sur l'usage de l'optimisation globale sur des polynômes basée sur les polynômes deBernstein pour calculer des invariants polynomiaux sur des programmes polynomiauxCritical Systems such as flight commands may have disastrous results in case of failure. Hence the interest of both the industrial and theacademic communities in formal methods able to more or less automatically deliver mathematical proof of correctness. Among them, this thesis will particularly focus on abstract interpretation, an efficient method to automatically generate proofs of numerical properties which are essential in our context.It is well known from control theorists that linear controllers are stable if and only if they admit a quadratic invariant (geometrically speaking, an ellipsoid). They call these invariants quadratic Lyapunov functions and a first part offers to automatically compute such invariants for controllers given as a pair of matrices. This is done using semi-definite programming optimization tools. It is worth noting that floating point aspects are taken care of, whether they affectcomputations performed by the analyzed program or by the tools used for the analysis.However, the actual goal is to analyze programs implementing controllers (and not pairs of matrices), potentially including resets or saturations, hence not purely linears. The policy iteration technique is a recently developed static analysis techniques well suited to that purpose. However, it does not marry very easily with the classic abstract interpretation paradigm. The next part tries to offer a nice interface between the two worlds.Finally, the last part is a more prospective work on the use of polynomial global optimization based on Bernstein polynomials to compute polynomial invariants on polynomials systems
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Dégoué, Émilie. "Contrôle de la toxicité dans la synthèse des polyuréthanes : optimisation des réactions et nouvelles stratégies de masquage par des composés à réactivité orthogonale." Lyon, INSA, 2010. http://theses.insa-lyon.fr/publication/2010ISAL0031/these.pdf.
Full textAbstract:
Ce travail présente plusieurs méthodes permettant de diminuer le taux de diisocyanate résiduel, souvent toxique, dans des prépolymères polyuréthane obtenus par polyaddition. Trois axes ont été explorés : l’optimisation des formulations et du procédé, et le masquage par des agents monofonctionnels ou porteurs de fonctions réactives orthogonales. Le remplacement d’un diisocyanate symétrique par un totalement asymétrique, dont l’une des deux fonctions NCO est bien plus réactive, a permis d’obtenir des prépolymères ayant un taux de monomère libre inférieur à 1 %. Cependant, cette méthode ne s’est révélée efficace que dans le cas des oligomères polyoxyde de propylène. Par réaction avec des macrodiols plus réactifs, l’écart de réactivité des deux fonctions isocyanate est affaibli. Pour les prépolymères possédant une plus grande proportion de macrodiol court, les interactions de chaînes via des liaisons hydrogène semblent être facilitées ce qui, ajouté à la baisse du taux de monomère libre, provoque une forte augmentation de leur viscosité. Pour ces formulations, la limite des améliorations possibles via l’optimisation des réactions classiques semble donc atteinte. Enfin, par une nouvelle approche, le masquage des fonctions NCO par des composés à réactivité orthogonale, tels que le carbonate de glycérol, a permis d’obtenir le monomère libre sous une forme non volatile et sans doute moins toxique. Ces composés permettent, après masquage, d’allonger les chaînes par une autre réaction et donc de limiter le nombre de molécules plastifiantes. Cependant, le masquage entraîne une diminution du taux de liaisons urée contribuant aux segments rigides dans les matériaux, et un compromis reste nécessaire pour obtenir une dureté élevéeThis work deals with several ways to decrease the content of free diisocyanate monomer, often toxic, in polyurethane prepolymers obtained by polyaddition. Three paths were investigated: optimization of formulations and process, and capping with monofunctional agents or orthogonal reactivity compounds. The substitution of a symmetric diisocyanate with a totally asymmetric one, in which one of the two NCO functions is much more reactive, resulted in prepolymers with a monomer content lower than 1%. This way, however, was only efficient with polypropylene glycol oligomers. For the reaction with more reactive macrodiols, the difference in reactivity of the isocyanate groups decreases. For prepolymers with high short macrodiol content, chain interactions, through hydrogen bonds, seem to be easier which, in addition to a decrease in free monomer content, lead to an important increase in viscosity. Thus, for these formulations, the possible improvements through optimization of classical reactions seem to be limited. Finally, in a new approach, the capping of NCO groups by orthogonal reactivity compounds, such as glycerol carbonate, led to a non volatile and certainly less toxic free monomer. Moreover, these compounds are able to extend the capped chains by another reaction and thus limit the amount of plasticizer. Capping, however, involves a decrease in the amount of urea bonds which contribute to hard segments in materials, and a compromise is still necessary to obtain a high hardness
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Raibaut, Laurent. "Conception de nouvelles méthodes de ligation peptidique native et mise au point de nouvelles stratégies d'assemblages séquentielles pour la synthèse totale de protéines." Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S023.
Full textAbstract:
Les peptides et les protéines jouent un rôle central dans les processus biologiques. Les méthodes de production de ces molécules se sont fortement développées dans le but de déterminer leur structure, comprendre leurs fonctions et développer de nouvelles thérapies. En particulier, la synthèse chimique des protéines s’est fortement développée dans les années 1960 avec l’introduction de la chimie peptidique en phase solide (SPPS) par B. Merrifield. Depuis les années 1990, la combinaison de méthodes de ligation chimique natives et de stratégies d’assemblage séquentielles et convergentes ont permis la synthèse de nombreuses protéines. Cependant, la synthèse de protéines de haut poids moléculaires reste un défi synthétique. Il est donc important de développer de nouveaux systèmes de ligation chimique et des stratégies d’assemblage plus performantes. Une nouvelle méthode de ligation native, la ligation SEA, repose sur la capacité des segments bis(2-sulfanylethyl)amido (SEA) à réagir en milieu aqueux avec des cystéinyl peptides. Différents outils chimiques basés sur l’utilisation du groupement SEA ont été développés dans cette thèse. La première partie de ce manuscrit présente une méthode d’assemblage séquentiel de segments peptidiques en solution s’effectuant du N-terminal vers le C-terminal. Cette méthode a permis la synthèse du domaine N-terminal du facteur de croissance des hépatocytes (HGF). Afin de surmonter les limitations de l’assemblage en solution, la seconde partie de cette thèse porte sur le développement d’un procédé de synthèse de protéines par ligation native séquentielle en phase solide du N-terminal vers le C-terminal. Enfin, une dernière partie exploite la réactivité des segments bis(2-selanylethyl)amido (SeEA) et leur potentiel pour la synthèse de nouveaux échafaudages peptidiquesPeptides and proteins play a crucial role in all fundamental biological processes. Chemical methods have been developed for the production of peptide and proteins which allows understanding their structures, functions and the development of novel therapies. In particular, the introduction of the Solid Phase Peptide Synthesis (SPPS) by Merrifield in the 60s, followed by the emergence of peptide ligation methods in the 90s have opened the way to the preparation of synthetic proteins. Recently, the developments of sequential and convergent assembly methods give access to large synthetic proteins. However, the synthesis of high molecular weight proteins remains a challenging task. Therefore, it is necessary to develop novel peptide ligation methods and assembly scheme strategies. Central to this PhD work is the recently developed bis(2-sulfanylethyl)amido (SEA) native peptide ligation method. The first part of this manuscript describes an efficient sequential assembly method in the N-to-C direction for protein synthesis in solution which was used for producing a functional N domain of Hepatocyte Growth Factor (HGF). We next examined also a solid phase method for the sequential native ligation of unprotected peptide segments in the N-to-C direction to overcome the limitations in solution. The last part of the manuscript reports the chemicals properties of bis(2-selanylethyl)amido (SeEA) peptide segments and their usefulness for building novel peptide scaffolds
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Bougel, Céline. "Stratégies de ré-analyse d'un essai de prévention du déclin des fonctions cognitives non concluant." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30192.
Full textAbstract:
Contexte : Les essais cliniques demeurent le gold standard pour évaluer l'efficacité d'un traitement, y compris dans le domaine de la prévention. Un essai non concluant se traduit souvent par l'absence d'effet du traitement, alors qu'une méthodologie non optimale peut être en cause. Dans ce travail, nous abordons les essais de prévention, dont l'objectif est de retarder le déclin des fonctions cognitives car les résultats des grands essais dans ce domaine sont peu convaincants. Nous faisons l'hypothèse que les spécificités de ces essais (données répétées, éventuel effet d'apprentissage, longue phase de latence avant de pouvoir détecter un effet, incertitude de mesure, population hétérogène...) pourraient être mieux appréhendées au moment de l'analyse. Méthodes : Pour chaque difficulté méthodologique, des méthodes d'analyses spécifiques ont été proposées pour optimiser la détection d'un effet potentiel. Le caractère longitudinal des données est un aspect fondamental que nous prenons en compte dans les analyses, soit en utilisant la trajectoire, soit en utilisant des paramètres représentatifs de son évolution (taux d'accroissement, transition entre états). L'hétérogénéité de la population est explorée par des méthodes de clustering fonctionnel basées sur la forme de la trajectoire ou des méthodes nécessitant un paramètre de synthèse (classification ascendante hiérarchique, sémiologie graphique). L'incertitude de la mesure a été abordée par l'analyse de sujets répondeurs au traitement ou par des modèles de Markov cachés. Une méthode d'apprentissage statistique par renforcement a été utilisée pour traiter l'effet retardé du traitement préventif. Résultats : Différentes méthodes d'analyses ont été appliquées aux données réelles de l'essai Multidomain Alzheimer Preventive Trial. Les analyses ont indiqué que la population n'évoluait pas comme attendu cliniquement mais avait un niveau cognitif global stable sur les 3 ans de suivi. La composition des profils d'évolution différait selon la méthode utilisée. Les k-means pour données longitudinales avec reconnaissance de la forme de la trajectoire et l'analyse des répondeurs ont mis en évidence un groupe déclinant au cours du suivi. La classification ascendance hiérarchique et la sémiologie graphique ont toutes deux confirmé que la majorité des sujets de l'étude étaient stables cognitivement. Conclusion : Dans le cadre d'un essai de prévention, les données peuvent être ré-analysées par des méthodes non mobilisées habituellement. Des étapes préalables de prétraitement des données s'avèrent nécessaires pour certaines analyses. Nous avons mobilisé des méthodes qui nous paraissaient appropriées pour mieux prendre en compte certaines limites méthodologiques, le but n'étant pas d'atteindre l'exhaustivité ni de revenir sur la conclusion de l'essai. Au total, nous n'avons pas identifié une méthode à utiliser préférentiellement dans un essai de prévention car chacune des méthodes a pu répondre à une limite mais pas à l'ensemble des limites méthodologiques. D'autres travaux sont nécessaires pour répondre à l'ensemble des particularités méthodologiquesContext: Clinical trials remain the gold standard for evaluating the effectiveness of a treatment, including in the area of prevention. An inconclusive trial often results in no treatment effect, while a non-optimal methodology may be involved. In this work, we discuss prevention trials, whose objective is to delay cognitive decline because the results of large trials in this area are unconvincing. We hypothesized that the specificities of these trials (repeated data, possible learning effect, long latency phase before being able to detect an effect, measurement uncertainty, heterogeneous population...) could be better understood at the time of analysis. Methods: For each methodological difficulty, specific analysis methods have been proposed to optimize the detection of a potential effect. The longitudinal nature of the data is a fundamental aspect that we take into account in the analyses, either by using the trajectory or by using parameters representative of its evolution (rate of change, transition between states). The heterogeneity of the population is explored by functional clustering methods based on the shape of the trajectory or methods requiring a synthesis parameter (hierarchical ascending classification, graphical semiology). Measurement uncertainty has been addressed by the analysis of responders subjects to the treatment or by hidden Markov models. A statistical reinforcement learning method was used to address the delayed effect of preventive treatment. Results: Different methods of analysis were applied to the real data from the Multidomain Alzheimer Preventive Trial. Analyses indicated that the population did not evolve as clinically expected but had stable global cognitive levels during the 3-years follow-up. The composition of the evolution profiles differed according to the method used. The k-means for longitudinal data with trajectory shape recognition and responders analysis revealed a declining group during follow-up. Both hierarchical ascendancy classification and graphical semiology confirmed that the majority of subjects in the study were cognitively stable. Conclusion: In a prevention trial, the data can be re-analysed by methods not usually used. Some analyses may require pre-processing of the data. We have used methods that we felt were appropriate to better take into account certain methodological limitations, the aim being neither to achieve completeness nor to revisit the conclusion of the trial. In total, we did not identify a method to be used preferentially in a prevention trial because each method may have addressed one but not all methodological limitations. Further work is required to address all methodological particularities
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Pierard, Frédéric. "Les Complexes du Ruthénium (II), Photosondes de l'ADN: Augmentation de l'Affinité par la Fonctionnalisation et Stratégies de Synthèse pour le Contrôle de la Stéréochimie." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2001. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211559.
Full text
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Vallée, Alexandre. "Stratégies de fidélisation des ressources humaines en contexte de vieillissement et de raréfaction de la main-d'oeuvre : une synthèse de la documentation empirique internationale." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2007. http://depot-e.uqtr.ca/id/eprint/1955/1/030008493.pdf.
Full text
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Guéroux, Marie. "La Maladie d'Alzheimer et la place des polyphénols au sein des nouvelles stratégies thérapeutiques : analyse multi-techniques des interactions "polyphénols-peptides Tau"." Thesis, Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14887/document.
Full textAbstract:
La Maladie d’Alzheimer est caractérisée par la formation de dégénérescences neurofibrillaires, constituées de protéine Tau anormalement hyperphosphorylée et agrégée. De nombreuses études traitent de possibles stratégies thérapeutiques basées sur l’inhibition de cette polymérisation, et présentent les effets bénéfiques de certaines molécules dont les polyphénols, mais les résultats obtenus jusque là, manquent de données au niveau moléculaire. Ainsi, après avoir synthétisé, une banque de polyphénols de structures différentes, et 3 peptides représentatifs de la région P de phosphorylation de Tau, c’est en suivant une stratégie combinant la RMN et la modélisation moléculaire, que nous avons évalué les paramètres dynamiques du complexe formé. Ce projet nous a apporté des informations en termes d’affinité, et de relations structure/activité et ainsi, de mieux appréhender les mécanismes d’interactions intervenant dans l’agrégation de Tau par les polyphénolsAlzheimer's disease is characterized by the formation of neurofibrillary tangles constituted by abnormally hyperphosphorylated and aggregated Tau protein. Many studies deal with potential therapeutic strategies based on the inhibition of this polymerization, and show the beneficial effects of some molecules like polyphenols, but the obtained so far results show a lack of data at the molecular level. Thus, after the synthesis of, a library of polyphenols with different structures, and 3 representative peptides of the P2 phosphorylation Tau region, by following a strategy combining NMR and molecular modeling, we have evaluated dynamic parameters of the formed complex. This project has provided us informations in terms of affinity, and structure / activity relationships, and leading us to a better understanding of the mechanisms led to better understand the mechanisms involved in the aggregation Tau inhibition phenomena by polyphenols
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Sabil, Samia. "Stratégies dans l'élaboration et la cyclisation de précurseurs de cyclodepsipeptides naturels de la famille des destruxines." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20032.
Full textAbstract:
Le present travail concerne la mise au point d'une strategie dans l'elaboration et la cyclisation de precurseurs de cyclodepsipeptides naturels de la famille des destruxines. Cette strategie fait intervenir l'obtention d'un tetrapeptide pouvant servir de plateforme aux divers precurseurs souhaitables pour la synthese de ces cyclodepsipeptides. Les conditions de synthese de ce tetrapeptide ont ete realise par hplc, spectrometrie de masse et de rmn. A partir de ce tetrapeptide, deux des trois precurseurs possibles du modele choisi (la(d)lac-6 destruxine e) ont ete synthetises; si la cyclisation du premier n'a pu etre realisee avec succes, le second compose, ile-nme, val-nme ala-ala-(d)lac-pro, nous a conduit au produit cyclique attendu
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Nowak, Benjamin. "Diminuer la dépendance aux engrais de synthèse par le recyclage local des éléments minéraux : analyse des stratégies d'approvisionnement en éléments minéraux des exploitations agricoles biologiques." Phd thesis, Université Sciences et Technologies - Bordeaux I, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00982802.
Full textAbstract:
Depuis la seconde moitié du XXème siècle, l'utilisation massive des engrais desynthèse a contribué à l'augmentation des rendements mais aussi à l'accumulation d'élémentsminéraux dans les systèmes agricoles. La limitation de cette accumulation passe par unmeilleur recyclage des éléments minéraux déjà présents dans les systèmes agricoles.L'agriculture biologique, qui interdit le recours aux engrais de synthèse, peut être considéréecomme un prototype d'agriculture à même d'améliorer ce recyclage. L'objectif de cette thèse a été d'identifier les stratégies mises en place par les agriculteurs biologiques pour s'approvisionner en éléments minéraux. Cet objectif a été décliné en sous-objectifs qui ont été(i) d'identifier les pratiques d'approvisionnement en fertilisants et aliments des agriculteursbiologiques, (ii) d'en comprendre les déterminants et (iii) d'évaluer la performance de ces pratiques vis-à-vis du recyclage de l'azote, du phosphore et du potassium. Pour ce faire, 63exploitations biologiques ont été enquêtées afin de recueillir des données concernant la natureet la quantité des matières échangées, ainsi que les fournisseurs et les collecteurs en relation avec ces exploitations. Afin d'étudier l'influence du contexte local, les enquêtes ont été menées dans trois régions agricoles sélectionnées en fonction de leur degré de spécialisation (productions végétales, productions animales et mixte). L'intensité du recyclagelocal a été évaluée grâce à deux indicateurs : l'autonomie, définie comme le ratio entre laquantité d'éléments minéraux provenant d'échanges entre exploitations et la quantité totale d'éléments minéraux entrant dans les exploitations biologiques de la région, et le degré de bouclage des cycles, défini comme la proportion d'éléments minéraux passant au moins deux fois par la même exploitation au sein de la région étudiée. Un premier niveau d'analyse, àl'échelle de l'exploitation, a mis en évidence les déterminants de l'approvisionnement en éléments minéraux des exploitations biologiques. Il a montré que les exploitations biologiques spécialisées dans les productions végétales importaient des quantités importantes defertilisants organiques en provenance de l'agriculture conventionnelle. Un second niveau d'analyse, à l'échelle régionale, a montré que la proximité entre des exploitations agricoles spécialisées dans les productions végétales et d'autres spécialisées dans les productions animales favorisait les échanges entre ces exploitations. Ces échanges permettaient d'améliorer l'autonomie locale même si le degré de bouclage des cycles restait faible. Enfin, une approche par modélisation a permis de quantifier la fraction du phosphore des produits biologiques qui dérive des engrais de synthèse, notamment suite aux échanges entre lesexploitations biologiques et conventionnelles. Plus de deux tiers du phosphore composant les productions biologiques étaient du phosphore initialement issu d'apports d'engrais de synthèse. Les résultats obtenus dans cette thèse ont permis de discuter des forme d'organisation des systèmes agricoles à même d'améliorer le recyclage des éléments minéraux, mais aussi des possibilités de développement de l'agriculture biologique.
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Caspar, Yvan. "Recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de la tularémie : résistances bactériennes chez Francisella tularensis et développement de nouveaux antibiotiques bis-indoliques de synthèse." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV028/document.
Full textAbstract:
La tularémie est une zoonose liée à la bactérie Francisella tularensis, hautement pathogène pour l’homme. La sous espèce la plus virulente, F. tularensis subsp. tularensis, est retrouvée uniquement en Amérique du Nord, alors que la sous-espèce F. tularensis subsp. holarctica est présente dans tout l’hémisphère Nord. En France toutes les souches appartiennent au biovar I de la sous-espèce holarctica et plus précisément au groupe phylogénétique B.FTNF002-00. Bien que rarement grave en France, la tularémie pose le problème de taux d’échecs thérapeutiques élevés, jusqu’à 25% en cas de traitement par ciprofloxacine ou gentamicine, et 35% pour la doxycycline. Les causes de ces échecs ne sont pas bien élucidées à l’heure actuelle. L’analyse de la littérature ainsi que la détermination de la sensibilité de 59 souches françaises de F. tularensis subsp. holarctica à 18 antibiotiques, confirment qu’aucune souche isolée à ce jour ne présente de résistance acquise à ces trois familles d’antibiotiques, qui représentent le traitement de première ligne de la tularémie. Les fluoroquinolones (en particulier la ciprofloxacine et la lévofloxacine) présentent concentrations minimales inhibitrices les plus basses, devant la gentamicine et la doxycycline. Les données disponibles in vitro et en modèle animal étant corrélées aux données humaines en termes d’efficacité et de taux d’échecs thérapeutiques, il semble néanmoins préférable de positionner la ciprofloxacine en première ligne pour le traitement des formes modérées de tularémie et de limiter l’utilisation de la doxycycline aux cas de contre-indication aux fluoroquinolones. L’azithromycine et la télithromycine ont été identifiées comme des alternatives thérapeutiques envisageables en cas d’infection par une souche de biovar I de F. tularensis subsp. holarctica lorsqu’existe une contre-indication aux traitements de première ligne. Des études en modèles animaux restent néanmoins nécessaires pour conforter ces dernières observations. La sélection in vitro de souches résistantes aux fluoroquinolones est possible, ce qui suggère la possibilité d’émergence de mutants résistants in vivo pour expliquer les taux d’échec thérapeutiques. Les principales mutations de résistance aux fluoroquinolones chez F. tularensis sont observées au niveau des gènes gyrA et gyrB codant pour les topoisomérases de type II. L’impact fonctionnel de mutations de résistances aux fluoroquinolones a été caractérisé in vitro chez F. novicida, pris comme modèle de bactérie avirulente proche de F. tularensis. L’activité de superenroulement et de clivage de l’ADN en présence de fluoroquinolones a été déterminée suite à la reconstruction in vitro de complexes GyrA/GyrB fonctionnels. La résistance aux fluoroquinolones était la plus forte en cas de mutation D87G/D87Y pour la sous-unité GyrA ou +P466 pour la sous-unité GyrB. La mutation P43H située en dehors du QRDR de GyrA est à l’origine d’un plus faible niveau de résistance. La mutation D487R-∆K488 en dehors du QRDR de GyrB ne confère pas de résistance intrinsèque mais potentialise l’effet d’une mutation D87G concomitante. En revanche, l’identification de mutations de résistance in vivo au sein des QRDR des gènes gyrA et gyrB chez des patients en situation d’échec thérapeutique traités par une fluoroquinolone est demeurée négative. Enfin, notre recherche a permis d’identifier de nouveaux composés de synthèse de structure bis-indolique possédant des activités antibactériennes. Ces composés sont bactériostatiques vis-à-vis de F. tularensis mais bactéricides vis-à-vis des staphylocoques y compris vis-à-vis de souches multi-résistantes de Staphylococcus aureus avec des CMI90 évaluées à 2mg/L chez F. tularensis et S. aureus pour le composé le plus actif. La faible solubilité de ces composés en milieu aqueux, leur forte liaison aux protéines plasmatiques ainsi que la recherche de leur mécanisme d’action original appellent néanmoins de nombreux développements futursTularemia is a zoonosis caused by the highly pathogenic bacterium Francisella tularensis. The most virulent subspecies, F. tularensis subsp. tularensis, is found only in North America while the subspecies F. tularensis subsp. holarctica is present in the whole Northern hemisphere. In France, all strains belong to the biovar I of the subspecies holarctica and more specifically to the phylogenetic subclade B.FTNF002-00. Although tularemia is usually not a severe disease in France, many patients suffer from therapeutic failures despite receiving an appropriate treatment. These treatments failures are observed in up to 25% of patients treated with ciprofloxacin or gentamicin, and up to 35% if patients treated with doxycycline. The causes of those therapeutic failures remain poorly elucidated. Analysis of the literature and determination of the susceptibility of 59 French F. tularensis subsp. holarctica strains to 18 antibiotics confirmed that to date, no strain with acquired resistance to any of the first-line antibiotics used for treatment of tularemia have been isolated. The fluoroquinolones (in particular ciprofloxacin and levofloxacin) exhibit the lowest minimal inhibitory concentrations, compared to gentamicin and doxycycline. Data obtained in vitro and in animal models are concordant with human data concerning the efficacy of antibiotics and therapeutic failure rates. Thus, we advocate the use of ciprofloxacin as first-line treatment for mild form of tularemia, and the use of doxycyclin only as a second-line treatment in patients with contraindications to fluoroquinolones. Azithromycin and telithromycin may also be considered as potential therapeutic alternatives for tularemia cases caused by biovar I strains of the susbspecies holarctica, but only for patients with contraindications to first-line antibiotics. Further data in animal models are however required to consolidate our in vitro data. The in vitro selection of fluoroquinolone-resistant strains of F. tularensis has been reported. This suggests that the in vivo selection of such resistant mutants may occur. In vitro, the main fluoroquinolone resistance mutations occur in the gyrA and gyrB genes that encode type II topoisomerases of F. tularensis. We have characterized the functional impact of such mutations in avirulent F. novicida strains, taken as a surrogate of F. tularensis. Supercoiling and DNA cleavage activity of GyrA/GyrB complexes reconstituted in vitro have been determined in the presence of fluoroquinolones. Fluoroquinolone resistance level was the highest in strains with a D87G/D87Y mutation in the GyrA subunit or +P466 mutation in the GyrB subunit. The mutation P43H located outside the GyrA Quinolone-Resistance-Determining-Region (QRDR) confered significant but lower fluoroquinolone resistance. The mutation D487R-∆K488 also outside GyrB QRDR did not cause fluoroquinolone resistance by itself, but increased the resistance level in case of concomitant D87G mutation. No mutation could be identified in vivo in the QRDR of gyrA and gyrB genes amplified from clinical samples collected in patients treated with a fluoroquinolone, although some of them experienced therapeutic failure. Finally, while searching for new antibiotic compounds, we identified new synthetic bis-indolic derivatives with antibacterial activity. Lead compounds were only bacteriostatic against F. tularensis but bactericidal against staphylococci including against multi-drug-resistant Staphylococcus aureus. MIC90 were measured at 2mg/L for F. tularensis and S. aureus strains for the most active compound. However, many developments are still required to improve their solubility in water, decrease their plasma proteins binding and elucidate their original mechanism of action
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Delcourt, Vivian. "Développement de stratégies protéomiques pour la découverte de nouvelles protéines codées dans des séquences codantes non canoniques chez les eucaryotes." Thesis, Lille 1, 2017. http://www.theses.fr/2017LIL10166/document.
Full textAbstract:
La vision traditionnelle de la synthèse protéique chez les eucaryotes comprend un ARN messager (ARNm) qui porte un seul cadre de lecture ouvert (ORF). Chaque gène codant eucaryote produit généralement une protéine canonique et éventuellement une ou plusieurs isoformes. Cependant, de nombreuses évidences expérimentales récentes démontrent que le protéome des eucaryotes a été sous-estimé, et que les cellules sont capables de synthétiser des protéines qui n’étaient jusqu’alors pas prédites. Ces nouvelles protéines « alternatives » (altProts) peuvent être issues de la traduction d’ORFs non annotés contenus sur des ARNms, ou des ARNs non codants. Ces découvertes ont été possibles grâce aux progrès techniques réalisés en biochimie analytique en protéomique par spectrométrie de masse. Dans le cadre de ces analyses, deux approches sont privilégiées. La première, ou bottom-up se base sur les produits peptidiques issus d’une digestion enzymatique des protéines quand la seconde ou top-down est basée sur la mesure des protéines entières. Les travaux réalisés dans cette thèse s’articulent autour du développement de stratégies pour la découverte et la caractérisation des altProts par approches protéomiques bottom-up et top-down. Ces aspects sont décrits dans plusieurs publications scientifiques qui seront présentées dans ce manuscrit. Elles comprennent une revue de bibliographie, deux publications relatives à l’application de l’approche top-down par micro-extractions de tissus de cerveau de rat et de biopsie tumorale ovarienne et une publication relative à la détermination de la stœchiométrie de deux protéines, l’une alternative et l’autre canonique toutes deux issues du même gèneThe traditional view of protein synthesis in eukaryotic species involves one messenger RNA (mRNA) bearing a single open reading frame (ORF). Thus, each eukaryotic coding gene may produce one canonical protein and possibly one or more of its isoforms. However, numerous experimental evidence report that eukaryotic proteomes may have been under-estimated and that cells are capable of synthetizing proteins which had not been predicted thus far. These novel proteins, termed “alternative proteins” (altProts) may be translated from non-canonical ORFs localized in mRNAs or from RNAs annotated as non-coding. These discoveries were made possible thanks to technical progresses in analytical chemistry in mass spectrometry-based proteomics. These analyses are based on two main strategies; the “bottom-up” approach is based on the peptidic products of enzymatic digestion of native proteins whereas the second and more recent approach, termed “top-down”, is based on the analysis of intact protein by mass spectrometry. The work described in this thesis is focused on the development of experimental strategies helping the discovery and characterization of altProts using bottom-up and top-down approaches. The findings are described in scientific publications which are included in the thesis. These publications include a review, two publications on the application of the top-down approach using micro-extractions on rat brain tissue and ovarian tumor biopsy and one publication related to the stoichiometry elucidation of a canonical and an alternative protein both encoded within the same gene
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Berrah, Yacine. "Etude de différentes stratégies de modélisation de réactions complexes dans un réacteur fermé en synthèse organique : application à la réaction de cyanoéthylation du malonate de diméthyle." Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO10216.
Full textAbstract:
Nous avons etudie deux approches principales de modelisation des reactions complexes de synthese organique en processus discontinu: a) une approche basee sur l'etude d'un modele empirique en utilisant la methodologie des surfaces de reponse. Le trace des surfaces d'isoreponses nous a permis de visualiser l'optimum de chacune des reponses etudiees; b) une approche basee sur l'etude d'un modele deterministe (equations de bilan matiere du reacteur ferme) plus phenomenologique, qui se ramene a la resolution d'un probleme d'identification parametrique. Nous avons mis au point un programme en langage fortran permettant l'analyse de reactions chimiques complexes aux cinetiques competitives a partir de donnees experimentales issues de cinetiques isothermes ou a temperature variable. Nous avons compare nos resultats et conclu que le modele deterministe etait previsionnel en accord avec les resultats du modele empirique
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Jost, Sylvie. "Nouvelles stratégies pour la synthèse des chaines latérales du Taxol(R)(paclitaxel) et du Taxotère(R)(docétaxel) : couplage imine, aldéhyde et couplage nitrone, acétal de cétène." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1996. http://www.theses.fr/1996GRE10265.
Full textAbstract:
Le taxol# et le taxotere# sont deux composes anticancereux parmi les plus efficaces a l'heure actuelle. L'hemisynthese est actuellement la methode de choix pour preparer ces deux molecules. Elle fait intervenir un precurseur naturel abondant dont l'extraction des feuilles d'ifs est sans danger pour l'espece, et une chaine laterale synthetique. Les travaux de notre laboratoire, orientes principalement vers la recherche de nouvelles strategies de synthese de ces chaines laterales syn (2r,3s), ont montre qu'il etait possible de realiser l'esterification entre le precurseur naturel et une chaine synthetique convenablement protegee anti (2s,3s) pour conduire au taxol# et au taxotere# de stereochimie syn (2'r,3's). Cette decouverte a donne une nouvelle importance aux chaines laterales de stereochimie relative anti dont il n'existait que tres peu de syntheses jusque la. Ainsi, nous nous sommes attaches a la recherche de nouvelles voies d'acces courtes et efficaces aux chaines laterales syn (2r,3s) ou isomeres anti (2s,3s) du taxol# et du taxotere# enantiomeriquement pures, eventuellement applicables au niveau industriel. Dans un premier temps, nous avons etudie le couplage entre une imine et un derive dicarbonyle, et applique cette methode a la preparation d'un nouvel analogue du taxotere#, methyle en c-2'. Puis, une approche originale de couplage entre une nitrone et un acetal de cetene silyle a conduit a trois nouvelles voies d'acces courtes et convergentes a l'isomere anti (2s,3s) (enantiomeriquement pur) des chaines laterales du taxol# et du taxotere#. Ce couplage, par mono- et double induction, a montre une tres bonne diastereoselectivite, totale dans le dernier cas
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Poulard, Cyril. "Ligands cyclopentadiényles fonctionnalisés : utilisation en série du tantalocène et accès à des structures hétérobimétalliquesComplexes (arène)chrome tricarbonyle optiquement actifs : recherche et mise en œuvre de différentes stratégies de synthèse." Dijon, 2001. http://www.theses.fr/2001DIJOS035.
Full textAbstract:
Ce mémoire est constitué de deux parties. La première traite de l'utilisation de ligands cyclopentadiényles phosphino- ou amino- fonctionnalisés dans la série du tantalocène. Le premier chapitre est consacré aux anneaux cyclopentadiényles porteur d'un groupement phosphoré greffé directement ou par l'intermédiaire d'une chaîne carbonée sur le cycle. La synthèse de plusieurs familles de métalloligands mono ou bi- dendates est présentée ainsi que leur utilisation pour l'élaboration de complexes hétérobimétalliques avec un métal du groupe 6 (Cr, W). Le second chapitre s'intéresse aux dérivés du cyclopentadiène qui possèdent une chaîne azotée. Des composés aminés mais aussi pyridiniques ont été synthétisés puis utilisés pour accéder à de nouveaux complexes trihydruro du tantale (V). L'oxydation de ces trihydrures de tantale par l'hexafluorophosphate de ferricinium conduit à des complexes de type chélate dans lesquels l'atome d'azote coordine de façon intramoléculaire le centre métallique. La deuxième partie concerne les complexes (arène)chrome tricarbonyle et plus particulièrement la recherche et le mise en œuvre de différentes stratégies de synthèse afin d'accéder à des complexes du naphtalène énantiomériquement enrichis. Le premier chapitre présente les différentes stratégies élaborées pour atteindre cet objectif : une réaction de désymétrisation par le palladium de complexes (arène)chrome tricarbonyle 5,8-difonctionnalisés, la complexation diastéréosélective du fragment chrome tricarbonyle et enfin l'ouverture stéréosélective du 5,8-époxy-5,8-dihydronaphtalène)chrome tricarbonyle. Le second chapitre présente deux nouveaux complexes originaux : la (napthoquinone)chrome tricarbonyle et la (6,7-dihydronaphtoquinone)chrome tricarbonyle. Les méthodes de synthèse de ces deux complexes sont présentées ainsi que les premiers résultats obtenus lors de réactions de désymétrisation de ces complexes notamment par réduction.
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BOUVIER, Emmanuel. "Conception, synthèse et évaluations biologiques de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel activées par voie enzymatique dans le cadre des stratégies de chimiothérapie anticancéreuse ADEPT et PMT." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2003. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00009862.
Full textAbstract:
Le paclitaxel (Taxol®) et son analogue hémisynthétique le docetaxel (Taxotere®) appartiennent à une famille d'agents antitumoraux dont l'originalité réside dans leur structure tétracyclique inusuelle et complexe, et surtout dans leur mécanisme d'action. Ils ont en effet pour cible principale une protéine constitutive du fuseau mitotique, la tubuline.Bien que très utilisés en clinique (cancers du sein, de l'ovaire, du poumon), ils présentent un inconvénient majeur pour leur emploi : leur grande toxicité et leur mode d'administration induisent de graves effets secondaires. De plus, des phénomènes de résistance apparaissent également.
Une méthode efficace d'amélioration de ces composés est de les transformer en prodrogues moins cytotoxiques et plus hydrosolubles. L'intérêt prépondérant de cette transformation apparaît dans la possibilité de délivrer ces produits de manière mieux ciblée, plus spécifique des tumeurs. Elles pourront alors être utilisés dans le cadre du concept PMT (Prodrug Mono Therapy) ou dans une stratégie immunociblée de type ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy).
Dans cette optique, des prodrogues glucuronylées du paclitaxel et du docetaxel ont été conçues et synthétisées. L'espaceur employé est un espaceur double, reliant un carbamate de p-hydroxybenzyle à une chaîne diamine. Ces prodrogues ont été évaluées biologiquement (stabilité, cytotoxicité, hydrolyse enzymatique) pour valider cette approche. L'utilisation du nouvel espaceur a donné des résultats satisfaisants, en particulier pour les hydrolyses enzymatiques qui ont été améliorées par rapport à celles des prodrogues décrites précédemment. La conception et la synthèse de différents espaceurs applicables à la préparation d'autres prodrogues sont également présentées.
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Bouvier, Emmanuel. "Conception, synthèse et évaluations biologiques de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel activées par voie enzymatique dans le cadre des stratégies de chimiothérapie anticancéreuse ADEPT et PMT." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P623.
Full textAbstract:
Le paclitaxel (Taxol®) et le docetaxel (Taxotere®) forment une famille d'agents antitumoraux reconnue. Leur emploi induit de graves effets secondaires dûs à leur toxicité et à leur mode d'administration. Une amélioration possible est de transformer ces composés en prodrogues moins cytotoxiques et plus hydrosolubles. L'intérêt prépondérant de cette transformation apparaît dans la possibilité de délivrer ces composés de manière plus spécifique au niveau des tumeurs, par exemple dans le cadre des stratégies PMT ou ADEPT. Dans cette optique, des prodrogues glucuronylées du paclitaxel et du docetaxel contenant un espaceur double composé d'un carbamate de p-hydroxybenzyle relié à une chaîne diamine ont été synthétisées. Les résultats satisfaisants des évaluations biologiques (stabilité, cytotoxicité, hydrolyse enzymatique) ont validé cette approche. La conception et la synthèse de différents espaceurs applicables à la préparation d'autres prodrogues sont également présentéesPaclitaxel (Taxol®) and its semisynthetic analogue docetaxel (Taxotere®) belong to a family of efficient antitumor drugs and have been approved for the treatment of various cancers (ovarian, breast, lung). Their clinical use brings about severe side-effects due to their innate toxicity and formulation. Their transformation in less cytotoxic and more hydrophylic prodrugs is a way to improve their clinical use. Moreover a selective delivery to tumors in PMT or ADEPT strategies is then possible. To reach this goal, some glucuronylated paclitaxel and docetaxel prodrugs with a double spacer (p-hydroxybenzyl linked to a diamine tether by means of a carbamate) have been synthesized. This approach was shown efficient by the good results of the biological studies (stability, cytotoxicity, enzymatic hydrolysis). The conception and the synthesis of spacers useful for the preparation of other prodrugs are also presented