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Dissertations / Theses on the topic 'Synthèse de peptides'
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Zerkout, Saïd. "Synthèse d'hydrazino peptides." Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1994. http://www.theses.fr/1994INPL052N.
Full textAbstract:
La modification de la liaison amide dans les peptides a plusieurs conséquences potentielles: une biodégradabilité réduite, une possible modulation structurale due aux perturbations du réseau de liaisons hydrogène, et éventuellement, une bio-activité modulée pour l'analogue pseudopeptidique résultant, sans nécessiter de changer les chaines latérales. Nous avons étudie les perturbations structurales induites par la substitution d'une liaison amide par un groupe hydrazide dans diverses séquences mono-, di- et tripeptidiques protégées à leurs deux extrémités par une fonction amide, et contenant l'analogue hydrazine de la proline ou de l'alanine. L'analyse conformationnelle a été conduite à l'état solide par diffraction des rayons X, en solution par spectroscopie infrarouge et résonance magnétique nucléaire du proton, et par modélisation moléculaire. Après des considérations générales sur les structures des peptides et pseudopeptides, l'aspect chimique et technique de ce travail est présenté dans le second chapitre. Le troisième chapitre rassemble les données spectroscopiques et les conclusions sur les structures présentes qui sont ensuite discutées en référence aux séquences peptidiques originelles. La conclusion principale est que le groupe hydrazide induit localement un repliement du à la nucléophilie de l'oxygène du carbonyle et de l'azote alpha qui participent tous les deux a une liaison hydrogène bifide avec le site N-H amide immédiatement situe en aval. La conformation repliée qui en résulte est très stable, et capable de donner naissance à une forme globalement repliée de la molécule, de façon très semblable au repliement beta dans les peptides
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Troalen, Frédéric. "Utilisation de la synthèse peptidique en immunochimie : application à l'étude de protéines présentant différents niveaux d'organisation structurale." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P618.
Full text
3
McMath, Andrew. "Synthèse d'analogues cyclopropaniques de peptides." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P608.
Full text
4
Pavlov, Nikola. "Synthèse asymétrique d’analogues de β2-tryptophane et application en synthèse peptidique". Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20186/document.
Full textAbstract:
Le tryptophane est un acide aminé essentiel qui, en plus de son rôle dans la biosynthèse des protéines, est le précurseur biochimique de nombreux composés. Beaucoup de peptides biologiquement actifs, qui possèdent dans leurs séquences cet acide aminé contenant un substituant indole, ont des propriétés physiologiques importantes. On peut citer par exemple des dérivés comme la sérotonine, le tryptamine, le sumatriptan qui ont des effets neurophysiologiques. Les analogues de tryptophane sont aussi des « building block » important pour la synthèse de peptidomimétiques, d'analogues de produits naturels et de composés biologiquement actifs. Une autre propriété importante du tryptophane et de ses analogues concerne la fluorescence du noyau d`indole qui peut être utilisée par exemple pour l`étude de changements conformationnels d'une protéine et aussi l'étude des interactions protéine-membrane.Dans ce contexte, cette thèse est consacrée à la mise au point d'une nouvelle stratégie de synthèse asymétrique permettant d'accéder efficacement à d`analogues énantiopurs du tryptophane : les beta 2-tryptophanes (2-indolyl-beta-alanines) ainsi qu'à la synthèse et l'étude de nouveaux analogues de peptides à activité opioïdes contenant ces analogues. Nous avons développé une nouvelle stratégie de synthèse asymétrique permettant d'accéder efficacement à des analogues de beta 2-tryptophane (2-indolyl-beta-alanines) énantiopurs. - Nous avons effectué la synthèse d`un auxiliaire chiral le (R)-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) benzoate de benzyle ainsi que celle du dérivé nitroacrylate correspondant : le (R)-4-(3-(3-nitroacryloyloxy)-4,4-diméthyl-2-oxo pyrrolidin-1-yl) benzoate de benzyle ((R)-10). Les composés racémiques ont également été synthétisés pour préparer les témoins racémique des molécules cibles.- Nous avons mis au point des conditions optimisées de la réaction d`alkylation de Friedel-Crafts entre ce nitroacrylate chiral et divers indoles.- Nous avons également étudié pour chaque produit ainsi obtenu les meilleures conditions de transformation conduisant à la synthèse des analogues des N-Fmoc-beta 2-tryptophanes racémiques et optiquement purs.- Nous avons contrôlé l'absence d'épimérisation pouvant se produire pendant les réactions de transformation des produits optiquement purs et déterminé sans ambiguïté la configuration absolue des 2-indolyl-beta-alanines isolées.- Nous avons synthétisé sur support solide par stratégie-(Fmoc) 4 nouveaux peptides potentiellement biologiquement actifs et 2 peptides de référence - analogues raccourcis de la nociceptine<br>Tryptophan, an essential amino acid, both functions as a building block in protein biosynthesis and as a biochemical precursor. It is abundantly found in most biologically active peptides that exhibit various physiological properties in particular hormonal and antimicrobial activities. Some of its natural derivatives like serotonin, tryptamine, and also unnatural derivatives such as sumatriptan, have neurophysiologic effects. Tryptophan analogues are also important building blocks for the synthesis of peptidomimetics, natural products and biologically active compounds. Another important property of tryptophan and tryptophan analogues is related to the fluorescence of the indole ring that can be used to study conformational changes in protein and in protein-membrane interactions. The asymmetric Friedel-Crafts alkylation of various indoles with a chiral nitroacrylate provides optically active beta-tryptophan analogues after reduction of the nitro group and removal of the chiral auxiliary. This reaction generally occurs in good yield and high diastereoselectivity (up to 90:10). We have established a new route to prepare enantiopure beta-tryptophan analogues ((S)-2-indolyl-beta-alanines). We showed that beta-nitroacrylate (R)-2 is a good chiral auxiliary for asymmetric Friedel-Crafts alkylation of indoles. (R)-2-indolyl--alanines were obtained by the same synthetic route by using the chiral compound (S)-2. beta-tryptophan analogues are delivered in their N-Fmoc-protected form, ready to use for instance in solid phase peptide synthesis, which is one of the most popular method for peptide synthesis. This study provides a new example of asymmetric beta-tryptophan analogues preparation and further studies concerning their applications in medicinal chemistry and in organic synthesis are now in progress
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Charbonnier-Gérardin, Christine. "Nouvelles applications en synthèse des acides 2-dialkylphosphonoalcanoique : préparation de phosphonopeptides inhibiteurs de peptidases." Nancy 1, 1991. http://www.theses.fr/1991NAN10063.
Full textAbstract:
Une conception générale de synthèse de phosphonopeptides renfermant un motif phosphore du cote c-terminal ou du cote n-terminal est proposée à partir d'un même substrat acide 2-dialkylphosphonoalcanoique. L'objectif est de préparer des inhibiteurs de peptidases présentant une activité thérapeutique. L'approche la plus efficace pour introduire le motif phosphonate sous forme enantiomeriquement pure dans les phosphonopeptides n-terminaux consiste à utiliser la chaine peptidique chirale pour induire une asymétrie sur le carbone directement lié au phosphore. Le couplage peptidique a également été mis au point entre l'acide phosphonoacetique et l'acide 6-aminopenicillanique dans le but de préparer de nouveaux antibiotiques. L'étude du comportement des phosphonopeptides n-terminaux en tant que réactifs de Honer a été abordée pour préparer des peptides insaturés, substituts possibles de peptides à usage thérapeutique. Enfin, la réactivité de thiols sur les chlorures d'acides 2-dialkylphosphonoalcanoiques constitue une voie de synthèse de dialcoxyphosphorylalcane thioates de s-alkyle, qui conduisent eux-mêmes par réaction de Horner à des thioesters éthyléniques, cette réaction des généralisable aux dérivés chrysanthemiques
6
Beretta, Margaux. "Synthèse d'analogues de la gougérotine à visée antifongique." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS484/document.
Full textAbstract:
Face à l’explosion démographique mondiale actuelle, les rendements agricoles se doivent d’être les plus élevés possible. Afin de relever ce défi, l’utilisation de pesticides efficaces et éco-compatibles est devenue indispensable. Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés répondants à ces objectifs, les produits naturels continuent de retenir l’attention des chercheurs. Parmi eux, nous nous sommes intéressés à la gougérotine, un peptidonucléoside découvert au sein d’une bactérie dans les années 60 et possédant un large spectre d’activités biologiques. Dans le but d’optimiser l’activité antifongique et de diminuer la toxicité de la molécule, plusieurs analogues ont été synthétisés en jouant notamment sur la nature de la base nucléique. Une des réactions clé au cœur de la synthèse de nucléoside est la N-glycosylation permettant la liaison glycosidique entre la base nucléique et un donneur de glycosyle. Au cours de la voie de synthèse des analogues peptidonucléosidiques, une étude méthodologique de la N-glycosylation a été réalisée mettant en jeu différents donneurs de glycosyle et bases nucléiques. Des tests préventifs ont ensuite été réalisés sur les composés obtenus afin d’évaluer leur potentiel antifongique. Grâce aux analogues de la gougérotine et aux intermédiaires synthétisés, une étude de relation structure-activité a été menée<br>In the current context of the world demographic explosion, agricultural yields need to be as high as possible. The use of efficient and environment friendly pesticides has therefore become essential. In the framework of the discovery of new compounds, natural products remain an important source of inspiration. Among them, we focused on gougerotin, a peptidylnucleoside isolated from a bacteria in the 60’s which possess a broad spectrum of biologic activities. In order to improve antifungal potential and decrease the phytotoxicity of gougerotin, several analogues have been synthesized replacing the natural nucleobase. N-glycosylation is one of the key-reaction in peptidylnucleoside synthesis. During the synthesis of the analogues, a study of the N-glycosylation was carried out with three different donors and several bases. Protectives tests were realized with many pathogens to evaluate antifungal activity of our compounds and a structure-activity relationship was established
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Merhi, Ghada. "Synthèse et évaluation de nouveaux muramyl peptides." Paris 11, 1996. http://www.theses.fr/1996PA114809.
Full text
8
Barra, Marielle. "Synthèse et étude de bêta-peptides glycoconjugués." Clermont-Ferrand 2, 2009. http://www.theses.fr/2009CLF21998.
Full textAbstract:
Les bêta-peptides montrent une grande stabilité métabolique et protéolytique. Ce travail s'est principalement focalisé sur leur utilisation en tant que plateformes multivalentes pour la présentation de "sucres" et en particulier d'antigènes saccharidiques spécifiques des tumeurs, connus sous le nom de TACAs (Tumor-Associated Carbohydrate Antigen). Les TACAs, et parmi eux l'antigène Tn (GalNAc-Alpha-O-Ser/Thr), sont considérés comme des marqueurs des cellules tumorales qui peuvent être intégrés dans des structures synthétiques destinées à mimer la surface des cellules cancéreuses en vue d'induire une réponse immunitaire antitumorale. Dans la première partie de la thèse, nous avons étudié la synthèse de bêta-peptides glycoconjugués, obtenus par cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre entre un alcyne et un azoture (CuAAC - Copper-catalysed Alkyne-Azide Cycloaddition). Ces glycoconjugués, présentant jusqu'à six unités saccharidiques, ont été élaborés à partir de bêta-peptides fonctionnalisés par des groupes azoture ou alcyne, préparés au départ d'acide aspartique. Les trimères glycoconjugués ont également été couplés à de la biotine, par l'intermédiaire d'un espaceur (d'acide aminocaproïque) et l'antigénécité de ces édifices a été testée. Les bêta-peptides présentent également une tendance prononcée à adopter des structurations secondaires. C'est pourquoi les oligomères synthétisés ont été étudiés d'un point de vue conformationnel afin de déterminer la nature d'une éventuelle préférence conformationnelle
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Giribaldi, Julien. "Synthèse de peptides bioactifs inspirés des venins." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTS124.
Full textAbstract:
Les extraits naturels tels que les venins animaux constituent une source importante de peptides bioactifs à visée thérapeutique. Parmi les peptides dérivés de venins utilisés en médecine, citons l’Eptifibatide, un médicament antiplaquettaire développé à partir de l’echistatin provenant d’une vipère, le Ziconotide, un puissant analgésique identifié dans le venin d’un cône ou encore l’Exenatide, un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide 1 isolé de la salive du monstre de Gila et utilisé pour le traitement du diabète de type 2. Ces peptides riches en ponts disulfures provenant des venins présentent une structure tridimensionnelle contrainte et une stabilité plasmatique accrue comparé aux peptides linéaires. La conservation et la ressemblance des récepteurs de la proie/du prédateur avec les récepteurs humains, fait des peptides de venins une source unique de composés tête de série pour le design d’outils pharmacologiques et de composés thérapeutiques. Il est estimé que moins de 1% des peptides de venins ont été caractérisé pharmacologiquement. Ce projet a pour objectif d’explorer la pharmacologie de nouveaux peptides isolés de venins en utilisant la synthèse peptidique en phase solide basée sur la chimie Fmoc (Fmoc-SPPS) ainsi que des stratégies de repliement oxydant et régiosélectif afin de produire le peptide correctement replié responsable de l’activité biologique pour sa caractérisation ultérieure. Alors que la première partie de ce projet est dédiée à la synthèse de peptides de venins linéaires et pauvre en pont disulfures, la seconde partie sera consacrée à la synthèse de peptides riches en pont disulfures via des stratégies de repliement oxydatif et régiosélectifs. Dans un dernier chapitre, nous allons explorer les approches de protéomique intégrées à la transcriptomique pour l’identification de nouvelles séquences à partir des venins. Dans l'ensemble, ce projet permettra de mieux comprendre la pharmacologie des peptides de venins et mènera à la conception de nouveaux outils pharmacologiques et de potentiels candidats médicaments<br>Natural extracts such as animal venoms are an important source of bioactive peptides for therapeutic purposes. Peptides derived from venoms currently used in medicine include Eptifibatide, an antiplatelet drug developed from echistatin, a toxin isolated from a viper, Ziconotide, a potent analgesic identified in the venom of a cone snail and Exenatide , a glucagon-like peptide 1 receptor agonist isolated from the saliva of the Gila monster and used for the treatment of type 2 diabetes. These disulfide-rich venom peptides exhibit a constrained three-dimensional structure and increased plasma stability compared to linear peptides. Conservation of prey / predator receptors with human receptors makes venom peptides a unique source of lead compounds for the design of pharmacological tools and therapeutic compounds. It is estimated that less than 1% of the venom peptides have been pharmacologically characterized. Thus, this project aims to explore the pharmacology of novel venom-isolated peptides using solid phase peptide synthesis based on Fmoc chemistry (Fmoc-SPPS) as well as oxidative and regioselective folding strategies to produce the correctly folded and biologically active peptide for subsequent characterization. While the first part of this project is dedicated to the synthesis of linear and disulfide-poor venom peptides, the second part will be dedicated to the synthesis of disulfide-rich peptides via oxidative and regioselective folding strategies. Finally, we will use proteomic approaches integrated with transcriptomic data for the identification of new sequences from venoms. Overall, this project provides a better understanding of the pharmacology of venom peptides and identifies leads for the development of new pharmacological tools and potential drug candidates
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Alcaro, Maria Claudia. "Synthèse de peptides contraints cycliques et linéaires." Cergy-Pontoise, 2003. http://www.theses.fr/2003CERG0178.
Full textAbstract:
Récemment, beaucoup de recherches ont démontré l'importance des peptides dans le domaine de la chimie médicale. Le développement de médicaments basés sur la modification des peptides, mimétiques des protéines natives, est une cible très importante. La synthèse de peptides contraints est une stratégie très efficace pour des études structure-activité ayant la finalité de caractériser les sites actifs des protéines. Au cours de cette thèse, les peptides ont été modifiés par introduction de différentes contraintes. Dans une première partie de ces études, une série d'acides aminés non naturels contraintes ont été synthétisées. Les acides aminés ont été introduits dans la séquence peptidique de l'antagoniste puissant de la bradykinine HOE 140. Des analogues de ce peptide ont été synthétisés en phase solide et des tests biologiques ont été effectués. Au cours de la deuxième partie de la thèse une stratégie efficace de synthèse de cyclopeptides contraints en phase solide a été développée<br>Many researches have recently demonstrated the importance of peptides for medicinal chemistry. The development of new drugs based on peptide modification is an important goal, as peptides can mimic proteins. The synthesis of constrained peptides represents a very efficient strategy for structure-activity relationship studies, in order to characterize the protein active site. During this thesis, peptides were modified introducing different constraints. In the first part of these studies, a series of unnatural amino acids were synthesized. These amino acids were introduced in the peptide sequence of the potent BK antagonist HOE 140. These peptide analogues were synthesized by a solid-phase approach and were then tested for their biological activity. In the second part of this thesis an efficient solid-phase strategy for the synthesis of constrained cyclopeptides was set up
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Elhilali, Abdellah. "Synthèse et cyclisation de tétra N-hydroxy peptides." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20144.
Full textAbstract:
Les recherches effectuees sont centrees sur la synthese de tetra n-hydroxypeptides, incluant la n-hydroxyphenylalanine en vue de leur cyclisation. L'oxydation de la base de schiff de l'ester methylique de la phenylalanine par le mmpp, suivi de l'ouverture de l'oxaziridine conduit au phe(n-oh)ome. Deux types de n-hydroxypeptides sont obtenus: 1) les peptides possedant une liaison n-hydroxyamide dont la formation est etudiee. Le reactif retenu pour les couplages est de dppcl; 2) les peptides possedant la substitution oh sur l'azote terminal qui sont synthetises en presence de dcc/hobt. La deprotection des peptides n-proteges est discutee et les conditions sont etudiees pour eviter le clivage de la liaison n-oh. L'introduction du n-oh permet la cyclisation du tetrapeptide phe-phe(n-oh)-phe-phe par le dppa en cyclotetrapeptide
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Lima, Leite Ana Cristina. "Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la gastrine." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON13512.
Full text
13
Boudjabi, Sihem. "Peptides contraints à motif sulfahydantoi͏̈ne : synthèse, structure et réactivité." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20060.
Full textAbstract:
Nous avons envisage le pontage de deux amides consecutifs d'un squelette peptidique par un groupement so 2 afin de creer un peptide contraint a motif sulfahydantoine (1,1-dioxyde de 3-oxo-1,2,5-thiadiazolidine). Nous avons mis au point une methode de synthese de dipeptides contraints, basee sur la cyclisation en milieu basique de sulfamides. Ces derniers sont issus de l'amenagement fonctionnel de l'isocyanate de chlorosulfonyle (ics) et d'acides amines naturels. L'analyse structurale approfondie par rmn multinoyaux, dc et cristallographie par diffraction des rayons-x, a permis d'etablir sans ambiguite la structure de ces intermediaires. L'aminoacylation des sulfahydantoines peut s'effectuer avec rearrangement par transamidation. Cette transposition a pour effet de placer systematiquement l'heterocycle en position n terminal. Les tripeptides transposes nous ont servi de precurseurs pour la synthese de tetrapeptides contraints et plus particulierement a un tetrapeptide mimetique de l'adhesiotope rgd. L'adaptation de la synthese de dipeptides contraints en utilisant comme support la resine oxime a ete tentee.
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Dumy, Pascal. "Stratégies de synthèse de phosphonopeptides analogues de l'état de transition : application à la synthèse de peptides en série phosphonamide." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON13503.
Full text
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Tosi, Eleonora. "Nouvelles opportunités pour la synthèse peptidique." Electronic Thesis or Diss., Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2022. http://www.theses.fr/2022ENCM0008.
Full textAbstract:
Les peptides et les protéines sont des biomolécules essentielles, impliquées dans des nombreux processus physiologiques. Outre ces processus vitaux, ces molécules sont très étudiées et attirent l’attention dans des domaines aussi différents que la chimie médicinale, les polymères et les matériaux. Par conséquent, la maîtrise de leur production, notamment par synthèse chimique, est primordiale.Dans ce contexte, notre laboratoire a développé une méthode originale pour la synthèse de dipeptides basée sur un nouveau mode d’activation (activation de la fonction amine au lieu de la fonction acide carboxylique). Malheureusement malgré tous les avantages apportés par cette méthodologie, elle présente certains inconvénients tels que des temps de réaction très long.Mon projet de thèse se concentre d’abord sur l’amélioration de cette méthodologie, avec une attention particulière pour la cinétique de la réaction et ensuite évaluer la possible application de celle-ci dans le cadre des amides généraux. Donc, dans un premier temps il était important d’étudier à fond la réaction en changeant les paramètres pour essayer d’optimiser les conditions en réduisant le temps de réaction en conservant un très bon rendement ainsi que tester différents additifs ou encore étudier plusieurs nouveaux agents de couplage, ou changer la dilution du milieu réactionnel etc. En termes de cinétique de réaction, nous avons pu constater que la réaction pouvait avoir lieu en 30 minutes au lieu de 20 heures par le biais de micro-ondes. Finalement, après avoir modifié les conditions de réaction, la synthèse d'amides généraux a été réalisée en obtenant les produits avec des bons rendements.En parallèle, nous nous sommes intéressés à l’expansion des petits cycles via les métaux de transition qui repose sur le réarrangement des aziridines et se déroule dans des conditions douces pour arriver à la formation de 3-pyrrolines<br>Peptides and proteins are amongst the essential molecules in the everyday life. Consequently, they are widely investigated and used in several synthetic and natural-derived materials covering a broad range of applications. Hence, mastering their production, especially by chemical synthesis, is of utmost importance.Our group has proposed an original procedure for the formation of amides on the basis of a novel mode of activation (“inverse activation” of AA through the amine function) affording the synthesis of several dipeptides. Nonetheless, this methodology presents some main drawbacks such as the long time to complete the reaction.This PhD thesis work focuses on improving this methodology to synthesise peptide targets and to be able to extend the methodology to the synthesis of “general” (no-amino acids substrates) amides. To accomplish our aim, we examined the different parameters of the peptide coupling such as the solvent, the concentration, the activating reagent, the additives and the time of the reaction. For instance, in terms of reaction kinetics we were delighted to observe that the reaction could take place in only 30 minutes instead of 20 hours using microwave irradiation. Moreover, we found that the additives used for the reaction (CuBr2/HOBt 10 mol% each) could be replaced by a catalytic amount of trifluoroacetic acid in a more diluted solution to give dipeptides in good yield (in the absence of a transition metal). Then, we focus our attention on the synthesis of general amides. Once the reaction conditions were optimised, we explored the scope of the substrate obtaining the desired products in good yield showing the versatility of this methodology.In parallel, we realised another project on the ring-expansion of the vinyl aziridines in order to afford the formation of 3-pyrrolines, interesting building blocks in organic synthesis
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Califano, Jean-Christophe. "Synthèse et activité biologique d'analogues pseudopeptidiques agonistes et antagonistes du récepteur périphérique de la cholécystokinine." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20255.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese chimique de nouveaux derives pseudopeptidiques agonistes et antagonistes du recepteur peripherique de la cholecystokinine. Dans un premier temps, la synthese d'analogues du a71623 (compose pseudopeptidique agoniste hautement selectif des recepteurs cck-a), ou le dipeptide c-terminal a ete substitue par un (beta) amino-acide et la phenylalaninamide remplacee par des residus phenethylester et phenethylamide, a donne des antagonistes selectifs des recepteurs de type a. La substitution de certains residus du a71623 par des amino-acides n-fonctionalises a permis d'introduire des composes mimant les chaines laterales des amino-acides elimines ou substitues. Cette nouvelle approche dans la synthese de composes peptidomimetiques a conduit a l'obtention d'un analogue agoniste et selectif du systeme peripherique. Les analogues cycliques decrits dans la derniere partie ont conduit a des composes peu actifs.
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Dupont, Virginie. "Synthèse et analyse structurale de n-hydroxy peptides." Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1993. http://www.theses.fr/1993INPL099N.
Full textAbstract:
Le but de cette thèse est de reconnaitre l'influence structurale de la n-hydroxylation d'une séquence peptidique. Pour cela, les homologues n-hydroxyles de dipeptides protégés à leurs extrémités par une fonction amide ont été préparés et étudiés en solution par RMN et spectroscopie ir, à l'état solide par diffraction des rayons X, et soumis à une analyse théorique par dynamique moléculaire. Le premier chapitre est un rappel des connaissances nécessaires à la compréhension de la suite. Le second chapitre décrit la synthèse des n-hydroxypeptides examinés et les méthodes d'étude structurale utilisées. Les résultats sont exposés dans le troisième chapitre, et le quatrième chapitre est une discussion de ces résultats en relation avec les observations conduites sur des composés pseudopeptidiques voisins. Des modes de repliements particuliers aux n-hydroxypeptides ont été reconnus et caractérisés. Leur stabilité et leur géométrie sont comparées à celles des motifs voisins dans les peptides
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Suppo, Jean-Simon. "Développement d’une nouvelle stratégie pour la synthèse peptidique inversée." Thesis, Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2015. http://www.theses.fr/2015ENCM0023.
Full textAbstract:
Ce manuscrit traite du développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse peptidique inversée. En premier lieu, une procédure simple et dans des conditions douces de formation de liaison peptidique est abordée. Contrairement à la stratégie classique où un acide carboxylique est activé, la réaction à lieu en présence d’amines activées. La stratégie a été appliquée à la synthèse de dipeptides et s’est révélée particulièrement efficace dans le cas très sensible de la cystéine où aucune trace d’épimérisation a été détectée. Cette stratégie a également prouvé son efficacité dans les cas du test d’Anderson. La synthèse d’un tétrapeptide modèle dans la direction naturelle (N->C) a permis d’illustrer le champ d’application de la méthodologie. Parallèlement à ce travail, le développement de nouveaux groupements protecteurs silylés de la fonction acide carboxylique est abordé, potentiellement applicables dans le cadre d’une synthèse peptidique dans le sens naturel (N->C)<br>This manuscript deals with the development of a new inverse peptide synthesis. First, a mild, practical, and simple procedure for peptide-bond formation is reported. Instead of activation of the carboxylic acid functionality, the reaction involves an unprecedented use of activated α-aminoesters. The method provides a straightforward entry to dipeptides and was effective when a sensitive cysteine residue was used, as no epimerization was detected in this case. In a same time, the methodology has proved his efficiency concerning the Anderson’s test. The applicability of this method to iterative peptide synthesis was illustrated by the synthesis of a model tetrapeptide in the challenging reverse NC direction. Finally, the development of a new strategy of protection of carboxylic acid function into silyl esters was described en route to an application in reverse NC direction
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Fritz, Loïc. "Etude de l'activité peptidyl synthétase de la carboxypeptidase Y : influence de la structure primaire du fragment C-terminal du substrat et application au radiomarquage 3H de 3 hormones neurohypophysaires." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P617.
Full text
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Kellenberger, Christine. "Peptides d'insecte riches en cystines : Synthèse, structure et activités." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1995. http://www.theses.fr/1995STR12190.
Full text
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Scornet, Noémie. "Etude de l'allergie aux antibiotiques : synthèse de peptides antigéniques." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS032/document.
Full textAbstract:
Un certain nombre de principes actifs sont responsables d'hypersensibilité allergique, en particulier les pénicillines et les sulfamides. Selon la théorie de l'haptène, ces principes actifs ne peuvent pas induire de réaction immunitaire par eux-mêmes, mais doivent être liés à une protéine. Ces protéines hapténisées par un antibiotique sont capturées puis digérées par des cellules présentatrices d'antigènes, qui présentent aux lymphocytes T des peptides issus de la protéine digérée. Les peptides hapténisés peuvent activer le système immunitaire des patients allergiques. Ce travail de thèse porte sur la sélection et la synthèse de peptides modifiés par les antibiotiques étudiés, dans le but de trouver ces peptides immunogènes. Pour réaliser cette étude, l'albumine du sérum humain (HSA) a été choisie comme protéine modèle. Son hapténisation a été étudiée pour trois principes actifs de forte prévalence allergique : la pénicilline G, l'amoxicilline et le sulfaméthoxazole. L'analyse par spectrométrie de masse des bioconjugués HSA-antibiotique a permis l'identification des acides aminés hapténisés pour la conception et la sélection par des méthodes in silico de peptides de 15-mers potentiellement immunogènes. La synthèse de ces peptides implique la préparation d'un monomère acide aminé-haptène stable pour une synthèse orientée de peptides d'enchaînements diversifiés. Pour les antibiotiques de la famille des pénicillines, cette synthèse s'est orchestrée autour d'une étape clé : l'ouverture du cycle β-lactame par une lysine. En ce qui concerne le sulfamide sulfaméthoxazole, la synthèse du monomère stable cystéine-sulfaméthoxazole a reposé sur une étape clé de couplage entre le sulfaméthoxazole et un acide cystéique. A partir du monomère lysine-pénicilline G, des peptides ont déjà été synthétisés et testés sur des lymphocytes T. L'effet immunogène et leur valorisation en tant qu'outils pour le diagnostic sont en cours d'évaluation<br>Many drugs are responsible of allergic reactions, in particular penicillins and sulfonamides. As these antibiotics respond to the hapten theory, they cannot induce the immune system by themselves, but have to bind a protein. These haptenized proteins are detected then digested by antigen presenting cells into peptides which are presented to T cells. These haptenized peptides are responsible of the activation of the immune system in allergic patient. The aim of this study is to select and synthesize immunogenic peptides, modified by selected antibiotics. The human serum albumin (HSA) was chosen as a model protein. It haptenization was studied for three drugs with high allergic prevalence: benzylpenicillin, amoxicillin and sulfamethoxazole. Mass analysis of the resulting bioconjugates HSA-antibiotic allowed identification of haptenized amino-acid which were used to design and select through in silico methods potentially immunogenic 15-mers peptides. The synthesis of these peptides implies the preparation of stable amino-acid-hapten monomers for an oriented synthesis of diversified peptidic sequences. For penicillins, this synthesis was based on a key step: the opening of the penicillins β-lactam ring by a lysine. Regarding the sulfonamide sulfamethoxazole, the synthesis of a stable cysteine-sulfamethoxazole monomer was centered on a coupling key step between the sulfamethoxazole and a cysteic acid. From lysine-benzylpenicillin monomer, peptides have already been synthesized and tested over T cells. Their immunogenic effect and development as tools for diagnosis are being evaluated
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Biagini, Anne. "Synthèse peptidique catalysée par les protéases en milieu faiblement hydraté." Aix-Marseille 3, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX30074.
Full textAbstract:
Le greffage de polyethylene glycol (peg) sur les groupements amines des enzymes permet de les solubiliser dans les solvants organiques tout en conservant leur activite catalytique. Ainsi modifiees, la subtilisine, la thermolysine et la papaine peuvent catalyser la synthese de dipeptides par condensation ou aminolyse d'un acide amine n-protege. La specificite des proteases pour le residu donneur du groupement carboxylique est modifiee dans le benzene. De plus, la peg-papaine catalyse la synthese d'oligopeptides et la digestion des proteines. Lorsque la reaction de proteolyse est realisee en presence d'un agent nucleophile potentiel, des reactions de transpeptidation apparaissent et permettent l'incorporation d'acides amines dans les proteines. Il y a la une potentialite d'application de cette technique a la valorisation des proteines sur le plan nutritionnel par exemple
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David, Dominique. "Nouveaux maillons appliqués à la synthèse de peptides-amide en phase solide." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20189.
Full textAbstract:
Ce travail expose une methode originale et rapide de synthese de peptides amide en strategie fmoc avec de bons rendements. L'originalite reside dans l'emploi de nouveaux synthons acido-labiles appeles maillons ancres sur une resine de type polyamide. Ces molecules bifonctionnelles separant le peptide du support permettent de liberer en fin de synthese, par clivage de la liaison peptide-maillons au moyen d'une solution acide, le peptide amide dans de bonnes conditions. Nous avons developpe une nouvelle methodologie de preparation de maillons benzhydrylamine acido-labiles, mis au point une methode de clivage de la liaison peptide-maillon et synthetise par cette methode 3 peptides amide: la leucine enkephaline amide, le tetrapeptide test leu-ala-gly-val-nh#2 et un nouvel analogue de la gramicidine a: la gramicidine a amide. Cette demarche represente ainsi une evolution importante par rapport aux methodes classiques employees jusqu'a maintenant
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Dubar, Catherine. "Synthèse et propriétés biologiques de quelques hydrazinopeptides modèles." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10211.
Full textAbstract:
L'objet de la these est la preparation d'hydrazinopeptides et l'etude de certaines de leurs proprietes biologiques. Les hydrazinoacides l, necessaires a la synthese des hydrazinopeptides, ont ete obtenus a partir des aminoacides de meme configuration par rearrangement de shestakov des urees correspondantes. L'application des conditions classiques de la synthese peptidique, avec certains amenagements, a permis de creer selectivement le lien hydrazinopeptidique co-nh-nh entre un acide amine et l'azote terminal d'un hydrazinoacide. Trois hydrazinotripeptides et un hydrazinohexapeptide ont ainsi ete synthetises en solution par la strategie boc. Un hydrazinodecapeptide a ete obtenu par synthese peptidique en phase solide. Les etudes enzymatiques ont montre que l'hydrazinohexapeptide z-ala#2-pro-val-hile-leu-ome etait reconnu par l'elastase leucocytaire humaine (hel). La liaison hydrazinopeptidique val-hile est clivee par cette protease avec une cinetique proche de celle observee pour le peptide normal z-ala#2-pro-val-ile-leu-ome. Par ailleurs, il est montre que l'hydrazinodecapeptide derive du fragment hel 52-61 du lysozyme par substitution de l'isoleucine 55 par une hydrazinoisoleucine provoque une reponse immunitaire voisine de celle de peptide naturel dans l'interaction entre le cmh de classe ii et un lymphocyte t. On peut conclure de ce travail que les hydrazinopeptides sont des pseudopeptides accessibles par les voies classiques de la synthese peptidique et sont susceptibles d'avoir des reponses biologiques proches de celles des peptides
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Rolland, Valérie. "Synthèse peptidique en milieu organique par une endoprotéase modifiée et supportée." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20113.
Full textAbstract:
Ce travail a pour but d'elaborer une methodologie originale permettant d'acceder au couplage de fragments peptidiques en eliminant tout risque de racemisation et la protection des chaines laterales des acides amines. Dans une premiere partie l'alpha-chymotrypsine endoprotease specifique vis-a-vis des acides amines aromatiques, est modifiee par des fonctions acryliques et copolymerisee avec des agents de reticulation et de maille a base de polyethylene glycols eux aussi fonctionnalises. Dans une deuxieme partie nous avons etudie les capacites de ce biocatalyseur supporte dans des couplages peptidiques en milieu organiques ou les phenomenes d'hydrolyse secondaire, constates dans la synthese enzymatique en milieu aqueux, sont quasiment elimines. Le biocatalyseur supporte permet l'obtention de produits optiquement purs avec des rendements tres satisfaisants. L'interet economique et industriel d'un tel catalyseur est son recyclage: il peut catalyser plusieurs cycles de reactions sans perdre son activite
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Ciccione, Jeremie. "synthèse de peptides silylés pour la conception de matériaux hybrides." Thesis, Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2015. http://www.theses.fr/2015ENCM0018/document.
Full textAbstract:
Cette thèse est consacrée à la synthèse de peptides hybrides possédant un ou plusieurs groupements silanes et à leurs utilisations pour la conception de matériaux hybrides. Deux types de peptides hybrides silylés ont été mis au point : les peptides triethoxysilanes et chloro diméthylsilanes.La première partie de ce manuscrit présente la synthèse de peptides triethoxysilanes, ligands de récepteurs surexprimés dans certains types de cancer. Ils ont été utilisés pour la multi fonctionnalisation de nanoparticules de silice fluorescentes obtenues par voie sol-gel. Une méthode originale de caractérisation par RMN du fluor a permis de vérifier l'efficacité du greffage. L'évaluation des propriétés de ciblage des ces nanoparticules multifonctionelles sur différentes lignées cellulaires a été réalisée par cytométrie de flux. Enfin, dans le but de recouvrir d'une coque hybride des nanoparticules poreuses permettant la libération d'un principe actif, un peptide sensible aux protéases a été greffé en surface ; la libération d'un fluorophore a été étudiée.La dernière partie de ce manuscrit concerne les peptides hybrides fonctionnalisés par un ou deux groupements chlorodiméthylsilanes. Ces derniers ont été utilisés pour la synthèse de dimères et de polymères peptidiques de différentes architectures.Au contraire des stratégies de post-fonctionnalisation reposant sur des synthèses multi étapes délicates et difficiles à contrôler, l'utilisation de ces peptides a permis l'obtention de nouveaux biomatériaux dans des conditions très douces avec une grande flexibilité<br>This thesis is dedicated to the synthesis of hybrid peptides functionalized with one or more silane groups and their use for the preparation of hybrid materials. Two precursors were developed: triethoxysilane and chlorodimethylsilane peptides.The first part of the manuscript deals with the synthesis of triethoxysilylated peptides as ligands of receptors over-expressed in tumor cells. They were used for the multi-functionalization of fluorescent silica nanoparticles prepared by sol-gel process. An original fluorine-NMR method was developped to demonstrate and quantify the efficiency of the grafting. To investigate the tumor targeting ability, the nanoparticles were assayed against different cell lines by flow cytometry. At last, in order to use mesoporous silica nanoparticles as a delivery system, a shell of hybrid peptides, which sequence was chosen as substrate of peptidases, was anchored to the surface. The release of a fluorescent cargo was studied.The last part of the manuscript describes a new class of silicone-containing peptide dimers or polymers obtained by a straightforward polymerization in water using tailored chlorodimethylsilyl peptide blocks as monomeric units. Different architectures were obtained including linear and comb-like polymers.On the contrary of post-functionalization strategies relying on multi-step synthesis, the use of hybrid peptide and sol gel process allows an easy and controlled access to tunable new biomaterials, in soft conditions, with a high versatility
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Andriamanampisoa, Ramarofidy. "Synthèse de peptides et de phosphopeptides d'intérêt biologique et médical." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20218.
Full textAbstract:
La premiere partie de ce travail a ete consacree a la synthese de trois hexapeptides constitutifs de la glycophorine a et de la glycophorine b. Utilises comme inhibiteurs d'invasion des globules rouges par le plasmodium falciparum, les deux hexapeptides ala-his-his-phe-ser-glu et leu-val-his-arg-phe-thr ont donne d'excellents resultats au cours d'une serie de tests in vitro. Le marquage de ala-his-his-phe-ser-glu au dnb a permis de caracteriser la structure parasitaire. La sonde ala-his-his-phe-ser-glu, fixee a de l'affigel-10, nous a donne la possibilite d'isoler deux antigenes solubles de masse 155 kda et 175 kda par chromatographie d'affinite. Dans la deuxieme partie, l'utilisation de deux agents phosphorylants: le diphenyle chlorophosphate et le n,n diethylphosphoramidite de tert-butyle nous a permis de synthetiser en solution et en phase solide des phosphopeptides de la phosphorylase kinase alpha et de l'isocitrate deshydrogenase. La resine p-alcoxybenzylique a ete utilisee alors que le fmoc a ete remplace par l'allyloxycarbonyle (alloc). Les analyses par resonance magnetique nucleaire du proton et du carbone-13 ont confirme la presence de groupe phosphate dans nos peptides
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Poulin, Nicolas. "Synthèse et caractérisation d'analogues de peptides antimicrobiens riches en arginines." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27730.
Full textAbstract:
La résistance antimicrobienne est un problème de santé publique de plus en plus inquiétant. En effet, si ce problème n'est pas contrôlé dès maintenant, dans les prochaines années, nous pourrions arriver dans une ère post-antibiotique où de simples infections pourraient recommencer à tuer. Afin d'éviter de tels enjeux, il est primordial que de nouveaux antibiotiques soient développés pour remplacer les médicaments contre lesquels les bactéries se sont adaptées. De toutes nouvelles classes de médicaments seraient nécessaires et l'une d'entre elles est la classe des peptides antimicrobiens. Ces segments protéiques sont retrouvés dans une impressionnante variété d'organismes et sont utilisés comme première ligne de défense contre les infections bactériennes. Le fonctionnement de ces molécules n'est pas entièrement compris, mais il est présumé qu'elles créent des pores dans les membranes bactériennes, causant ainsi la mort des cellules attaquées. Ces molécules ont un énorme potentiel, mais de nombreux problèmes empêchent leur utilisation clinique. Dans le laboratoire du Professeur Voyer, un peptide modèle, analogue des peptides antimicrobiens, a été synthétisé. Ce peptide composé de 10 leucines et de quatre phénylalanines modifiées par des éthers-couronnes a été modifié de façon systématique pour tenter de comprendre les déterminants de l'activité et de la sélectivité des peptides antimicrobiens. Dans ce mémoire, la synthèse et la caractérisation des analogues dans lesquels trois leucines ont été substituées par des acides aminés cationiques seront discutées. Ces peptides ont été caractérisés par des études biophysiques comme le dichroïsme circulaire, l'infrarouge à transformée de Fourier et le relargage de la calcéine par fluorescence. De plus, des tests d'activité biologique comme l'activité antimicrobienne et l'activité hémolytique ont aussi été réalisés et sont présentés dans le présent mémoire.
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Husson, Éric. "Synthèse de dérivés fonctionnels de petits peptides par voie enzymatique." Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2008. http://www.theses.fr/2008INPL061N/document.
Full textAbstract:
Ce travail a consisté à étudier la N et/ou O acylation enzymatique d’alcool aminés et de dipeptides.Une étude préliminaire consacrée à l’acylation enzymatique d’une molécule modèle, le 6-amino-1-hexanol a démontré la capacité de la lipase B de Candida antarctica immobilisée à catalyser l’acylation de ce substrat dans différents milieux réactionnels. La mise en œuvre de cette réaction en solvants organiques (hexane, 2-méthyl-2-butanol) a conduit à la formation du produit diacylé avec un rendement de 85 % montrant l’absence de chimio-sélectivité de la réaction. L’utilisation de système sans solvant à base d’acide gras libre et de CO2 supercritique a permis d’orienter la chimio-sélectivité de la réaction en faveur de la O-acylation. Les liquides ioniques à cation de type imidazolium et à anions faiblement nucléophiles ont conduit à un taux de conversion de l’alcool aminé de l’ordre de 99 % tout en conservant l’absence de chimio-sélectivité observée en solvant organique. L’étude s’est ensuite focalisée sur l’acylation de dipeptides modèles tels que la Lys-Ser,HCl et la Ser-Leu. L’étude de l’acylation catalysée par la lipase B de Candida antarctica immobilisée de la Lys-Ser,HCl a montré une sélectivité exclusive en faveur de l’acylation de la fonction amine en position e, indépendamment du milieu réactionnel. La O-acylation de la Ser-Leu a permis de mettre en évidence l’influence du groupe carboxylique Cterminal électro-attracteur de Lys-Ser sur la réactivité de la fonction hydroxyle de la sérine. Enfin, la N-acylation enzymatique d’un dipeptide naturel bioactif, la carnosine a été réalisée d’une part en solvant organique, catalysée par la lipase B de Candida antarctica immobilisée et d’autre part, en milieu aqueux biphasique catalysée par l’acyl-transférase de Candida parapsilosis. L’acylation de la carnosine, conduisant à la synthèse de N-oléyl carnosine, n’affecte pas son activité inhibitrice de la xanthine oxydase et semble améliorer son activité anti-radicalaire vis-à-vis de l’anion superoxyde<br>The present work consisted in studying the N and/or O-enzymatic acylation of amino alcohols and dipeptides. A preliminary study was firstly undertaken about the enzymatic acylation of a bifunctionnal model molecule, 6-amino-1-hexanol and demonstrated the ability of the lipase B of Candida antarctica to catalyze the acylation of this substrate in different reaction media. The reaction performed in organic solvents (hexane, 2-methyl-2-butanol) allowed to the synthesis of the diacylated product with a substrate conversion yield of 85 %, showing the absence of chimio-selectivity of the reaction. The use of a solvent-free system constituted of free fatty acid and the use of supercritical carbon dioxide permitted to orientate the selectivity of the reaction in favour of the O-acylation. Ionic liquids with imidazolium cation and few nucleophilic anions led to a substrate conversion of 99 % and to maintain the absence of chemo-selectivity observed in organic solvents. Then, the study focused on the acylation of model dipeptides like Lys-Ser, HCl and Ser-Leu. Results relative to the acylation of Lys-Ser, HCl catalyzed by the lipase B of Candida antarctica immobilized showed a selectivity in favour of the acylation of the e-amino function independently of the reaction medium. The Ser-Leu O-acylation permitted to demonstrate the influence of the molecular environment (electro-attractor C terminal carboxylic group) on the reactivity of the serine hydroxyl function. Finally, the enzymatic acylation of a bioactive dipeptide was catalyzed by the lipase B of Candida antarctica immobilized in organic solvent and by the acyl-transferase of Candida parapsilosis in lipid-aqueous biphasic medium. The acylation of carnosine allowed the N-oleyl carnosine synthesis. The acylation of carnosine did not affect its xanthine oxydase inhibition activity and seemed to improve its superoxyde anion scavenging property
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Jobin, Steve. "Application de la réaction multicomposante de Ugi à la synthèse de peptides complexes." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27856.
Full textAbstract:
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018<br>Les oligopeptides et les mini-protéines sont des outils moléculaires très utiles en biochimie et pour le développement de nouveaux médicaments. Leur utilisation comme agents thérapeutiques est très attrayante, car ce type de biomolécules possède plusieurs caractéristiques avantageuses recherchées comme une forte activité et une haute spécificité pour la cible, ainsi qu’une faible toxicité. La préparation de ces composés s’effectue majoritairement par voie chimique et est généralement efficace. Toutefois, certaines structures peptidiques plus complexes demeurent difficiles à synthétiser par les stratégies classiques, rendant pertinente la recherche de nouvelles méthodes de synthèse. Dans le cadre de ce mémoire, la réaction multicomposante de Ugi a été ciblée comme ayant le potentiel de générer efficacement des structures peptidiques inédites. L’objectif du projet était de développer et d’appliquer une approche par réaction multicomposante de Ugi sur support solide pour la synthèse de peptides complexes et macrocycliques. Dans un premier temps, la réaction de Ugi a été appliquée dans un contexte de couplage de fragments peptidiques. Cette méthode a ensuite permis la synthèse de peptides allant jusqu’à 30 acides aminés, démontrant ainsi son efficacité en tant qu’alternative intéressante dans la synthèse de longs peptides. Par la suite, la réaction de Ugi a été utilisée pour simultanément lier et ancrer deux acides aminés à un support solide via leur squelette peptidique. L’objectif de cette approche était de synthétiser des peptides cycliques. La méthode montre que l’approche par réaction multicomposante de Ugi a permis la synthèse de composés mono- et bicycliques avec une importante économie de temps et de réactifs. En résumé, la réaction de Ugi a été employée avec succès pour développer de nouvelles méthodes permettant la synthèse de peptides complexes. Les approches développées ont le potentiel de donner accès à des structures jusqu’alors difficilement atteignables afin d’exploiter l’immense diversité moléculaire accessible avec ce type de biomolécules.<br>Oligopeptides and small proteins are useful tools in biochemistry and for molecular development of new therapeutic agents. Their use offers many advantages over small molecules, including a low toxicity and a strong binding on a particular target. Synthesis of such compounds mainly passes through a chemical pathway and works generally quite well. However, some complex peptide’s structures cannot yet be accessed with existing methods, which makes place for the development of new synthesis strategies. The main goal of this work that I did during my two master’s years was to find new synthesis ways to access complex peptidic structures and take advantage of all the chemical diversity available with this class of biomolecules. To do so, Ugi multicomponent reaction on solid support was targeted as a useful chemical tool that could help us to achieve the synthesis of new complex and macrocyclic peptides. First, this reaction was applied in a solid supported fragment coupling approach to access long peptides. This strategy does not require any prereactionnal modification of the building blocks, nor needing specific amino acids and does not exhibit any sign of epimerization at the ligation site. These characteristics make this method very interesting as an alternative synthetic method for long peptides production. The Ugi reaction was then used to form, in a one-pot fashion, an amide bond between two amino acids while creating another bond with a solid supported aldehyde acting as a linker. The main goal of this new approach is to allow the synthesis of head-to-tail cyclic peptides on solid-support. This method was applied to the synthesis of linear, cyclic and bicyclic peptides which would be useful in the development of new therapeutics. In conclusion, the Ugi multicomponent reaction was used for the synthesis of complex peptides. The developed methodologies allow synthesising new peptides that are unavailable up to now by chemical synthesis and that could exhibit some bioactive properties.
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Maugras, Isabelle. "Contribution à la synthèse de la dolastatine 10." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20227.
Full textAbstract:
La dolastatine 10 est un pseudopentapeptide lineaire d'origine marine. Ce compose est un puissant agent antitumoral qui inhibe la polymerisation de la tubuline. La dolastatine 10 contient deux gamma amino beta-hydroxy acides permethyles, la dolaisoleuine (2 centres chiraux) et la dolaproine (3 centres chiraux), ainsi qu'un heterocycle complexe, la dolaphenine (1 centre chiral). Des syntheses diastereoselectives de ces residus ont ete mises au point
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Bakouboula, Georra Prissile. "Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la tuftsine." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON13505.
Full text
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Chaloin, Laurent. "Synthèse et caractérisation physico-chimique de peptides pour la vectorisation d'agents thérapeutiques." Montpellier 1, 1998. http://www.theses.fr/1998MON1T005.
Full text
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André, Frédéric. "Préparation et structure d'aza-peptides dérivés de l'asparagine et de l'alanine : introduction dans des peptides d'intérêt biologique." Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1996. http://www.theses.fr/1996INPL096N.
Full textAbstract:
Au sein des pseudopeptides, il est une famille où une modification affecte le point d'ancrage de la chaîne latérale en remplaçant, par un atome d'azote, le CHalpha de l'acide aminé protéinogène originel. Un avantage primordial lié, de ce fait, à l'introduction d'un aza-aminoacide (noté AzXxx) dans un peptide bioactif réside dans la conservation (ou non, au choix) de l'intégrité chimique de la chaîne latérale qui joue un rôle capital au cours d'une étape de reconnaissance moléculaire. Deux conséquences inhérentes à cette substitution sont la perte du centre chiral CHalpha et la probable perturbation des caractéristiques électroniques et structurales des deux liaisons amides adjacentes. Pour incorporer l'analogue aza-peptidique de l'asparagine ou de l'alanine dans un peptide synthétisé en phase liquide homogène ou sur support polymère insoluble, nous avons mis au point une méthode de synthèse, très douce, qui fait appel au triphosgène bis-(trichlorométhyl)-carbonate comme agent de carbonylation-activation du synthon hydrazine substituée à dessein. La structure des aza-peptides préparés a été analysée d'une part, à l'état cristallin, par diffraction des rayons X et d'autre part, en solution organique, par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier et par résonance magnétique nucléaire à une et deux dimensions. Ainsi, la substitution Asn/AzAsn ou Ala/AzAla engendre de fortes modulations conformationnelles: l'atome d'azote Nalpha, appartenant à l'aza-residu placé juste en amont d'une L-proline, acquiert une chiralité de type D ; de plus, ce dernier en position i+1 est inclus dans un repliement de type béta avec une disposition trans de la liaison amide tertiaire médiane et où la proline occupe la position i+2 alors que, dans les peptides, celle-ci n'y est pas favorable. Enfin, d'une manière générale, la présence au sein d'un peptide d'une aza-asparagine, est susceptible d'accroitre localement la rigidité de la séquence et sa compacité
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Patino, Nadia. "Peptides fluorés : intérêt et synthèse de peptides incorporant dans leur structure un acide α-aminé β-fluoré". Nice, 1989. http://www.theses.fr/1989NICE4274.
Full text
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Fernandez, Carlos. "β-PEPTIDES CYCLOBUTANIQUES". Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00731023.
Full textAbstract:
La synthèse de β-aminoacides, analogues structurels des -aminoacides, constitue un enjeu essentiel dans le développement d'oligopeptides. Un long travail a été mené sur le comportement des β-peptides (enchaînement de β-aminoacides) ainsi que les peptides mixtes (mélange d'β- et β- aminoacides). Il en résulte que la préférence conformationnelle des β-aminoacides va induire l'apparition d'une structure tridimensionnelle ordonnée de l'oligopeptide. Ainsi, plusieurs types d'hélices, des feuillets et des coudes ont été observés sur des β-oligopeptides. En plus de cette fascinante particularité, les β-peptides et les peptides mixtes ont montré une grande stabilité vis-à-vis des enzymes digestives. Ces caractéristiques sont importantes dans le développement de nouveaux médicaments, mimes de structures protéiques. Au laboratoire, nous travaillons sur le β-aminoacide cyclobutanique comme bloc de construction de structures moléculaires élaborées dont les β-peptides. La partie bibliographique, scindée en deux parties, décrit la synthèse deβ-aminoacides carbocycliques puis les différents types de structures secondaires obtenus à partir de peptides composés de β-aminoacides. Des travaux ont été menés sur les β-aminoacides cycliques à 6, 5 et à 4 chaînons. Cependant, aucuns travaux n'ont été décris sur le trans-β-aminoacide cyclobutanique " trans-ACBC ". Nous avons entrepris d'accéder au cis- et trans-ACBC optiquement enrichis et nous avons mis au point deux voies de synthèse à l'échelle multigramme. L'étape clé, commune aux deux synthèses et la photocycloaddition [2+2] entre l'éthylène et un partenaire ènone pour créer le cyclobutane. A l'aide de méthodes de couplages peptidiques, nous avons préparé le dimère, le tétramère, l'hexamère et l'octamère du 1R,2R- trans-ACBC. Grâce à plusieurs techniques de caractérisation couramment utilisées dans l'étude conformationnelle de polypeptides, nous avons pu déterminer avec certitude l'existence d'une hélice- 12 dès l'hexamère. En parallèle, nous avons mené une étude complète de modélisation moléculaire qui nous a conduits à un résultat identique. Ce travail sur la synthèse des ACBC optiquement pures et sur le comportement des β-peptides cyclobutaniques complète le tableau des β-peptides carbocycliques. Nous envisageons de préparer des β-aminoacides cyclobutaniques fonctionnalisés, afin de construire des β-peptides structurés, destinés à une application en chimie médicinale.
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Guenoun, Farhate. "Synthèse d'analogues protégés de la chlamydocine." Montpellier 2, 1989. http://www.theses.fr/1989MON20186.
Full textAbstract:
Ce travail a pour but la preparation d'analogues proteges de la chlamydocine en vue de conserver in vivo les proprietes antitumorales de ce cyclotetrapeptide. La protection par dithiane a porte sur la fonction cetoepoxyde indispensable a son activite biologique. La strategie a mis en uvre l'alkylation stereoselective de residus aminoacides ainsi que le greffage d'un reactif de corey issu de glyceraldehyde pour la fonctionnalisation de la chaine laterale. La methodologie mise en uvre est generalisable a l'obtention d'autres cyclopeptides
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Douat, Céline. "Nouvelle synthèse d' α-amino aldéhydes N-protégés/ incorporation post-synthèse de chaînes lipidiques dans des peptides sur support solide". Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON13515.
Full textAbstract:
La première partie de cette thèse est consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse d'a-aminoaldéhydes N-protégés. Les a-aminoaldéhydes interviennent dans la synthèse d'amino acides non naturels et dans la préparation de liaisons peptidiques modifiées. Nous proposons une méthode de formation d'a-aminoaldéhydes N-protégés ( Boc, Z ou Fmoc) par réduction de leurs amides de morpholine correspondants. Cette synthèse donne des résultats similaires, au niveau rendements et pureté optique, à ceux obtenues par la méthode de réduction des amides de Weinreb mais présente un avantage par rapport à celle-ci son coût. La morpholine est un produit de départ peu onéreux comparé à la N, O- diméthylhydroxylamine. Cette méthode a été appliquée à la synthèse de peptides aldéhydes en solution. La seconde partie de ce travail est consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse de lipopeptides sur support solide où la chaîne lipophile est incorporée " post-synthèse " dans la séquence peptidique. Cette méthode basée sur la réactivité des amides de Weinreb permet de générer une fonction aldéhyde sur la chaîne latérale de résidus acides modifiés. La réduction se faisant en position ? ou d il n'y a pas de problèmes d'épimérisation contrairement aux a-aminoaldéhydes. La chaîne lipophile est ensuite introduite par condensation de différents agents nucléophiles (ylure de phosphore, amine) sur l'aldéhyde. Cette méthode présente tous les avantages de la phase solide ( réaction rapide, propre, absence d'étape de purification) et évite la synthèse et la manipulation des ces acides aminés exotiques en solution. De plus le choix de la configuration du résidu lipophile est déterminé par celle du résidu acide conduisant à une synthèse stéréosélective sur support solide.
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Dutheuil, Guillaume. "Peptidomimétiques : vers une double liaison fluoréecomme analogue de la liaison peptidique." Rouen, INSA, 2006. http://www.theses.fr/2006ISAM0007.
Full text
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Molina, Franck. "Etude du contexte structural d'une région antigénique majeure de la thyroglobuline." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON13512.
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Chêne, Patrick. "Etude structurale de la chaîne beta de la tubuline à l'aide d'anticorps dirigés contre des peptides synthétiques." Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30116.
Full textAbstract:
Six serums ont ete obtenus contre les peptides synthetiques homologues aux regions 9-17, 28-38, 71-79, 122-132, 139-148 et 430-437 de la chaine b de la tubuline de cerveau de mouton. Tous les serums reconnaissent les proteines microtubutulaires en solution. Le serum dirige contre la region 28-38 ne reconnait pas les structures formees par les proteines microtubulaires en presence de taxol, de vincristine, de colchicine et de podophyllotoxine. La region n-terminale de la chaine b de la tubuline est accessible sur le dimere, mais est inaccessible dans les structures assemblees formees par les proteines microtubulaires
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Charafeddine, Adib. "Première synthèse d'analogues fluorés de la Puromycine et Inosinopuromycine." Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10160.
Full textAbstract:
A l’heure actuelle, les bactéries résistantes aux antibiotiques représentent un véritable problème médical dont l’ampleur est d’ordre planétaire. Il n’existe pas d’alternatives réelles pour le traitement des microorganismes multi-résistants aux antibiotiques. Par ailleurs, peu de nouveaux antibiotiques sont en développement dans les compagnies pharmaceutiques. Cependant, la puromycine, élaborée par la souche Streptomyces alboniger et qui est un analogue structural de l’extrémité 3’ de l’aminoacyl-ARNt (A76), est un antibiotique naturel à large spectre d'activité et qui réagit comme un inhibiteur universel de la traduction des protéines dans les ribosomes procaryotes. Malheureusement, la puromycine ne peut pas être appliquée sur l’homme car sa dégradation in vivo engendre la formation d'un produit toxique. Dans le but, d’une part, d’éliminer ou bien de réduire la cytotoxicité de la puromycine chez l'homme, et pour confirmer, d'autre part, l'hypothèse de travail que la conformation qui est active pendant le transfert peptidique est la conformation North de la partie ribofuranose des substrats de site A du ribosome, deux analogues fluorés de la puromycine ont été synthétisés, durant la thèse, suivant deux voies de synthèse totale (à partir de l’adénosine) et qui comportaient sept et treize étapes respectivement. Ces analogues fluorés de la puromycine se caractérisent par la présence d’un atome de fluor en position 2’ du ribofuranose (qui substitue un groupe hydroxyle), ce qui oblige ces nucléosides à adopter une conformation fortement favorisée en ‘’North’’. Ainsi, grâce à l’atome de fluor, ces composés synthétisés pourraient être des inhibiteurs stables et puissants ciblant les cellules pathogènes multi-résistantes. Les intermédiaires nucléosidiques synthétisés pourront être évalués comme antiviraux potentiels dans le cadre de la lutte contre divers virus (par exemple VIH, VHC). Outre ce travail, la synthèse chimioenzymatique d’analogues inosiniques de la puromycine a été décrite durant la deuxième partie de la thèse. Le but de ce travail est d’identifier le rôle de groupe amine (NH2) de la partie adénine de la puromycine. Donc il est important de savoir, si de tels composés seront des substrats du site A du ribosome. Finalement, en plus de l’étude de l’activité biologique, ces composés s’avèrent prometteurs pour mieux comprendre le mécanisme de transfert peptidique dans le ribosome et mener une avancée considérable dans ce domaine de recherche si important
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Seisel, Quentin. "Développement et vectorisation de peptides inhibiteurs du domaine PDZ de CAL pour le traitement de la mucoviscidose." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT010/document.
Full textAbstract:
La mucoviscidose est une maladie génétique létale induite par des mutations du canal ionique CFTR, provoquant une perte de sa fonctionnalité au niveau des tissus épithéliaux de divers organes. Le poumon est particulièrement touché et devient sujet à des infections bactériennes chroniques. Dans le but de traiter la maladie, nous avons développé des « stabilisateurs » de la protéine CFTR : il s’agit de peptides inhibant l’interaction de la protéine CFTR avec le médiateur-clé de sa demi-vie à la membrane apicale des cellules épithéliales, la protéine CAL. En particulier, le peptide iCAL36 a démontré une hausse de fonctionnalité de la protéine CFTR mutée. Le but de cette thèse a été de renforcer cet effet biologique en améliorant ses caractéristiques pharmacologiques : pénétration cellulaire (vectorisation), stabilité métabolique et affinité pour la protéine CAL.Le premier axe d’optimisation a été l’internalisation du peptide iCAL36 par 7 différents peptides vecteurs (CPP). Les conjugués correspondants ont été évalués suivant leur cytotoxicité, leur efficacité d’internalisation et leur capacité à maintenir cette efficacité en présence de sérum. Le mécanisme d’entrée des deux meilleurs conjugués a ensuite été étudié. Divers biais couramment rencontrés lors de l’analyse de l’efficacité d’internalisation de peptides vecteurs par des méthodes de fluorescence ont également été identifiés et expliqués. La séquence du peptide iCAL36 a ensuite été modulée par inclusion d’acides aminés non-naturels. Le criblage des interactions peptide/protéine a été réalisé par une procédure optimisée dans le cadre de cette thèse (méthode PIPEPLUS) et a permis d’identifier 32 analogues prometteurs de la séquence d’iCAL36 incluant différentes substitutions. En particulier, une des séquences identifiées (iCAL-Q27) a démontré une affinité 70 fois supérieure à celle du peptide iCAL36 pour la protéine CAL, indiquant une inhibition plus complète de l’interaction CAL/CFTR.Ces résultats majeurs permettent dans leur ensemble de développer des « stabilisateurs » peptidiques de seconde génération pouvant avoir un effet biologique accru dans le contexte de la mucoviscidose<br>Cystic fibrosis is a lethal disease induced by genetic mutations of the CFTR chloride channel, leading to a loss of its function in the epithelial tissues of various organs. The lung is particularly affected and becomes a target for chronical bacterial infections. To cure the disease, we developed so-called CFTR “stabilizers”, which are peptides inhibiting the interaction between the CFTR protein and the key mediator of its half-life at the apical membrane of epithelial cells, the CAL protein. In particular, the iCAL36 peptide showed an increase of the functionality of the mutated CFTR protein. The aim of this thesis was to increase this biological effect by improving its pharmacological parameters: cellular internalization (vectorization), metabolic stability and affinity for the CAL protein.The first axis of optimization was the internalization of the iCAL36 peptide by 7 different cell-penetrating peptides (CPP). The corresponding conjugates were evaluated upon their cytotoxicity, their uptake efficiency and their capacity to maintain this efficiency in the presence of proteases. The mechanism of entry of the two best candidates was then studied. Various bias frequently encountered during the analysis of CPP uptake efficiency by fluorescence methods were also identified and explained. Afterwards, the iCAL36 sequence was modulated by inclusion of non-natural amino acids. The screening of the peptide/protein interactions was performed by a method optimized during this thesis (PIPEPLUS process) and allowed the identification of 32 promising analogues of the iCAL36 sequence including several substitutions. In particular, one of these sequences (iCAL-Q27) showed an affinity 70 times stronger for the CAL protein compared to iCAL36, hinting a more complete inhibition of the CAL/CFTR interaction.Overall, these major results grant the access to second-generation “stabilizers” potentially showing an improved biological effect in the context of cystic fibrosis
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Yaouancq, Loïc. "Méthodologie de synthèse et applications des glycines α-hétérosubstituées". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05P602.
Full textAbstract:
Ce manuscrit décrit, dans sa 1ère partie, la méthodologie de synthèse des α-alkylamino glycines orthogonalement protégées au niveau de deux amines. La méthode mise au point permet en deux étapes seulement d 'obtenir ces analogues d acides aminés directement utilisables en synthèse peptidique. Avec cette méthode un grand nombre d' analogue d' acides minés a été synthétisé, seuls les analogues de la cystéine et de l' aspartate étant non synthétisable car intrinsèquement instable. Nous avons testé ces pseudo peptides en synthèse peptidique en stratégie Cbz- / Boc-. Malheureusement , la déprotection des groupes Boc- entraîne la dégradation des produits déprotégé à cause de la fra gilité de la liaison carbone α-azote dans des conditions acides. Néanmoins cela démontre la possibilité d utiliser ces glycines α-aminosubstituées en synthèse peptidique. Dans la seconde partie du manuscrit les synthèses d' un substrat chrom ogène et de trois substrats suicides, inhibiteurs irréversibles de l' enzyme VanX sont décrits<br>This thesis described in the first part. The methodology for the synthesis of the orthogonally protected α-alkylamino glycines. The method developed in our laboratory permit to obtain in two steps theses aminoacids analogs directly usable in peptide synthesis. With this method a large quantity of analogs has been synthesized, only the analogs of cystein and aspartate are not synthesisable due to their intrinsic instability. We have tested different aminoacid analogues in peptide synthesis in Cbz-/Boc- strategy. Unfortunately, the deprotection of the Boc- group is not possible without degradation of the unprotected product due to labile carbon α-nitrogen bond under acidic condition used for the deprotection. Nevertheless, it demonstrates the capability to use theses orthogonally protected a-amino substituted glycines in peptide synthesis. The second part of the PhD concern the design and the synthesis of one new chromogenic substrate and three mechanismbased inhibitor of the D-Analyl-D-Alanine aminopeptidase (VanX)
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Collet, Magalie. "Peptidonucléoside polyoxine J, inhibiteur de la chitine synthase : approches vers la synthèse du nucléoside C2' - désoxy -C2' fluoré, et synthèse de l'acide 5-O-carbamoyle polyoxamique." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30198.
Full textAbstract:
Les polyoxines, peptidonucléosides d'origine naturelle connus pour leurs propriétés antifongiques en tant qu'inhibiteurs de la biosynthèse de la chitine, sont des composés très actifs in vitro, mais présentant une faible biodisponibilité in vivo. Le but de cette thèse a donc été de trouver des méthodes de synthèse d'analogues C2'-désoxy-C2'-fluorés de la thymine polyoxine C, constituant nucléosidique de la polyoxine J (la plus active), ainsi que d'obtenir, d'une manière originale, la partie peptidique non naturelle de la polyoxine J, à savoir l'acide 5-O-carbamoyle polyoxamique. Après une présentation de la cible biologique et de l'intérêt de l'introduction d'un atome de fluor, ce travail s'est divisé en deux grandes parties. Tout d'abord, deux approches de la synthèse de la partie nucléosidique fluorée par passage par des 2-désoxy-2-fluorobutyrolactones, puis une optimisation de la synthèse de la partie peptidique via la formation d'un intermédiaire oxazolidinone<br>Polyoxins, which form an important class of peptidyl nucleosidic antibiotics that selectively and competitively inhibit chitin synthase, are very active components in vitro, but weakly bioavailable in vivo. The subject of this thesis has been to found new synthetic methods to access to C2'-fluoro-C2'-deoxy analogues of thymine polyoxine C, nucleosidic part of polyoxine J (the more active one), and to obtain, by an original way, the non natural peptidic moiety of polyoxine J, which is the 5-O-carbamoyl polyoxamic acid. After a presentation of the biological target and the interest of the introduction of a fluorine atom, this work is divided into two parts. Fisrt, two approaches of the fluorinated nucleosodic part using 2-deoxy-2-fluorobutyrolactones as intermediates, and then, an optimization of the synthesis of the peptidic part using the formation of an oxazolidonone intermediate
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Terrien, Anaïs. "Synthèse et étude structurale multi-échelle de peptides mimes de collagène." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066647/document.
Full textAbstract:
L'omniprésence du collagène dans le corps humain et les nombreuses pathologies qui sont associées à ses anomalies de structure en font un objet d'étude de premier plan. Le collagène possède dans sa séquence primaire de nombreux cycles pyrrolidines stabilisant une structure secondaire de type polyproline II (PPII) et une structure tertiaire en triple hélice correspondant à un superenroulement de trois chaines peptidiques. Lors de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse et la caractérisation structurale de peptides mimes de collagène (CMP), seuls ou en présence de collagène de type I. Pour appréhender les différents niveaux de structuration des CMP: conformation locale, structures secondaires, assemblages trimériques et supramoléculaires, nous avons privilégié une approche muti-échelle. Les études que nous avons menées par dichroïsme circulaire et RMN ont visé à analyser en détail les relations entre triples hélices et les différentes espèces monomériques présentes en solution. Grâce à l'utilisation de peptides modèles marqués, nous avons pu mesurer par RMN des paramètres structuraux locaux et les comparer à des simulations de dynamique moléculaire. La présence d'assemblages supramoléculaires a été mise en évidence et analysé d'un point de vue qualitatif, quantitatif et cinétique par des études de DLS, RMN et par différentes approches de microscopies. Enfin, l'ensemble de nos observations nous ont conduit à proposer de nouvelles molécules CMP. Nous avons ainsi entrepris la synthèse de peptidomimétiques fluorés en vue d'améliorer la cinétique de formation et la stabilité de la triple hélice et pour également favoriser des assemblages supramoléculaires ordonnés<br>The collagen is omnipresent in the human body and many diseases are associated with its structural anomalies, these are the main reasons to study its stability. Collagen has in its primary sequence many pyrrolidine cycles, which stabilize a secondary structure such polyproline II (PPII), and a triple helix structure where three left-handed helical polypeptide chains are supercoiled. In this work, we focused on the synthesis and structural characterization of collagen model peptides (CMP), alone or in the presence of type I collagen. To understand the different levels of CMP structuration: local conformation, secondary structures, trimeric and supramolecular assemblies, we favoured a multi-scale approach. The studies we conducted by circular dichroism and NMR aimed to analyze the relationship between triple helices and the different monomeric species present in solution. Through the use of labeled peptides models, we were able to measure NMR local structural parameters and compare them to molecular dynamics simulations. The presence of supramolecular assemblies was demonstrated and analyzed from a qualitative, quantitative and kinectics point of view by DLS, NMR and different microscopies approaches. Finally, all of our observations have led us to propose new CMP molecules. We undertook the synthesis of fluorinated peptidomimetics to improve the kinetics formation and stability of the triple helix, and also promote ordered supramolecular assemblies
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Dumont, Michel. "Synthèse de peptides marqués pour le développement de nanostructures protéiques autoassemblées." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23787/23787.pdf.
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Kihal, Nadjib. "Synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux peptides biomimétiques et de benzothiadiazines." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00940587.
Full textAbstract:
Les canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l'activité myorelaxante de ces composés sur l'aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d'autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d'explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l'agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d'Alzheimer. L'inhibition de ces interactions serait donc d'un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d'Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d'une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d'autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d'après l'ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l'activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l'agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d'une part un pentapeptide capable d'inhiber totalement l'agrégation de Aβ1-42, et d'autre part des pseudopentapeptides capables d'accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l'influence de l'atome de fluor sur la structuration d'un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours.
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Busnel, Olivier. "Des aza-β3-aminoacides aux peptides hybrides : synthèse et propriétés immunologiques". Rennes 1, 2005. http://www.theses.fr/2005REN1S162.
Full textAbstract:
Nous présentons dans ce travail la synthèse de monomères aza-β3-aminoacides ainsi que de leurs dérivés réduits et Nβ-méthylés. Les aza-β3-aminoacides diffèrent des α-aminoacides par la présence d'un atome d'azote supplémentaire chiral à configuration non fixée et portant la chaîne latérale. L'introduction de ces unités monomériques au sein de peptides cibles donne accès à une nouvelle famille de peptides modifiés appelés aza-β3-peptides. La modification, apportée par ces monomères, dans certaines positions de peptides présentant une activité, a permis d'accroître pour quelques exemples d'aza-β3-peptides, leurs activités par rapport aux peptides parents. Deux épitopes ont fait l'objet de cette étude pseudopeptidique associée à une étude structurale RMN, le premier correspond à un fragment de l'histone H4 qui intervient dans la maladie du LED, le second est un fragment de l'hémaglutinine du virus Influenza. Les premiers aza-β3-peptides inhibiteurs potentiels d'intégrines, comportant le motif RGD modifié, sont également exposés avec la synthèse d'analogues linéaires et cycliques.
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Joutel, Jérôme. "Synthèse et étude physicochimique de peptides ayant une activité immunologique potentielle." Orléans, 2003. http://www.theses.fr/2003ORLE2007.
Full textAbstract:
Le peptide chimère TT-NP6 a été synthétisé dans le cadre du développement de vaccins sous-unités, à partir des séquences des épitopes T cytotoxique (NP6) et T auxiliaire (T) issus de protéines du virus de la rougeole. Ce peptide de 39 aminoacides présente l'intérêt d'induire une réponse T cytotoxique en absence d'adjuvants et de composés hydrophobes. L'étude approfondie de la structure de TT-NP6 a mis en évidence sa propension à s'autoassocier, et semble avoir permis d'identifier une arginine (en position 26 de la chaîne peptidique) qui serait responsable d'une perte d'hélicité. La mutation de cette arginine améliorerait l'hélicogénicité du peptide, son autoassociation, sa capacité à interagir avec les membranes, et son activité biologique. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons étudié l'internalisation cellulaire et l'affinité pour des modèles de membrane plasmique du peptide TT-NP6 et de ses analogues où l'arginine déstabilisatrice a été remplacée par un acide aminé à chaîne latérale hydrophobe (alanine, norvaline et leucine). Les effets de cette substitution sur l'hélicogénicité et les propriétés d'autoassociation du peptide sont démontrés notamment par dichroi͏̈sme circulaire et par fluorescence d'analogues dansylés. Les conséquences sur l'affinité pour les membranes phospholipidiques, et sur l'internalisation des peptides (étudiée par cytométrie de flux) ont également été étudiées. La présence d'un acide aminé hydrophobe en position 26 tend à améliorer l'hélicité du peptide, influe de manière subtile sur son autoassociation et son interaction avec les membranes, mais n'a apparemment que relativement peu de conséquences sur son internalisation cellulaire.