Academic literature on the topic 'Synthèse de dendrimères phosphores'

Les dendrimères sont des molécules nanoscopiques hyperbranchées dont la croissance itérative controlée autour d'un coeur plurifonctionnel permet l'obtention d'une structure sphérique parfaitement définie. La fonctionnalisation de surface de ces molécules leur permet d'acquérir des propriétés propres qui donne lieu à un grand nombre d'applications. Les travaux présentés sont articulés autour de cinq chapitres. Le premier chapitre consiste en une mise au point bibliographique concernant la synthèse de structures arborescentes et la pureté des espèces obtenues. Dans le deuxième chapitre, est développée la synthèse et l'étude spectroscopique de dendrimères dont la surface a été marquée sélectivement par le deutérium. Les études d'infrarouge ont permis d'accéder à des paramètres de forme et à des informations sur les structures obtenus pour les six générations de dendrimères synthétisés autour d'un cœur cyclotriphosphazène hexafonctionnel. Dans le troisième chapitre, La synthèse et les applications de dendrimères polycationiques solubles dans l'eau sont présentés. Dans une première partie, la fonctionnalisation de la surface du dendrimère par des chlorhydrate d'amine a permis d'envisager l'utilisation des entités obtenues dans le transport d'oligonucléotides fluorescents vers le noyau cellulaire. Dans une deuxième partie, la méthode de synthèse de dendrimères possédant un squelette hydrosoluble est discuté. Le quatrième chapitre traite de la synthèse de système multidendritique par association covalente de deux dendrons possédant des fonctions réactives à leur coeur. Les méthodes envisagées pour le couplage ont fait intervenir la réaction de Sonogashira, le couplage peptidique ou bien la formation d'une hydrazone. Le dernier chapitre est consacré àla fonctionnalisation des dendrimères phosphorés par des aza-bis(oxazolines) grâce àla réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire (”Click chemistry”) entre un azoture et un alcyne. L'utilisation des molécules en tant que ligand pour la catalyse a été évaluée avec la réaction de résolution cinétique par benzoylation de mélanges d'énantiomères de l'hydrobenzoˆıne.

L'objectif de ce travail de thèse a été de préparer de nouveaux dendrimères ou dendrons phosphorés, qu'ils soient neutres, cationiques ou anioniques, dans le but d'élargir le panel des applications dans le domaine de la nanomédecine en tant que molécules actives par elles-mêmes ou en association avec certains médicaments. Au chapitre 1, la synthèse d'un nouveau dendrimère phosphoré polycationique comportant en surface 5 groupements pyrrolidinium et une amine protonnée a été menée à bien. Ce dendrimère associé au microRNA-30d permet d'obtenir des polyplexes qui sont transférés dans les cellules cancéreuses. Il a également un bon effet thérapeutique sur les cellules cancéreuses du sein. Au Chapitre 2, l'objectif était de développer un système de délivrance de médicaments capables de pénétrer les lésions cérébrales pour proposer un traitement de la maladie de Parkinson. Pour cela, il a été mis au point la formation d'un nanocomplexe formé d'un dendrimère phosphoré porteur de groupements hydroxyl en surface, combiné avec la fibronectine, qui règle la prolifération et la différenciation et la motilité cellulaire. Sur un modèle murin de la maladie de Parkinson, il a été mis en évidence une pénétration efficace au niveau de la BBB (blood brain barrier) de l'assemblage dendrimère phosphoré AK-123 et fibronectine exerçant une activité anti-inflammatoire et antioxydante permettant de soulager efficacement les symptômes observés et démontrant le grand potentiel pour un traitement clinique de la maladie de Parkinson mais aussi ouvrant un espoir de viser d'autres maladies neurodégénératives. Au Chapitre 3, les résultats obtenus dans le domaine de la maladie de Parkinson lors de l'action conjuguée d'un dendrimère phosphoré de génération 2 comportant 48 groupements hydroxy en surface et de la fibronectine nous ont incités à diversifier la nature et la structure de ces dendrimères afin d'avoir des premières indications de leur activité en général et d'aborder éventuellement une étude SAR (relation structure activité). Pour cela nous avons pu préparer tout un ensemble de nouveaux dendrimères phosphorés neutres de générations 1 et 2, caractérisés par des structures internes différentes de celles des dendrimères utilisés dans le chapitre précèdent, et de longues chaines en surface comportant également des groupements hydroxyle. Ces dendrimères ont l'avantage de posséder des groupements amines protonées permettant une solubilité en milieu aqueux. Nous avons pu également préparer des dendrons phosphorés neutres et chargés. Des résultats préliminaires concernant leurs propriétés ont pu être mis en évidence. Au Chapitre 4, Le but de notre étude a porté tout d'abord sur la synthèse de dendrimères phosphorés anioniques originaux et à l'utilisation d'un de ces dendrimères en l'occurrence le dendrimère AK 137 qui présente une activité anti-inflammatoire optimale et une grande aptitude pour la délivrance de protéines. Des nanocomplexes stables formés par ce dendrimère et diverses protéines en solution aqueuse (bovine serum albumin (BSA), ribonucleaseA (RNaA), ovalbumine (OVA) et fibronectine (FN) ont été obtenus. Nous avons pu démontrer que l'association AK-137@FN NCs bloque l'activation de certaines voies de signalisation (NF-kB et P13K/Akt), induit la polarisation de macrophages vers des phénotypes M2, inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1beta et IL6) et augmente les propriétés antioxydante de FN in vitro. Les effets thérapeutiques de l'association AK-137@FN ont été démontrés sur des modèles de souris ALI (acute lung injury) et AGA (acute gout arthritis) sans observation de toxicité systémique<br>The objective of this thesis work was to prepare new phosphorous dendrimers or phosphorous dendrons, either neutral, cationic or anionic, with the aim of broadening the range of applications in the field of nanomedicine as molecules active by per se. or in combination with certain medications. In Chapter 1, the synthesis of a new polycationic phosphorus dendrimer comprising 5 pyrrolidinium groups on the surface and a protonated amine was successfully completed. This dendrimer associated with microRNA-30d makes it possible to obtain polyplexes which are transferred into cancer cells in an optimal N/P ratio of 10. These polyplexes are cytocompatible and transfer miR-30d to suppress glycolysis associated with SLC2A1. The inhibition of the migration and invasion of murine cancer cells in vitro and in vivo were thus demonstrated. This dendrimer can be considered as an important component for therapy based on the use of miR-30d. In Chapter 2, we develop a drug delivery system capable of penetrating BBB (blood brain barrier) to provide treatment for degenerative disorders. For this, the formation of a nanocomplex was developed consisting of a phosphorus dendrimer carrying hydroxyl groups on the surface, combined with fibronectin, which regulates proliferation and differentiation and cell motility. In a mouse model of Parkinson's disease, effective penetration at the level of the BBB of the phosphorous dendrimer assembly AK-123 and fibronectin was demonstrated, exerting an anti-inflammatory and antioxidant activity allowing to decrease effectively the symptoms observed and demonstrating the great potential for clinical treatment of Parkinson's disease but also hold great promise to be used to tackle other neurodegenerative disorders. In Chapter 3, the results obtained in the field of Parkinson's disease during the combined action of a generation 2 phosphorous dendrimer comprising 48 hydroxyl groups on the surface and fibronectin have encouraged us to diversify the nature and structure of these dendrimers in order to have first indications of their activity in general and to possibly approach a SAR (structure activity relationship) study. According to these, we prepared a whole set of new neutral phosphorus dendrimers of generations 1 and 2, characterized by internal structures different from those of the dendrimers used in the previous chapter, incorporating long chains on the surface and also comprising hydroxyl groups. These dendrimers have the advantage of having protonated amine groups allowing solubility in an aqueous medium. We were also able to prepare neutral and charged phosphorous dendrons. Preliminary results concerning their properties have been demonstrated. In Chapter 4, the aim of this study was focused on the synthesis of original anionic phosphorus dendrimers and the application of these dendrimers, and particularly of the dendrimer AK 137 which presents optimal anti-inflammatory activity and great efficiency for the delivery of proteins. We demonstrate that the AK-137@FN NCs association blocks the activation of certain signalling pathways (NF-kB and P13K/Akt), induces the polarization of macrophages towards M2 phenotypes, inhibits the secretion of pro-cytokines. (TNF-alpha, IL-1beta and IL6) and increases the antioxidant properties of FN in vitro. The therapeutic effects of the AK-137@FN combination have been demonstrated in ALI (acute lung injury) and AGA (acute gout arthritis) mouse models without observation of systemic toxicity

Les nanotechnologies ont le grand potentiel de révolutionner des technologies classiques variées, dû au développement de nombreux nanodispositifs et ont été intensément étudiées durant la dernière décade. Parmi les nanoparticules utilisées, les dendrimères et dendrons appartiennent à ce "nano-monde" en vertu de leur taille nanométrique, qui peut être modifiée à volonté, ainsi que par exemple leur multivalence et leurs charges. A l'intérieur de l'espace dendrimère, les dendrimères phosphorés apparaissent comme étant parmi les systèmes dendritiques les plus utiles, grâce à l'extraordinaire réactivité et adaptabilité de la chimie du phosphore. Dans ce mémoire nous décrivons la synthèse de plusieurs familles de dendrons phosphorés fluorescent amphiphiles potentiellement intéressants dans les domaines des nanomatériaux et de la nanomédecine. L'hexachlorocyclotriphosphazene utilisé comme cœur a été substitué par cinq groupements hydroxybenzaldehyde et un monomère tel que le pyrene ou un dérivé maleimide comme entité fluorescente ou l'azabisdimethylphosphonate comme groupement non fluorescent. Ces dendrons ont été préparés jusqu'à la génération 2 selon une voie divergente. La dernière étape a consisté en un greffage d'aminopyrrolidine ou aminopipéridine, suivi par protonation par HCl des groupements amines cycliques terminaux conduisant à la formation de dendrons phosphorés amphiphiles. La caractérisation physico-chimique a été réalisée par tout un ensemble de techniques : RMN, UV, CMC, diffusion dynamique de la lumière, potentiel zéta, microscopie électronique à transmission, fluorescence, dichroïsme circulaire, thermogravimétrie. L'étape suivante a consisté en l'étude des propriétés biologiques. Leur cytotoxicité a été déterminée en utilisant des tests MTT et Alamar Blue, effectués sur onze lignées cancéreuses ou saines (HL-60, HCT-116, A549, MCF7, PC3, U87, K562, K562R, MCR5, MDA-MB231 and HT-29). Des tests d'hémolyse ont été effectués pour tester l'effet des dendrons sur la membrane des cellules. Leur habilité à s'associer à du matériel génétique tels que les petits ARN interférents (siRNA siBCL-xL) a été mise en évidence par des expériences notamment d'électrophorèse sur gel. L'internalisation de ces associations (dendriplexes) dans les cellules tumorales a été suivie par cytométrie en flux. Dans le but de moduler les propriétés anticancéreuses des dendrons fluorescents amphiphiles, des quantum dots de carbone (CQDs) ont été associés avec les dendrons pyrene en présence d'un agent cytotoxique comme la doxorubicine encapsulée dans les micelles formées par les dendron pyrene et les CQDs. [...]<br>Nanotechnologies have the high potential to revolutionize various other classical technologies in many fields, due to the development of numerous nanodevice types, and have been intensively studied over the last decade. Among these nanoparticles, dendrimers and dendrons pertain to the "nano-world" by virtue of their size. Their nanometric sizes can be tailored as well, for instance, their multivalency and charges. Within the dendrimer space, phosphorus dendrimers and dendrons appear to be among the most useful dendritic systems due to the extraordinary reactivity and versatility of the phosphorus chemistry. In this thesis, we designed several families of original amphiphilic fluorescent phosphorus dendrons with interesting potential in the fields of nanomaterials and nanomedicine. Hexachlorocyclotriphosphazene used as a core was linked with five 4-hydroxybenzaldehyde and one monomer (pyrene and maleimide derivatives as fluorescent monomers and azabisdimethylphosphonate derivatives as non-fluorescent monomer). The dendrons were prepared up to generation 2 by a divergent method. The last step is the grafting of amino pyrrolidine or amino piperidine following by protonation with HCl to get the expected cationic amphiphilic fluorescent phosphorus dendrons. Their physical characterization were evaluated through numerous technics: NMR, UV, critical micelle concentration (CMC), dynamic light scattering (DLS), zeta potential, transmission electron microscopy (TEM), fluorescent spectra, circular dichroism and thermogravimetry. In a next step, the biological properties of the dendrons have been examined. The cytotoxicity of dendrons was determined using MTT test and Alamar Blue assay performed on eleven cells lines including both cancer cells and healthy cells (HL-60, HCT-116, A549, MCF7, PC3, U87, K562, K562R, MCR5, MDA-MB231 and HT-29 cells line). Hemolysis assays were used to test the effect of dendrons on the cell membrane. Their ability to bind genetic material was studied by gel electrophoresis using fluorescein-labeled small interference RNA siBCL-xL. Flow cytometry method was used to study the internalization of dendriplexes into tumor cells. In order to modulate the anticancer properties of the fluorescent dendrons, carbon quantum dots (CQDs) were chosen to conjugate with the pyrene dendrons in the presence of a cytotoxic agent like doxorubicin (DOX), physically loaded into 'micelles'. [...]

Le travail de these a ete consacre a la synthese de dendrimeres phosphores neutres et a l'etude de leur reactivite. Les dendrimeres, macromolecules arborescentes, differant des polymeres classiques par leur structure bien definie et leur monodispersite, ont fait l'objet au cours des dernieres annees d'un veritable engouement se traduisant par des travaux de plus en plus nombreux. Le premier chapitre consiste donc en une mise au point bibliographique sur les dendrimeres. Dans le second, des tentatives de synthese de dendrimeres de nature diverse sont presentees et mettent en evidence la difficulte de reunir les conditions necessaires a l'elaboration d'une methode de synthese efficace. Le troisieme chapitre passe en revue les differentes techniques mises en uvre pour caracteriser les dendrimeres synthetises afin de confirmer les structures proposees mais aussi de mieux connaitre leurs proprietes physiques. Le theme de la reactivite des dendrimeres est ensuite aborde dans les deux chapitres suivants. La nature des fonctions terminales des dendrimeres synthetises dans notre equipe permet en effet la fixation de nombreuses molecules en peripherie. La fixation de molecules chirales sur des dendrimeres de differentes tailles ainsi que l'etude de l'activite optique des composes resultants est decrite dans le quatrieme chapitre. Le cinquieme chapitre est consacre a la multiplurifonctionnalisation de nos dendrimeres grace a la reactivite particuliere des groupements phosphores terminaux. Nous avons pu en effet introduire un ensemble de trois ou quatre fonctions differentes a chaque extremite des branches, creant ainsi les premiers dendrimeres multitri et multitetra fonctionnalises connus. Enfin, le sixieme et dernier chapitre regroupe les parties experimentales des quatre precedents.

L'objectif de ces travaux était de concevoir plusieurs familles de dendrimères phosphorés cationiques et de dendrons neutres et cationiques, et d'étudier leur potentiel dans le domaine de la biologie/nanomédecine. Premièrement, nous avons revisité les dendrimères phosphorés cationiques comme vecteur non viral pour le transport de gènes contre le cancer. L'efficacité d'expression des gènes a été détectée par microscopie à fluorescence, cytométrie en flux, réaction en chaîne de polymérase quantitative en temps réel (rt-qPCR) et tests Western blot. Les résultats révèlent que dans les conditions optimisées, la transfection de l'ADNp induit l'expression significative de la protéine p53 comme montré par l'arrêt du cycle cellulaire résultant (régulation de p21 et de l'expression de Cdk4/Cyclin-D1) et le Western blot. De plus, le potentiel en thérapie génique du cancer des polyplexes a finalement été validé sur un modèle tumoral de xénogreffe après injection intra-tumorale, sans toxicité systémique. Au vu de tous les résultats déjà obtenus, l'utilisation de dendrimères phosphorés cationiques pour la biologie est sans aucun doute très prometteuse pour l'avenir. Deuxièmement, les dendrons phosphorés complexant Cu(II) et Au(III) (génération 1) portant 10 Cu(II)Cl2 ou [Au(III)Cl2]+ à leur surface, et des chaînes alkyle en C11 et C17 ont été synthétisées. Ces dendrons ont montré une activité antiproliférative significative contre les lignées cellulaires cancéreuses telles que 4T1 et MCF-7 (cancer du sein). Les meilleurs résultats concernant l'activité antiproliférative pour tuer les cellules cancéreuses ont été obtenus avec les complexes de dendrons Au(III) portant une courte chaîne alkyle. L'analyse de la voie de mort cellulaire révèle que les complexes de dendrons pourraient modifier l'état des protéines liées au cycle cellulaire et à l'apoptose, entraînant un arrêt de la phase S du cycle cellulaire et une apoptose. En particulier, les complexes de Au(III) ont induit une létalité cellulaire dépendante de la caspase, en favorisant la translocation de Bax vers les mitochondries et la libération de Cyto C, tandis que les complexes de Cu(II) sont de faibles activateurs de la caspase-3, en lien avec leur activité antiproliférative modérée dans les cellules cancéreuses. Ses études dans leur ensemble ont montré que ces complexes de dendrons phosphorés originaux représentent une nouvelle classe de nano-médicaments anticancéreux, et leur développement ouvrira de nouvelles voies pour lutter contre les cancers. Enfin, nous avons préparé le dendron phosphoré amphiphile 1-C12G1 portant une longue chaîne alkyle linéaire (C12H25), et dix groupes pyrrolidine protonés en surface. Le 1-C12G1 forme des nanomicelles qui permettent d'encapsuler le médicament anticancéreux DOX et de complexer l'inhibiteur miR-21. [...]<br>The aim of this work was to design several families of cationic phosphorus dendrimers and of neutral and cationic dendrons, and to investigate their potential in the field of biology/nanomedicine. Firstly, we revisited the cationic phosphorus dendrimers as a non-viral vector for gene delivery towards cancer therapy. The expression efficiency of genes was detected by fluorescence microscopy, flow cytometry, quantitative real time polymerase chain reaction (rt-qPCR) and Western blot assays. The results reveal that under the optimized conditions, the transfection of pDNA induces the significant p53 protein expression as verified through the resulting cell cycle arrest (regulation of p21 and Cdk4/Cyclin-D1 expression) and Western blotting. Moreover, the cancer gene therapy potential of the polyplexes was finally validated through therapy of a xenografted tumor model after intra-tumoral injection without systemic toxicity. In view of all the results already obtained, undoubtedly the use of cationic phosphorus dendrimers for biology holds great promises for the future. Secondly, the first-in-class Cu(II) and Au(III) metaled phosphorus dendrons (generation 1) bearing 10 Cu(II)Cl2 or [Au(III)Cl2]+ on their surface, and with C11 and C17 linear alkyl chains were synthesized. These dendrons showed significant antiproliferative activity against cancer cell lines such as 4T1 and MCF-7 (breast cancer). The best results concerning the antiproliferative activity to kill cancer cells were obtained with the Au(III) dendron complexes bearing short alkyl chain length. Cell death pathway analysis reveals that the metaled dendrons could alter the cell cycle- and apoptosis-related protein status of cells, resulting in cell cycle S-phase arrest and apoptosis. In particular, Au(III)-complexes induced the caspase-dependent cellular lethality by promoting the translocation of Bax to the mitochondria and the release of Cyto C, whereas the Cu(II)-complexes are weak activators of caspase-3, in line with their moderate antiproliferative activity in cancer cells. Taken together, these studies showed that these first-in-class metaled phosphorus dendrons represent a novel class of anticancer nanodrugs, and their development will open new avenues to tackle cancers. Lastly, we prepared the amphiphilic phosphorus dendron 1-C12G1 bearing a long linear alkyl chain (C12H25), and bearing ten protonated pyrrolidine groups in the surface. 1-C12G1 forms nanomicelles which allow to encapsulate anticancer drug DOX and complex the miR-21 inhibitor. Especially, the encapsulation efficiency of DOX can reach up to 83.60%. Meanwhile, gel retardation assay showed that the miR-21i complexed by 1-C12G1@DOX were protected from degradation for up to 12 h and 24 h compared to the naked miR-21i.[...]

Le galactosylcéramide ou GalCer, dérivé glycolipidique, est l'un des récepteurs cellulaires du VIH. Il agit grâce à son affinité élevée pour la boucle V3 de la gp120 du VIH. Une des stratégies thérapeutiques employées consiste en la synthèse de leurres visant à mimer ce récepteur afin de bloquer la reconnaissance entre le virus et les cellules GalCer(+) et CD4(+). De plus, la plupart des processus de reconnaissance cellulaire sont multivalents. L'inhibition de ces processus est donc plus efficace quand un inhibiteur multivalent est utilisé. C'est dans ce contexte que l'utilisation de dendrimères phosphorés catanioniques analogues du GalCer mimant les surfaces cellulaires a été envisagée. Ces composés sont obtenus par une simple réaction acido-basique dans l'eau entre un dendrimère à terminaisons acide et un aminosucre à longue chaine appelé aminolactitol. Les dendrimères catanioniques résultants sont des assemblages supramoléculaires dont la stabilité est assurée par des interactions hydrophobes entre les branches du dendrimère et les chaînes de l'aminosucre. Les travaux précédents réalisés dans nos laboratoires ont ainsi montré que ces analogues multivalents du GalCer sont des très bons inhibiteurs du VIH-1 mais qu'ils possèdent une toxicité cellulaire non-négligeable. Dans le but de diminuer cette cytotoxicité et d'étudier l'influence de la périphérie du dendrimère sur l'activité anti-VIH par l'introduction de diverses modifications chimiques près de la paire d'ions, nous avons conçu une série de dendrimères de première génération à terminaison acide phosphonique et leurs analogues catanioniques du GalCer. Ces composés et leurs précurseurs ont été étudiés par spectrométrie de RMN du proton, du phosphore 31 et du carbone 13. En particulier, la spectrométrie de RMN du phosphore 31 a été un outil efficace pour contrôler les modifications chimiques. L'hypothèse centrale de cette stratégie était la possibilité d'augmenter la stabilité de la paire d'ions grâce à des modifications chimiques, notamment par l'augmentation des effets hydrophobes apportés par une chaîne alkyle supplémentaire. Cette série d'analogues catanioniques du GalCer montre une très bonne activité mais des index thérapeutiques bas à cause des valeurs relativement élevées de la toxicité, malgré les modifications structurales réalisées. C'est pourquoi nous avons d'abord vérifié que cette cytotoxicité n'était pas liée aux propriétés d'aggrégation de ces analogues catanioniques dendritiques. Cette validation a conforté notre hypothèse initiale qui explique la cytotoxicité par un manque de stabilité de la paire d'ion in vitro, et la libération partielle d'aminolactitol dans le milieu biologique, dont les propriétés détergentes pourraient expliquer la cytotoxicité. Pour valider cette hypothèse, des études par fluorimètrie ont été réalisées avec des composés modèles, à l'aide de nouveaux analogues catanioniques fluorescents conçus pour cette étude. Les constantes de dissociation obtenues par spectrofluorométrie sont faibles (de l'ordre de 10-5 M) pour tous les dendrimères. Cela signifie que la paire d'ions est partiellement dissociée dans le milieu de culture cellulaire. Il n'est donc pas exclu que des interactions entre les aminolactitols du catanioniques et des récepteurs cellulaires renforcent la dissociation. En effet, ces constantes de dissociation sont 10000 fois plus grandes que celles correspondantes à des autres partenaires biologiques du GalCer, par exemple, la constante de dissociation du complexe GalCer-gp120 est de l'ordre de la nanomole. Bien qu'il s'agisse d'un modèle, la paire d'ions n'est pas sans doute capable de maintenir l'association catanionique. Ces travaux nous ont permis de corréler des propriétés biologiques de dendrimères catanioniques à leur comportement physico-chimiques et pourraient aider à concevoir d'autres candidats analogues multivalents du galcer plus performants.

Les dendrimères, macromolécules constituées de monomères s'associant selon un processus arborescent autour d'un cœur central multifonctionnel, possèdent des propriétés directement liées à leur construction à l'échelle nanométrique, et apparaissent comme des outils de choix en nanomédecine. Récemment, un dendrimère phosphoré à cœur cyclotriphosphazène et à terminaisons acides phosphoniques a montré une activité immunostimulante incomparable entraînant l'activation des monocytes et l'amplification des cellules Natural Killer. Nous avons développé dans cette thèse la synthèse de ce dendrimère et de certains analogues pour utiliser, comprendre et améliorer cette bioactivité. En collaboration avec Rhodia, nous avons optimisé la synthèse de ce dendrimère selon les besoins d'un développement industriel. De plus, en concertation avec l'INSERM, nous avons mené une étude sur la relation structure / activité. Les influences de la nature et de la densité des fonctions de surface ont ainsi été étudiées indépendamment, ce qui a permis de déterminer le nombre d'acides phosphoniques optimum en relation avec l'activité biologique recherchée. L'étude du mécanisme d'action par lequel agit ce type de dendrimères a aussi été abordée grâce à l'élaboration d'outils dendritiques asymétriques ainsi que de biomatériaux. Les travaux correspondants sur le cœur cyclotriphosphazène ont conduit au développement d'une plateforme polyvalente et multifonctionnelle édifiée sur les dendrimères phosphorés. Enfin, au vu des résultats biologiques obtenus, nous envisageons, à très court terme, l'utilisation de ce type de dendrimère en tant qu'agent thérapeutique dans le traitement du myélome multiple<br>Dendrimers are macromolecules constituted of a repetitive sequence of monomers, growing from a multifunctional core in a radial iterative fashion. Their architecture build in the nm-length scale provides them with unique properties that may be useful in nanomedicine. Recently, a phosphorous-containing dendrimer build from cyclotriphosphazene and capped with phosphonic acid end-groups has shown an intriguing bioactivity; it activates monocytes and promotes the multiplication of Natural Killer cells. In this regard, we designed and conducted a study with well-defined purposes: (i) the optimisation of the synthesis of this potential dendrimer-based therapeutic agent, (ii) the structure-activity relationship study and (iii) the investigation of the mechanism of action. The optimisation of the synthesis was realised in accordance with synthetic and analytical requirements defined with Rhodia to further scale-up the synthesis in a pilot reactor. Moreover, the study on the nature and density of the outer-shell determined the optimum number of phosphonic acid end-groups regarding these bioactivities. The synthetic work on cyclotriphosphazene allowed us to prepare a multifunctional versatile platform based on phosphorous-containing dendrimers. Such dendrimers have been used to create dendritools and dendrimer-coated biomaterials dedicated to identify the mechanism of action. Finally, regarding the positive biological results, we are on the verge to develop such dendrimers as agents to improve NK cell-based therapy in the treatment of multiple myeloma

Un dendrimère est une macromolécule constituée de monomères qui s’associent selon un processus arborescent autour d’un cœur central plurifonctionnel, via un procédé de synthèse itératif. Ce travail effectué en partenariat avec la société Rhodia® a démontré que la synthèse des dendrimères phosphorés ainsi que leurs architectures sont compatibles avec la chimie des phosphonates, des acides phosphoniques et de leurs dérivés salins. Nous décrirons la synthèse de ces nouveaux dendrimères, ainsi que de systèmes apparentés comme des dendrons, dans lesquels nous insèrerons ces fonctions, à divers niveaux architecturaux (le cœur, les branches ou la surface). Ces nouvelles macromolécules ont été greffées sur des surfaces métalliques d’Al et de Cu contrôlées par microscopie à force atomique. Une collaboration avec une équipe de biochimistes a permis de mettre à jour des perspectives thérapeutiques très prometteuses dans le domaine de l’immuno-stimulation<br>Dendrimer is a macromolecule constituted by monomers association via treelike process all around plurifunctional central core by way of iterative synthesis. This work has been performed with a financial support of Rhodia® industry. We demonstrated the compatibility of dendrimers containing phosphorus and their structures with phosphonates, phosphonic acids and salts derivatives chemistry. We will describe synthesis of these new dendrimers and dendron-like systems and the insertion of these several functions at different levels (core, branch, and surface) of these new macromolecules. Some of these new macromolecules have been grafted on metallic surface (Al or Cu) whose layers have been checked with atomic forces microscopy. We also collaborated with biologists’ team and demonstrated different bioactivity properties in immuno-stimulation fields