To see the other types of publications on this topic, follow the link: Syndrome sein.
Dissertations / Theses on the topic 'Syndrome sein'
Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles
Consult the top 44 dissertations / theses for your research on the topic 'Syndrome sein.'
Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.
You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.
Browse dissertations / theses on a wide variety of disciplines and organise your bibliography correctly.
1
Limpas, Yvon. "Le POEMS syndrome : entité particulière au sein des dyscrasies plasmocytaires." Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25325.
Full text
2
DI, MARCO JEAN-NOEL. "Le syndrome de kearns-sayre : situation actuelle au sein des mitochondriopathies." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX20005.
Full text
3
Bonnaud-Antignac, Angélique. "Etude des réactions psychologiques face au Syndrome Douloureux Post-Mastectomie : une approche intégrative." Toulouse 2, 2000. http://www.theses.fr/2000TOU20054.
Full textAbstract:
Cette etude longitudinale, menee au centre regional de lutte contre le cancer de la gironde, a etudie les reactions cognitives et emotionnelles a la douleur postoperatoire de quatre-vingtdeux femmes traitees chirurgicalement pour un cancer du sein (tumorectomie ou mastectomie). Les resultats ont montre que la moitie des patientes presentaient un syndrome douloureux post-mastectomie a six mois postoperatoires et que les reactions cognitives et affectives a la douleur postoperatoire chronique etaient influencees par l'anxiete-trait et l'investissement corporel, deux caracteristiques psychologiques evaluees en preoperatoire, sans que l'intensite douloureuse ne soit un facteur determinant. De plus, les reactions a la douleur, percue dans sa dimension affective, seraient davantage dependantes des representations et du sens qui lui sont associes. Dans une dynamique integrative de la psychologie de la sante et de la psychologie clinique, l'etude des dimensions cognitivoaffectives des reactions a la douleur ont permis d'expliquer la fonction defensive temporaire de la douleur vis-a-vis de l'atteinte ou de la perte du sein par le processus d'arret cognitif. Ainsi, cette etude a souligne l'importance de considerer un phenomene subjectif en lien avec l'ensemble des facteurs medicaux, sociaux et psychologiques dans le but d'une meilleure comprehension et d'une meilleure prise en charge.
4
Dury, Alain. "Étude de la compartimentalisation de sous-populations de la Fragile X Mental Retardation Protein au sein de la cellule." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27704.
Full textAbstract:
Le syndrome du X fragile, première cause de retard mental héréditaire, est une maladie monogénique liée au chromosome X. Le syndrome affecte environ un homme sur 4000 et une femme sur 6000 dans la population générale. Il est causé par l'inactivation du gène Fragile Mental Retardation 1 (FMR1) entraînant l'absence de la Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Celle-ci est une protéine de liaison à l'ARN ayant pour rôle présumé de coordonner le devenir et la traduction d'un grand nombre d'ARN messagers (ARNm). L'absence de FMRP provoquerait une dérégulation subtile du transport des ARNm, conduisant à une altération de la synthèse protéique locale nécessaire à la connexité synaptique, entraînant ainsi le retard mental. Il est accepté que la FMRP possède des signaux de localisation nucléaire et d'exportation cytoplasmique (Nuclear Localisation Signal et Nuclear Export Signal ; NLS et NES) permettant à la protéine de pénétrer dans le noyau et supposément d'en ressortir. Cependant, les anticorps disponibles dans le passé ne permettent pas d'étudier la localisation et le rôle de FMRP dans le noyau. Grâce à de nouveaux anticorps monospécifiques développés dans le laboratoire, nous avons pu étudier la compartimentalisation de sous-populations de la protéine FMRP. Je développerai donc ici brièvement le devenir de la FMRP cytoplasmique (cFMRP) dans les neurones, et je caractériserai la FMRP nucléaire (nFMRP), que de nombreux laboratoires ont recherché durant de nombreuses années, et qui serait constituée par des isoformes particulières de la protéine FMRP qui se localiseraient dans les corps de Cajal, structures décrites il y a plus d'un siècle par Santiago Ramon y Cajal. Les données présentées ici soulèvent le doute sur le modèle de trafic nucléo-cytoplasmique de la FMRP, suggéré sur la base de rares travaux. La découverte de la nFMRP pourrait avoir d'importantes implications dans le domaine du Syndrome du chromosome X Fragile en ouvrant un champ nouveau d'étude sur le rôle nucléaire de la FMRP dans les cellules, et donc sur les conséquences de son absence chez les patients.Fragile X syndrome, a monogenic disease linked to the chromosome X, is the first cause of inherited mental retardation. The syndrome affects about one out of 4000 man, and one out of 6000 woman. Fragile X is caused by the inactivation of the Fragile X Mental retardation (FMR1) gene, leading to the absence of its product, the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). The absence of FMRP, an RNA binding protein, is believed to cause translation dysregulation and defects in mRNA transport essential for local protein synthesis and for synaptic development and maturation. It is accepted that FMRP possesses a nuclear localisation signal (NLS), and a nuclear export signal (NES), allowing the protein to enter the nucleus, and possibly to exit from it as well. However, available antibodies do not allow to study the nuclear localisation of FMRP. Thanks to a new generation of monospecific antibodies developed in our laboratory, we were able to study the cytoplasmic and the nuclear distribution of FMRP. I will therefore shortly develop the fate of cytoplasmic FMRP (cFMRP) in neurons, and I will characterise the nuclear FMRP (nFMRP) that has been sought after for many years. nFMRP consists in particular nuclear FMRP isoforms that localize to Cajal bodies, structures described more than a century ago by the famous neuroscientist Santiago Ramon y Cajal. Data presented here also raise doubts on the nucleocytoplasmic traficking model, which relies on very few evidence. The discovery of nFMRP could have great implication in the Fragile X domain, opening a whole new field of investigation on the role of FMRP in the cell nucleus, and therefore on the consequences of its absence in patients.
5
Leman, Raphaël. "Développement d'outils biostatisques et bioinformatiques de prédiction et d'analyse des défauts de l'épissage : application aux gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMC418/document.
Full textAbstract:
L’analyse des défauts d’épissage est particulièrement complexe. Outre la diversité des transcrits présents à l’état physiologique, les variations nucléotidiques peuvent induire des modifications hétéroclites de l’épissage. Ces variations, appelées variants splicéogéniques, et leur impact au niveau de l’épissage, sont à même de modifier plus ou moins sévèrement le phénotype de l’individu.Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à trois grands aspects de l’étude des défauts de l’épissage : (i) la prédiction de ces défauts d’épissage, (ii) l’analyse des données de RNA-seq et (iii) le rôle de l’épissage dans l’interprétation de la pathogénicité d’un variant pour la prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire (syndrome HBOC).Nous avons optimisé les recommandations en vigueur pour identifier les variants splicéogéniques au sein des séquences consensus des sites d’épissage. Ce travail a conduit à la publication d’un nouvel outil SPiCE (Splicing Prediction in Consensus Elements), développé sur 395 variants. SPiCE a le potentiel d’être une aide à la décision pour guider les généticiens vers ces variants splicéogéniques, grâce à une exactitude de 94.4 %. Puis, nous avons comparé les outils de prédiction des points de branchement. Pour cela, une collection sans précédente de 120 variants avec leurs études ARN a été établi dans la région des points de branchements. Nous avons ainsi révélé que ces outils de prédictions sont aptes à prioriser les variants pour des études ARN dans ces régions jusque-là peu étudiées. Pour étendre les prédictions des variants splicéogéniques au-delà d’un motif spécifique, nous avons construit l’outil SPiP (Splicing Prediction Pipeline). SPiP utilise un ensemble d’outils pour prédire un défaut d’épissage quel que soit la position du variant. Ainsi, SPiP peut ainsi s’adresser à la diversité des défauts d’épissage avec une exactitude de 80.21 %, sur une collection de 2 784 variants.Les données issues du RNA-seq sont complexes à analyser, car il existe peu d’outils pour annoter finement les épissages alternatifs. Aussi nous avons publié l’outil SpliceLauncher. Cet outil permet de déterminer une grande diversité de jonctions d’épissage, indépendamment des systèmes RNA-seq utilisés. Cet outil renvoie aussi les résultats sous formes graphiques pour faciliter leur interprétation.Puis nous avons évalué le rôle de l’épissage alternative dans l’interprétation à usage clinique d’un variant. Le gène PALB2, impliqué dans le syndrome HBOC, a été utilisé comme modèle d’étude. Nous avons ainsi démontré que l’épissage alternatif de PALB2 est apte à remettre en cause la pathogénicité de certains variants. La collecte de données fonctionnelles et cliniques sont donc nécessaires pour conclure sur leur pathogénicité.Nos travaux illustrent ainsi l’importance de la caractérisation et de l’interprétation des modifications de l’épissage pour répondre aux défis présents et futurs du diagnostic moléculaire en génétiqueAnalysis of splicing defects is particularly complex. In addition to the diversity of physiological transcripts, nucleotidic variations can induce heterogeneous alteration of splicing. These variations, called spliceogenic variants, and their impact on splicing, can involve severe consequences on the individual phenotype.In this thesis work, we focused on three main aspects of the study of splicing defects: (i) the prediction of these splicing defects, (ii) the analysis of RNA-seq data and (iii) the role of splicing in interpreting the pathogenicity of a variant for the hereditary breast and ovarian cancers (HBOC syndrome).We optimized the current recommendations to identify spliceogenic variants within the consensus sequences of splicing sites. This work led to the publication of a new tool, SPiCE (Splicing Prediction in Consensus Elements), developed on 395 variants. SPiCE has the potential to be a decision support tool to guide geneticists towards these spliceogenic variants, with an accuracy of 94.4%. Then, we compared the tools dedicated to branch points prediction. For this purpose, an unprecedented collection of 120 variants with their RNA studies has been established in the branch point region. Thus, we revealed these prediction tools are able to prioritize variants for RNA studies in these hitherto poorly studied regions. To extend the predictions of spliceogenic variants beyond a specific motif, we built SPiP (Splicing Prediction Pipeline) tool. SPiP uses a set of tools to predict a splicing defect regardless of the variant position. Thus, SPiP can address the diversity of splicing defects with an accuracy of 80.21%, on a collection of 2,784 variants.The data from the RNA-seq are complex to analyze, as there are few tools to finely annotate alternative splices. Also we published SpliceLauncher tool. This tool allows to determine a wide variety of splicing junctions, independently of RNA-seq systems used. This tool also returns the results in graphical form to make interpretation user-friendly.Then we evaluated the role of alternative splicing in the clinical interpretation of a variant. The PALB2 gene, involved in HBOC syndrome, was used as a study model. Thus, we demonstrated that the alternative splicing of PALB2 is able of challenging the pathogenicity of certain variants. Collection of functional and clinical data is therefore necessary to conclude on their pathogenicity.Our work thus illustrates the importance of characterizing and interpreting splicing modifications to meet the current and future challenges of molecular diagnosis in human genetics
6
Le, Gall Anne. "Variabilite antigenique et genomique du virus du syndrome dysgenesique et respiratoire porcin. Relations phylogenetiques au sein des arterivirus." Rennes, Agrocampus Ouest, 1997. http://www.theses.fr/1997NSARB093.
Full textAbstract:
Le virus du syndrome dysgenesique respiratoire porcin (sdrp) est un virus a arn positif simple brin, appartenant a la famille des arteriviridae. La variabilite antigenique de ce virus a ete etudiee par la comparaison des profils epitopiques de 18 isolats viraux a l'aide d'un panel d'anticorps monoclonaux, obtenus au laboratoire ou genereusement offerts par des equipes etrangeres. Les hybridomes ont ete obtenus en testant differents protocoles de purification de virus, et en utilisant des modalites d'immunisation classiques ou visant a orienter la reponse immunitaire des souris. La variabilite genomique du virus a ete realisee par l'etude des sequences du gene de nucleoproteine (orf7) de 33 isolats viraux. L'analyse phylogenetique realisee a partir des profils epitopiques et des sequences de l'orf7 a revele l'existence de deux groupes tres differents du virus du sdrp, l'un d'origine europeenne et l'autre d'origine americaine. Les autres arterivirus, l'eav, le ldv et le shfv, forment des branches distinctes. Les relations entre arterivirus et l'origine du virus du sdrp sont discutees. Les profils epitopiques et les sequences de l'orf7 n'ont pas permis d'approfondir de relations geographiques ou chronologiques entre isolats d'un meme groupe. L'analyse des mutations au sein de l'orf7 a mis en evidence quatre regions bien conservees, probablement soumises a de fortes pressions de selection. L'etude des substitutions synonymes et non-synonymes dans l'orf7 n'a pas permis d'etablir un taux d'evolution net de ce virus evoluant apparemment plus par sa structure de quasi-espece que par l'accumulation de mutation au cours du temps. Un ou deux passages du virus in vivo ont affecte le profil epitopique au niveau d'un epitope de la proteine gp3, et n'ont induit que des mutations synonymes dans le gene de la nucleoproteine. Gp3 varierait pour echapper a la reaction immunitaire developpee par le porc contre le virus alors que la nucleoproteine serait beaucoup plus stable et soumise a des pressions de selection importante.
7
DESHAYES, STEPHANE. "Le syndrome de de morsier kallmann ou dysplasie olfacto-genitale : revue de la litterature a propos de deux observations au sein de la meme fratrie." Rennes 1, 1992. http://www.theses.fr/1992REN1M012.
Full text
8
Couillault, Coline. "Hétérogénéité et mécanismes d’initiation de la réponse humorale dans les tumeurs du sein et de l’ovaire." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1051/document.
Full textAbstract:
Les lymphocytes B (LB) et les plasmocytes (PC) émergent comme des cellules importantes dans la surveillance immunitaire des tumeurs, même si leur rôle pro- ou anti-tumoral reste activement débattu. Nous avons émis l’hypothèse que cette dualité fonctionnelle de la réponse B pourrait être dictée par l'identité des sous-populations de LB infiltrant la tumeur et/ou par la nature des anticorps (Ac) qu’ils produisent. Dans ce contexte, nous avons montré que les tumeurs du sein et de l’ovaire sont souvent infiltrées par des LB mémoires et des PC exprimant/produisant principalement des IgG ou des IgA. Les IgA sont fortement enrichis dans les tumeurs mammaires in situ, plus précoces, et dans 15-20% des tumeurs invasives, suggérant un rôle différentiel des IgG et des IgA dans la progression tumorale. Les IgA, pouvant être monomériques ou dimériques dans les tumeurs, ciblent en général des antigènes (Ags) différents de ceux des IgG. Nous montrons de plus que les Ags ciblés par les IgA et les IgG sont souvent impliqués dans des fonctions de développement des tissus et d’interaction avec l’ADN, et sont parfois partagés entre patients et entre les types de tumeurs, suggérant leur importance dans la réponse anti-tumorale. En parallèle, grâce à l’étude des tumeurs de patientes souffrant d’un syndrome neurologique paranéoplasique, nous avons pu montrer que l’induction concomitante de PC à IgG et de LT CD8+ cytotoxiques dans la tumeur était liée à des amplifications et/ou des mutations dans les gènes des Ags tumoraux. Ces résultats mettent en évidence l’important des LB et des Ig dans la réponse anti-tumoral, et ouvre des pistes pour rechercher des cibles thérapeutiques en immunothérapieB and plasma cells are rising as crucial cells in the immune surveillance of tumors, even though their pro- or anti-tumor role is still debated. We argue that this dual functionality of B cells could depend on the identity of tumor-infiltrating B cell subsets and/or by the nature of the antibodies they produce. With that knowledge, we showed that breast and ovarian tumors are usually infiltrated by memory B cells and plasma cells that express and/or produce mainly IgG or IgA. This last class of Ig in highly enriched in in situ carcinomas of the breast, corresponding to earlier tumors, and in 15-20% of invasive tumors, suggesting a differential role of IgG and IgA in tumor progression. IgA, that can be monomeric or dimeric in tumors, often target antigens that differ from those targeted by IgG. We also show that antigens targeted by IgA and IgG in the tumor are often involved in functions related to the development of tissues and DNA interactions, and can be share amongst patients and between breast and ovarian tumors, suggesting their importance in the anti-tumor immune response. In parallel, using tumors from patients suffering from a paraneoplastic neurological syndrome, we established that the concomitant induction of IgG PC and CD8+ cytotoxic T cells in the tumor is associated wth amplifications and/or mutations in the genes of tumor antigens. These results highlight the importance of B cells and Ig in the anti-tumor immune response and give leads to look for new targets in immunotherapy
9
Martin-Blondel, Guillaume. "Migration et pathogénicité des lymphocytes T CD8 au sein du système nerveux central." Toulouse 3, 2014. http://www.theses.fr/2014TOU30255.
Full textAbstract:
Le système nerveux central (SNC) bénéficie localement d'un statut immunologique privilégié contrôlant activement les réponses immunitaires potentiellement délétères. Une réponse immunitaire peut toutefois s'y développer au cours de maladies infectieuses ou inflammatoires. Le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI) est une situation particulière dans laquelle les dommages tissulaires peuvent être dus à l'agent infectieux lui-même, à la réponse immunitaire qu'il a engendrée, ou aux deux. Notre premier objectif était de préciser le rôle des lymphocytes T CD8 (LTCD8), acteurs cruciaux de la réponse immunitaire adaptative, au cours des SIRI observés chez des patients infectés par le VIH ayant développé une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Nous montrons qu'au cours des LEMP-SIRI, les LTCD8 sont bénéfiques au contrôle de l'infection par le virus JC, au prix d'une destruction accrue des oligodendrocytes infectés. Ces résultats illustrent le rôle des LTCD8 dans la clairance d'un agent pathogène infectant le SNC mais aussi dans la genèse de dommages tissulaires collatéraux. Nous avons ensuite développé un modèle murin de SIRI affectant le SNC basé sur le transfert de LTCD8 naïfs réactifs vis-à-vis d'un néo-antigène présent dans le SNC de souris lymphopéniques. Nous montrons que la lymphopénie est nécessaire mais non suffisante au développement de dommages tissulaires du SNC induits par les LTCD8 qui dépendent d'une part de l'inhibition de mécanismes régulateurs, et d'autre part de l'existence au niveau du SNC de signaux de danger. Ces résultats soulignent les conditions nécessaires au développement du SIRI. Ce modèle murin permettra de tester des stratégies thérapeutiques permettant de moduler la restauration immunitaire pathologique dans le SIRI. Le développement de dommages tissulaires du SNC implique la migration des lymphocytes encéphalitogéniques à travers la barrière hémato-encéphalique. Les molécules d'adhésion impliquées dans la migration des LTCD8 vers le SNC sont mal connues. En utilisant un panel d'anticorps monoclonaux bloquants des molécules d'adhésion ou leurs ligands, nous montrons dans un modèle murin d'auto-immunité du SNC que la migration des LTCD8 cytotoxiques est dépendante de l'intégrine a4ß1. Nous suggérons par ailleurs que VCAM-1 n'est vraisemblablement pas l'unique ligand d'a4ß1, et que d'autres molécules pourraient participer à la migration des LTCD8 vers le SNC. L'identification de molécules additionnelles spécifiquement impliquées dans la migration de populations cellulaires encéphalitogéniques pourrait permettre de mieux préserver les mécanismes participant à l'immunosurveillance du SNC. In fine, notre travail contribue à accroitre les connaissances sur les mécanismes de migration et la pathogénicité des LTCD8 au niveau de SNC en s'appuyant sur des observations faites tant sur des modèles animaux d'inflammation neurologique que chez l'HommeThe central nervous system (CNS) is considered as a unique immune-privileged environment allowing a basal immune surveillance under physiological conditions, and restraining potentially deleterious inflammatory reactions in disease states. Nevertheless, an immune response may develop in the CNS during infectious or inflammatory diseases. The inflammatory immune reconstitution syndrome affecting the CNS (neuro-IRIS) is a particular setting in which tissue damage may be due to the infectious agent itself, the immune response it has generated, or both. CD8 T cells are key players of the adaptive immune response involved in the pathogenesis of infectious or inflammatory diseases of the CNS. Our first aim was to clarify the role of CD8 T cells in the pathophysiology of IRIS that occurred in HIV-infected patients developing progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a severe demyelinating disease due to reactivation of the JC polyomavirus. Analysis by histology, immunohistochemistry and confocal microscopy of PML-IRIS lesions shows the dominance of CD8 T cells, among which a cytotoxic subset engaged JC virus infected oligodendrocytes. During PML-IRIS, the CD8 T cell response is beneficial in controlling JC virus infection, at the cost of increased destruction of infected oligodendrocytes. These results illustrate the role of CD8 T cells in the clearance of a neurotropic pathogen, but also in the genesis of collateral tissue damage. We then developed a murine model of neuro-IRIS based on the transfer of naive CD8 T cells reactive to a neo-antigen selectively expressed in oligodendrocytes of lymphopenic mice. We show that lymphopenia is necessary but not sufficient to trigger CD8 T cell-mediated CNS tissue damage. Development of neuro-IRIS also requires the overcoming of regulatory mechanisms, and the presence of CNS danger signals. These findings underscore the conditions necessary for the development of CNS tissue damage in a setting of immune recovery. This mouse model will help to test therapeutic strategies relevant for HIV-infected patients suffering from neuro-IRIS, aiming to modulate the deleterious immune reconstitution, without dampening it. The development of CNS tissue damage implies the migration of encephalitogenic cells across the blood-brain barrier. Little is known about adhesion molecules involved in the migration of CD8 T cells to the CNS. Using a panel of monoclonal antibodies blocking adhesion molecules or their ligands, we show in a murine model of CNS autoimmunity that migration of CD8 T cells is dependent on the integrin a4ß1. We further suggest that VCAM-1 is probably not the only ligand for a4ß1, and that other molecules may be involved. The identification of additional molecules specifically implicated in the migration of encephalitogenic cell populations may raise the potential for selective control of their trafficking into the brain, preserving better preserve the immune surveillance of the CNS. Ultimately, our work based on observations of neurological inflammation in both animal models and Humans helps to increase the knowledge on the mechanisms of migration and pathogenicity of CD8 T cells in the CNS
10
Fagherazzi, Guy. "Facteurs alimentaires, composantes du syndrome métabolique et risques de cancer du sein et de diabète de type II dans la cohorte E3N." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00718783.
Full textAbstract:
Le cancer du sein et le diabète de type II sont deux pathologies chroniques majeures chez la femme, qui sont suspectées de partager de nombreux facteurs de risque. Mais leurs étiologies demeurent encore partiellement inconnues,notamment en ce qui concerne certains facteurs alimentaires, ou encore certaines composantes du syndrome métabolique. Les données de la cohorte française E3Nont ainsi été utilisées pour évaluer les associations entre la consommation d'alcool, decafé, de viande, les apports en vitamine D et les risques de cancer du sein et dediabète de type II. De plus, s'il est avéré que le syndrome métabolique est associé àun sur-risque de diabète, des questions persistent quant à l'influence de certainescomposantes du syndrome métabolique, tels que le taux de cholestérol ou certainsfacteurs anthropométriques, sur le risque de cancer du sein. Dans l'évaluation desrisques respectifs de cancer du sein et de diabète de type II, nos travaux ont mis enévidence qu'une consommation élevée de café était associée à une diminution derisque de diabète de type II, qu'un taux sérique élevé de vitamine D, ou un apportélevé en vitamine D alimentaire parmi les femmes résidant dans les zones de forteexposition solaire, étaient associés à une diminution de risque de cancer du sein. Siune consommation nulle ou modérée d'alcool s'est avérée être associée à une absencede sur-risque de diabète de type II, la consommation d'alcool était quant à elleassociée à un sur-risque de cancer du sein. Nos résultats sont également en faveurd'une limitation de la consommation de viande préparée industriellement. Parailleurs, maintenir un indice de masse corporelle et un tour de hanche le plus faiblepossible, à l'aide d'un régime alimentaire équilibré et une activité physique régulière,permettrait également de réduire les risques de cancer du sein et de diabète detype II.
11
Adel, Kathryn. "Indice et charge glycémiques de l'alimentation et relations avec l'obésité et le syndrome métabolique au sein de l'étude des familles de Québec (QFS)." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25199.
Full textAbstract:
Les associations entre l’indice et la charge glycémique (IG, CG) de l’alimentation et l’obésité et le syndrome métabolique (SM) demeurant controversées, celles-ci ont été explorées au sein des participants de l’étude des familles de Québec. Des associations positives significatives ont été observées entre l’IG, la CG et l’obésité, de même qu’entre les changements de CG et les changements d’adiposité avec le temps chez les femmes seulement. Cependant, certaines associations n’étaient plus significatives après exclusion des participants ayant fait des déclarations alimentaires improbables. Les associations entre l’IG, la CG et le SM ou ses facteurs de risque n’étaient généralement pas significatives. Ces résultats suggèrent que les femmes ayant une alimentation à IG et CG élevés sont plus à risque d’obésité et qu’une augmentation de la CG de leur alimentation est associée à des gains d’adiposité. Ils illustrent aussi l’importance de considérer la déclaration improbable de l’apport énergétique dans ce type d’études.Many high-carbohydrate foods common to Western diets have been shown to produce a high glycemic response, which may favor weight gain and metabolic syndrome (MetS), but associations between glycemic index (GI), glycemic load (GL) and obesity and MetS remain inconsistent. These associations were examined in the Quebec Family Study. GI and GL were positively associated with obesity, and an increase in GL over time was associated with gains in adiposity in women only. However, some associations were no longer significant when subjects with implausible reported energy intake (rEI) were excluded. GI and GL were generally not associated with MetS or its risk factors. Results suggest that GI and GL are associated with obesity in women, and that an increase in the GL of their diet is associated with gains in adiposity over time. They also reinforce the importance of considering implausible rEI in dietary surveys in relation to metabolic disease.
12
Dumas, Florence. "Analyse de l’influence des interventions thérapeutiques précoces au sein d’une cohorte de patients survivants d’arrêt cardio-respiratoire." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05S006/document.
Full textAbstract:
Position du problème. L’arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACEH), dont la forme clinique la plus caricaturale correspond à la « mort subite », représenterait la première cause de mortalité à travers le monde. Malgré les améliorations apportées à leur prise en charge, le pronostic de ces patients demeure très péjoratif, y compris chez ceux qui ont bénéficié d’une réanimation initiale avec succès. En effet, la longue période d’ischémie suivie du phénomène de reperfusion secondaire au retour d’une activité circulatoire (RACS) est à l’origine d’une cascade de phénomènes physiopathologiques qui caractérisent le syndrome post-arrêt cardiaque. Plusieurs éléments thérapeutiques, telles que la reperfusion coronaire précoce et l’hypothermie thérapeutique, se sont développés ces dernières années afin de diminuer la morbi-mortalité importante observée dans cette situation. L’intérêt de ces interventions précoces sur le pronostic ultérieur demeure cependant débattu, car il a souvent été établi sur des sous-groupes de patients très sélectionnés. Objectif. L’objectif de ce travail était d’évaluer l’influence de ces interventions thérapeutiques précoces sur le devenir des patients victimes d’ACEH et admis vivants en service de réanimation. Méthode. Depuis 2000, une cohorte de patients survivants d’ACR et admis vivants en réanimation a été constituée dans un centre spécialisé. L’ensemble des caractéristiques démographiques, pré-hospitalières et hospitalières ont été analysées. L’analyse multivariée des facteurs pronostiques dans cette cohorte a utilisé principalement les méthodes de régression logistique. Résultats principaux. Entre 2003 et 2008, 435 patients ont été admis, ne présentaient pas d’étiologie extra-cardiaque évidente et ont bénéficié d’une coronarographie immédiate et systématique. Une lésion coronaire récente a été observée chez près de la moitié d’entre eux. Les moyens de détection d’une étiologie cardiaque sont extrêmement limités que ce soit par des modèles prédictifs simples utilisant des paramètres démographiques ou circonstancielles ou par des paramètres para-cliniques tels que l’électrocardiogramme ou les enzymes cardiaques. En effet, ces derniers possèdent des valeurs prédictives médiocres et ne peuvent être considérés comme outil de triage de ces patients. En revanche, la coronarographie immédiate et systématique (suivie d’une reperfusion coronaire si nécessaire) était associée de manière significative et indépendante à la survie hospitalière (OR ajusté= 2.06 (1.16-3.66)) et ceci quelque soit l’aspect électrocardiographique. Entre 2000 et 2009, 1145 patients ont été admis et 2/3 d’entre eux ont été traités par hypothermie thérapeutique. Parmi eux, 708/1145 (62%) avait initialement un rythme cardiaque choquable et 437/1145 (38%) présentait un rythme non choquable. Après ajustement sur les autres facteurs pronostiques, l’hypothermie thérapeutique avait un rôle protecteur sur le pronostic neurologique des patients à la sortie de réanimation dans le groupe présentant initialement un rythme choquable (OR ajusté= 1.90 (1.18-3.06)). En revanche, l’association entre le pronostic et l’intervention dans le groupe « non-choquable » n’était pas significative (OR ajusté=0.71 (0.37-1.36)). Parmi les facteurs susceptibles d’altérer le bénéfice lié à ce traitement, les complications infectieuses chez les patients traités par hypothermie thérapeutique s’avèrent courantes La plus fréquente est la pneumopathie précoce, dont l’apparition est associée de manière significative au traitement par hypothermie (OR ajusté= 1.90 (1.28-2.80)), mais son rôle sur le pronostic n’est pas démontréBackground: Out-of-Hospital Cardiac Arrest (OHCA), usually clinically described as “sudden death”, is the leading worldwide cause of death. Despite recent improvements in management of OHCA, the prognosis of these patients remains very poor, even in those who benefitted from a successful initial resuscitation. During the period of ischemia following the Return of Spontaneous Circulation (ROSC), several pathophysiological phenomenons occur, characterizing the post cardiac arrest syndrome. Furthermore, different treatments, such as immediate coronary reperfusion or therapeutic hypothermia, are now implemented for the management of this syndrome in order to decrease the morbidities and the mortality involved during this period. However, the influence of these hospital interventions on prognosis is still debatable, since they have been assessed in very selected subgroups of patients.Objectives: The aim of our work was to assess the influence of these early interventions on the outcome of OHCA patients admitted alive in intensive care unit (ICU).Method: We set up an investigation cohort (starting in 2000) of OHCA patients, in whom a successful ROSC had been obtained and who were admitted alive in ICU. We gathered all demographic data, cardiac arrest circumstances, pre-hospital and hospital characteristics. We analyzed the different predictive factors of outcome using multivariate analysis, especially logistical regression.Results: Between 2003 and 2008, 435 patients without obvious extra-cardiac cause were included and benefited from an immediate and systematical coronary angiogram. We observed a recent lesion in nearly half of them. Detecting a cardiac etiology is very challenging even using simple predictive models including patient’s baseline characteristics and circumstances of the cardiac arrest. Moreover, other parameters, such as EKG patterns or cardiac biomarkers, did not seem helpful either. Indeed, these parameters had poor predictive values and consequently could not be considered as triage tools for these patients. Nevertheless, the immediate and systematical coronary angiogram, with percutaneous intervention if appropriate, was independently associated with an improvement of hospital survival (adjusted OR= 2.06 (1.16-3.66)), regardless of the EKG pattern.Between 2000 and 2009, 1145 patients were admitted and two third of them were treated with therapeutic hypothermia. Among them, 708/1145 (62%) had an initial shockable rhythm and 437/1145 (38%) presented a non shockable rhythm. On the one hand, after adjustment with other predictive factors, the therapeutic hypothermia significantly improved the good neurological outcome at ICU discharge (adjusted OR= 1.90 (1.18-3.06)). On the other hand, the influence of this intervention was not associated with prognosis on the “non-shockable” sub-group (adjusted OR=0.71 (0.37-1.36)). Among the undercurrent factors, which could minimize the benefit of this intervention, infectious complications in treated patients were common. The most frequent complication was early onset pneumonia, whose occurrence was significantly associated with hypothermia (adjusted OR= 1.90 (1.28-2.80)), even if its role on prognosis was not determined.Conclusions: Our findings support the international guidelines regarding the management of post-cardiac arrest, identifying the subgroups of patients who may benefit the most. These results encourage further prospective studies and randomized trials and bring helpful information in that way. Finally, ancillary analysis on an investigation cohort of hospital survivors suggests that protective
13
Dumas, Florence. "Analyse de l'influence des interventions thérapeutiques précoces au sein d'une cohorte de patients survivants d'arrêt cardio-respiratoire." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00711998.
Full textAbstract:
Position du problème. L'arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACEH), dont la forme clinique la plus caricaturale correspond à la " mort subite ", représenterait la première cause de mortalité à travers le monde. Malgré les améliorations apportées à leur prise en charge, le pronostic de ces patients demeure très péjoratif, y compris chez ceux qui ont bénéficié d'une réanimation initiale avec succès. En effet, la longue période d'ischémie suivie du phénomène de reperfusion secondaire au retour d'une activité circulatoire (RACS) est à l'origine d'une cascade de phénomènes physiopathologiques qui caractérisent le syndrome post-arrêt cardiaque. Plusieurs éléments thérapeutiques, telles que la reperfusion coronaire précoce et l'hypothermie thérapeutique, se sont développés ces dernières années afin de diminuer la morbi-mortalité importante observée dans cette situation. L'intérêt de ces interventions précoces sur le pronostic ultérieur demeure cependant débattu, car il a souvent été établi sur des sous-groupes de patients très sélectionnés. Objectif. L'objectif de ce travail était d'évaluer l'influence de ces interventions thérapeutiques précoces sur le devenir des patients victimes d'ACEH et admis vivants en service de réanimation. Méthode. Depuis 2000, une cohorte de patients survivants d'ACR et admis vivants en réanimation a été constituée dans un centre spécialisé. L'ensemble des caractéristiques démographiques, pré-hospitalières et hospitalières ont été analysées. L'analyse multivariée des facteurs pronostiques dans cette cohorte a utilisé principalement les méthodes de régression logistique. Résultats principaux. Entre 2003 et 2008, 435 patients ont été admis, ne présentaient pas d'étiologie extra-cardiaque évidente et ont bénéficié d'une coronarographie immédiate et systématique. Une lésion coronaire récente a été observée chez près de la moitié d'entre eux. Les moyens de détection d'une étiologie cardiaque sont extrêmement limités que ce soit par des modèles prédictifs simples utilisant des paramètres démographiques ou circonstancielles ou par des paramètres para-cliniques tels que l'électrocardiogramme ou les enzymes cardiaques. En effet, ces derniers possèdent des valeurs prédictives médiocres et ne peuvent être considérés comme outil de triage de ces patients. En revanche, la coronarographie immédiate et systématique (suivie d'une reperfusion coronaire si nécessaire) était associée de manière significative et indépendante à la survie hospitalière (OR ajusté= 2.06 (1.16-3.66)) et ceci quelque soit l'aspect électrocardiographique. Entre 2000 et 2009, 1145 patients ont été admis et 2/3 d'entre eux ont été traités par hypothermie thérapeutique. Parmi eux, 708/1145 (62%) avait initialement un rythme cardiaque choquable et 437/1145 (38%) présentait un rythme non choquable. Après ajustement sur les autres facteurs pronostiques, l'hypothermie thérapeutique avait un rôle protecteur sur le pronostic neurologique des patients à la sortie de réanimation dans le groupe présentant initialement un rythme choquable (OR ajusté= 1.90 (1.18-3.06)). En revanche, l'association entre le pronostic et l'intervention dans le groupe " non-choquable " n'était pas significative (OR ajusté=0.71 (0.37-1.36)). Parmi les facteurs susceptibles d'altérer le bénéfice lié à ce traitement, les complications infectieuses chez les patients traités par hypothermie thérapeutique s'avèrent courantes La plus fréquente est la pneumopathie précoce, dont l'apparition est associée de manière significative au traitement par hypothermie (OR ajusté= 1.90 (1.28-2.80)), mais son rôle sur le pronostic n'est pas démontré.
14
Sznajer, Yves. "Etude des manifestations cardiovasculaires chez les patients présentant un syndrome de Noonan porteurs de mutation au sein du gène PTPN11: rôles des gènes de la voie de signalisation des MAP kinases pour les syndromes apparentés." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2009. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210210.
Full textAbstract:
Les patients décrits initialement par J. Noonan se ressemblent et ont une cardiopathie congénitale :soit une sténose valvulaire pulmonaire (SVP), soit une persistance du canal artériel. Avant la découverte du premier gène responsable de ce qui est devenu le syndrome de Noonan, cinq études de cohortes décrivant ces patients ont répertorié la prévalence de SVP mais le spectre des cardiopathies semble large, n’a pas été décrit de manière exhautive et aucune hypothèse n’est émise ou ne fait de lien entre ces différentes manifestations cardiaques et une compréhension intégrée du développement embryonnaire. Le gène PTPN11 est le premier gène identifié chez 40% de ces patients. Une corrélation existe entre la présence d’une mutation et la survenue de SVP de même qu’entre l’absence de mutation et la présence d’une cardiomyopathie hypertrophique. Six études de cohortes ont repris la description des mutations identifiées au sein du gène PTPN11 et les phénotypes associés, mais les cardiopathies n’ont pas été systématiquement ou spécifiquement analysées (tant au sein des groupes de patients porteurs de mutation que de ceux sans mutation). Le syndrome LEOPARD est allélique du syndrome de Noonan depuis que des mutations spécifiques au sein des exons 7,12 et 13 du gène PTPN11 ont été identifiées chez 95% des patients. Afin d’appréhender les implications possibles du gène PTPN11 dans la survenue des cardiopathies chez les patients porteurs de ces deux syndromes, nous avons conduit une étude chez 272 patients au syndrome de Noonan et une étude chez 19 patients porteurs du syndrome LEOPARD. Parmi la cohorte de patients atteints du syndrome de Noonan, 104 ont été diagnostiqués porteurs d’une mutation du gène (38%). Une prévalence de survenue de cardiopathies affectant les structures droites du cœur se dégage chez les patients identifiés porteurs d’une mutation avec une différence significative pour la SVP, une tendance est relevée pour le canal atrio-ventriculaire et la communication inter-auriculaire de type Ostium Secundum. L’absence de mutation est corrélée avec la survenue de cardiomyopathie hypertrophique et de cardiopathies du cœur gauche. Parmi les patients atteints du syndrome LEOPARD, il n’existe pas de différence statistiquement significative pour les patients porteurs d’une mutation ou non et/ou pour une cardiopathie particulière.
Toutes les mutations identifiées du gène PTPN11 sont des mutations ‘faux-sens’. Ce gène appartient à la famille des gènes codant pour une protéine tyrosyl phosphatase, SHP-2, ne possédant pas de récepteur trans-membranaire. Cette phosphatase est impliquée dans la voie de signalisation cellulaire des MAP (‘Mitogen-activated protein’) kinases dont l’expression est ubiquitaire et inclut le coeur. Depuis nos travaux, le concept de syndrome « neuro-cardio-facio-cutané » est établi puisque, à ce jour, 9 gènes (SOS1, RAF1, BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, NF1, SPRED1 et SHOC2), tous impliqués dans la voie de signalisation RAS (voie des MAP kinases) sont identifiés. Un spectre phénotypique existe avec des signes communs mais aussi distinctifs chez les patients présentant le syndrome de Noonan, le syndrome LEOPARD, le syndrome de Costello, le syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC), le syndrome « Noonan-NF1 », le syndrome de Legius et le syndrome « Noonan/Multiple Giant Cell Lesion ». Nous rapportons enfin l’observation d’une patiente atteinte du syndrome CFC et porteuse d’une mutation (p.R257Q) au sein du gène BRAF ayant développé une cardiomyopathie hypertrophique.
Ces travaux de cohortes de patients au phénotype du syndrome de Noonan, du syndrome LEOPARD et cette dernière description d’une patiente au syndrome CFC ont permis de participer à la découverte de l’implication d’une voie de signalisation cellulaire dont l’origine génétique est maintenant démontrée. Les résultats de nos travaux réalisés depuis 2002 auront permis, avec les équipes travaillant sur le même sujet, d’orienter les investigations et les nouveaux projets de recherche qui étudient spécifiquement le rôle du gène PTPN11 dans l’embryologie du cœur. Les études des orthologues (zebrafish, murin et Drosophila) porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation du gène PTPN11 permettent d’intégrer les anomalies phénotypiques et cardiaques observées. Ces études permettent de postuler les effets cellulaires produits par les mutations chez les patients atteints du syndrome de Noonan et chez les patients atteints du syndrome LEOPARD engendrant in vitro une activation de la phosphatase (effet « gain de fonction ») pour les premiers ou une réduction de l’activité phosphatase (« dominant négatif ») mais engendrant un effet gain de fonction in vivo. Nous discutons les connaissances acquises, les compréhensions obtenues et intégrées et traçons enfin les perspectives offertes par ces travaux.
Doctorat en Sciences médicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished
15
Soukarieh, Omar. "Identification fonctionnelle et bioinformatique de nouvelles mutations d'épissage dans des gènes de prédisposition au cancer : implications en génétique médicale." Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUES040.
Full textAbstract:
Cette thèse est focalisée sur l’interprétation biologique des variations nucléotidiques identifiées dans les gènes associés au syndrome de Lynch et au cancer héréditaire du sein et de l’ovaire, avec un intérêt tout particulier pour leur effet potentiel sur l’épissage de l’ARN. Nous avons pu confirmer à l’aide de tests fonctionnels basés sur l’utilisation de minigènes que le nombre de mutations d’épissage, en particulier celles qui affectent la régulation d’épissage, est actuellement sous-estimé. Cette conclusion est basée sur la détection d’un grand nombre de mutations d’épissage parmi la totalité des substitutions ponctuelles répertoriées dans l’exon 10 de MLH1, gène impliqué dans le syndrome de Lynch. Ensuite, dans le but de contribuer à améliorer l’interprétation des variations identifiées par les méthodes de séquençage à haut débit, nous avons évalué le caractère prédictif de 3 nouvelles approches bioinformatiques dédiées aux éléments de régulation d’épissage. L’étude comparative des scores obtenus par ces approches avec des données expérimentales pour un total de 154 variations exoniques, résultant de la compilation des jeux de données de 5 exons différents, a montré une bonne performance des approches basées sur l’utilisation des scores ΔtESRseq et ΔHZEI dans la prédiction des mutations de régulation d’épissage. Ces nouvelles approches pourraient être utiles dans des stratégies de stratification des variations exoniques pour des tests fonctionnels d’épissage. Les travaux réalisés dans la deuxième partie de la thèse contribuent à reclasser la variation BRCA1 c. 594-2A>C grâce à la combinaison de données génétiques et fonctionnelles. Cette variation, située au niveau d’un site accepteur d’épissage et systématiquement en cis avec la variation exonique BRCA1 c. 641A>G, est considérée pathogène dans le cadre du cancer héréditaire du sein et de l’ovaire. Nous avons montré que l’allèle BRCA1 c. [594-2A>C;641A>G] ne ségrége pas avec la maladie, ainsi que l’exclusion de l’exon 10 détectée chez les patientes porteuses de cet allèle n’est pas due à c. 594-2A>C mais à la variation exonique c. 641A>G. L’ensemble de ces travaux a des implications importantes dans l’interprétation biologique des variations détectées dans les maladies génétiques et dans leur classification cliniqueThis thesis is focused on the biological interpretation of nucleotide variations identified in genes associated with Lynch syndrome and hereditary breast and ovarian cancer, with a particular interest in their potential effect on RNA splicing. We confirmed that the number of splicing mutations, especially those affecting the splicing regulation, is currently underestimated by using functional assays based on the use of minigenes. This conclusion is based on the detection of a large number of splicing mutations from all single nucleotide variants reported in exon 10 of MLH1, a gene implicated in Lynch syndrome. Then, in order to help improving the interpretation of variants identified by high-throughput sequencing methods, we evaluated the predictive value of 3 new bioinformatics approaches dedicated to splicing regulatory elements. The comparative study of the scores obtained by these approaches with experimental data for a total of 154 exonic variants resulting from the compilation of datasets of 5 different exons, showed a good performance for the approaches based on the use of ΔtESRseq and ΔHZEI scores for predicting splicing regulatory mutations. These new approaches may be useful in stratification strategies exonic variations for functional splicing studies. The work accomplished in the second part of the thesis contributes to the reclassification of the variant BRCA1 c. 594-2A>C through a combination of genetic and functional data. This variation, located in an acceptor splice site and systematically in cis with the variation BRCA1 exon c. 641A>G, is considered pathogenic in the hereditary breast cancer and ovarian cancer. We showed that the BRCA1 allele c. [594-2A>C;641A>G] does not segregate with the disease, and that exon 10 skipping detected in patients carrying this allele is not due to c. 594-2A>C but to exonic variant c. 641A>G. Altogether, the data obtained during this thesis have important implications in the biological interpretation of variants in genetic diseases and their clinical classification
16
Minovés-Kotski, Mélanie. "Effets délétères de l’hypoxie intermittente associée au syndrome d’apnées obstructives du sommeil sur la croissance et la dissémination métastatique du cancer du sein : implication de la voie HIF1/VEGF/Endothéline." Thesis, Université Grenoble Alpes, 2021. https://thares.univ-grenoble-alpes.fr/2021GRALV001.pdf.
Full textAbstract:
Effets délétères de l’hypoxie intermittente associée au syndrome d’apnées obstructives du sommeil sur la croissance et la dissémination métastatique du cancer du sein : implication de la voie HIF-1/VEGF/EndothélineLe syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie fréquente caractérisée par la survenue d’épisodes nocturnes d’apnées répétées à l’origine de cycles récurrents d’hypoxie-réoxygénation appelés hypoxie intermittente (HI). L’hypoxie intermittente, stimulus chronique et systémique, est à présent reconnue comme le principal facteur responsable d’effets délétères du SAOS au niveaucardiovasculaire et métabolique. De récentes études cliniques ont identifié le SAOS comme étant associé à une surmortalité par cancer tandis que des études précliniques ont confirmé qu’il pouvait promouvoir le développement tumoral. Chez l’animal il a été démontré que l’exposition à l’hypoxie intermittente favorise la croissance tumorale primaire et métastatique notamment sur modèles murins de mélanome. A ce jour aucune étude n’a évalué l’impact de l’hypoxie intermitente sur le développement et la dissémination métastatique du cancer du sein.L'objectif principal de ce travail de thèse est d’explorer l’impact de l’hypoxie intermittente sur le SAOS développement du cancer du sein et de comprendre comment le déséquilibre induit par l’hypoxie intermittente à l’échelle du macro-environnement contribue au développement tumoral. L’évaluation de l’implication de la voie de l’endothéline sur les effets observés a été mené par l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs à l’ET-1.Le protocole expérimental a été mené sur un protocole expérimental associant un modèle murin de tumeur mammaire orthotopique et deux modèles de culture cellulaire. Cette approche mixte a été rendue possible grâce à la mise au point, au cours de cette thèse, d’un dispositif in vitro d’exposition cellulaire à l’hypoxie intermittente.Ce travail transversal a permis de montrer que l’hypoxie intermittente induite par le SAOS conduit à une accélération de la croissance tumorale et favorise la dissémination tumorale chez les animaux exposés et que ce phénomène engage la voie de l’endothéline 1.Mots-clés : SAOS, hypoxie intermittente, cancer du sein, endothéline 1, macitentanObstructive Sleep Apnea Syndrome (OSA) is a prevalent disease characterised by the occurrence of repeated nocturnal episodes of apnea leading to recurrent cycles of hypoxia-reoxygenation called intermittent hypoxia (IH). Intermittent hypoxia is a chronic and systemic stimulus which is considered as the main factor responsible for the deleterious cardiovascular and metabolic effects induced by OSA. Recent clinicalstudies have showed OSA is associated with excess mortality due to cancer and preclinical studies have confirmed that OSA promote tumour development. In animals, exposure to intermittent hypoxia has been shown to promote primary and metastatic tumour growth, particularly in murin models of melanoma. To date, no study has evaluated the impact of intermittent hypoxia on growth and metastatic power of breast cancer in apreclinical study.The main objective of this thesis was to explore the impact of intermittent hypoxia on the development of breast cancer and to understand how the imbalance induced by intermittent hypoxia at the macro-environmental scale contributes to tumour development. Involvement of the endothelin pathway was evaluated by an ET-1 receptor antagonist.The experimental protocol was carried out on preclinical models combining a mouse model of orthotopic mammary tumour and two additional cell culture models. This mixed approach has been carried out thanks to the development of an in vitro device for cellular exposure to intermittent hypoxia.This cross-sectional work has shown that intermittent hypoxia induced by OSA leads to accelerated tumour growth and favours tumour dissemination in exposed animals and that this phenomenon involved the endothelin 1 pathway.Keywords: OSA, intermittent hypoxia, breast cancer, endothelin 1, macitentan, macroenvironment, preclinical studies
17
Meulemans, Laetitia. "Caractérisation fonctionnelle de variations splicéogéniques à l'origine d'anomalies d'épissage en phase dans des gènes de prédisposition aux cancers : implications en génétique médicale Skipping nonsense to maintain function : the paradigm of BRCA2 Exon 12 Functional characterization of MSH2 variants resulting into in-frame splicing alterations." Thesis, Normandie, 2021. http://www.theses.fr/2021NORMR008.
Full textAbstract:
Aujourd’hui, le défi majeur en génétique médicale est l’interprétation clinique des variations détectées dans le génome des patients. Dans un contexte de maladie monogénique, l’identification de la variation pathogène permet d’optimiser la prise en charge des patients et de leurs apparentés. Les variations non-sens ainsi que celles localisées au niveau des sites canoniques d’épissage (IVS±1/2) sont généralement considérées causales. Toutefois, il est possible que certaines d’entre elles induisent des anomalies d’épissage en phase permettant potentiellement la production d’une protéine fonctionnelle. Afin de tester cette hypothèse, nous avons choisi comme modèles d’étude deux gènes majeurs de prédisposition aux cancers : BRCA2, pour le syndrome sein-ovaire et MSH2, pour le syndrome de Lynch. Des approches expérimentales complémentaires ont été mises à profit afin de caractériser l’impact de ce type de variations non seulement au niveau de l’épissage mais également au niveau de la protéine. Notre étude portant sur des variations de BRCA2 a démontré que certaines variations IVS±1/2 et non-sens (i) induisent un saut en phase de l’exon 12 du fait de l’altération de sites d’épissage ou d’éléments de régulation et (ii) sont de ce fait responsables du maintien de l’activité BRCA2, tout en étant hypomorphes. Ces travaux montrent, pour la première fois dans un gène de prédisposition au cancer, que certaines variations présumées nulles peuvent contourner la perte totale de fonction du fait de leur impact sur l’épissage. Nos données remettent ainsi en question le caractère pathogène de ces variations. Dans le cadre de notre étude portant sur des variations IVS±1/2 de MSH2, nous avons caractérisé trois biotypes d’anomalies d’épissage en phase : (i) des sauts d’exon, (ii) des délétions de portions exoniques et (iii) des rétentions introniques, avec pour conséquence au niveau protéique des délétions ou insertions de plus ou moins grande taille dans différents domaines fonctionnels. Toutes les isoformes protéiques MSH2 résultant de ces variations splicéogéniques se sont avérées inactives, confirmant ainsi leur caractère pathogène. L’ensemble de ces travaux souligne l’importance d’exercer une certaine prudence dans l’interprétation des variations considérées a priori pathogènes mais susceptibles de générer des anomalies d’épissage en phase. Dans ce contexte, la combinaison d’approches expérimentales complémentaires pour appréhender l’impact biologique au niveau de l’ARN et de la protéine est essentielle pour une interprétation fiable de ce type de variations. Ces données mettent également en exergue la problématique de l’interprétation clinique des variations hypomorphes dans les gènes de prédisposition aux cancersToday, the major challenge in medical genetics is the clinical interpretation of nucleotide variants detected in a patient’s genome. In the context of a monogenic disease, the identification of the pathogenic variant allows the optimization of the medical care of patients and their relatives. Nonsense variations as well as those located at the canonical splice sites (IVS±1/2) are generally considered pathogenic. However, it is possible that a fraction of them induce in-frame splicing anomalies that can potentially result in the production of a functional protein. To test this hypothesis, we used as model systems two major cancer-predisposition genes: BRCA2, implicated in hereditary breast and ovarian cancer syndrome and MSH2, involved in Lynch syndrome. We took advantage of complementary experimental approaches to characterize the impact of this type of variants not only in RNA splicing but also at the protein level. Our study on BRCA2 demonstrated that a subset of IVS±1/2 and nonsense variants (i) induce in-frame skipping of exon 12 via the modification of splice sites or of splicing regulatory elements and (ii) are able to maintain BRCA2 activity though being hypomorphic. These data provide the first evidence, in a cancer-predisposition gene, that certain presumed null variants can bypass total loss of function due to their impact on splicing. Thus our findings call into question the pathogenic nature of these variants. In our study on MSH2 IVS±1/2 variants, we characterized three biotypes of in-frame splicing defects responsible for deletions or insertions at the protein level in different MSH2 functional domains: (i) exon skipping, (ii) deletions of exonic portions and (iii) intron retentions. All the MSH2 protein isoforms resulting from these spliceogenic variants were found to be inactive, thus confirming their pathogenic classification. Altogether, our findings highlight the need to exercise caution in the interpretation of putative pathogenic variants susceptible to induce in-frame splicing modifications. In this context, the combination of complementary experimental approaches assessing the biological impact at the RNA and protein level is essential for a reliable interpretation of this type of variants. Furthermore, our results stress the problem of the clinical interpretation of hypomorphic variants in cancer-predisposition genes
18
Tournier, Isabelle. "Mécanismes d'inactivation des gènes impliqués dans les deux formes majeures de prédisposition héréditaire aux cancers : la prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire et le cancer colorectal héréditaire non polyposique (HNPCC) ou syndrome de Lynch." Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUE04NR.
Full text
19
Warcoin, Mathilde. "Etudes de pathologies humaines atypiques associées à des défauts de réparation de l'ADN." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077123.
Full textAbstract:
Des mutations héréditaires de gènes intervenant dans la réparation de l'ADN sont à l'origine de deux types de pathologies. D'une part, on trouve des maladies pédiatriques sévères dites maladies cassantes, comme l'ataxie-télangiectasie, le syndrome de Nijmegen ou l'ATLD (Ataxia-Telangiectasia Like Disorder), dues respectivement à l'inactivation des gènes ATM, NBN/NBS1 et MRE1L Ces pathologies partagent certains symptômes, notamment une instabilité chromosomique, un déficit immunitaire, une radiosensibilité et une prédisposition au cancer. D'autre part, des anomalies de certains gènes de la réparation sont responsables d'une prédisposition héréditaire au cancer du sein. Nous avons criblé des patients ayant certaines caractéristiques communes avec les maladies cassantes. Dans une fratrie de deux adultes, dont le signe d'appel était une hypofertilité et une cytogénétique évocatrice, des mutations germinales non-sens des deux allèles du gène NBN ont été détectées. Une hypersensibilité aux radiations ionisantes similaire à celle observée dans le syndrome de Nijmegen, était retrouvée chez ces deux patients. Dans une deuxième famille, le premier cas de délétion mono-allélique germinale de RAD50 a été identifiée chez une jeune femme présentant une ataxie modérée isolée. Ces deux gènes codent des protéines appartenant au même complexe MRN (MRE11/RAD50/NBN) ayant un rôle dans la réponse précoce aux dommages de l'ADN. Ces observations originales démontrent l'existence d'une nouvelle catégorie de patients mutés dans des gènes de la réponse aux dommages de l'ADN. Ces sujets adultes sans anomalie du développement, présentent des variants hypomorphes de ces gènes qui se traduisent au niveau biologique par des défauts majeurs de la réparation de F ADN. Des anomalies de ces gènes pourraient être recherchées dans le cadre d'infertilité, de prédisposition au cancer ou d'hypersensibilité à la radio/chimiothérapie inexpliquéesInherited mutations in genes involved in DNA repair result in two différent pathologies. First, some mutations lead to severe pediatric diseases called "chromosomes breakage syndromes" such as ataxia-telangiectasia, the Nijmegen breakage syndrome and the ataxia-telangiectasia like disorder due to inactivation of the ATM, NBN/NBS1 and MRE11 gene respectively. These syndromes share some symptoms, including chromosomal instability, immune defect, radiosensitivity and a predisposition to cancer. Second, other alterations of some genes of the DlsfA damage repair pathway are responsible for an inherited predisposition to breast cancer. We screened adult and pediatric patients presenting some clinical features of those chromosomes breakage syndromes. In a family of two adult siblings, whose call sign was a hypofertility and an evocative cytogenetic we detected germline biallelic nonsense-mutations of the NBN gene. Hypersensitivity to ionizing radiation similar to that observed in the Nijmegen syndrome was found in these two patients. In a second family, the first case of a mono-allelic deletion of the RAD50 gene was identified in a young woman with isolated mild ataxia. Both genes encode proteins belonging to the MRN complex (MRE11/RAD50/NBN). This complex plays a role in the early response to DNA damage. These original observations demonstrate the existence of a new class of patients mutated in genes involved in the response to DNA damage. These adult subjects without developmental abnormalities, have hypomorphic variants of these genes that result in major defect of the DNA repair. In the context of infertility, cancer predisposition and unexplained hypersensitivity to radio / chemotherapy, abnormalities of these genes must be investigated
20
Levacher, Corentin. "Le déséquilibre ARΝ messager/ARΝ circulaire : nοuveau biοmarqueur en génétique sοmatique et nοuveau facteur de prédispοsitiοn en génétique cοnstitutiοnnelle?" Electronic Thesis or Diss., Normandie, 2024. http://www.theses.fr/2024NORMR045.
Full textAbstract:
Les ARN circulaires (ARNcirc), produits du rétro-épissage, sont une nouvelle classe émergente d’ARN impliquée dans diverses maladies et notamment le cancer. Ces ARNcirc, par leurs multiples fonctions, peuvent moduler les niveaux des ARN messagers (ARNm), transcrits linéaires finement régulés. Etant donné que physiologiquement un équilibre s’opère entre ces deux types de transcrits, nous faisons l’hypothèse qu’une perturbation des niveaux de ce couple ARNcirc-ARNm joue un rôle dans la tumorigenèse. Pour tester cette hypothèse, nous avons développé SEALigHTS (Splice and Expression Analyses by exon Ligation and High Throughput Sequencing), une technique innovante permettant l’analyse simultanée des ARNcirc et des ARNm. SEALigHTS se base sur la modélisation de sondes aux extrémités des exons, autorisant l’exploration de toutes les jonctions exon-exon. Brièvement, après une rétrotranscription et l’hybridation des sondes à l’ADN complémentaire, les sondes avoisinantes sont liguées. Le nombre de ligations est ensuite quantifié, par l’utilisation d’UMI (Unique Molecular Identifiers) séquencés. Dans un premier temps, nous avons analysé des échantillons de tissus mammaires tumoraux et normaux adjacents. L’analyse de l’épissage et du rétro-épissage des gènes BRCA1 et BRCA2, impliqués dans le syndrome sein et ovaire, a révélé une diminution significative du ratio ARNcirc/ARNm dans le tissu tumoral en comparaison au tissu normal (p = 1,6e-09 pour BRCA1 et p = 4,4e-05 pour BRCA2). Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'épissage et le rétro-épissage de 23 gènes de prédisposition au cancer colorectal (CCR) sur des échantillons sanguins de 712 patients prédisposés au CCR et de 249 témoins. Le ratio ARNcirc/ARNm s'est avéré 1,93 fois plus élevé chez les patients que chez les témoins (p < 2e-16). Dans un troisième temps, nous avons évalué le potentiel diagnostique de SEALigHTS par l’étude de 44 gènes de prédisposition au CCR et au syndrome sein et ovaire. Après validation de la détection des événements d’épissage de variations caractérisées, l’analyse de patients prospectifs a permis d’améliorer le rendement diagnostique. Cette étude a enrichi nos connaissances sur les niveaux des différentes isoformes linéaires et circulaires des gènes étudiés. Au-delà de leur potentiel en tant que biomarqueurs dans le cancer du sein ou le CCR, la perturbation du ratio ARNcirc/ARNm soulève des questions sur l'implication des ARNcirc en génétique somatique et constitutionnelleCircular RNAs (circRNAs), produced by backsplicing, are an emerging new class of RNAs implicated in various diseases, including cancer. Through their multiple functions, circRNAs can modulate the levels of messenger RNAs (mRNAs), finely regulated linear transcripts. Given that a physiologically balance exists between these two types of transcripts, we hypothesize that a disruption in the levels of this circRNA-mRNA couple plays a role in tumorigenesis. To test this hypothesis, we developed SEALigHTS (Splice and Expression Analyses by exon Ligation and High Throughput Sequencing), an innovative technique for the simultaneous analysis of circRNAs and mRNAs. SEALigHTS is based on the design of probes at exon ends, enabling exploration of all exon-exon junctions. Briefly, after reverse transcription and hybridization of probes to complementary DNA, neighboring probes are ligated, and the number of ligations quantified using unique molecular identifiers and sequencing. As a first step, we analyzed tumor and adjacent normal breast tissue samples. Analysis of the splicing and backsplicing of BRCA1 and BRCA2 genes, involved in Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome (HBOC), revealed a significant decrease in the circRNA/mRNA ratio in tumor tissue compared to normal tissue (p = 1.6e-09 for BRCA1 and p = 4.4e-05 for BRCA2). In a second step, we studied the splicing and backsplicing of 23 colorectal cancer (CRC) predisposition genes in blood samples from 712 CRC-predisposed patients and 249 controls. The circRNA/mRNA ratio was found to be 1.93 times higher in patients than in controls (p < 2e-16). In a third step, we assessed the diagnostic potential of SEALigHTS by studying 44 CRC and HBOC genes. After validating the detection of splicing events for characterized variations, the analysis of prospective patients with SEALigHTS improved the diagnostic yield. This study has enriched our knowledge of the levels of the various linear and circular isoforms of the predisposition genes studied. Beyond their potential as biomarkers in breast cancer or CRC, the disruption of the circRNA/mRNA ratio raises questions about the involvement of circRNAs in somatic and constitutional genetics
21
Thery, Jean-Christophe. "Détection et contribution de variants rares constitutionnels dans les formes précoces de cancer du sein : Apports du Séquençage de Nouvelle Génération. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome Germline mutations of inhibins in early-onset ovarian epithelial tumors." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR111.
Full textAbstract:
Si le syndrome de prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire constitue uneentité reconnue et supportée par l’identification de variations délétères sur les gènes BRCA1,BRCA2, PALB2, RAD51C et RAD51D, et si le cancer du sein de la femme jeune (avant 31 ans) estintégré dans le spectre du syndrome de Li-Fraumeni lié aux altérations de TP53, une large fractiondes patientes adressées en consultation d’oncogénétique pour ce motif demeure orpheline dediagnostic moléculaire. La connaissance du génome humain et l’avènement du séquençage denouvelle génération ont permis des avancées considérables, notamment dans l’observation de latrès grande variabilité du génome et de la survenue de variations de novo.Nous avons ainsi appliqué ces outils et ces concepts au cancer du sein de la femmejeune, afin de tenter d’identifier de nouveaux déterminants moléculaires constitutionnels. Dansune première approche basée sur la réalisation d’exomes soustractifs pour des trios parents- enfant, nous avons recherché des variants de novo délétères et effectivement identifié un variantrare de novo et délétère sur le gène INHBA dans le contexte d’un cancer de l’ovaire chez unejeune femme. Cette approche n’a cependant pu être reproduite dans le contexte d’un cancer dusein précoce. Nous avons également tenté une approche par exomes comparatifs dans unefamille remarquable avec survenue de cancers du sein précoces sur trois générations, sansvariation délétère identifiée commune à ces individus. Dans une seconde approche basée surun panel de 201 gènes impliqués dans la cancérogenèse, nous avons tenté d’identifier desvariants délétères ou des enrichissements en variants rares dans une cohorte de cancers du seinprécoces. Nous avons identifié une variation en mosaïque de TP53, sans autre détection devariations formellement délétères parmi 30 patientes atteintes de cancers du sein avant 31 ans.Un enrichissement non significatif en variants rares affectant les voies de la réparation de l’ADN aété néanmoins mis en évidence, suggérant des études plus larges ciblant ces voies. Enfin, nousavons recherché spécifiquement des variants de novo en mosaïque de TP53 dans lecontexte du cancer du sein de la femme jeune ou de cancers pédiatriques, et démontré ainsi laprévalence relativement importante de ces évènements. Ces observations supportent la nécessitéd’user d’un séquençage de forte profondeur et de ne pas restreindre les indications d’analyses deTP53 aux seules situations familiales évocatricesDespite previous identifications of deleterious variants on BRCA1, BRCA2, PALB2,RAD51C and RAD51D supporting the hereditary breast and ovarian cancer syndrom, and thecontribution of TP53 mutations in very early-onset breast carcinomas, a large fraction of patientssuggestive of Medelian disease remains without molecular diagnosis. In the past years,sequencing of the Human genome and next-generation sequencing offered major advances, inparticular in the field of genome variability and de novo variants.We applied these new tools and concepts in the context of very early-onset breastcarcinomas, in order to identify new molecular germline determinants. First, we dealt withsoustractive exomes, in parents - child trios, and succeed in the identification of a deleterious denovo variant in the INHBA gene, in the context of very early-onset of ovarian cancer. However, wehave failed with this approach in a second trio with an index affected by early-onset breastcarcinoma. We also tried a comparative exome sequencing approach in a remarkable pedigreewith multiple probands affected by early-onset breast carcinomas, without identification of ashared deleterious variant. Secondly, we used a home-made 201 genes panel assuming thatgenes somatically affected in cancers might be altered in inherited conditions. We analyzed acohort of very early-onset breast carcinomas, and identified a mosaic TP53 variation. Moreover,we identified some interesting candidate variants and observed a non-significant trend of rarevariants enrichment in the DNA repair pathway. Finally, we designed a specific TP53 gene capturein order to detect mosaic variants in pediatric cancers and very early-onset breast carcinomas.We confirmed the clinically significant prevalence of these alterations, which support TP53analysis in these conditions even in sporadic presentations
22
Bouarab, Chloe. "Modifications post-traductionnelles des histones au sein du circuit hippocampo-amygdalien déterminant le passage d'une mémoire de peur normale à une mémoire traumatique." Thesis, Bordeaux, 2016. http://www.theses.fr/2016BORD0261/document.
Full textAbstract:
Les altérations mnésiques associées au trouble de stress post-traumatique (TSPT) constituent un aspect fondamental de la symptomatologie de cette pathologie. Cette altération qualitative de la mémoire inclut à la fois une hypermnésie, c’est-à-dire une intensification de la mémoire vis-à-vis du coeur de l’événement traumatique, et une amnésie de type déclaratif pour les éléments contextuels péri-traumatiques. Les données chez l’Homme suggèrent que ces altérations mnésiques pourraient être sous-tendues par une hyper-activation amygdalienne et un dysfonctionnement hippocampique, respectivement. Cependant, les bases neurobiologiques, et en particulier moléculaires, du TSPT restent largement méconnues. Un modèle comportemental développé chez la souris au laboratoire et basé sur un conditionnement aversif permet précisément de comparer une mémoire de peur normale, c’est-à-dire « contextualisée » et adaptée, à une mémoire pathologique de type TSPT, c’est-à-dire « décontextualisée » et focalisée sur un élément saillant du trauma. Dans la mesure où il a été montré que le développement d’une mémoire de peur contextuelle implique certaines modifications épigénétiques spécifiques, nos travaux ont eu pour objectif de déterminer les altérations des modifications post-traductionnelles d’histones qui sous-tendent le développement d’une mémoire traumatique au lieu d’une mémoire de peur normale. Nos résultats révèlent (1) que des profils spécifiques différents des états d’acétylation/méthylation de l’histone H3 dans le réseau hippocampo-amygdalien sont associés à une mémoire de peur normale et à une mémoire traumatique de type TSPT. Spécifiquement, une mémoire de peur normale est associée à une forte acétylation de H3K9 hippocampique, tandis qu’une mémoire traumatique de type TSPT s’accompagne d’une hyperméthylation de H3K9 dans l’hippocampe, traduisant une répression transcriptionnelle, ainsi que d’une diminution de la tri-méthylation de H3K27 dans l’amygdale latérale, caractéristique d’une activation transcriptionnelle. De plus, nos travaux montrent (2) qu’une modulation pharmacologique de la balance des états d’acétylation/méthylation de H3K9 dans l’hippocampe permet de promouvoir ou de prévenir le développement d’une mémoire traumatique. Enfin, (3) une dernière série d’expériences révèle (i) qu’un stress prénatal est un facteur de risque au développement d’une mémoire traumatique, (ii) que cette dernière est associée à des profils épigénétiques spécifiques, et (iii) qu’une telle vulnérabilité peut se transmettre de manière intergénérationnelleMemory alterations associated with post-traumatic stress disorder (PTSD) are a fundamental feature of this pathology. PTSD is characterized both by hypermnesia for simple salient trauma-related stimuli and amnesia for peri-traumatic contextual cues. In humans, this disorder is associated with hippocampal hypofunction and amygdalar hyperfunction, which may underlie such paradoxical memory pattern. However, neurobiological bases of PTSD, particularly at the molecular level, remain largely unknown. A behavioral model based on aversive conditioning was developed in mice by our team. This model allows the comparison between a normal, i.e. “contextualized” and adaptive, fear memory, and a PTSD-like pathological fear memory, i.e. “decontextualized” and focused on a salient cue of the trauma. Since specific epigenetic alterations have been involved in the development of contextual fear memory, our aim was the identification of the alterations in post-translational histone modifications underlying the development of traumatic memory instead of normal fear memory. Our results first reveal that normal and PTSD-like fear memory are associated with distinct acetylation/methylation profiles of histone H3 in the hippocampal-amygdalar network. Specifically, we show that, compared to normal fear memory, PTSD-like memory is associated with a switch from H3K9 hyperacetylation (marker of transcriptional activation) to H3K9 hypermethylation (marker of transcriptional repression) in hippocampal CA1, as well as a significant reduction of H3K27 trimethylation, which results in an increased transcription, in the lateral amygdala. Second, we show that the pharmacological manipulation of the acetylation/methylation balance of H3K9 in the hippocampus can prevent or promote the development of PTSD-like memory. Finally, a last series of experiments shows that (i) prenatal stress is a risk factor for the development of PTSD-like memory, (ii) which is associated with specific epigenetic alterations and (iii) that such vulnerability to stress can be transmitted to subsequent generations
23
Vezain, Myriam. "Implication des altérations de l'épissage de l'ARN dans les cancers héréditaires et dans l'amyotrophie spinale infantile." Rouen, 2009. http://www.theses.fr/2009ROUES028.
Full textAbstract:
Cette thèse traite des altérations constitutionnelles affectant l’épissage de l’ARN dans deux pathologies : les prédispositions génétiques aux cancers et l’amyotrophie spinale infantile (ASI). Nous avons mis en œuvre un test fonctionnel d’épissage utilisant des constructions basées sur des minigènes afin de détecter les conséquences sur l’épissage de toute variation nucléotidique de signification inconnue. Appliqué à l’interprétation des mutations identifiées lors du diagnostic génétique de prédispositions aux cancers du colon, du sein et de l’ovaire, ce test permet de reclasser près de 20% des variations de signification inconnue en mutations d’épissage. Certains de ces variants sont situés à distance des sites consensus d’épissage et peuvent altérer un motif régulateur d’épissage. Nous avons développé un ensemble d’outils d’analyse permettant leur cartographie et leur analyse fonctionnelle. Mes travaux sur l’ASI s’inscrivent dans la perspective d’essais cliniques, basés sur la correction de l’épissage du transcrit SMN2-D7. Afin de proposer des biomarqueurs indicateurs de l’efficacité du traitement, nous avons développé et validé une méthode sensible et robuste de dosage des ARNm issus de l’expression du gène SMN2. La dernière partie de mes travaux décrit l’étude d’un patient portant seulement deux copies du gène SMN2 avec un phénotype exceptionnellement modéré d’une ASI de type III. Nous avons montré qu’une mutation rare, sur les deux copies du gène SMN2 de ce patient, induit l’inclusion de l’exon 7 dans l’ARNm de SMN2. L’investigation sur le plan biochimique de ce variant a permis d’accéder à certains aspects de la régulation de l’épissage de l’exon 7 des gènes SMN qui n’avaient pas encore été décritsThis thesis deals with constitutional changes affecting RNA splicing in in two groups of genetics diseases: genetic predisposition to cancer and the neuromuscular disease spinal muscular atrophy (SMA). We developed minigene-based constructs functional assay to detect the effect on splicing of nucleotide variations of unknown significance. We applied this assay to the interpretation of mutations identified in the molecular diagnosis of genetic predisposition to colon cancer and to breast and ovarian cancer, and found that nearly 20% of the variation of unknown significance could be reclassified into splicing mutations. Some of these variants are located at a distance of consensus splice sites and can affect a splicing regulatory element. We developed a set of analytical tools to map these regulatory elements and to analyze them functionally. My work on SMA is in the context of clinical trials based on the correction of the defective splicing of SMN2 transcripts. We developed and validated a sensitive and robust method to determine mRNA expression from the SMN2 gene. The last part of my work describes the study of a patient with only two copies of the SMN2 gene and an unexpectedly moderate clinical phenotype (type III SMA). We showed that a rare mutation on both copies of the SMN2 gene of this patient enhanced inclusion of exon 7 into the mRNA of SMN2. The biochemical investigation of this variant has highlighted previously unrecognized aspects of the regulation of splicing of exon 7 of SMN genes
24
Santana, dos santos Elizabeth. "Contribution of the Missense and Non-Coding BRCA1/2 Variants for the Hereditary Predisposition and Response to Treatment of Breast and Ovarian Cancers Assessment of the Functional Impact of Germline BRCA1/2 Variants Located in Non- Coding Regions in Families with Breast and/or Ovarian Cancer Predisposition Non-Coding Variants in BRCA1 and BRCA2 Genes: Potential Impact on Breast and Ovarian Cancer Predisposition." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASS027.
Full textAbstract:
Les cancers de l'ovaire et du sein sont définis par les principales voies impliquées dans la tumorigénèse. Dans les cancers héréditaires du sein/ovaire (HBOC), les tumeurs présentant des variants pathogènes (PV) de BRCA1/2 présentent une altération de la réparation de l'ADN par recombinaison homologue (RH). Des années après la découverte des gènes BRCA1/2, les PV ont été uniquement recherchés sur l'ADN constitutionnel. Aujourd’hui, cette information est également recherchée au niveau tumoral car en plus de leur utilité pour améliorer le conseil génétique, elle est aussi impliquée dans le choix thérapeutique. Cependant, les données recueillies indiquent que les PV inactivant la protéine ne seraient pas l’unique mécanisme d’inactivation de la voie de réparation de l’ADN par RH. Dans ce contexte, l'objectif principal de cette thèse est d'identifier des mécanismes alternatifs d'inactivation de la voie HR pour améliorer à la fois: le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique. À cette fin, nous avons tenté de contribuer à la classification de variants non-codants et faux-sens (autre que provoquant un stop prématuré) de BRCA1/2 et également recherché de nouveaux biomarqueurs de réponse thérapeutique dans d’autres gènes de la voie de HR.Nous avons décrit des variants constitutionnels dans des régions potentiellement importantes de régulation des gènes BRCA1 et BRCA2, et démontré qu'une partie d'entre eux étaient fonctionnellement actifs à mettre en lien avec la pathogénicité. Nous avons également exploré les caractéristiques moléculaires des tumeurs du sein et de l'ovaire des porteurs des variants BRCA1 et observé une prédominance de la perte de l'allèle sauvage pour les tumeurs des porteurs de variants pathogènes. Etant donné ces résultats, nous proposons d’intégrer les informations de LOH dans le modèle multifactoriel de classification des variants BRCA1. Enfin, nous avons mis en évidence des mécanismes alternatifs d'inactivation de la voie RH, dans une cohorte de patientes avec un cancer de l'ovaire présentant une excellente réponse aux platines, y compris des mutations constitutionnelles et somatiques des gènes BRCA1/2, l'hyperméthylation du promoteur BRCA1 ainsi que des mutations dans d'autres gènes de la voie RHOvarian and breast cancers are currently defined by the main pathways involved in the tumorigenesis. In hereditary breast/ovarian cancers (HBOC), tumors with BRCA1/2 pathogenic variants (PV) present an impairment of DNA repair by homologous recombination (HR). For many years, BRCA1/2 PV were only searched on germline DNA. Currently, this information is also searched at tumor level to personalize treatment. Even so, the reason of the inactivation of this pathway remains uncertain for most cases, even in the presence of HR deficient signature.Gathered evidence indicates that protein inactivating PV may not be the only mechanism of HR dysfunction. In this context, the main objective of this thesis is to identify alternative mechanisms of HR inactivation to improve both: genetic counseling and therapeutic response. For this purpose, we have attempted to contribute to non-coding and missense (other than premature stop codon) BRCA1/2 variant classification and searched for new biomarkers of therapeutic response to DNA damage agents in other HR genes.We identified germline variants in key transcriptional regulatory elements of BRCA1 and BRCA2, and demonstrated that part of them were functionally active and had additional arguments suggesting pathogenicity. We also explored molecular features of breast and ovarian tumors from BRCA1 variant carriers and observed a predominance of loss of the wild-type allele. Conforming to this evidence, we propose to incorporate LOH information, into the multifactorial model for BRCA1 variant classification. Finally, besides the enrichment of BRCA1/2 germline and somatic PV, we described alternative mechanisms of HR inactivation in a OC population presenting optimal response to platinum-based chemotherapy, including BRCA1 promoter hypermethylation and also mutations in other genes of HR pathway
25
Nawrath, Christian. "Arbeiten auf dem Schleudersitz Trainer werden, Trainer sein, Trainer bleiben." Landau Empirische Pädagogik e.V, 2006. http://www.vep-landau.de/VEPAktuell.htm#3-937333-39-8.
Full text
26
Greco, Magali Leheup Bruno. "Les lipodystrophies à propos d'un cas de syndrome de Berardinelli-SEIP /." [S.l] : [s.n], 2005. http://www.scd.uhp-nancy.fr/docnum/SCDMED_T_2005_ROUILLON_GRECO_MAGALI.pdf.
Full text
27
Marcel, Virginie. "Régulation transcriptionnelle des isoformes de la protéine suppresseur de tumeur p53 tronquée dans leur région amino-terminale : impact des polymorphismes du gène TP53." Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10088.
Full textAbstract:
Le gène suppresseur de tumeurs TP53 exprime plusieurs isoformes, dont Δ40p53 (perte du domaine de transactivation) et Δ133p53 (perte du domaine de transactivation et d’une partie du domaine de liaison à l’ADN). Ces isoformes inhibent l’activité suppressive de p53 et seraient sur-exprimées dans les cancers (sein et mélanome). Dans les cancers faiblement associés à une mutation TP53, ces isoformes seraient de bons candidats pour inactiver p53. Il convient de comprendre les mécanismes transcriptionnels qui régulent leurs expressions. Δ133p53 est produite par un promoteur alternatif P3 localisé dans TP53. Nous avons montré que Δ133p53 est un gène cible de p53, qui transactive le promoteur P3 par fixation sur un élément de réponse présent dans l’exon 4. L’expression de Δ133p53 est corrélée à celle d’autres gènes cibles de p53 en réponse à un stress génotoxique. De plus, elle réprime la suppression de la prolifération induite par p53 en inhibant ses capacités de liaison à l’ADN. Δ40p53 est produite par épissage alternatif, dont la rétention de l’intron 2 favorise sa traduction et empêche celle de p53. Nous avons montré que des structures de type G-quadruplexes présentes dans l’intron 3 régulent l’exclusion de l’intron 2. Ces structures comprennent le polymorphisme TP53PIN3 (duplication de 16pb), qui change leur localisation et affecte l’expression des ARNm codant p53 et Δ40p53. De plus, nous avons montré que ce polymorphisme est associé à une accélération de la cancérogenèse dans le syndrome Li-Fraumeni, caractérisé par la présence d’une mutation germinale TP53 (effet modificateur: 19 ans de différence à l’âge moyen du premier diagnostique entre les deux variants). L’expression des isoformes de p53 dépend de mécanismes transcriptionnels différents, indiquant des rôles différents dans la modulation des fonctions suppressives de p53. En plus d’inactiver p53 dans les cancers, ces isoformes pourraient être à l’origine des effets modificateurs des polymorphismes de TP53 sur les mutants p53The TP53 tumour suppressor gene expresses several isoforms, of which Δ40p53 (lack of transactivation domain) and Δ133p53 (lack of both transactivation and part of DNA-binding domains). These isoforms inhibit p53 suppressive activity and have been shown to be over-expressed in cancers (breat and melanoma). In cancers associated with low TP53 mutation rate, these isoforms could be great candidates to inactivate p53. It seems important to understand the transcriptional mechanisms that regulate their expression. Δ133p53 is produced by an alternative P3 promoter within TP53. We showed that Δ133p53 is a p53 target gene. p53 transactivates the P3 promoter and interact with a response element within exon 4. Δ133p53 expression is correlated to other p53 target genes in response to genotoxic stress. In addition, Δ133p53 inhibits p53-dependent suppression of proliferation by inhibiting p53 DNA-binding activity. Δ40p53 is produced by alternative splicing: retention of intron 2 favours its translation while it avoid the one of p53. We showed that G-quadruplex structures are formed in intron 3 and regulate retention of intron 2. The TP53PIN3 polymorphism (16 bp duplication) is embedded within these structures and affects their locations leading to variation of mRNA expression of p53 and Δ40p53. In addition, we showed that this polymorphism is associated with acceleration of carcinogenesis in Li-Fraumeni syndrome, characterized by germline TP53 mutation (genetic modifier effect: difference of 19 years in mean age at first diagnosis of cancer between the two variants). The expression of p53 isoforms depends on different transcriptional mechanisms, suggesting different roles in the modulation of p53 suppressive functions. In addition to inactivate p53 in cancers, these isoforms could be the mediators of modifier effects observed for TP53 polymorphisms on mutant p53
28
Meyer, Juliane [Verfasser], and Josef [Akademischer Betreuer] Weglage. "Das Fetale Alkohol-Syndrom und seine Differenzialdiagnosen / Juliane Meyer ; Betreuer: Josef Weglage." Münster : Universitäts- und Landesbibliothek Münster, 2014. http://d-nb.info/1138280097/34.
Full text
29
Anstey, Alexander Vincent. "Characterisation of clinical and photobiological features of the photosensitivity seen in the Smith-Lemli-Opitz syndrome." Thesis, King's College London (University of London), 2004. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.405562.
Full text
30
Frumkin, Alexander [Verfasser]. "Entwicklung des Von-Willebrand-Syndroms und sein Einfluss auf Blutungskomplikationen bei Patienten mit verschiedenen nicht-pulsatilen linksventrikulären Kreislaufunterstützungssystemen / Alexander Frumkin." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2014. http://d-nb.info/1046832778/34.
Full text
31
Stuardi, Tracy. "The relative importance of traditional Chinese medicine diagnosis & treatment individualisation as seen through a study on irritable bowel syndrome." Thesis, University of York, 2011. http://etheses.whiterose.ac.uk/2138/.
Full textAbstract:
Background: The past forty years have seen an increase in the number of people with chronic illness and a struggle for biomedicine to provide effective treatments. The lack of effective biomedical treatments for conditions such as IBS creates opportunities for Chinese medicine; however, in its growing popularity, Chinese medicine has had to adapt to biomedicine’s dominant influence on research and practice. Purpose: The purpose of this thesis is to explore Chinese medicine’s adaptations to biomedicine regarding diagnosis differentiation and treatment individualisation through a study that places Chinese medicine in the context of IBS. Methods: Methods were selected based on a pragmatic mixed methodological underpinning that allowed for the research questions to dictate appropriateness. As such, a mixture of qualitative and quantitative methods were used to assess acupuncturists’ contextualisation and treatment of IBS; patient’ experiences with acupuncture and perceptions of outcome; and patients’, GPs’, and acupuncturists’ understanding of how acupuncture works and the impact of that understanding on outcome and acceptance of acupuncture. Findings: Acupuncturists contextualise IBS according to symptoms they perceive to be relevant, and do not perceive IBS to be a useful diagnosis. Acupuncture treatment of IBS incorporated three over-lapping approaches including: disease-specific, pragmatic, and individualised. The proportional influences of the approaches were different for different treatment aspects. Regarding how acupuncture works, patients, acupuncturists, and GPs used a variety of traditional, scientific, and physical explanations. Patients and acupuncturists perceived that the explanation may affect treatment outcome. Conclusions: Collective interpretation of the findings suggest that TCM diagnosis differentiation is fundamental to TCM treatment and plays a role similar to biomedical diagnoses in that it may validate patients’ symptoms and identify conditions that are treated effectively. Additionally, the use of combined treatment approaches notes an over-emphasis on individualisation that may be a by-product of TCM’s adaptation to biomedicine.
32
Seyd, Ceylan [Verfasser], and Josef [Akademischer Betreuer] Weglage. "Das fetale Alkohol-Syndrom und seine Differentialdiagnosen in Bezug auf das fetale Wachstum / Ceylan Seyd ; Betreuer: Josef Weglage." Münster : Universitäts- und Landesbibliothek Münster, 2016. http://d-nb.info/1141906929/34.
Full text
33
Al, Absi Antoun. "Role of the actin cytoskeleton in breast cancer cell resistance to natural killer cells." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ038/document.
Full textAbstract:
L'évasion immunitaire tumorale joue un rôle central dans la progression tumorale et représente un obstacle majeur au succès des immunothérapies. Dans cette Thèse nous avons étudié le rôle du cytosquelette d’actine dans la résistance des cellules de cancer du sein à la lyse induite par les cellules "natural killers" (NKs). Nous avons trouvé que les cellules de cancer du sein résistantes échappent à l’attaques des cellules NKs par une accumulation importante et rapide d’actine près de la synapse immunologique, un processus que nous avons nommé "réponse actine". Nos analyses mécanistiques suggèrent que la réponse actine induit la polarisation d’autophagosomes vers la synapse immunologique et facilite ainsi la dégradation des molécules cytotoxiques sécrétées par les cellules NKs, tel que le ganzyme B, par autophagie. De plus, la réponse actine est associée au regroupement de ligands inhibiteurs à la synapse, suggérant qu’elle est au centre de plusieurs mécanismes de résistance. Dans leur ensemble, nos résultats constituent une base pour le développement d’approches thérapeutiques visant à interférer avec la réponse actine et à restaurer une réponse immunitaire anti tumorale efficaceTumor immune evasion plays a central role in cancer progression and is a major hurdle to effective immunotherapy. In this Thesis, we examine the role of the actin cytoskeleton in breast cancer cell resistance to natural killer (NK) cell-mediated cell lysis. We found that resistant breast cancer cells escape from NK-cell attack through a rapid and prominent accumulation of actin near the immunological synapse, a process we termed the “actin response”. Our mechanistic investigations suggest that the actin response drives autophagosome polarization toward the immunological synapse and thereby facilitates the autophagy-mediated degradation of NK cell-derived cytotoxic molecules such as granzyme B. In addition, the actin response was associated with inhibitory ligand clustering at the immunological synapse, suggesting that it is a common driver of different immune evasion mechanisms. Taken together, our data lays the groundwork for therapeutic approaches aimed at interfering with the actin response and restoring an effective anti-tumor immune response
34
Mafort, Thiago Thomaz. "Avaliação da função pulmonar em indivíduos obesos ou com sobrepeso e síndrome metabólica antes, três e seis meses após a colocação de balão intragástrico." Universidade do Estado do Rio de Janeiro, 2015. http://www.bdtd.uerj.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=9256.
Full textAbstract:
Neste trabalho, buscou-se avaliar se o uso do balão intragástrico (BI) durante um período de seis meses por pacientes obesos ou com sobrepeso e com síndrome metabólica (SM) traz melhora nos parâmetros de função pulmonar, distribuição da gordura corporal e SM. Trata-se de um estudo longitudinal e intervencionista com indivíduos adultos que foram submetidos à avaliação antropométrica, da bioquímica sérica, dos parâmetros de função pulmonar e do padrão de distribuição da gordura corporal, antes da instalação do BI, durante o acompanhamento de seis meses e após a sua retirada. Nos dados obtidos três meses após a colocação do BI, os pacientes apresentaram aumento da capacidade de difusão ao monóxido de carbono com correlação positiva entre esta e o percentual total de gordura corporal (rs=0,39; p=0,05), o padrão ginoide (rs=0,41; p=0,05) e o padrão torácico (rs=0,42; p=0,01). Também foi observado que, após três meses da colocação do BI, houve redução significativa do índice de massa corpórea (IMC) (p=0,0001) e da força muscular inspiratória (p=0,009). Também houve aumento significativo da capacidade vital forçada (CVF) (p=0,0001), da capacidade pulmonar total (CPT) (p=0,001) e do volume de reserva expiratório (VRE) (p=0,0001). Ao fim do estudo, foi observada elevação estatisticamente significante da CPT (p=0,0001), capacidade residual funcional (p=0,0001), volume residual (VR) (p=0,0005) e VRE (p=0,0001). Também foi observada redução significativa do IMC, cuja mediana passou de 39,1 kg/m2 no início da avaliação para 34,5 kg/m2 no final dos seis meses (p=0,0001). Ao fim do estudo, 31 pacientes (77,5%) não apresentavam mais critérios diagnósticos para SM. Em relação aos parâmetros de distribuição da gordura corporal, também houve mudanças importantes com redução significante (p=0,0001) do percentual de gordura nos quatro padrões analisados (tronco, androide, ginoide e total). Houve correlação significante entre o delta da CPT e o delta da circunferência abdominal (ρ=-0,34; p=0,03), entre o delta da CRF e o delta do IMC (ρ=-0,39; p=0,01) e entre o delta do VRE e os deltas do IMC (ρ=-0,44; p=0,005) e do colesterol HDL (ρ=-0,37; p=0,02). Também houve correlação significante entre o delta do VRE com os deltas das gorduras de tronco (ρ=-0,51; p=0,004), androide (ρ=-0,46; p=0,01), ginoide (ρ=-0,55; p=0,001) e total (ρ=-0,59; p=0,0005).This work aimed to evaluate if the use of intragastric balloon (IB) for a period of six months in obese patients or overweight and metabolic syndrome (MS) brings improvement in the parameters of pulmonary function, body fat distribution and MS. This is a longitudinal and interventional study with adults who underwent anthropometric measurements, serum biochemistry, pulmonary function parameters and the pattern of distribution of body fat before the IB installation, during follow-up of six months and after their withdrawal. In data obtained three months after the placing of BI we observed a statistically significant positive correlation between the capacity of diffusion and the percentage of whole-body fat mass (rs=0.39; p=0.05), gynoid fat mass (rs=0.41; p=0.05), and trunk fat mass (rs=0.42; p=0.01). It was also noted that, after three months of placement of BI, there was a significant reduction in the body mass index (BMI) (p=0.0001) and the maximal inspiratory pressure (p=0.009). We also observed a significant increase in the forced vital capacity (FVC) (p=0.0001), total lung capacity (TLC) (p=0.001), and expiratory reserve volume (ERV) (p=0.0001). At the end of the study it was observed that the TLC (p=0.0001), functional residual capacity (FRC) (p=0.0001), residual volume (p=0.0005), and ERV (p=0.0001) were significantly increased by IB. The BMI significantly decreased from a median of 39.1 kg/m2 at the beginning of the study to 34.5 kg/m2 at the end of the six-month period (p=0.0001). At this time, 31 participants (77.5%) no longer met the diagnostic criteria of MS. The parameters of body fat distribution also exhibited remarkable changes. The percentage of fat in all four investigated patterns of distribution (truncal, android, gynoid, and total) exhibited significant reductions (p=0.0001). Significant correlations were found between delta TLC and delta abdominal circumference (ρ=-0.34; p=0.03), delta FRC and delta BMI (ρ=-0.39; p=0.01), delta ERV and delta BMI (ρ=-0.44; p=0.005), and delta ERV and delta high-density lipoprotein (HDL) (ρ=-0.37; p=0.02). Significant correlations were also found between delta ERV and delta truncal (ρ=-0.51; p=0.004), android (ρ=-0.46; p=0.01), gynoid (ρ=-0.55; p=0.001), and total fat (ρ=-0.59; p=0.0005).
35
Rocha, ?rika Dantas de Medeiros. "Interven??o dietoter?pica em portadores de lipodistrofia generalizada cong?nita do Rio Grande do Norte." Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2008. http://repositorio.ufrn.br:8080/jspui/handle/123456789/13223.
Full textAbstract:
Made available in DSpace on 2014-12-17T14:13:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1
ErikaDMR.pdf: 1138296 bytes, checksum: 0a0b6c2daed88fef46a41da7760c0079 (MD5)
Previous issue date: 2008-10-20Congenital generalized lipodystrophy is a rare genetic disease with autosomal recessive inheritance characterized by the generalized absence of subcutaneous adipose tissue and insulin resistance. The aim of our study was to determine the profile of patients with congenital generalized lipodystrophy (Berardinelli-Seip syndrome) through their clinical history, eating habits, and socioeconomic and cultural aspects; assess food consumption and nutritional status of the study group; propose and evaluate a diet therapy model associated to oral supplementation with zinc to help in the control and prevention of metabolic complications associated to the pathology. Initial assessment of food consumption indicated a voracious appetite in all the patients studied. The introduction of zinc reduced appetite, contributing to patient adherence to the food plan proposed. It was also observed that the proposed diet contributed mainly to glycidic control, specifically with respect to HbA1c. The nutritional status of the patients investigated was adequate in terms of body mass index (BMI), arm muscle circumference (AMC), arm muscle area AMA, but triceps skinfold (TSF) indicated serious malnutrition. Our study is unique in the literature and provides important information to the field of nutrition and to individuals with this pathology. Furthermore, it contemplates the interdisciplinary and multidisciplinary requirements of the Postgraduate Program in Health Sciences of the Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, Brazil
A lipodistrofia generalizada cong?nita ? uma rara doen?a gen?tica com heran?a autoss?mica recessiva caracterizada por aus?ncia generalizada de tecido adiposo subcut?neo e resist?ncia insul?nica. O nosso estudo objetivou conhecer o perfil de portadores de lipodistrofia generalizada cong?nita mediante hist?ria cl?nica, h?bitos alimentares, aspectos s?cio-econ?micos e culturais; avaliar o consumo alimentar e o estado nutricional do grupo estudado; propor e avaliar um modelo de interven??o dietoter?pica associada ? suplementa??o oral com o elemento zinco para auxiliar o controle e a preven??o de complica??es metab?licas associada ? patologia. A avalia??o inicial do consumo alimentar indicou apetite voraz comum em todos os portadores investigados. Com a introdu??o do elemento zinco, verificou-se redu??o do apetite contribuindo para a ades?o dos mesmos ao plano alimentar proposto. Observou-se, tamb?m, que a dieta proposta contribuiu, principalmente, ao controle do metabolismo glic?dico, especificamente, em rela??o ? hemoglobina glicada (HbA1c). O estado nutricional dos portadores investigados revelou-se adequado em rela??o ao ?ndice de massa corporal (IMC), circunfer?ncia do m?sculo do bra?o (CMB) e ?rea da massa do bra?o (AMB), e indicou desnutri??o grave em rela??o ? prega cut?nea do tr?ceps (PCT). O nosso estudo ? ?nico na literatura e traz contribui??es importantes ao campo da nutri??o e ? popula??o portadora desta patologia. Al?m disto, contemplou os requisitos de interdisciplinaridade e multidisciplinaridade exigidos pelo Programa de P?sgradua??o em Ci?ncias da Sa?de
36
Kanaan, Ahmad Seif [Verfasser], Kirsten [Akademischer Betreuer] Müller-Vahl, and Claudia [Akademischer Betreuer] Grothe. "Elemental and neurochemical based analysis of the pathophysiological mechanisms of Gilles de la Tourette syndrome / Ahmad Seif Kanaan ; Akademische Betreuer: Kirsten Müller-Vahl, Claudia Grothe ; Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie." Hannover : Bibliothek der Medizinischen Hochschule Hannover, 2017. http://d-nb.info/1148773401/34.
Full text
37
Schlüter, Amelie. "Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Leben einer Frau und seine Bedeutung für den Frauenarzt." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité, 2005. http://dx.doi.org/10.18452/15238.
Full textAbstract:
Ziel dieser vorliegenden, vergleichenden Literaturarbeit ist es, den heutigen Wissensstand in Bezug auf den Kohlenhydratstoffwechsel einer Frau darzustellen. Hierbei werden die physiologischen Veränderungen des Metabolismus zu verschiedenen Zeitpunkten im Leben einer Frau, begonnen mit der Kindheit und Pubertät, über Menstruation und Schwangerschaft bis hin zur Menopause, betrachtet und es werden die Ursachen und möglichen Mechanismen aufgezeigt, die zu Abweichungen der Insulinresistenz und der Insulinsekretion und damit möglicherweise zu einer Glukoseintoleranz bzw. einem Typ-2 Diabetes mellitus führen können. Der Kohlenhydratstoffwechsel wird nicht nur bezüglich der physiologischen, sondern auch in bezug auf die iatrogen verursachten Veränderungen, d.h. unter oraler hormonaler Kontrazeption, unter Hormonersatztherapie im Klimakterium, sowie hinsichtlich bestimmter Pathologien, wie dem zur Infertilität führenden polyzystischem Ovarsyndrom oder dem Gestationsdiabetes, untersucht. Ergebnis: Es scheint eine starke Verknüpfung zwischen dem weiblichen Reproduktionssystem und dem Kohlenhydratstoffwechsel zu geben, deren Interaktion von den unterschiedlichsten Faktoren beeinflusst wird. Der Frauenarzt sollte sich bei der Verschreibung hormoneller Kontrazeptiva, der Hormonersatztherapie und im Besonderen bei der Therapie des polyzystischen Ovarsyndroms sowie bei der Untersuchung seiner Patientinnen bewusst sein, dass verschiedene Lebensphasen, wie Pubertät, Schwangerschaft und Klimakterium und die damit verknüpften Veränderungen des Reproduktionssystems und der Sexualhormone auch deutliche metabolische Veränderungen nach sich ziehen können. Besonders eine erhöhte Insulinresistenz, die mit einer gesteigerten Insulinsekretion einhergeht, muss bedacht werden. Nicht nur das Syndrom X, eine Zusammenfassung von metabolischen Abnormitäten (Dyslipidämie, Insulinresistenz, Adipositas, Hypertonie), die mit einem deutlich erhöhten Risiko kardiovaskulärer Krankheiten und besonders der Atherosklerose einhergehen, sondern die daraus folgende steigende Prävalenz von Typ-2 Diabetes mellitus und das stark vermehrte Auftreten von Adipositas verlangen nach einer fachübergreifenden Zusammenarbeit zwischen Frauenärzten und Internisten.The aim of this comparative review is to reveal the current standard of knowledge concerning carbohydrate metabolism in women. The study demonstrates the physiological changes in metabolism at various stages in a female life, from childhood and puberty, through menstruation and pregnancy and ending with the menopause, whilst also evaluating different causes and possible mechanisms that lead to aberrance in insulin resistance and insulin secretion and thereby potentially to glucose intolerance and/or type 2 Diabetes mellitus. In addition to presenting physiological alterations in glucose metabolism, this work also analyses changes generated by iatrogenic treatment such as oral contraceptives and hormone replacement therapy, as well as those caused by different pathologies like polycystic ovary syndrome or gestational diabetes. The results indicate a strong correlation between the female reproduction system and the carbohydrate metabolism. The interaction is influenced by the many very different factors. Before prescribing oral contraceptives, hormone replacement therapy in climacteric (especially during the treatment of infertility in PCOS), or examining patients, the gynaecologist needs to be aware of the fact that different phases in life along with sex steroids and connected changes in the reproductive system, might lead to severe metabolic diversifications. Special attention should be paid to an increased insulin resistance, associated with an augmentation in insulin secretion. Not only the metabolic syndrome, the simultaneous appearance of metabolic abnormalities (dyslipidaemia, insulin resistance, adiposity, hypertonia), which holds a higher risk of cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis, but also the consequential increased prevalence of type 2 diabetes mellitus and the highly increased prevalence of adiposity, demand for a multidisciplinary collaboration between gynaecologists and internists.
38
Mattos, Danielle Cabrini. "Associação entre a distribuição da gordura corporal e os fatores de risco cardiometabólicos em crianças de seis a nove anos." reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, 2014. https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/11982.
Full textAbstract:
Submitted by Claudete Queiroz (claudete.queiroz@icict.fiocruz.br) on 2015-10-19T13:11:29Z
No. of bitstreams: 1
danielle_mattos_iff_dout_2014.pdf: 778720 bytes, checksum: 2f7d6d9a8edb3b26e86ea3c7462e9fbd (MD5)Approved for entry into archive by Claudete Queiroz (claudete.queiroz@icict.fiocruz.br) on 2015-10-19T13:11:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 danielle_mattos_iff_dout_2014.pdf: 778720 bytes, checksum: 2f7d6d9a8edb3b26e86ea3c7462e9fbd (MD5)
Made available in DSpace on 2015-10-19T13:11:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 danielle_mattos_iff_dout_2014.pdf: 778720 bytes, checksum: 2f7d6d9a8edb3b26e86ea3c7462e9fbd (MD5) Previous issue date: 2014
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Considerando que a faixa etária de 5 a 9 anos corresponde a 11% do total de brasileiros, e o crescente aumento da obesidade na infância, há um número expressivo de indivíduos que, no futuro, estarão propensos a desenvolver alterações cardiometabólicas e, em última análise, sobrecarregar os serviços de saúde, comprometer a força de trabalho e elevar o custo da saúde pública no país. Assim, é de interesse para a saúde pública o estabelecimento de medidas simples para identificação precoce destes indivíduos. O objetivo do estudo foi verificar a associação entre medidas de localização da gordura abdominal e os fatores de risco cardiometabólicos em crianças de 6 a 9 anos em Vitória, ES. Avaliou-se a circunferência da cintura (CC), a relação cintura estatura (RCE), o índice de conicidade (IC) e a relação dobra cutânea subescapular e tricipital (RDC). Os componentes da SM foram os propostos pela International Diabetes Federation (IDF) com pontos de corte ajustados para a idade. Aplicou-se o modelo de regressão logística multinomial. A prevalência de SM foi 2% e de excesso de peso 38,4%. A presença de pelo menos um componente da SM foi detectada em 35,8%. O IC mostrou-se um preditor independente na identificação precoce de pelo menos um componente da SM, a CC foi preditora da presença de dois ou mais componentes da SM, independente do sexo. A avaliação de medidas antropométricas da gordura abdominal na população infantil podem sugerir o risco potencial da presença de alterações cardiometabólicas isoladas e simultâneas prevenindo as doenças cardiovasculares, que são a maior causa de morte no Brasil.
Considering that the age group 5-9 years old corresponded to 11% of Brazilians, and the increasing childhood obesity, there are a significant number of individuals in the future are likely to develop cardiometabolic alterations and ultimately , overburden health services, compromising the workforce and raise the cost of public health in the country. Thus, it is of interest to public health establishment of simple measures for early identification of these individuals. The aim of the study was to investigate the association between abdominal fat measures and cardiometabolic risk factors in children aged 6 to 9 years in Vitoria, ES. We evaluated the waist circumference (WC), waist to height (WH), the conicity index (CI) and the relationship subscapular and triceps skinfold (RDC). Metabolic Syndrome (MS) components were the International Diabetes Federation (IDF) proposed with cut-off points adjusted for age. We used the model of multinomial logistic regression. The prevalence of MS was 2% and 38.4% overweight. The presence of at least one component of the metabolic syndrome was detected in 35.8%. The IC was found to be an independent predictor of early identification of at least one component of MS and WC was predictive of the presence of two or more components of MS, regardless of sex. The evaluation of anthropometric measures of abdominal fat in children may suggest the potential risk of the cardiometabolic alterations preventing cardiovascular diseases, which are the leading cause of death in Brazil.
39
Kaiser, Katharina [Verfasser], and Florian [Gutachter] Hannsmann. "Genotypische und phänotypische Charakterisierung des von-Willebrand-Syndroms Typ 1 und Typ 3 und seine Auswirkungen auf die Angiogenese in verschiedenen Organen in einem porzinen Modell / Katharina Kaiser ; Gutachter: Florian Hannsmann." Hannover : Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, 2020. http://d-nb.info/1224882970/34.
Full text
40
Raad, Sabine. "Développement de nouveaux tests fonctionnels d'aide à l'interpretation des variants de signification biologique inconnue dans le cadre de prédispositions génétiques au cancer." Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR079.
Full textAbstract:
L’identification des mutations constitutionnelles à l’origine d’une prédisposition génétique au cancer est essentielle à la prise en charge médicale des patients et de leurs familles. Depuis l’implémentation des technologies de séquençage à haut-débit dans les laboratoires diagnostiques, le principal défi n’est plus la détection des variations génétiques mais leur interprétation et leur classification. La question de l’interprétation de la variation est particulièrement cruciale lorsqu’elle conditionne la stratégie thérapeutique. Ainsi, il est essentiel de disposer de tests simples adaptables en routine diagnostique pour faciliter l’interprétation des variations génétiques. Dans ce contexte, nous avons utilisé un test fonctionnel développé par notre équipe pour classer des variations dans le gène TP53 à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni et pour appréhender la corrélation génotype - phénotype chez les patients LFS. Dans un deuxième temps, nous avons évalué la pertinence d’une approche multi-omique (RNA-Seq et métabolomique) pour discriminer les cellules sauvages des cellules avec mutation hétérozygote du gène TP53 ou des gènes BRCA impliqués dans la prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire. Sur la base des données de transcriptome, un modèle mathématique a été développé pour détecter les variants correspondant à des mutations délétères. Nous avons ensuite sélectionné les biomarqueurs les plus discriminants pour les intégrer dans un test fonctionnel de RT-MLPA dédié à la voie p53. Nous avons enfin adapté cet essai pour qu’il soit réalisable sur une simple prise de sang, sans immortalisation des lymphocytes du patientThe identification of the constitutional mutation responsible for a genetic predisposition to cancer is essential to the clinical management of the patient and its relatives. With the implementation of high-throughput sequencing to the diagnostic routine of these pathologies, the challenge no longer lies within the detection of alterations but in their biological and clinical interpretation. While specific treatments are emerging, simple functional assays to help with the interpretation of the detected variants are needed. In this context, we used a functional test developed by our team to classify variations in the TP53 gene responsible for Li-Fraumeni syndrome and to understand the genotype-phenotype correlation in LFS patients. On the other hand, we assessed the relevance of a multi-omic approach (RNA-Seq and metabolomics) to discriminate wild-type cells from cells with a deleterious heterozygous mutation in TP53 or in the BRCA genes implicated in genetic predisposition to breast and ovarian cancers. Based on the transcriptomic data, a mathematical model has been developed to detect variants corresponding to deleterious mutations. Then we selected the most discriminating biomarkers and integrated them into a RT-MLPA functional assay dedicated to the p53 pathway. We finally adapted this test to be feasible on a simple blood test, without immortalization of the patient's lymphocytes
41
Mühlbayer, Jan Philipp [Verfasser], Martin [Akademischer Betreuer] [Gutachter] Halle, and Johann J. [Gutachter] Hauner. "Das metabolische Syndrom und seine Parameter bei Kindern und Jugendlichen : Eine 42-monatige Analyse der Interventionsstudie „Kinder und Jugendliche als Gesundheitsexperten – JuvenTUM Stufe 3“ / Jan Philipp Mühlbayer (geb. Birzele) ; Gutachter: Martin Halle, Johann J. Hauner ; Betreuer: Martin Halle." München : Universitätsbibliothek der TU München, 2016. http://d-nb.info/1125626860/34.
Full text
42
Alexandre, Hermine. "Évolution des syndromes de pollinisation et des niches bioclimatiques au sein des genres antillais gesneria et rhytidophyllum (gesneriaceae)." Thèse, 2016. http://hdl.handle.net/1866/18503.
Full textAbstract:
Contexte : Gesneria et Rhytidophyllum (Gesneriaceae) sont deux genres de plantes Antillais
aillant subi une forte diversification et qui présentent une forte variabilité de modes
de pollinisation associés à des traits floraux particuliers. Les spécialistes des colibris ont
des fleurs tubulaires rouges, alors que les spécialistes des chauves-souris et les généralistes
présentent des fleurs campanulées de couleur pâle. La capacité d’être pollinisé par des
chauves-souris (en excluant les colibris ou en devenant généraliste) a évolué plusieurs fois
indépendamment au sein du groupe. Ces caractéristiques font de ces plantes un bon modèle
pour étudier les relations entre l’évolution des modes de pollinisation et la diversification
spécifique et écologique. Pour ceci, nous avons étudié les bases génétiques des changements
de mode de pollinisation et les liens entre ces modes de pollinisations et la diversification
des niches bioclimatiques.
Méthodes : Nous avons réalisé une étude de QTLs pour caractériser les régions génomiques
associées à la transition de syndrome de pollinisation entre une espèce à stratégie
de pollinisation mixte (Rhytidophyllum auriculatum) et une espèce spécialiste des colibris
(Rhytidophyllum rupincola). Nous avons parallèlement analysé les relations entre les
changements de modes de pollinisation (dimension biotique de la niche écologique) et l’évolution
des niches bioclimatiques chez ces plantes. Enfin, d’un point de vue théorique, nous
avons testé l’effet de la fréquence et de l’amplitude des changements environnementaux
sur les patrons d’évolution des niches écologiques.
Résultats : L’étude des QTLs a montré que la couleur et le volume de nectar sont basés
chacun sur un QTL majeur, alors que la forme de la corolle a une base génétique plus
complexe. Par ailleurs ces différents QTLs ne sont pas liés physiquement dans le génome.
L’analyse des niches bioclimatiques a montré que ces Gesneriaceae antillaises sont caractérisées
par un conservatisme phylogénétique de niche bioclimatique (PNC) et que l’évolution
de ces niches est indépendante des stratégies de pollinisation. Les plantes semblent aussi
être relativement généralistes du point de vue de leur niche abiotique. Finalement, nous
avons testé l’hypothèse selon laquelle l’adaptation à un environnement temporellement
hétérogène pourrait expliquer à la fois le caractère généraliste des plantes et leur patron
de PNC. Cette hypothèse s’est trouvée partiellement vérifiée.
Conclusion : Si l’indépendance génétique des traits floraux a pu faciliter l’émergence des
syndromes de pollinisation en réduisant les contraintes génétiques, il semble que la répartition
largement chevauchante des colibris et des chauves-souris ne représente pas une
opportunité écologique suffisante pour expliquer les évolutions répétées vers la pollinisation
par les chauves-souris. En revanche, les perturbations environnementales causant régulièrement
des déclins dans les populations de pollinisateurs pourraient expliquer l’avantage
des plantes qui ont une stratégie de pollinisation mixte.Background: Gesneria and Rhytidophyllum (Gesneriaceae) are two genera endemic to the Antilles that underwent an important diversification and that present a great vari- ability in pollination modes with regard to specific floral traits. Hummingbird specialists harbour red tubular flowers while bat specialists and generalists have campanulate (i.e., bell shaped) flowers with pale colours. Bat pollination (excluding or not hummingbirds) evolved multiple times independently in this group. These plants are thus a good model to study the relationship between the evolution of pollination mode and ecological and species diversification. To understand these relationships, we studied the genetic basis of pollination mode transition and the link between pollination mode and bioclimatic niches diversification. Methods: We performed a QTL analysis to detect genomic regions underlying the floral traits involved in the pollination syndrome transition between Rhytidophyllum auriculatum (a generalist species) and Rhytidophyllum rupincola (a hummingbird specialist). Also, we analysed the consequence of pollination mode transitions (which represent the biotic part of ecological niches) on bioclimatic niches evolution in Gesneria and Rhytidophyllum. Then, we tested whether environmental changes can result in patterns of phylogenetic bioclimatic niche conservatism through time. Results: The QTLs analysis showed that corolla colour and nectar volume are both based on one major QTL, while corolla shape is determined by a more complex genetic architecture involving several unlinked QTLs. These Antillean Gesneriaceae were found to have a pattern of phylogenetic (bioclimatic) niche conservatism (PNC) and their niche evolution was found to be independent from pollination strategies. Overall, the plants were found to have relatively widespread bioclimatic niches. Finally, we partially confirmed the hypothesis that adapting to temporally variable environment might cause both species generalization and PNC pattern. Conclusion: Genetic independence of floral traits might have facilitated pollination syn- dromes evolution by reducing genetic constraints. However, the overlapping distribution of hummingbirds and bats do not represent an ecological opportunity that could explain re- peated evolutions toward bat pollination. However, environmental perturbations causing regular pollinator populations collapses could explain the advantage for plants to favour generalist strategies.
43
Oji, Melody Enyinna [Verfasser]. "Expression von Serin-Proteinase-Inhibitoren in der Haut : Vergleich von Netherton Syndrom mit Psoriasis vulgaris and atopischer Dermatitis / vorgelegt von Oji, Melody Enyinna." 2005. http://d-nb.info/974871648/34.
Full text
44
Barros, Paula Cristina Fernandes de. "Como incluir os alunos com Síndrome de Bardet-Biedl numa turma regular? : como desenvolver as suas capacidades cognitivas?" Master's thesis, 2015. http://hdl.handle.net/10400.14/27667.
Full textAbstract:
A Inclusão dos alunos com Necessidades Educativas Especiais (NEE) nas
escolas regulares persiste em ser uma questão ponderada no sentido de proporcionar um
ensino de qualidade para todos os alunos, mesmo aqueles que que apresentam
características distintas. Assim, aos alunos com NEE se deve proporcionar um clima de
igualdade educativa e social, de forma a promover a igualdade de oportunidades, bem
como uma adequada preparação para a vida ativa, ou seja, para a sua integração no
mercado de trabalho.
O presente Relatório tem como finalidade responder à seguinte
Como
incluir os alunos com Síndrome de Bardet-Biedl numa turma regular? Como
desenvolver as suas capacidades cognitivas?
Com este trabalho pretendemos demonstrar que, com o desenvolvimento
adequado de estratégias, estes alunos aumentam as suas capacidades e minimizam as
suas dificuldades/barreiras aquando a ocorrência da cegueira total.
Assim, verificamos que a participante deste estudo, alcançou melhorias a nível
dos processos cognitivos. Foi uma aluna sempre incluída na turma de referência,
revelando apenas alguma divergência, em termos cognitivos e relacionais em relação
aos seus pares.Inclusion is still a much debated issue nowadays so that it may provide a quality teaching to every student, even those who have different features. Therefore, students with special educational needs (SEN) must be given social and educational equality, not only to promote equal opportunities, but also to prepare them to the active life, that is, to the professional life. This report aims to answer the following question: uld you use so that the students carrying the Bardet- Biedl syndrome may keep /increase their cognitive abilities, in a regular teaching class? This essay claims to show that, by developing the suitable strategies, students can improve their abilities and overcome their difficulties / obstacles, when total blindness occurs. Finally, the student target of this essay has always been included in the reference class and has achieves cognitive improvements, although showing some lag in relation to their peers.