Academic literature on the topic 'Spécification du destin'

Le cerveau des mammifères abrite deux régions spécifiques où la neurogenèse adulte ne cesse pas après l'embryogenèse, mais persiste dans le cerveau postnatal et adulte. Ces deux régions sont la zone sous-granulaire du gyrus denté de l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ) des ventricules latéraux.Dans la SVZ, des cellules souches neurales génèrent des neuroblastes qui migrent jusqu’au bulbe olfactif (OB) pour coloniser les couches granulaires et glomérulaires et se différencier en différent types d’interneurones dont une petite fraction sont des interneurones dopaminergiques. La découverte de la neurogenèse postnatale et adultes a changé le point de vue de la plasticité du cerveau remarquable et ouvre de nouvelles perspectives pour la thérapie des maladies neurodégénératives. Etant donné que dans la maladie de Parkinson les symptômes moteurs principaux sont causés par la dénervation dopaminergique du striatum, la compréhension de la génération et de la différenciation des neurones dopaminergiques bulbaires a reçu une attention particulière au vu de leur intérêt potentiel pour la thérapie cellulaire. Dans ce contexte, le neuromédiateur dopamine lui-même a été suggéré d'influencer la neurogenèse olfactive et la spécification des interneurones dopaminergique.Dans ma thèse, j'ai analysé l’influence de l’innervation dopaminergique issue du mésencéphale sur la neurogenèse et le destin cellulaire des précurseurs de la SVZ. J'ai combiné un modèle 6-OHDA de dénervation dopaminergique chez la souris postnatale avec l’électroporation in vivo du ventricule latéral pour marquer spécifiquement les progéniteurs latéraux et dorsaux et suivre leur destin dans le OB
In the postnatal and adult mammalian brain neurogenesis persists in the subgranular zone of the hippocampal dentate gyrus and the subventricular zone (SVZ). In the SVZ slowly dividing stem cells give rise to neuroblasts that migrate to the olfactory bulb (OB) where they reach the granule and glomerular cell layer of the OB and differentiate into different interneuron subtypes including a small fraction of dopaminergic interneurons. The discovery of postnatal and adult neurogenesis has changed the view of the plasticity of the brain remarkably and raised the hope for new therapeutical approaches in the field of neurodegenerative diseases. Since in Parkinson’s disease the main motor symptoms are caused by the dopaminergic denervation of the striatum adjacent to SVZ, the understanding of the generation and differentiation of OB dopaminergic neurons has received special attention. Interestingly, the neurotransmitter dopamine itself has been suggested to influence olfactory bulb neurogenesis via direct innervation of SVZ by midbrain dopaminergic neurons. However, data on this topic have been contradictory. In this study, I investigated how dopaminergic innervation influences SVZ neurogenesis and the fate of SVZ progenitors. I combined a 6-OHDA model of dopaminergic denervation in postnatal mice with in vivo forebrain electroporation to specifically label lateral and dorsal SVZ progenitors and to follow their fate in the olfactory bulb

Au cours de ma thèse, mes projets de recherche ont visé à mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la prolifération et la spécification des cellules progénitrices dans la rétine du xénope à travers trois projets principaux. Le réseau de régulation qui contrôle la spécification des cellules progénitrices vers les sous-types neuronaux est à ce jour très peu connu. C'est dans ce contexte que j'ai étudié le rôle du facteur de transcription à domaine bHLH, Ascl1, dans la détermination des sous-types rétiniens au cours du développement. Par des approches in vivo de gain et perte de fonction d'Ascl1, des expériences d'épistasie et la recherche de ses cibles transcriptionnelles, j'ai pu mettre en évidence qu'Ascl1 (i) est impliqué dans la genèse des neurones GABAergiques rétiniens, (ii) qu'il est épistatique sur des facteurs glutamatergiques tels que Neurog2, NeuroD1 ou Atoh7, (iii) que son activité GABAergique est conférée par son domaine basique de liaison à l'ADN et (iv) que cette activité implique la régulation directe du facteur de transcription Ptf1a. Ces données ajoutent donc une nouvelle pièce au réseau transcriptionnel gouvernant la spécification des sous-types GABAergiques au cours du développement de la rétine. La mise en place correcte des types et sous-types cellulaires de la rétine nécessite une coordination avec le moment de sortie du cycle cellulaire des progéniteurs rétiniens. Dans ce contexte, j'ai contribué à l'avancée d'un projet visant à étudier le réseau de signalisation contrôlant la prolifération des précurseurs de la rétine. Par des approches in vivo, génétiques et pharmacologiques, cette étude a montré que les voies Wnt et Hedgehog s'antagonisent pour réguler l'activité proliférative des cellules souches et progénitrices rétiniennes. Nos données préliminaires suggèrent que ces voies agissent de façon opposée à la fois sur la sortie et sur la cinétique du cycle cellulaire. Ce travail nous a conduit à proposer un modèle selon lequel ces voies Wnt et Hedgehog réguleraient la balance entre prolifération et différenciation dans la rétine post-embryonnaire. Enfin, dans le but d'élargir nos connaissances sur les réseaux de signalisation et les réseaux transcriptionnels impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la détermination cellulaire dans la rétine, j'ai également contribué à la recherche de nouveaux marqueurs spécifiques des différentes populations cellulaires rétiniennes au travers d'un crible à grande échelle par hybridation in situ. De nombreux gènes spécifiquement exprimés dans les cellules souches ou les cellules progénitrices constituent des gènes candidats pour de futures approches fonctionnelles.

Le système nerveux central des vertébrés (SNC), cerveau et moelle épinière, est composé d'une grande diversité de cellules aux fonctions très spécifiques. Deux classes de cellules sont majoritaires dans ce tissu : les neurones et les cellules gliales. Le tube neural, ébauche embryonnaire du SNC, s'organise en différents domaines de cellules immatures appelées progéniteurs neuraux. Chaque domaine est à l'origine d'une population neuronale ou gliale particulière, telle que les oligodendrocytes, cellules myélinisantes du SNC. La moelle épinière embryonnaire représente un bon modèle d'étude du développement de ces cellules. Dans ce tissu, l'origine spatiale et temporelle des oligodendrocytes est bien décrite. La majorité des oligodendrocytes se différencient à partir d'un petit groupe de progéniteurs neuraux localisés dans la région ventrale et caractérisés par l'expression du facteur de transcription Olig2. De manière intéressante, ces progéniteurs neuraux génèrent la totalité des neurones moteurs pendant les premières phases du développement, puis changent de destinée et s'engagent vers la voie de différenciation oligodendrocytaire. Une élévation de l'activité du facteur morphogène Sonic hedgehog (Shh) dans les progéniteurs Olig2 est responsable de l'induction des oligodendrocytes et de l'arrêt de la genèse des neurones moteurs. Cependant, ce facteur joue également un rôle dans l'induction des neurones moteurs et ne peut être considéré comme un facteur spécifique de la différenciation oligodendrocytaire. Ce constat nous a amenés à poser la question de l'implication d'autres voies de signalisation, et en particulier celle des FGFs (Fibroblast Growth Factors), connus pour induire une deuxième vague d'oligodendrogenèse au cours des stades fœtaux. L'analyse de l'expression des récepteurs aux FGFs et des gènes cibles des FGFs dans les progéniteurs neuraux ventraux au cours du développement, nous a permis de mettre en évidence une corrélation spatiale et temporelle entre l'activation de la voie de signalisation FGF et l'initiation de la différenciation oligodendrocytaire. Des études fonctionnelles, réalisées à partir de cultures organotypiques de moelles épinières embryonnaires de poulet, montrent que des traitements avec des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques des récepteurs aux FGFs ou la surexpression transitoire d'un récepteur FGF tronqué de son domaine intracellulaire, sont suffisants pour inhiber la différenciation des progéniteurs Olig2 en oligodendrocytes. Inversement, stimuler fortement l'activation de la voie de signalisation FGF par la surexpression du ligand FGF8, augmente significativement la genèse des oligodendrocytes ventraux. Nos travaux mettent également en évidence une double fonction pour les FGFs qui participent à la stimulation de la différenciation des oligodendrocytes à la fois indirectement, en régulant positivement la synthèse de Shh, et directement en stimulant les progéniteurs Olig2. L'ensemble de mes travaux de thèse mettent en évidence le rôle majeur des FGFs dans l'induction du lignage oligodendrocytaire au cours du développement de la moelle épinière embryonnaire. De manière inattendue, nous montrons que les FGFs agissent à deux niveaux. Ils régulent la synthèse du morphogène Shh et contribuent ainsi à élever son activité nécessaire à l'induction des oligodendrocytes. Parallèlement, les FGFs jouent également un rôle instructif sur les progéniteurs neuraux Olig2, en coopération avec Shh, et contribuent ainsi à engager ces cellules vers la voie de différenciation oligodendrocytaire
The vertebrate central nervous system (CNS), including the brain and the spinal cord), is composed of a large diversity of cells with highly specific functions. Neurons and glial cells are the two major classes of cells in this tissue. The neural tube, the embryonic draft of the CNS, is segmented into distinct domains of immature cells, named the neural progenitors. Each of these domains is dedicated to generate a particular neuronal or glial cell population such as oligodendrocytes, the myelinating cells of the CNS. The embryonic spinal cord serves as a good model for studying the development of these glial cells, whose spatial and temporal origin is well described. In this tissue, most of oligodendrocytes differentiate from a subset of neural progenitors localized in the ventral region and characterized by the expression of the transcription factor Olig2. Interestingly, these progenitors generate all of the motorneurons during the first steps of development; they further change their fate and produce oligodendrocytes. A rise in the activity of the morphogen factor Sonic hedgehog (Shh) on Olig2 progenitors induces oligodendrocyte development and stop motorneuron generation. However, this factor plays also a role in motorneurons induction at early stages ofdevelopment and cannot therefore be considered as a specific factor of oligodendrocyte induction raising the possibility that other signaling pathways could be involved, notably FGFs (Fibroblast Growth Factors), known to induce a second wave of oligodendrogenesis during fetal stages. Our work evidenced that the expression of FGFs receptors as well as up-regulation of FGF target genes in ventral neural progenitors was spatially and temporally correlated with the onset of oligodendrocyte generation. Functional analysis based on organotypic cultures of embryonic chicken spinal cords, showed that treatments with specific pharmacological inhibitors of FGF receptors are sufficient to inhibit oligodendrocyte production from Olig2 progenitors. Similar results were obtained following overexpression of a dominant-negative form of FGF receptors truncated from its intracellular domain. Conversely, activation of the FGF signaling pathway through overexpression of the FGF8 ligand is sufficient to stimulate oligodendrocyte generation from Olig2 progenitors. Finally, our work showed that FGFs stimulate oligodendrocyte differentiation both indirectly, by positively regulating the synthesis of Shh, and directly by targeting Olig2 progenitors. Hence, my PhD work evidences a major role of FGFs in initiating oligodendrocyte generation in the embryonic ventral spinal cord and highlights an unexpected dual activity of FGFs, involved in elevating Shh activity but also acting in cooperation with Shh to trigger Olig2 progenitors to follow an oligodendroglial fate

Les programmes informatiques prennent une place de plus en plus importante dans nos vies. Certains de ces programmes, comme par exemple les systèmes de contrôle de centrales électriques, d'avions ou de systèmes médicaux sont critiques : une panne ou un dysfonctionnement pourraient causer la perte de vies humaines ou des dommages matériels ou environnementaux importants. Les méthodes formelles visent à offrir des moyens de concevoir et vérifier de tels systèmes afin de garantir qu'ils fonctionneront comme prévu. Au fil du temps, ces systèmes deviennent de plus en plus évolués et complexes, ce qui est source de nouveaux défis pour leur vérification. Il devient nécessaire de développer ces systèmes de manière modulaire afin de pouvoir distribuer la tâche d'implémentation à différentes équipes d'ingénieurs. De plus, il est important de pouvoir réutiliser des éléments certifiés et les adapter pour répondre à de nouveaux besoins. Aussi les méthodes formelles doivent évoluer afin de s'adapter à la conception et à la vérification de ces systèmes modulaires de taille toujours croissante. Nous travaillons sur une approche algébrique pour la conception de systèmes corrects par construction. Elle définit un formalisme pour exprimer des spécifications de haut niveau et permet de les raffiner de manière incrémentale en des spécifications plus concrètes tout en préservant leurs propriétés, jusqu'à ce qu'une implémentation soit atteinte. Elle définit également plusieurs opérations permettant de construire des systèmes complexes à partir de composants plus simples en fusionnant différents points de vue d'un même système ou en composant plusieurs sous-systèmes ensemble, ainsi que de décomposer une spécification complexe afin de réutiliser des composants existants et de simplifier la tâche d'implémentation. Le formalisme de spécification que nous utilisons est basé sur des spécifications modales. Intuitivement, une spécification modale est un automate doté de deux types de transitions permettant d'exprimer des comportements optionnels ou obligatoires. Raffiner une spécification modale revient à décider si les parties optionnelles devraient être supprimées ou rendues obligatoires. Cette thèse contient deux principales contributions théoriques basées sur une extension des spécifications modales appelée " spécifications à ensembles d'acceptation ". La première contribution est l'identification d'une sous-classe des spécifications à ensembles d'acceptation, appelée " spécifications à ensembles d'acceptation convexes ", qui permet de définir des opérations bien plus efficaces tout en gardant un haut niveau d'expressivité. La seconde contribution est la définition d'un nouveau formalisme, appelé " spécifications à ensembles d'acceptation marquées ", qui permet d'exprimer des propriétés d'atteignabilité. Ceci peut, par exemple, être utilisé pour s'assurer qu'un système termine ou exprimer une propriété de vivacité dans un système réactif. Les opérations usuelles sont définies sur ce nouveau formalisme et elles garantissent la préservation des propriétés d'atteignabilité. Cette thèse présente également des résultats d'ordre plus pratique. Tous les résultats théoriques sur les spécifications à ensembles d'acceptation convexes ont été prouvés en utilisant l'assistant de preuves Coq. L'outil MAccS a été développé pour implémenter les formalismes et opérations présentés dans cette thèse. Il permet de les tester aisément sur des exemples, ainsi que d'étudier leur efficacité sur des cas concrets
Software programs are taking a more and more important place in our lives. Some of these programs, like the control systems of power plants, aircraft, or medical devices for instance, are critical: a failure or malfunction could cause loss of human lives, damages to equipments, or environmental harm. Formal methods aim at offering means to design and verify such systems in order to guarantee that they will work as expected. As time passes, these systems grow in scope and size, yielding new challenges. It becomes necessary to develop these systems in a modular fashion to be able to distribute the implementation task to engineering teams. Moreover, being able to reuse some trustworthy parts of the systems and extend them to answer new needs in functionalities is increasingly required. As a consequence, formal methods also have to evolve in order to accommodate both the design and the verification of these larger, modular systems and thus address their scalability challenge. We promote an algebraic approach for the design of correct-by-construction systems. It defines a formalism to express high-level specifications of systems and allows to incrementally refine these specifications into more concrete ones while preserving their properties, until an implementation is reached. It also defines several operations allowing to assemble complex systems from simpler components, by merging several viewpoints of a specific system or composing several subsystems together, as well as decomposing a complex specification in order to reuse existing components and ease the implementation task. The specification formalism we use is based on modal specifications. In essence, a modal specification is an automaton with two kinds of transitions allowing to express mandatory and optional behaviors. Refining a modal specification amounts to deciding whether some optional parts should be removed or made mandatory. This thesis contains two main theoretical contributions, based on an extension of modal specifications called acceptance specifications. The first contribution is the identification of a subclass of acceptance specifications, called convex acceptance specifications, which allows to define much more efficient operations while maintaining a high level of expressiveness. The second contribution is the definition of a new formalism, called marked acceptance specifications, that allows to express some reachability properties. This could be used for example to ensure that a system is terminating or to express a liveness property for a reactive system. Usual operations are defined on this new formalism and guarantee the preservation of the reachability properties as well as independent implementability. This thesis also describes some more practical results. All the theoretical results on convex acceptance specifications have been proved using the Coq proof assistant. The tool MAccS has been developed to implement the formalisms and operations presented in this thesis. It allows to test them easily on some examples, as well as run some experimentations and benchmarks

Les travaux présentés dans cette thèse concernent les spécifications de dessins de graphe. On introduit la notion de carte partielle dont deux cas extrêmes sont le graphe (sans indication de dessin) et la carte (combinatoire) qui spécifie complètement le dessin (à déformation près) d'un graphe connexe. Des problèmes de réalisabilité de dessin sans croisement d'arêtes, sur le plan, sur des surfaces plus complexes, sont étudiés des points de vue logique et combinatoire au moyen de la structure de carte partielle. Dans la formulation de ceux-ci intervient le problème de l'ordonnancement cyclique. On obtient des caractérisations par configurations exclues de relations cycliquement consistantes, de certaines classes de cartes partielles et des cartes dessinables sur une surface donnée. Ces caractérisations sont exprimables dans la logique du second ordre monadique.

La qualité d'un produit et son temps de commercialisation dépendent étroitement du temps de conception du système de production. En effet, le temps de conception du système rallonge d'autant la commercialisation du produit. Par conséquent, la conception d'un système automatisé étant partagée entre plusieurs acteurs (automaticien, mécanicien, maintenicien. . . ), une méthode de conception doit être appliquée. Celle-ci doit accroître la cohérence des prises de décision des intervenants afin d'augmenter la qualité du système et réduire son temps de conception en permettant une conception concourante entre les différents acteurs. Cependant, à notre connaissance, il n'existe actuellement aucune démarche qui intègre les caractéristiques précédentes. Dans ce contexte, le travail présenté dans ce mémoire contribue à l'élaboration d'une démarche assurant une conception concourante du produit. Cette démarche présente deux aspects inter corrélés : le modèle de produit et le processus de conception. Le modèle de produit est caractérisé par cinq sous-ensembles de modèles auxquels nous associons un ensemble de concepts. Le processus de conception, non monotone, précise les opérations outils, et méthodes nécessaires à l'instanciation de chaque concept du modèle de produit. Nos travaux portent sur la définition des concepts et du processus de conception assurant la spécification fonctionnelle du produit ainsi que la spécification de sa partie commande. La démarche de spécification fonctionnelle a été évaluée a travers l'étude d'un système d'assemblage de pièces d'avion. Cette évaluation a permis de souligner la non-monotonie du processus de conception qui donne une totale liberté au concepteur. Les perspectives de recherche qui découlent de l'analyse des résultats concernent d'une part la définition de modèles de représentation communs entre les différents intervenants et d'autre part, l'intégration des aspects « sûreté de fonctionnement» et « coût» à la démarche proposée.

Une plateforme de conception est une solution totale qui permet à une équipe de conception de développer un système sur puce. Une telle plateforme se compose d'un ensemble de bibliothèques et de circuits réutilisables (IPs), d'outils de CAO et de kits de conception en conformité avec les flots de conception et les méthodologies supportés. Les spécifications de ce type de plateforme offrent un large éventail d'informations, depuis des paramètres de technologie, jusqu'aux informations sur les outils. En outre, les développeurs de bibliothèque/IP ont des difficultés à obtenir les données nécessaires à partir ces spécifications en raison de leur informalité et complexité. Dans cette thèse, nous proposons des méthodologies, des flots et des outils pour formaliser les spécifications d'une plateforme de conception et les traiter. Cette description proposée vise à être utilisée comme une référence pour générer et valider les bibliothèques et les IPs. Nous proposons un langage de spécification basé sur XML (nommé LDSpecX). De plus, nous présentons une méthode basée sur des références pour créer une spécification fiable en LDSpecX et des mots-clés basés sur des tâches pour en extraire les données efficacement. A l'aide des solutions proposées, nous développons une plateforme de spécification. Nous développons une bibliothèque de cellules standard en utilisant cette plateforme de spécification. Nous montrons ainsi que notre approche permet de créer une spécification complète et cohérente avec une réduction considérable du temps. Cette proposition comble également l'écart entre les spécifications et le système automatique existant pour le développement rapide de bibliothèques/IPs
A design platform (DP) is a total solution to build a System-On-Chip (SOC). DP consists of a set of libraries/IPs, CAD tools and design kits in conformity with the supported design flows and methodologies. The DP specifications provide a wide range of information from technology parameters like Process-Voltage-Temperature (PVT) corners to CAD tools’ information for library/IP development. However, the library/IP developers have difficulties in obtaining the desired data from the existing specifications due to their informality and complexity. In this thesis, we propose methodologies, flows and tools to formalize the DP specifications for their unification and to deal with it. The proposed description is targeting to be used as a reference to generate and validate libraries (standard cells, I/O, memory) as well as complex IPs (PLL, Serdes, etc.). First, we build a suitable data model to represent all required information for library/IP development and then propose a specification language named Library Development Specification based on XML (LDSpecX). Furthermore, we introduce a reference-based method to create a reliable specification in LDSpecX and task-based keywords to efficiently extract data from it. On the basis of the proposed solutions, we develop a specification platform. Experimentally, we develop a standard cell library from the specification creation to library validation by using the specification platform. We show that our approach enables to create a complete and consistent specification with a considerable reduction in time. It also bridges the gap between the specification and current automatic system for rapid library/IP development

La realisation avec succes de nouveaux produits fiables, performants et peu couteux est le resume des defis actuels du marche de l'electronique. Relever ces defis passe par un bon choix des moyens de modelisation et de specification et par l'utilisation d'outils specifiques aux applications visees et aux technologies cibles. Cette these propose quelques elements de reponse pour la specification et la synthese des systemes a controle intensif sur les technologies programmables du type fpga et cpld. Les aspects de specification etudies sont relatifs aux modeles abstraits, aux langages de description et aux outils graphiques. Outre l'introduction d'un nouveau modele de description des controleurs communicants, des comparaisons fondees sur les concepts fondamentaux de la modelisation, i. E. La hierarchie, la modularite, la concurrence, la synchronisation etc. , sont suggerees. Des flots de synthese orientes applications dominees par le controle et specifiques aux technologies ciblees sont introduits. Une des contributions de cette these est la recherche systematique de moyens efficaces pour faciliter l'exploration de l'espace des solutions. Dans le cadre de la synthese des controleurs une strategie de choix du codage des etats est presentee. Elle est fondee sur une caracterisation originale des codages, des technologies cibles et de la complexite des controleurs consideres. Enfin, des problemes ouverts sont soulignes et des axes de recherche fondamentale et appliquee a explorer sont proposes.

Cette thèse aborde les problèmes de la validation automatique dans le domaine CAO de matériels informatiques et électroniques, en liaison avec des techniques de simulation mixte. Le but a été d'établir une méthodologie de spécification comportementale basée sur l'utilisation de primitives logiques et temporelles permettant de conditionner certaines propriétés des systèmes modélises et simulés

Les travaux présentés proposent une méthode appelée GeoSpecif. L'objectif de cette méthode est de proposer une assistance à la recherche de spécifications géométriques. Cette méthode doit, de plus, s'intégrer au cycle de conception. Ces travaux sur la spécification sont basés sur deux outils : le Torseur des Petits Déplacements, pour la simulation, le langage GeoSpelling, pour l'expression de la spécification. Le produit est modélisé par deux vues, une première géométrique (correspondant aux pièces) et une seconde architecturale (correspondant à l'assemblage). La méthode peut être décomposée en plusieurs étapes : éprouver le mécanisme nominal afin de vérifier la robustesse de la conception, générer une architecture avec défauts afin de trouver des solutions pour gérer les mécanismes hyperstatiques, mettre en place une spécification, sur les éléments influents, exprimée dans le langage GeoSpelling. Un mécanisme industriel a servi d'application à ces résultats, il s'agit d'un manchon d'hélicoptère Eurocopter®. La méthode permet ainsi de passer d'une simulation des variations géométriques des pièces grâce à l'outil Torseur des Petits Déplacements à une spécification exprimée dans le langage GeoSpelling. Elle peut être appliquée sur toute sorte de mécanisme hyperstatique, sans changer son comportement, grâce à l'introduction des interfaces à l'issue de la définition de la séquence de mise en position. Elle propose une assistance au concepteur à toutes les étapes de la conception. La spécification qui résulte de la simulation est, grâce à cette méthode, plus proche du besoin fonctionnel des pièces.