Academic literature on the topic 'Sondes pour l’imagerie bimodale'

Dans le cadre de cette thèse, nous avons conçu un nouvel agent basé sur un polyrotaxane de cyclodextrines (CD) pour l’imagerie bimodale (i. E. Pouvant être détecté par deux techniques complémentaires). Ainsi, des CD fonctionnalisées soit par un agent de contraste pour l’IRM soit par des sondes fluorescentes ont été enfilées sur un axe polymérique. Cette stratégie permet d’obtenir un système modulaire, flexible, biocompatible et biodégradable. Dans un premier temps des CDs mono- ou di-fonctionnalisées ont été synthétisées sélectivement par couplage CuAAC entre un complexe de gadolinium (DOTA-Gd) ou des sondes fluorescentes (BODIPY, cyanine et complexe d’europium) et une CD portant une ou deux fonctions azotures. Dans un deuxième temps, des études cinétiques et thermodynamiques d’enfilage sur des monomères modèles ont montré la forte affinité des CDs fonctionnalisées pour des axes de type diaminododécane. En revanche, les axes de type PEG se sont révélés être moins bon invités. Des [3]rotaxanes modèles de CDGd et CDGd2 montrant une amélioration significative des propriétés de relaxivité ont également été synthétisés. Enfin l’élaboration de polyrotaxanes à base de polyammonium et de CDs fonctionnalisées a été réalisée avec succès. Leurs propriétés de relaxivité sont nettement meilleures que celles des complexes DOTA-Gd commerciaux. En outre les propriétés de fluorescence des sondes sont conservées au sein de l'architecture supramoléculaire. L’utilisation de ces polyrotaxanes dans des études biologique in vitro et in vivo peut maintenant être envisagée
In this thesis, we have designed a bimodal imaging agent (which combines two complementary techniques) based on a cyclodextrins (CD) polyrotaxane. Thus, functionalized CD bearing MRI contrast agent or fluorescent probes were threaded onto a polymer axis. This supramolecular approach provides a modular, flexible, biocompatible and biodegradable system. At first, several mono- or di-functionalized CDs have been synthesized selectively using CuAAC between a gadolinium complex (DOTA-Gd) or a fluorescent probe (BODIPY, cyanine, europium complex) and a CD with one or two azide functions. Then, thermodynamic and kinetic threading studies with different monomer units have shown the strong affinity of functionalized CDs for axes such as diaminododecane. However, PEG-like axis resulted to be poor guests for the CD. Model [3]rotaxanes with CDGd and CDGd2 were synthesized and have demonstrated a significant improvement of the relaxivity properties. Finally, polyrotaxanes based on functionalized CDs and a polyammonium axis have been successfully obtained. Their relaxivity properties were clearly improved compared to commercially available DOTA-Gd complex. Moreover, the fluorescence properties of the probes were preserved in the supramolecular architecture. These polyrotaxanes can now be considered for in vitro and in vivo biological studies

Le principe de multimodalité en imagerie biomédicale, initié il y a une dizaine d'années, a conduit au développement d'une nouvelle classe de contrastophores : les agents de contraste bimodaux. L'approche développée au moyen de tels agents de contraste vise à dépasser les limites des techniques d'imageries conventionnelles afin d'accéder au cours d'une unique analyse à des informations d'ordre microscopique et macroscopique. Dans ce document, nous rapportons la synthèse de complexes hétérobimétalliques destinés à une utilisation en tant que sondes bimodales ainsi que l'évaluation de leurs propriétés physico-chimiques : stabilités en milieux aqueux, propriétés optiques et relaxométriques. La première série de complexes a pu être obtenue grâce à la synthèse d'un ligand bichélatant original comportant un motif 2,2'-bipyridine apte à complexer un métal de transition tel que Re(I), Ru(II) ou Ir(III), et un motif heptadente polyaminocarboxylique (2,6-bis[N,N bis(carboxymethyl)aminomethyl] pyridine, PMN) assurant la complexation d'un ion lanthanide, La(III), Eu(III), Tb(III), Gd(III), Yb(III) ou Nd(III). Les propriétés physico-chimiques des complexes obtenus par appariement des ions précités, se sont révélées pour un certain nombre d'entre eux, compatibles avec leurs utilisations dans différentes applications en imagerie bimodale avec notamment, l'accès à une dualité IRM/Imagerie optique dans le visible particulièrement intéressante. Des résultats préliminaires de cytotoxicité et de microscopie cellulaire concordent avec ces conclusions. La deuxième famille de composés bimodaux a été synthétisée à partir du cœur [Re(CO)3Bipy]+ complexé par une unité 2,2'-bipyridine, sur lequel un second ligand est introduit selon une approche " 2+1 ". Ainsi le premier radiocomplexe de type Re(I)/99mTc(I), alliant imagerie optique et imagerie TEMP, a pu être obtenu et caractérisé. Un équivalent gadolinié Re(I)/Gd(III) de structure originale et correspondant à une bimodalité Imagerie optique et IRM, a également été préparé selon une approche identique. Des études de bioconjugaison de ces composés sont en cours suite à des études préliminaires de toxicités favorables
The multimodality approach in biomedical imaging has gained in popularity over the last decade with the development of a new class of contrast agents : the bimodal probes. The combination of complementary imaging modalities appears as a convenient pathway to overcome the weakness of each imaging modality and should allow access to microscopic and macroscopic data at the same time. The synthesis of new heterobimetallic complexes and the evaluation of their physico-chemical properties (aqueous stabilities, photophysical and relaxometric evaluations) are reported in this document. Using a bichelating ligand with a 2,2'-bipyridine moiety for the complexation of transition metal ions and a heptadentate moiety (2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl] pyridine, PMN) for the chelation of lanthanide ions, various complexes were synthesized. Their physico-chemical properties were analyzed and they were founded sustainable with bimodal applications, especially in view of a promising MRI/Optical imaging duality application. The preliminary data of cytotoxicity and cellular microscopy studies are compatible with these conclusions. A second approach was used to built heterobimetallic tricarbonyl Re(I)-based complexes using the "2+1" complexation principle to introduce an auxiliary ligand in the coordination sphere of the metallic ion. According to this way, the first dinuclear Re(I)/99mTc(I) complex for an optical imaging/TEMP imaging was reported as well as an original structure combining Re(I) and Gd(III) ions for a MRI/Optical imaging duality application. The bioconjugation studies of this last compound are undergoing following favorable preliminary cytotoxicity experiments

L’utilisation in vivo de l’imagerie optique est encore aujourd’hui principalement limitée par le manque de sondes capables d’émettre dans le proche infrarouge, où les tissus biologiques sont plus transparents à la lumière. Les travaux présentés dans ce manuscrit abordent l’optimisation et la valorisation d’une plateforme fluorescente hydrosoluble dont les propriétés optiques peuvent permettre une utilisation in vivo. Deux applications distinctes ont été envisagées pour cette plateforme WazaBY (Water-soluble azaBODIPY) : une utilisation comme sonde bimodale TEP (ou TEMP) et optique, et une utilisation en tant qu’agent théranostique. Lors du premier projet issu de ces travaux de thèse, nous avons pu développer une sonde bimodale TEMP/optique radiométallée par l’indium-111 et vectorisée par un anticorps (trastuzumab). Sur modèles murins porteurs de tumeurs xénogreffées, il a été possible de réaliser une imagerie bimodale optique/TEMP, témoignant d’une très nette accumulation au sein de la tumeur dès 24 heures après injection. La sonde a également été validée pour la réalisation de chirurgie assistée par fluorescence. Dans le cadre du second projet de cette thèse, une première génération d’agents théranostiques, porteurs de complexes d’or pour la thérapie, ont été synthétisées. L’objectif de ce projet a été de développer une nouvelle entité thérapeutique traçable in vitro et in vivo par imagerie optique. Les résultats préliminaires in vitro ont indiqué une activité antiproliférative des théranostiques sur lignées cellulaires cancéreuses (4T1, MDA MB 231, CT26 et SW480) voisine de celle de l’auranofine. Dans une seconde partie, nous nous sommes focalisés sur le développement de sondes théranostiques dites « intelligentes », pour lesquelles une modification des propriétés photophysiques est attendu lors du relargage éventuel du centre métallique. Deux molécules ont ainsi pu être synthétisées, chacune présentant un comportement de type on/off
The in vivo use of optical imaging is still limited by the lack of near infrared emitting probes. This thesis work focuses on the optimization and valorization of a water-soluble fluorescent platform whose optical properties enable an in vivo use. Two distinct applications were investigated for this WazaBY (Water-soluble azaBODIPY) platform: use as a PET (or SPECT) / optical bimodal probe, and as a theranostic agent. Concerning the first project, we were able to develop a targetted SPECT/optical bimodal probe, which was radiometallated with indium 111. Using xenografted murine models, we were able to show a clear accumulation of the probe in the tumor 24 hours after injection. Moreover, the probe was validated as a contrast agent for fluorescence guided surgery experiment. The second project of this thesis began by the synthesis of a first generation of gold based theranostic agents. The goal was to develop a new therapeutic complex, which can be tracked in vitro and in vivo thanks to optical imaging. In vitro preliminary results showed that the theranostics displayed a cytotoxicity comparable to auranofin on the tested cell lines (4T1, MDA MB 231, CT26 and SW480). A second part of this project focused on the develoment of « smart » probes for a theranostic use. Those probes are designed to undergo photophysical properties changes, when their metallic centre, responsible for the therapeutic role, is released. Two molecules were synthesized, both displaying an on/off behavior

L’imagerie par fluorescence (IF) et l’imagerie de résonance magnétique (IRM) comptent parmi les outils de diagnostic les plus efficaces. Dans ce contexte, des QDs possédant à la fois des propriétés fluorescentes et magnétiques sont d’un grand intérêt en tant que sondes bimodales. Dans ce travail, des QDs Ag-In-Zn-S (AIZS) et Ag-In-Ga-Zn-S (AIGZS) ont été préparés et dopés afin de développer de nouvelles sondes de sondes bimodales pour l’IF et l’IRM. Des QDs AIZS très fluorescents ont été préparés en milieu organique à l’aide de DDT et d’OAm comme ligands. Les QDs Mn:AIZS possèdent des propriétés paramagnétiques et superparamagnétiques. Les QDs AIZS et Mn:AIZS ont également été transférés en phase aqueuse à l’aide du polymère amphiphile PMAO. Par la suite, des QDs AIZS dopés Mn, Gd ou Fe ont été préparés en milieu. Des études toxicologiques et d’imagerie ont montré une bonne biocompatibilité avec les cellules KB ainsi que le fort potentiel de ces nanocristaux pour l’IF. Dans la dernière partie de ce travail, des QDs AIGZS and Mn:AIGZS QDs ont été préparés via un procédé de décomposition thermique n’utilisant qu’un seul précurseur. Ces QDs possèdent de très bonnes propriétés optiques et magnétiques. Les QDs dopés Mn ont été transférés en phase aqueuse et ont montré un fort potentiel comme agent de contraste pour l’imagerie T1 et T2
Since fluorescence imaging (FI) and magnetic resonance imaging (MRI) are among the most effective diagnostic tools, QDs with fluorescent and magnetic properties are of great interest as dual-modal probes. In this work, undoped and doped Ag-In-Zn-S (AIZS) and Ag-In-Ga-Zn-S (AIGZS) QDs were synthesized and investigated as bimodal probes for FI and MRI. Highly fluorescent AIZS QDs were prepared in organic media using DDT and OAm as capping ligands. Mn:AIZS QDs showed paramagnetic and superparamagnetic properties. AIZS and Mn:AIZS QDs were also transferred into aqueous phase using the amphiphilic PMAO polymer. Further, Mn, Gd or Fe-doped AIZS QDs were prepared in aqueous media, showed low cytotoxicity toward KB cells, and demonstrated potential as fluorescent probes for FI. Finally, AIGZS and Mn:AIGZS QDs, synthesized via a novel single precursor thermal decomposition method, showed high fluorescence and paramagnetic/superparamagnetic properties. Mn-doped aqueous transferred AIGZS QDs increased contrast in both T1-weighted and T2-weighted images with increasing in Mn loading

Les travaux présentés dans cette thèse concernent des dérivés saccharidiques de type C-glycosidiques pour lesquels de nouvelles méthodologies synthétiques ainsi que des applications dans le domaine de l’imagerie TEP/FPIR ont été développées. Certains peptides possèdent un rôle majeur dans la thérapie et le diagnostic de diverses pathologies, le fait de les conjuguer à un fluorophore et un radioélément permet de réaliser des diagnostics précis et d’envisager des d’applications théranostiques par chirurgie. L’objectif a été de mettre au point la synthèse de sondes duales (radio)fluorées et fluorescentes pour l’imagerie bimodale TEP/FPIR. Ceci a nécessité une stratégie synthétique élaborée pour introduire un atome de fluor et un fluorophore de type cyanine, tous deux étant les sondes d’imagerie spécifiques TEP et FPIR. Deux stratégies principales ont été développées pour la synthèse de ces outils : la fonctionnalisation d’une plate-forme de type C-glycosidique comportant un motif [3.3.0]furofuranone et la fonctionnalisation d’une plate-forme de type C-glycosidique polyhydroxylée. Les stratégies de synthèse de type protection/déprotection ont permis la mise en place de ces divers éléments suivi de la conjugaison de deux peptides dérivés du RGD par réaction "Click" de type CuAAC. L’affinité de deux dérivés divalents fluorés et fluorescents vis à vis des intégrines est du même ordre de grandeur (40 nM) que celle du peptide seul, mettant en évidence le bénéfice de la divalence de l’agent. La radiofluoration d’une sonde duale a été réalisée avec succès permettant d’envisager des applications en imagerie in vivo par TEP et FPIR ainsi qu’en chirurgie guidée par fluorescence
The work developed in this thesis deals with C-glycosyl compounds for which new synthetic methodologies and applications in PET/NIRF imaging have been developed. Some peptides have a major role in the therapy and diagnostic of diverse pathologies and their conjugation with a fluorophore and a radioelement allow precise diagnostic and potential theranostic applications by surgery. The goal was to develop the synthesis of (radio)fluorinated and fluorescent dual probes for bimodal PET/NIRF imaging. An elaborated synthetic strategy was required to introduce a fluorine atom and a cyanine-type fluorophore, both being the specific probes of PET and NIRF imaging. Two main strategies were developed for the synthesis of these tools: the functionalization of C-glycosyl derivative including a [3.3.0]furofuranone scaffold and the functionalization of polyhydroxylated C-glycosyl compound. The protection/deprotection synthetic strategies have made possible the setting up of these various elements followed by the conjugation of two peptidic RGD derivatives by CuAAC “Click” reaction. The affinity of the two fluorinated and fluorescent derivatives for the integrins was in the same range (40 nM) than the RGD peptide alone, highlighting the benefit of the divalence of the agent. The radiofluorination of a dual PET/NIRF probe have been successfully achieved, allowing application for in vivo PET and NIRF imaging as well as NIRF-guided surgery

Les formes réactives de l’oxygène (FRO : le peroxyde d’hydrogène, les radicaux superoxyde ou hydroxyle) sont des sous-produits formés lors d’une mauvaise régulation de la respiration cellulaire. Parmi ces espèces, le peroxyde d’hydrogène (H2O2) joue un rôle particulier dans de nombreux processus physiologiques. Néanmoins, lorsque nos cellules subissent des conditions dites de stress oxydant, la surproduction des FRO est responsable directement ou indirectement, de nombreux dommages oxydatifs au niveau moléculaire (acides nucléiques, protéines, lipides…), pouvant affecter les mécanismes cellulaires. Le développement d’outils sensibles permettant de détecter sélectivement le peroxyde d’hydrogène en milieu biologique représente enjeu important pour élucider son rôle et son degré d’implication dans les processus physiologiques et pathologiques.Actuellement, les sondes fluorogéniques basées sur une amorce boronate se sont révélées particulièrement efficaces pour détecter le H2O2 in cellula. Cependant, ce type d’amorce souffre d’un manque de réactivité, qui n’est pas totalement satisfaisant pour des études biologiques.Le but de ce projet de thèse a été d’améliorer la réactivité de l’amorce réagissant avec H2O2. Pour cela, l’utilisation d’une nouvelle amorce basée sur un motif borinique a été envisagée. Une première sonde fluorogénique basée sur un motif coumarine a été synthétisée puis étudiée par 1H RMN, par spectroscopie de fluorescence in vitro et in cellula.Dans un second temps, la régiosélectivité de la réaction a été améliorée et de nouvelles sondes fluorogéniques comportant ou non un espaceur auto-immolable ont été étudiées
Reactive oxygen species (ROS: hydrogen peroxide, hydroxyl and superoxide radicals) are by-products of aerobic metabolism. Among them, hydrogen peroxide (H2O2) plays a crucial role in a wide range of physiological processes in human. However, when our cells are subjected to oxidative stress conditions, its overproduction is directly or indirectly responsible for numerous damages at the molecular level, which can affect cellular mechanisms. The development of selective and sensitive tools allowing H2O2 detection in a biological context represents a great challenge for a better understanding of H2O2-mediated signalling in physiological and pathological processesTo date, several “off-on” small fluorescent probes triggered by H2O2 have been developed for its detection. Among them, probes based on the boronate oxidation are amongst the most effective for the detection of H2O2 in cellula. But these probes also suffer from lack of reactivity, which is not fully satisfactory for biological applications.The aim of this thesis project was to improve the reactivity of the trigger toward H2O2. To address this issue, the use of borinic acids as new trigger was envisioned. A new fluorogenic probe based on coumarin scaffold was synthetized and studied by 1H RMN, and by in vitro and in cellula fluorescence spectroscopy. In the second part of the project, the regioselectivity of the reaction was improved and new fluorogenic probes with or not an immolative spacer were studied

Durant les années 1990, les nanoparticules (NPs) d’oxydes de fer ont été considérées comme de bons agents de contraste (AC) pour l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). A partir des années 2010 cependant, elles ont été retirées du marché pour des raisons économiques : leur production n’était pas assez rentable pour les laboratoires pharmaceutiques. Dans un contexte de développement de la médecine personnalisée et d’exigence croissante sur la précision des diagnostics, l’objectif de cette thèse, fondée sur une collaboration entre des chercheurs en chimie et en sociologie, est de questionner la pertinence des NPs dans le domaine émergeant de l’imagerie multimodale. Dans cette perspective, ont été éprouvés, tant la faisabilité de leur synthèse que l’intérêt qui leur est porté par le corps médical. Cette collaboration prend place entre un laboratoire de sociologie, le Centre d’Etude et de Recherche Travail Organisation Pouvoir, et deux laboratoires de chimie : le Laboratoire de Chimie de Coordination et le Laboratoire Synthèse et Physico-chimie de Molécules d’Intérêt Biologique. La collaboration avec des sociologues a permis de mieux cerner les enjeux liés aux processus d’innovation d’un AC incluant, dans le cas d’un AC « nano », la dimension « risques ». Les enquêtes réalisées dans le milieu médical ont permis : (a) dans une approche historique, de saisir les raisons de la sous-utilisation des oxydes de fer durant les années 90 ; sous-utilisation ayant conduit à leur retrait du marché et (b) de faire émerger les propriétés jugées essentielles par le corps médical, pour un AC performant. L’état de l’art sur trois grandes techniques d’imagerie médicale (IRM, nucléaire, CT-SCAN) ainsi que sur le développement des agents de contraste lié à ces techniques sont ensuite rapportés. La synthèse d’un nanosystème cœur/coquille fer/oxyde de fer enrobé de silice (NPFe@FeOx@SiO2) et sa PEGylation sont ensuite détaillées. Une étude complète de ses propriétés magnétiques, ainsi que de sa stabilité en solution est présentée. Enfin une évaluation de ces NPs en tant qu’AC en IRM pondérée en T2, et des analyses cytotoxiques sur des lignées cellulaires saines et cancéreuses sont détaillées. Les résultats obtenus confirment leur efficacité en imagerie et l’absence de cytotoxicité, notamment lorsque les nanosystèmes sont PEGylés. La suite du manuscrit concerne l’accès à des AC bimodaux. Dans un premier temps, nous détaillons la synthèse de complexes de bismuth ainsi que les tentatives d’incorporation de ces complexes à la couche de silice, dans le but de créer un AC bimodal IRM-CT Scan. Ensuite, le greffage d’un complexe de gadolinium à la surface des NPFe@FeOx@SiO2 et de NPSiO2 a été effectué et une évaluation des propriétés des nanomatériaux obtenus en IRM T1/T2 et de leur cytotoxicité est présentée. Dans une dernière partie, les verrous à l’élaboration d’un AC bimodal seront discutés et confrontés aux verrous à l’acquisition des machines multimodales par les hôpitaux en France. En effet, si le développement des agents de contraste multimodaux en laboratoire est en plein essor, l’équipement des machines multimodales est beaucoup plus incertain comme le montre à titre d’exemple l’étude sociologique menée sur les conditions d’acquisition et d’intégration des TEP-IRM par les hôpitaux. Nous concluons sur la portée de la collaboration entre la chimie et la sociologie et sur les perspectives ouvertes par ce travail
During the 90’s, iron oxide nanoparticles (NPs) were considered as good Magnetic Resonance Imaging (MRI) contrast agents (CA). However, in 2010, the production of these NPs was stopped for economic reasons : their production was not profitable enough for the pharmaceutical laboratories. Taking into account the developpement of personnalized medicine, and a growing exigency in the field of diagnostics, the objective of this PhD., grounded on a collaboration between researchers in chemistry and sociology, is to question the relevance of NPs in the arising field of multimodal imaging. In this perspective, have been evaluated, as much the practicability of the synthesis as the interest of the medical field towards multimodal imaging CA. This collaboration takes place between one laboratory of sociology, the Centre d’Etude et de Recherche Travail Organisation Pouvoir, and two chemistry laboratories, the Laboratoire de Chimie de Coordination and the Laboratoire Synthèse et Physico-Chimie de Molécules d’Intérêt Biologique. The collaboration with sociologists allowed us to better understand the challenges of the innovation process of a CA including, in the case of a « nano » CA, the aspect of « risks ». The investigations realized in the medical field provided : (a) a historical approach, to seize the reasons of the underutilization of iron oxide during the early 2000’s, leading to the withdrawal of these products and (b) an oversight of the properties deemed essential by the medical professionals, for a competitive CA. The state of the art of the three most used medical imaging techniques (MRI, Nuclear, and CT-Scan) as well as the developemement of the CA used for these techniques are herein reported. The synthesis of an iron/iron oxide, core/shell nanosystem coated with silica (NPFe@FeOx@SiO2) and its PEGylation are detailed. A complete study of its magnetic properties, and its stability in solution are presented. Lastly, the evaluation of these NPs as a CA for T2 MRI, and cytotoxicity assays on sain and cancerous cells are detailed. The results, corroborates their efficiency in imaging, as well as the absence of toxicity, particularly when the system is PEGylated. Then, this manuscript describes the first assays to obtain a multimodal CA. In a first part, we describe the synthesis of bismuth complexes and the attempts of their incorporation inside the silica shell, in order to create a multimodal CA in MRI and CT-Scan. Then the grafting of a gadolinium complex on the surface of the NPFe@FeOx@SiO2 and NPSiO2 have been carried out and the evaluation of its T1/T2 MRI and cytotoxicity properties are presented. In a last part, the locks towards the developpement of a bimodal CA will be discussed, and faced to the procurement locks of multimodal machines by hospitals in France. Indeed, if the developpement of these multimodal CA in the laboratory is in its golden age, the acquisition of multimodal equipement is uncertain, as the sociology study on the acquisitions and integration processes of PET-MRI in French hospitals has clearly shown. We then conclude on the benefits of the collaboration between chemists and sociologists and on the possibilities and perspectives opened by this work

L'imagerie biomédicale s'est beaucoup développée au XXème siècle, avec les techniques comme l'IRM, la scintigraphie ou l'imagerie optique. Des améliorations de ces techniques ont conduit au principe de multimodalité : combiner en une analyse unique plusieurs modalités, afin de tirer avantage des points forts de chacune et d'en limiter les lacunes. Suivant cette approche, des agents de contraste multimodaux sont actuellement développés. Dans cette optique, nous avons synthétisé et évalué des complexes hétérobimétalliques pouvant répondre à différentes combinaisons d'imagerie bimodale, grâce à la chimie Click. La première structure est une optimisation de précédents travaux : elle se compose d'un complexe de Re(I)-pyridine-triazole pyta bidente, sur lequel est greffée une pince iminodiacétate tridente complexant le 99mTc(I). Les études photophysiques ont montré de bonnes propriétés optiques. Les stabilités, ainsi que les premiers résultats de cytotoxicité et de pénétration cellulaire, ont révélé une potentielle application en tant que sonde bimodale fluorescence/scintigraphie. Dans la deuxième famille de structures, un dérivé du cyclène, le DO3A, est lié à un motif pyta ou son équivalent tétrazole pytz, pour complexer resp. Un ion Ln(III) et un Re(I). Les motifs pyta et pytz servent aussi de chromophore pour sensibiliser les ions Ln(III) luminescents. La synthèse des complexes monométalliques à base de lanthanides (Eu et Tb) a été réalisée et les évaluations photophysiques ont révélé d'excellentes propriétés optiques. Dans un second temps, les premiers essais de complexation de Re(I) ont montré la possibilité d'obtenir les complexes hétérobinucléaires souhaités
Biomedical imaging has been successfully developed during the last century, with efficient technics as MRI, nuclear or optical imaging. Constant improvements lead to "multimodality", i. E. Combining different imaging modalities to add strengths and limit weaknesses of each one. Following this new philosophy, multimodal contrast agents have been developed. We aimed to prepare new bimodal ones: we synthesized new heterobimetallic complexes thanks to Click chemistry reactions, and evaluated their properties as bimodal probes. The first structure is an optimization of our previous work: a Re(I)-pyridine-triazole (Re-pyta) is bound to an iminodiacetate, which chelates radioactive 99mTc(I). This heterobimetallic complex has shown good photophysical properties and an excellent stability in biological media. This results and the first biological studies, cytotoxicity and cellular uptake, are compatible with a potential application as a fluorescent/nuclear probes. After a bioconjugation of this compound, in vivo studies should be the next step of the validation of such a probe. The second structure type contains a DO3A pattern linked to a pyta moiety or a tetrazole equivalent, pytz, to resp. Chelate a Ln(III) ion and a Re(I) ion. Pyta and pytz moieties are used as Ln-sensitizers. We synthesized Ln monometallic complexes (Ln = Eu, Tb): they revealed excellent photophysical properties. Then, through the complexation of a second ion, Re(I), we showed it is possible to get the wanted heterobinuclear complexes

L’imagerie médicale est un outil très important pour le diagnostic de nombreuses maladies. La tomographie par émission de positons (TEP scan) est l’une des techniques les plus employées de par sa forte sensibilité, mais le très court temps de demi-vie du radionucléide utilisé implique une synthèse rapide du traceur radioactif. L’imagerie optique (IO) évite l’utilisation d’éléments radioactifs, mais sa sensibilité limitée dans les tissus profonds peut entraver son application in vivo. Afin d’obtenir des sondes plus modulables en fonction du besoin du biologiste (études in vitro ou in vivo), le développement de nouveaux traceurs bimodaux est devenu un axe de recherche important. Dans ce contexte, de nouvelles molécules bimodales à base de BODIPY (fluorescentes), pouvant être marquées au 11C, ont été synthétisées. Celles-ci ont été conjuguées à des dérivés d’oestradiol pour cibler les cellules tumorales du cancer du sein. Des études in vivo pour évaluer la biodistribution des molécules marquées au 13C sont en cours. En parallèle, leur transformation en photosensibilisateurs pour la production d’oxygène singulet a été également envisagée pour une potentielle application dans le domaine de la thérapie photodynamique. D’autre part, plusieurs photosensibilisateurs à base de BODIPY ont été synthétisés et évalués dans une réaction de photooxygénation, et leur application à d’autres types de réactions est actuellement en cours
Medical imaging is a very important tool for the diagnosis of numerous diseases. The positron emission tomography (PET scan) is one of the most employed technique for its high sensibility, but the very short lifetime of the radionuclide used implies a very fast synthesis of the radioactive tracer.1,2 Optical imaging (OI) avoids the use of radioactive elements, but its limited sensibility in deep tissues can hamper its in vivo application. In order to obtain more modular probes depending on the need of the biologist (in vitro or in vivo studies), the development of new bimodal tracers is becoming an important research axis. In this context, new bimodal BODIPY-based molecules (fluorescent) that could be labelled by 11C (PET) have been synthesized. The different structures were conjugated to oestradiol to target the tumour cells of breast cancer. In vivo studies are being carried out to evaluate the biodistribution of the [13C]-labelled molecules. In parallel, their modification in photosensitizers for the production of singlet oxygen has also been considered for potential applications in the field of photodynamic therapy. On the other hand, several BODIPY-based photosensitizers have been synthesized and evaluated in a photooxygenation reaction, and their application to other types of reaction are in progress

Les travaux présentés dans ce manuscrit ont pour objectifs la synthèse chimique de nouveaux ligands de la protéine de translocation 18 kDa (TSPO), leur évaluation in vitro et le radiomarquage isotopique des candidats les plus prometteurs par l’émetteur de positons à vie brève fluor-18 (t1/2 : 109,8 minutes). Ce travail a pour finalité le développement de nouvelles sondes moléculaires ou biomarqueurs pour l’imagerie non-invasive et atraumatique par Tomographie par Emission de Positons (TEP) de la neuroinflammation, processus reconnu dans les maladies neurodégénératives telles la maladie d’Alzheimer, de Parkinson, la sclérose en plaque et certaines maladies psychiatriques.Le radioligand de choix pour l’imagerie de la TSPO est actuellement le [18F]DPA-714, une pyrazolo[1,5-a]pyrimidine marquée au fluor-18 récemment développée au laboratoire. Cependant, cette molécule subit in vivo la perte rapide de l’atome de fluor radioactif par rupture du motif fluoroalkoxy comme démontrée lors de l’étude de son métabolisme. Mon projet de thèse a donc visé à concevoir et développer de nouveaux dérivés structurellement proches de DPA-714 (analogues) pour lesquelles la liaison entre le squelette principal et le fluor-18 serait renforcée. C’est dans ce cadre que dix-neuf composés ont été préparés et évalués pour leur affinité pour la TSPO, et que deux candidats prometteurs, DPA-C5yne et CfO-DPA-714, ont été radiomarqués au fluor-18 avec de bons rendements radiochimiques (20-30 %) et de hautes radioactivités spécifiques (50-90 GBq/µmol). Ces radioligands ont également été évalués in vivo par imagerie TEP et présentent, chez l’animal, des performances équivalentes voire légèrement supérieures à [18F]DPA-714
The work presented in this manuscript aims to describe the synthesis of new ligands of the translocation protein 18 kDa (TSPO), their in vitro evaluation and, for the most promising candidates, their isotopic radiolabelling with the short-lived positron emitter fluorine-18 (t1/2 : 109.8 minutes). The ultimate goal of this work consists in developing new molecular probes, or biomarkers, for imaging neuroinflammation in a non-invasive and atraumatic manor using Positron Emission Tomography (PET). Neuroinflammatory processes have been identified in Alzheimer and Parkinson diseases, MS and various psychiatric pathologies.The radioligand of choice for imaging TSPO is currently [18F]DPA-714, a pyrazolo[1,5-a]pyrimidine radiolabelled with fluorine-18 which has been recently prepared in our laboratories. However, [18F]DPA-714 undergoes a rapid in vivo loss of the radioactive fluorine by cleavage of the fluoroalkoxy chain as demonstrated in metabolic studies. Therefore, my PhD project aimed to design and develop new structurally related analogues of DPA-714 where the linkage between the main backbone and the fluorine-18 would be reinforced. To this extent, nineteen compounds were prepared and their affinity towards the TSPO was evaluated. Two promising candidates, coded DPA-C5yne and CfO-DPA-714, were radiolabelled with fluorine-18 with good radiochemical yields (20-30 %) and high specific radioactivities (50-90 GBq/µmol). These radioligands were also evaluated by PET imaging at the preclinical stage and displayed equivalent or slightly improved results when compared to [18F]DPA-714