Academic literature on the topic 'Simulations moléculaire interactive'

L'objectif de l'approche des simulations moléculaires interactive (Interactive Molecular Simulations - IMS) est d'observer en direct la dynamique conformationnelle d'une simulation moléculaire en cours. Le retour visuel instantané permet un suivi instructif ainsi que l'observation des changements structurels imposés par la manipulation de l'IMS par l'utilisateur. J'ai mené une étude approfondie des connaissances pour rassembler et synthétiser l'ensemble des recherches qui ont développé l'IMS. La dynamique moléculaire interactive (Interactive Molecular Dynamics - IMD) est l'un des premiers protocoles IMS qui a posé les bases du développement de cette approche. Mon laboratoire de thèse s'est inspirée de celle-ci pour développer le moteur de simulation BioSpring basé sur le modèle de réseaux élastique. Ce modèle permet de simuler la flexibilité de grands ensembles biomoléculaires et ainsi potentiellement révéler des changements à longue échelle de temps qui ne seraient pas facilement saisis par la dynamique moléculaire. Ce moteur de simulation ainsi que le logiciel de visualisation UnityMol, développé par le biais du moteur de jeu Unity3D, et liés par l'interface de communication MDDriver ont été étendus pour les faire converger vers une suite logicielle complète. Le but est de fournir à un expérimentateur, qu'il soit expert ou profane, une boîte à outils complète pour modéliser, afficher et contrôler interactivement l'ensemble des paramètres d'une simulation. L'implémentation particulière d'un tel protocole, basé sur une communication formalisée et extensible entre les différents composants, a été pensée pour pouvoir facilement intégrer de nouvelles possibilités de manipulation interactive et des jeux de données expérimentales qui s'ajouteront aux contraintes imposées à la simulation. L'utilisateur peut donc manipuler la molécule d'intérêt sous le contrôle des propriétés biophysiques intégrés dans le modèle simulé, tout en ayant la possibilité de piloter à la volée les paramètres de simulation. Aussi, un des objectifs initiaux de cette thèse était d'intégrer la gestion des contraintes d'interaction ambigües du logiciel d'amarrage biomoléculaire HADDOCK directement dans UnityMol, rendant possible l'utilisation de ces mêmes contraintes à une variété de moteurs de simulations. Un axe principal de ces recherches était de développer un algorithme de positionnement rapide et interactif de protéines dans des membranes implicite tiré d'un modèle appelé Integrative Membrane Protein and Lipid Association Method (IMPALA) développée par l'équipe de Robert Brasseur en 1998. La première étape consistait à effectuer une recherche approfondie des conditions dans lesquelles les expériences ont été réalisées à l'époque, afin de vérifier la méthode et de valider notre propre implémentation. Nous verrons qu'elle ouvre des questions intéressantes sur la manière dont on peut reproduire les expériences scientifiques. L'étape finale qui conclue cette thèse était le développement d'une nouvelle méthode universelle d'interaction lipide-protéine, UNILIPID, qui est un modèle d'incorporation interactif de protéines dans les membranes implicites. Elle est indépendante de l'échelle de représentation, peut être appliquée à des niveaux tout atomes, gros-grains jusqu'au niveau d'un grain par acide aminé. La représentation de la dernière version Martini3[6] ainsi qu'une méthode d'échantillonnage Monte-Carlo et de simulation de dynamique des corps rigides ont été spécialement intégrés à la méthode, en plus de divers outils de préparation de systèmes. En outre, UNILIPID est une approche versatile qui reproduit précisément des termes d'hydrophobicité expérimentaux pour chaque acide aminé. En plus de membranes implicites simples, je décrirai une implémentation analytique de membranes doubles ainsi qu'une généralisation à des membranes de forme arbitraire, toutes deux s'appuyant sur des applications inédites
The goal of Interactive Molecular Simulations (IMS) is to observe the conformational dynamics of a molecular simulation in real-time. Instant visual feedback enables informative monitoring and observation of structural changes imposed by the user's manipulation of the IMS. I conducted an in-depth study of knowledge to gather and synthesize all the research that has developed IMS. Interactive Molecular Dynamics (IMD) is one of the first IMS protocols that laid the foundation for the development of this approach. My thesis laboratory was inspired by IMD to develop the BioSpring simulation engine based on the elastic network model. This model allows for the simulation of the flexibility of large biomolecular ensembles, potentially revealing long-timescale changes that would not be easily captured by molecular dynamics. This simulation engine, along with the UnityMol visualization software, developed through the Unity3D game engine, and linked by the MDDriver communication interface, has been extended to converge towards a complete software suite. The goal is to provide an experimenter, whether an expert or novice, with a complete toolbox for modeling, displaying, and interactively controlling all parameters of a simulation. The particular implementation of such a protocol, based on formalized and extensible communication between the different components, was designed to easily integrate new possibilities for interactive manipulation and sets of experimental data that will be added to the restraints imposed on the simulation. Therefore, the user can manipulate the molecule of interest under the control of biophysical properties integrated into the simulated model, while also having the ability to dynamically adjust simulation parameters. Furthermore, one of the initial objectives of this thesis was to integrate the management of ambiguous interaction constraints from the HADDOCK biomolecular docking software directly into UnityMol, making it possible to use these same restraints with a variety of simulation engines. A primary focus of this research was to develop a fast and interactive protein positioning algorithm in implicit membranes using a model called the Integrative Membrane Protein and Lipid Association Method (IMPALA), developed by Robert Brasseur's team in 1998. The first step was to conduct an in-depth search of the conditions under which the experiments were performed at the time to verify the method and validate our own implementation. We will see that this opens up interesting questions about how scientific experiments can be reproduced. The final step that concluded this thesis was the development of a new universal lipid-protein interaction method, UNILIPID, which is an interactive protein incorporation model in implicit membranes. It is independent of the representation scale and can be applied at the all-atom, coarse-grain, or grain-by-grain level. The latest Martini3 representation, as well as a Monte Carlo sampling method and rigid body dynamics simulation, have been specially integrated into the method, in addition to various system preparation tools. Furthermore, UNILIPID is a versatile approach that precisely reproduces experimental hydrophobicity terms for each amino acid. In addition to simple implicit membranes, I will describe an analytical implementation of double membranes as well as a generalization to arbitrarily shaped membranes, both of which rely on novel applications

Les membranes biologiques jouent un rôle crucial pour les cellules. Elles constituent leurs barrières externes et internes. Ces membranes régulent les flux de matière, d'information et d'énergie au sein des cellules. Les fonctions d'une membrane sont intimement liées à sa composition, altérer de cette composition peut altérer les fonctions membranaires. Un tel changement de composition peut être du à l'ajout de molécules exogènes, tels des médicaments ou des polluants. L'effet de ces molécules sur les membranes n'est pas toujours compris. De plus, l'environnement chimique d'une molécule affecte son comportement ; ainsi, une membrane lipidique affecte les molécules exogènes qui y sont intégrées. Les détails moléculaires de ce phénomène restent méconnus. Ici, j'ai utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour étudier l'effet de nanoparticules de carbone sur des modèles membranaires, ainsi que l'effet des membranes sur les nanoparticules. Je montre que des nanoparticules de polystyrène altèrent des propriétés membranaires, notamment l'organisation latérale des lipides. Cette organisation est affectée par d'autres molécules hydrophobes dont le fullerene C60. Cet effet dépend des molécules en jeu : les molécules aromatiques stabilisent la séparation des lipides tandis que les molécules aliphatiques mélangent les lipides. Je montre aussi que le fullerene C60 déstabilise le surfactant pulmonaire. Dans un second temps, je montre que les membranes lipidiques affectent la dimérisation de peptides transmembranaires ; puis je caractérise comment le fullerene C60 tend moins à s'agréger dans une membrane lipidique que dans des alcanes pourtant similaires chimiquement
Biological membranes have a crucial role in cells as they form their outer boundary with the plasma membrane, but also the inner boundaries as they border the organelles. Membranes regulate the flow of matter, information, and energy in all cell compartments. A membrane functions are tightly attached to its composition, so alterations of a membrane composition can alter the membrane function. Such change in composition can be due to the addition of exogenous molecules as drugs or pollutants. How these exogenous molecules alter membrane properties is not always known nor understood. In addition, the chemical environment of a molecule affects the its behavior; therefore, exogenous molecules embedded in a lipid membrane can be affected by the membrane. The molecular details of this effect on small molecules are not fully understood. In this thesis, I used molecular dynamics simulations to investigate the effect of carbon nanoparticules on the properties of membrane models, and the effect of these membranes on nanoparticules. I showed that polystyrene nanoparticules alter some membrane properties, especially the lipid lateral organization. Other hydrophobie molecules affect lipid lateral organization. This effect depends on the molecule: aromatic molecules, including C60 fullerene, stabilize the separation of the lipids; on the contrary, aliphatic molecules mix the lipids. C60 fullerene also destabilize lung surfactant. I investigated the effect of membrane properties on the dimerization of transmembrane peptides. Finally I characterized how C60 fullerene aggregate less in a lipid membrane than in chemically similar bulk alkanes

Ce travail de thèse est focalisé sur l'interaction de molécules organométalliques avec des métaux de transition. Cette thématique a un large éventail d'applications dans plusieurs domaines tels que la réalisation de nanojonctions pour la nano-électronique, la bioimagerie et le stockage d'énergie magnétique, la nano-catalyse et les applications biomédicales. Dans ce cadre général, ce projet de thèse vise la modélisation à l’échelle atomique des interactions fondamentales entre les briques moléculaires afin de comprendre leur rôle dans l’assemblage et la fonctionnalisation des nanostructures. L’outil principal utilisé est la dynamique moléculaire à partir des premiers principes selon les approches Born-Oppenheimer et Car-Parrinello. La première partie de cette thèse présente une rétrospective du domaine afin de donner une vision d’ensemble des méthodes utilisées et de l’état de l’art dans ce domaine. Le deuxième chapitre donne les éléments de base de la théorie et les méthodes qui ont été utilisées dans la thèse, au développement desquels on a aussi contribué pendant ce projet de recherche. Les résultats obtenus et leur discussion critique constituent le corps principal de cette ouvrage de thèse. Ceci est organisé dans un chapitre unique (troisième chapitre), divisé en trois sous-chapitre pour des raisons de clarté
The purpose of this study is to investigate the interaction of organometallic complexes with transition metals. This topic in question has a broad array of applications in a number of domain; realization of nanojunctions for molecular nanoelectronics, biological imaging and nanocatalysis. Within this general framework, this PhD project aims to model the fundamental interactions of molecular building blocks at the atomic level in order to understand their role in the assembly and functionalization of nanostructures. The principal tool used in this study is first-principles simulation methods such as the Born-Oppenheimer and Car-Parrinello molecular dynamics. The first chapter presents an emphasis of the current developments in the related field alongside of a retrospective on the historical developments that leads today's knowledge. The second chapter presents the basic elements of the theory behind the methods that were used in the thesis, whose development has also been contributed during this research project. Lastly, the third chapter which is organized in three sub-chapters enumerates and describes the results of the various systems studied.Molecular dynamics, constrained dynamics, molecular electronics, molecular junctions, ferrocene, fullerene, metal-organic precursors

Ce travail présente quelques résultats sur les systèmes de particules en interaction pour l'interprétation probabiliste des équations aux dérivées partielles, avec des applications à des questions de dynamique moléculaire et de chimie quantique. On présente notamment une méthode particulaire permettant d'analyser le processus de la force biaisante adaptative, utilisé en dynamique moléculaire pour le calcul de différences d'énergies libres. On étudie également la sensibilité de dynamiques stochastiques par rapport à un paramètre, en vue du calcul des forces dans l'approximation de Born-Oppenheimer pour rechercher l'état quantique fondamental de molécules. Enfin, on présente un schéma numérique basé sur un système de particules pour résoudre des lois de conservation scalaires, avec un terme de diffusion anormale se traduisant par une dynamique de sauts sur les particules

Le docking moléculaire est une tâche complexe, difficile à appréhender pour une personne seule. C'est pourquoi, nous nous proposons d'étudier la distribution cognitive des charges de travail à travers la collaboration. Une plate-forme distribuée de déformation moléculaire interactive a été mise en place afin d'étudier les avantages mais aussi les limites et les contraintes du travail collaboratif étroitement couplé. Cette première étude, basée sur trois expérimentations, a permis de valider l'intérêt d'une approche collaborative pour des tâches complexes à fort couplage. Cependant, elle a mis en évidence des conflits de coordination ainsi que des problématiques liées à la dynamique d'un groupe. Suite à cette première étude, nous avons proposés une nouvelle configuration de travail associée à des métaphores de communication haptiques afin d'améliorer la communication et les interactions entre les différents collaborateurs. Une dernière expérimentation avec des biologistes a permis de montrer l'utilité de la communication haptique pour le travail collaboratif sur des tâches complexes à fort couplage.

Graphène est un matériau bidimensionnel unique physique, chimique et les propriétés mécaniques. Il pourrait être prometteur pour de nouvelles applications, mais le contrôle nm échelle de traitement de graphène défis la technologie actuelle, en particulier dans le traitement du plasma, empêchant ainsi le développement de la technologie à base de graphène à l'échelle industrielle
Graphene is a two-dimensional material with unique physical, chemical and mechanical properties. It could be promising for novel applications, but the nm-scale control of graphene processing challenges current technology, especially in plasma treatment, thus preventing the development of graphene based technology at industrial scale. The main issue associated with plasma/graphene processes is the atomic thickness of the material: graphene is easily damaged upon exposure to reactive plasma. One critical question to answer then: is it possible to use conventional plasma technologies to pattern/clean/dope graphene layers, as is done for other materials in the microelectronic industry?Hydrogen plasmas have been shown to be promising for graphene treatment with minimal damages, but little is known about the fundamental mechanisms involved in graphene etching. Thus, in our work, we applied classical molecular dynamics (MD) simulations of H2 plasma/graphene interaction to assist the development of three important processes. First, MD allowed us to explain the lateral etching mechanisms of graphene nanorribons (GNR) in downstream H2 plasmas, which is an important technological step to produce GNR with a width<10 nm. Second, we show that H2 plasmas can be used to clean polymeric residues from the graphene surface (selective removal of PMMA/photo-resist residues or atmospheric contaminant from its surface). Modeling results combined with experimental work shows very promising results in this application, which is demanded by the entire graphene community. Third, MD simulations were also used to assist the development of multilayer graphene processing by Atomic Layer Etching. Although irreversible damages of graphene are observed when the ion bombarding energy is in the 5-50 eV range, MD predicts a very interesting phenomenon at 20-25eV range: the implantation of hydrogen atoms and subsequent formation of H2 gas sandwiched between first two layers. This causes a pressure rise, which leads to a lift-off of the entire top graphene layer. This result from modeling suggests that H2 plasmas can be used to etch graphene layer by layer in a controlled way through an entirely new mechanism. However, in order to avoid damages of underneath layers during the processing, additional investigations should be provided.In conclusion, several novel and unexpected results were obtained during the present PhD study and MD simulations have proven to be a powerful tool to assist plasma process development. Indeed, based on this fundamental research work an ANR project was launched to develop cleaning, doping and etching processes of graphene in the ICP reactors available in the LTM laboratory, Grenoble, France. MD calculation developed during this PhD will therefore continue to be used to assist further the development of innovative processes.The current PhD project was held in LTM etching group Grenoble, France under supervision of Gilles Cunge and Emilie Despiau-Pujo in the framework of the Chair of Excellence 2010 of Prof. David Graves and financial support of Nanoscience Foundation. We would like to acknowledge collaboration with several groups from Institute Neel (Vincent Bouchiat, Laurence Magaud and Johann Coraux) and our colleagues from CEA-Grenoble, France (Okuno Hanako)

Depuis leur découverte, par Hakomori durant les années 1989-1993, les interactions sucre-sucre ont été étudiées par diverses méthodes. Elles représentent un nouveau type d'interaction moléculaire rencontré dans l'adhésion et la reconnaissance cellulaire. Une des structures impliquées dans ce mécanisme est le déterminant Lewisx (Lex) (Ga14 [Fuc13]GcNAc1R). Des agglomérats de glycosphingolipides du Lewisx (Lex GSLs) se forment à la surface des cellules, et l'interaction entre ces microdomaines a été proposée comme étant responsable de l'étape initiale de l'adhésion cellulaire, l'embryogénèse et le phénomène de métastase. Cependant, le mécanisme moléculaire précis de ces interactions faibles n’à toujours pas été élucidé, ni le rôle primordial que joue l'ion calcium. Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé conjointement la chimie de synthèse organique et la simulation de dynamiques moléculaires pour étudier cette interaction. Ce mémoire est compose de cinq chapitres. Le premier est consacré au rappel de la découverte de cette interaction homotypique et cite les diverses techniques expérimentales qui ont été employées pour l'étude de celle-ci. Dans le deuxième nous décrivons la synthèse totale de deux glycosphingolipides pentaosyles Lex désoxygénés, qui seront utilisés expérimentalement pour déterminer précisément les groupements hydroxyles impliqués dans les interactions. Nous avons étudié également la glycosylation régiosélective de la glucosamine et l'utilisation d'un éthyl 2,3,4-tri-O-benzyl-1-thio-¦Á-L-fucopyranoside dans la synthèse du trisaccharide Lex. Ces deux parties sont détaillées dans le troisième et le quatrième chapitre. Le cinquième chapitre, enfin, est dédié à la description des études théoriques qui ont été mené dans le cadre de ce travail. Plusieurs simulations de dynamique moléculaire, en solvant explicite avec et sans ions calcium, d'un agglomérat de Lex ont permis l'établissement d'un nouveau modèle moléculaire décrivant l'interaction. L'analyse précise de ces deux trajectoires nous procure des renseignements précieux sur l'énergie de la dimérisation du Lex. Les interprétations détaillées du réseau de liaison hydrogène et de l'affinité spécifique de certains groupes hydroxyles vis-à-vis des ions calcium nous donnent des informations originales et essentielles sur cette interaction. 

Le repliement de biomolécules à partir de méthodes computationelles reste un grand défi. Plus particulièrement, les simulations de dynamique moléculaire tout-atomes sont intrinsèquement longues et ne permettent pas encore d’atteindre l’échelle de temps de la microseconde de façon courante. En général, un approche gros-grain est préférée pour simuler des systèmes plus grands et des échelles de temps plus longues. Les approches automatiques comme la dynamique moléculaire ne tiennent pas compte de l’expertise de l’investigateur. Ce travail de thèse explore le repliement des biomolécules au moyen de simulations de dynamique moléculaire interactives avec les modèles gros-grains OPEP et HiRE-RNA, respectivement dédiés aux acides aminés et nucléiques. Les simulations interactives sont comme les simulations classiques, mais permettent en plus à l’utilisateur d’appliquer des forces sur une sélection d’atomes et d’observer la réaction du système en direct pendant que la simulation tourne depuis un logiciel de visualisation moléculaire. Des développements logiciels dédiés ont été faits dans un de ces programmes, UnityMol, couplé aux simulations gros-grain OPEP et HiRE-RNA. Ce travail est complété par une incursion dans la biologie intégrative. L’utilisation de modèles théoriques et expérimentaux est proposée sous deux formes: l’introduction de biais dans les simulations pour les faire converger plus rapidement vers des résultats plausibles et le guidage des utilisateurs au cours de sessions interactives. Cette réflexion montre la complémentarité des méthodes théoriques et des méthodes expérimentales pour l’étude des biomolécules. Quelques essais de repliement ont été menés par des simulations interactives avec nos outils. Une approche dite collaborative (ou plus généralement “crowdsourcing”) au repliement de molécules d’ARN gros-grains avec le modèle HiRE-RNA fut menée. Le repliement de peptides a suivi dans une configuration de laboratoire avec OPEP. En complément, des aspects de réalité virtuelle et des améliorations de performance du logiciel de simulation de réseaux de ressorts BioSpring ont été explorés
The folding of biomolecules by computational methods remains a big challenge. Most notably, all-atom molecular dynamics (MD) simulations are intrinsically time consuming and do not yet commonly reach the microsecond time scale. Generally, a coarse-grained approach is preferred to simulate bigger systems and larger time scales. Automated approaches like MD do not account for the investigator expertise. The present thesis explores the folding of biomolecules with interactive molecular dynamics (IMD) simulations using the OPEP and HiRE-RNA models, respectively for amino acids and nucleic acids. IMD is like MD, but in addition, the user can apply forces on a selection of atoms and see the reaction of the system live from a molecular visualization software while the simulation is running. Dedicated software developments were done in such a program named UnityMol, coupled with coarse-grained OPEP and HiRE-RNA simulations. The picture is completed with an incursion into integrative biology. The use of theoretical and experimental models is proposed in two declinations: biasing MD simulations to faster converge to plausible results and guide users during interactive sessions. This work shows the complementarity of experimental and theoretical methods when it comes to biomolecules. A few trials at folding with IMD and our set of tools are exposed: mainly a crowdsourcing approach to RNA folding with coarse-grained HiRE-RNA models and the interactive folding of peptides in a laboratory setup of OPEP simulations. In complement, virtual reality aspects and performance enhancement of a spring network model simulation package named BioSpring have been explored

Les cycles peptidiques (CPs) composés d’un nombre paire d’acides aminés avec l’alternance de chiralité L/D, sont capables de s’auto assembler pour former des nanotubes peptidiques tubulaires creux grâce à un réseau de liaisons d’hydrogène. La partition des CPs hydrophobes dans une membrane lipidique forme un nanotube transmembranaire, alors que les CPs chargés caractérisé par l’amphipacité montrent une forte activité antibactérienne contre les bactéries gram+/-. Le but de ce travail consiste principalement à étudier les interactions des CPs avec des membranes lipidiques par simulations de dynamique moléculaire utilisant l’approche gros grains, pour mieux caractériser le processus d’auto assemblage, la formation de nanotubes transmembranaires et l’action antibactérienne des CPs. Les résultats obtenus montrent que l’activité de CPs est gouvernée par les propriétés physico-chimiques de la l’interaction des CPs avec les têtes polaires de la membrane. Dans le cas des CPs hydrophobes, les peptides s’auto-assemblent en amas à la surface des membranes avant de s’auto organiser à l’intérieur des bicouches lipidiques pour former des nanotubes transmembranaires. Dans le cas des CPs chargés, leur action antibactérienne semble résulter de l’extraction et la libération de micelles de phospholipides de la membrane qui est précédée par l’adsorption des peptides à la surface des membranes en mode dit carpet-like. L’ensemble de cette étude a nécessité un grand effort d’optimisation des champs de forces gros grains existants. Nous avons en effet montré leurs limites et optimisés les paramètres d’interaction impliquant plusieurs acides amines comme les résidus Leu, Trp, Arg et Lys. Nous avons étendu l’étude au repliement de peptides hélicoïdaux transmembranaires et antimicrobiens montrant ainsi la transférabilité du champ de force GG optimisé
Cyclic peptides (CPs) composed of an even number of alternating D and L amino acids, are able to self-assemble into hollow tubular peptide nanotubes by means of a network of hydrogen bonds. The partition of hydrophobic CPs in lipid membranes forms an artificial transmembrane nanotube, while charged CPs characterized by amphipathic properties exhibit high antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. The main goal of our investigation consisted to studying the interaction of cyclic peptides with lipid membranes using coarse grained molecular dynamics simulations in order to characterize the process of self assembly in solution, formation of transmembrane nanotubes and antibacterial activity of cyclic peptides. The results obtained revealed that, the activity of these CPs are governed by their physicochemical properties and by the interactions with the membrane lipid head-groups. In the case of hydrophobic CPs, the peptides pre-assemble as clusters before re-organizing in the interior of the membrane to form transmembrane nanotubes. For cationic CPs, the antibacterial activity seems to result from a release of phospholipid micelles following a carpet-like model adsorption. This study required a large effort in optimizing the coarse grain force field published so far. We have indeed shown their shortcomings, and optimized the parameters describing the interactions involving several amino-acids such as Leu, Trp, Arg and Lys. We have extended the study to the investigation of the folding of transmembrane and antimicrobial peptides probing hence the transferability of the optimized coarse grained model force field

La drépanocytose est une maladie génétique qui se caractérise par des globules rouges en forme de faucille. Chez les personnes atteintes de drépanocytose, ces globules rouges (GR) adhèrent à l’endothélium vasculaire et provoquent ainsi une vaso-occlusion. Ce phénomène s’explique par la surexpression de la protéine Lutheran (Lu) à la surface des globules rouges falciformes qui se lie fortement à la Laminine (Ln) 511/521 exprimée par l’endothélium vasculaire enflammé. Le but de cette étude est d’identifier un inhibiteur d’interaction protéine-protéine (PPI) qui possède une forte probabilité de liaison à Lu afin d’inhiber l’interaction Lu-Ln 511/521. Un criblage virtuel de 1 295 678 composés ciblant la protéine Lu a été réalisé. La validation préalable d’un protocole de scoring a été envisagée sur la protéine CD80 qui présente un site de liaison avec des caractéristiquestopologiques et physico-chimiques similaires au site de liaison prédit sur Lu ainsi que plusieurs ligands avec des constantes d’affinité connues. Ce protocole contient différentes étapes de sélection basées sur les affinités calculées (scores), des simulations de dynamique moléculaire et les propriétés moléculaires. Un protocole de scoring fiable a été validé sur CD80 avec le programme de docking DOCK6 et les fonctions de scoring XSCORE et MM-PBSA ainsi qu’avec la méthode decalcul FMO. L’application de ce protocole sur Lu a permis d’obtenir deux ligands validés par des tests in vitro qui font l’objet d’un dépôt de brevet. La fonction de scoring XSCORE a permis d’identifier neuf autres ligands qui semblent aussi être des candidats prometteurs pour inhiber l’interaction Lu-Ln 511/521
Drepanocytosis is a genetic blood disorder characterized by red blood cells that assume an abnormal sickle shape. In the pathogenesis of vaso-occlusive crises of sickle cell disease, red blood cells bind to the vascular endothelium and promote vaso-occlusion. At the surface of these sickle red blood cells, the overexpressed protein Lutheran (Lu) strongly interacts with the Laminin (Ln) 511/521.The aim of this study was to identify a protein-protein interaction (PPI) inhibitor with a highprobability of binding to Lu for the inhibition of the Lu-Ln 511/521 interaction. A virtual screening was performed with 1 295 678 compounds that target Lu. Prior validation of a robust scoring protocol was considered on the protein CD80 because this protein has a binding site with similar topological and physico-chemical characteristics and it also has a series of ligands with known affinity constants. This protocol consisted of multiple filtering steps based on calculated affinities (scores), molecular dynamics simulations and molecular properties. A robust scoring protocol was validated on the protein CD80 with the docking program DOCK6 and the scoring functions XSCORE and MM-PBSA and also with the FMO method. This protocol was applied to the protein Lu and we found two compounds that were validated by in vitro studies. The protection of these ligands by a patent is under process. Nine other compounds were identified by the scoring functionXSCORE and seem to be promising candidates for inhibiting the Lu-Ln 511/521 interaction