Dissertations / Theses on the topic 'Simulation – Dissertation universitaire'

Plus un problème est complexe, plus la quantité de ressources informatiques nécessaires pour le simuler est importante. D’autre part, le besoin de précision dans les résultats d’un système ne sera pas le même selon sa phase de conception et le domaine étudié. L'objectif de cette thèse est de proposer une stratégie de modélisation multi-fidélité rapide et peu couteuse en ressources de calcul. Pour répondre à ce besoin, une modélisation hybride est développée, couplant approche Model-Based System Engineering (MBSE) et métamodèle basé sur les hypersurfaces Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS). Plus précisément, l’enjeu scientifique de ce travail est le développement du métamodèle basé sur les entités NURBS pour simuler le comportement de systèmes fortement non-linéaires nécessitant une modélisation haute-fidélité mais capable de fournir les résultats en temps réel pour être compatible avec l’approche MBSE. Dans ce contexte, le métamodèle basé sur les entités NURBS est obtenu comme solution d’un problème d’optimisation résolu avec un algorithme au gradient. En outre, un terme de lissage est intégré dans la formulation du problème pour non seulement réduire l’influence d’éventuelles non-linéarités parasites de la base de données d’entraînement mais également pour limiter le phénomène d’overfitting. L’enjeu technicoscientifique de ce travail est de parvenir à coupler l’approche générale MBSE avec le métamodèle à base de NURBS
The more complex the problem, the greater the amount of computational resources needed to simulate it. On the other hand, the need for accuracy in the results of a system will not be the same depending on its design phase and the domain studied. The goal of this thesis is to propose a fast, low-cost multi-fidelity modeling strategy. To meet this need, a hybrid modeling approach is developed that combines Model-Based System Engineering (MBSE) and a metamodel based on Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS) hypersurfaces. More specifically, the scientific challenge of this work is to develop a metamodel based on NURBS entities to simulate the behavior of highly nonlinear systems that require high fidelity modeling but are capable of providing results in real time to be compatible with the MBSE approach. In this context, the NURBS entity-based metamodel is obtained as a solution to an optimization problem solved with a gradient algorithm. In addition, a smoothing term is included in the problem formulation, not only to reduce the influence of any spurious nonlinearities in the training database, but also to limit the phenomenon of overfitting. The technical and scientific challenge of this work is to couple the general MBSE approach with the NURBS-based metamodel

L’enseignement pratique préclinique en endodontie (la plus grande part de l’activité d’un omnipraticien) est fondamental pour la formation initiale et continue des chirurgiens-dentistes. Avec les évolutions technologiques, l’apparition de nouveaux matériaux, d’instruments et de nouvelles techniques opératoires nécessite une évaluation in vitro de leurs performances et un entrainement intensif préalable à leur utilisation sur des patients. Des modèles endodontiques humains, animaux et artificiels (résine) ont été proposés pour y parvenir, mais ils présentent des limites importantes. L’objectif principal de cette thèse est de développer le procédé de fabrication d’un simulateur de système canalaire (SC) biomimétique, présentant une composition, une microstructure et une anatomie plus proche d’une racine dentaire naturelle que les alternatives existantes à ce jour. Pour tenter de palier les limites des SC existants, un SC céramique a été élaboré, basé sur l’hydroxyapatite (HAp) microporeuse et mis en forme par la méthode de coulage. Le volume pulpaire a été formé à l'intérieur du SC par la combustion d’une matrice calcinable mise en forme par une technique additive de stéréolithographie. Le SC a été finalisé par l’imprégnation de la céramique avec une résine époxy (pour améliorer la sensation tactile lors de l'instrumentation endodontique). Ce SC développé possède de nombreuses propriétés comparables à la dentine naturelle: le même composant minéral (HAp), la porosité de 0-30%, la taille des pores de 0,8 à 5 µm, une bonne dureté (65-500 HV), la morphologie du canal variable en fonction du besoin, la radio-opacité, etc. L'étude pilote sur l'évaluation de l'application de ce SC par les étudiants en chirurgie dentaire a confirmé que comportement radiologique de SC en céramique était meilleur que celui des SC résineux du marché. Ce SC était adapté aux travaux pratiques d’endodontie et présente des perspectives pour l’entraînement pratique d’étudiant ou la recherche sur matériaux endodontiques
Endodontic therapy is often complicated and technically demanding. The “in vitro model” to simulate natural human teeth is highly needed for teaching and training dental students in pre-clinics or dental surgeons in continuing dental education courses. Moreover, remarkable development and research of endodontic technology also requires good model for in vitro performance evaluation prior to use on patients. Different practice models, including extracted human teeth, animal teeth or simulated root canals in epoxy resin blocks, etc., cannot satisfy the specific requirements. The objective of this thesis is to develop a process of fabricating a biomimetic dental root canal model (RCM) with a composition, microstructure and anatomy close to a natural tooth root. In order to overcome the limitations of existing RCMs, a ceramic root canal model (C-RCM) was developed, based on microporous hydroxyapatite (HAp), shaped by the casting method, with internal pulp cavity moulded by stereolithographic technique and finished by resin impregnation (to improve the tactile sensation during endodontic instrumentation). Many properties of this SC were shown comparable to the natural dental root: the same mineral component (HAp), porosity of 0-30%, the pore size of 0.8-5 µm, the good hardness (65-500 HV), the potential of customization of variable canal morphology, the suitable radio-opacity, etc. The pilot study on the evaluation of the application of this C-RCM by dental students was carried out and confirmed that better radiological behaviour for C-RCM than commercial resin RCM. This canal simulator poses no risk of infection, available in large numbers, allowing the objective assessment through its uniformity, therefore, well suits the endodontic practices and presents promising potential for training student or research on new endodontic technology

Les inhibiteurs covalents ciblés (TCI) sont très prometteurs pour la recherche de nouveaux médicaments. Ils offrent un certain nombre d’avantages par rapport aux inhibiteurs réversibles traditionnels, comme un temps de séjour prolongé, une puissance accrue et la possibilité d’apporter des modifications pour une conception efficace. Les inhibiteurs de kinases sont les exemples les plus courants d’ITC. Les enzymes phosphoinositide 3-kinase (PI3K) sont des cibles médicamenteuses importantes en oncologie car elles sont impliquées dans la voie de signalisation de nombreuses fonctions cellulaires telles que le contrôle de la croissance, le métabolisme et l’initiation de la traduction. Les résidus lysine (Lys) ont suscité un intérêt croissant comme alternative pour l’inhibition covalente ciblée. Récemment, les premiers inhibiteurs sélectifs et irréversibles avec des groupes esters comme tête électrophile ciblant le résidu Lys779 et inactivant de manière covalente l’enzyme PI3Kδ ont été rapportés. L’objectif principal de cette thèse est d’élucider le mécanisme de l’inhibition covalente de PI3Kδ par ces inhibiteurs ester afin d’aider à la conception future de nouveaux inhibiteurs avec des activités supérieures. Avant les études mécanistiques sur l’enzyme, nous avons d’abord effectué des calculs ab initio et DFT sur la réaction modèle entre la méthylamine et les acétates de méthyle, phényle et p-NO2 phényle en solution aqueuse. Les mêmes systèmes modèles ont ensuite été étudiés par l’approche de dynamique moléculaire QM/MM "à double niveau". Pour l’option "bas niveau", les simulations QM/MM ont été conduites au niveau PM3/TIP3P, et elles ont permis d’obtenir l’échantillonnage du système dans le cadre de la technique « umbrella sampling ». Les structures obtenues ont ensuite été utilisées pour obtenir des corrections perturbatives à l’énergie libre avec une région QM de "haut niveau" décrite par la méthode M06-2X/6-311+G(d,p). Les résultats montrent que la première étape implique la formation d’un intermédiaire tétraédrique zwittérionique. Ensuite, pour des esters suffisamment électrophiles, tels que le dérivé p-NO2, la réaction se déroule par dissociation du zwittérion sous forme de paire d’ions, suivie d’un transfert de protons conduisant à la formation des produits attendus. Nous avons utilisé des outils théoriques similaires pour étudier les mécanismes d’inhibition dans le cas de l’enzyme. Tout d’abord, un modèle de site actif de l’enzyme a été construit par des simulations classiques de dynamique moléculaire. Ensuite, l’approche ONIOM QM:QM au niveau M06-2X/6-31+G(d,p):PM6 a été appliquée pour obtenir les mécanismes de réaction envisageables dans ce site actif. Ces calculs nous ont permis d’affiner les mécanismes de réaction dans l’environnement enzymatique qui confirment globalement les étapes obtenues à partir du petit système modèle. Nous avons finalement utilisé ces informations pour aborder une étude QM/MM dynamique sur l’enzyme en utilisant le même protocole "double niveau" établi pour le petit système modèle, ce qui nous a permis d’obtenir le profil d’énergie libre du mécanisme d’inhibition de PI3Kδ pour le dérivé p-NO2 de l’inhibiteur ester. La barrière calculée est en bon accord avec les données cinétiques expérimentales disponibles, ce qui valide l’approche théorique proposée et les mécanismes obtenus. Grâce à l’élucidation du mécanisme d’inhibition de composés précédemment testés expérimentalement, notre étude ouvre la voie à la découverte de nouveaux inhibiteurs à activité améliorée à l’aide des outils de la chimie théorique
Targeted Covalent Inhibitors (TCIs) hold great promise for search of new drugs. They offer a number of potential advantages over traditional reversible inhibitors, such as extended residence time, increased potency, and the ability to make modifications for effective design. Kinase inhibitors are the most common examples of TCIs. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) enzymes are important drug targets in oncology as they are involved in the signaling pathway for many cellular functions such as growth control, metabolism and translation initiation. Lysine (Lys) residues have gained increasing interest as an alternative for targeted covalent inhibition. Recently, the first selective and irreversible inhibitors with ester groups as electrophilic head targeting the Lys779 residue and covalently inactivating the PI3Kδ enzyme were reported. The main objective of this thesis is to elucidate the mechanism of the covalent inhibition of PI3Kδ by these ester inhibitors in order to assist future design of new inhibitors with superior activities. Prior to the mechanistic studies on the enzyme, initially, we performed ab initio and DFT calculations on the model reaction between methylamine and methyl, phenyl and p-NO2 phenyl acetates in aqueous solution. The same model systems were then studied by the "dual-level" QM/MM molecular dynamics approach. For the “low-level” option, PM3/TIP3P umbrella sampling QM/MM simulations were applied for the sampling. The obtained structures were then used to obtain perturbative corrections to the free energy with a “high-level” QM region at the M06-2X/6-311+G(d,p) level. The results show that thefirst step involves the formation of the zwitterionic tetrahedral intermediate. Then, for sufficiently electrophilic esters, such as the p-NO2 derivative, the reaction proceeds by dissociation of the zwitterion as an ion pair, followed by proton transfer leading to the formation of the expected products. We, then, employed similar computational tools to shed light on the mechanistic aspects of the enzyme. First, an active site model of the enzyme was built through classical molecular dynamics simulations. Then, ONIOM QM:QM approach at the M06-2X/6 -31+G(d,p):PM6 level was applied to get possible reaction mechanisms in this active site. These calculations guided us to refine the reaction mechanisms in enzyme environment which globally confirm the steps obtained from the small model system. We finally used this information to approach a dynamic QM/MM study on the enzyme using the same“dual-level” protocol established for the small model system, which allowed us to obtain the free energy profile of the inhibition mechanism of PI3Kδ for p-NO2 derivative of the ester inhibitor. The calculated barrier is in good agreement with the available experimental kinetic data, which validates the proposed theoretical approach and the obtained mechanisms. Through the elucidation of the inhibition mechanism of previously experimentally tested compounds, our study paves the way for the discovery of new inhibitors with improved activity with the help of theoretical chemistry tools

Le modèle de programmation InKS vise à améliorer la lisibilité, la portabilité et la maintenabilité des codes de simulation tout en accroissant la productivité des développeurs de telles applications. Pour atteindre ces objectifs, InKS propose deux langages, chacun dédié à une partie de l’application. Le premier, InKS PIA , permet d’exprimer les aspects algorithmiques d’un code de simulation scientifique tout en laissant les choix d’optimisation de côté. Il s’agit de décrire les fondations de la simulation : son algorithme. Le second langage, InKS PSO , permet aux spécialistes de l’optimisation de réutiliser les informations contenues dans l’algorithme pour exprimer une large variété de choix d’optimisation. Le modèle permet d’écrire de nombreuses versions des optimisations, typiquement une par architecture, à partir d’un unique algorithme. En basant les différentes versions d’un programme sur sa partie invariante, l’algorithme, le modèle InKS limite la réécriture du code, boostant la productivité des développeurs. Suite à la proposition du modèle InKS et de son implémentation, nous avons évalué le modèle au travers de l'implémentation de simulations de plasma: le système Vlasov-Poisson 6D. Cette évaluation a permis de mettre en évidence certaines bonnes propriétés du modèle, notamment en matière de séparation des aspects, mais aussi à montrer sa généralité et ses performances. Pour ce faire, nous avons comparé l'efficacité de deux implémentations du système Vlasov-Poisson 6D, écrite sur InKS ou Fortran. Pour les optimisations les plus importantes, le nombre de lignes dans les deux cas est similaire. Cependant, la présence de l'algorithme permet d'ordonnancer automatiquement, en une simple ligne, un large ensemble de calcul, verbeux et potentiellement sujet aux erreurs. Ainsi, dans les parties non critiques du code, InKS PSO peut résumer une partie du programme de manière concise, permettant de se concentrer sur les parties de calcul intensif. Par ailleurs, en limitant la réécriture du code aux seules optimisations, InKS permet de tester plusieurs stratégies d'optimisations afin d'identifier la plus adaptée à une architecture donnée. En comparaison, dans ces situations, les applications traditionnelles requièrent la réécriture d'une plus grande partie du code, limitant le temps consacré à la recherche des meilleures stratégies d'optimisation
The InKS programming model aims to improve readability portability and maintainability of simulation codes as well as boosting developer productivity. To fulfill these objectives, InKS proposes two languages, each dedicated to a specific concern. First, InKS PIA provides concepts to express simulation algorithms with no concerns for optimization. Once this foundation is set, InKSPSO enables optimization specialists to reuse the algorithm in order to specify the optimization part. The model offers to write numerous versions of the optimizations, typically one per architecture, from a single algorithm. This strategy limits the rewriting of code for each new optimization specification, boosting developer productivity.We have evaluated the InKS programming model by using it to implement the 6D Vlasov-Poisson solver and compared our version with a Fortran one. This evaluation highlighted that, in addition to the separation of concerns, the InKS approach is not more complex that traditional ones while offering the same performance. Moreover, using the algorithm, it is able to generate valid code for non-critical parts of code, leaving optimization specialists more time to focus on optimizing the computation intensive parts

L’utilisation de nanoparticules de haut numéro atomique pour potentialiser les effets de la radiothérapie fait l’objet de nombreux travaux de recherches. Historiquement, l’intérêt porté à ces nanoparticules repose sur un principe d’action physique : en densifiant la matière, les nanoparticules localisées dans une tumeur augmentent localement la probabilité d’interaction des rayonnements ionisants avec celle-ci. L’augmentation de la dose délivrée localement serait alors associée à un stress oxydatif et à une augmentation des lésions de l’ADN. Ainsi la radio-sensibilisation liée aux nanoparticules permettrait d’une part de lutter contre la radio-résistance et d’autre part d’améliorer l’index thérapeutique. La radiothérapie constitue l’un des piliers du traitement du cancer du sein. Néanmoins, les tumeurs mammaires sont hétérogènes et plusieurs sous populations coexistent avec des sensibilités différentes aux traitements. Les cellules souches cancéreuses (CSC) et le processus de transition épithélio-mésenchymateuses (TEM) contribuent principalement à cette hétérogénéité et confèrent aux cellules tumorales des propriétés de plasticité, de tumorogénicité et de résistance à la mort cellulaire. Dans le cas particulier du cancer du sein, les cellules issues de la TEM et les cellules souches cancéreuses partagent un même phénotype surfacique caractérisé par la perte d’expression de la protéine membranaire CD24 et la surexpression de CD44. Ce travail de thèse vise à évaluer l’efficacité de nanoparticules métalliques de nature (or, platine), de taille (5 à 35 nm) et de charges (positives, négatives) différentes comme agents potentialisateurs des effets de l’irradiation sur des modèles de tumeurs mammaires aux statuts épithélio-mésenchymateux différents. Face à la difficulté à mettre en évidence un effet biologique significatif du double traitement in vitro, j’ai cherché à comprendre quels paramètres physiques, chimiques et biologiques sont nécessaires pour observer l’effet radiosensibilisant. L’un des principaux enjeux a été de parvenir à une bonne diffusion des nanoparticules au sein des tumeurs. Pour comprendre les mécanismes, nous avons comparé la réponse transcriptomique de cellules cancéreuses mammaires, au fond génétique commun mais de phénotype épithélial ou mésenchymateux (triées selon leur niveau d’expression CD24/CD44), exposées à un groupe de nanoparticules de composition physico-chimique différente de manière à s’affranchir d’un l’effet qui serait spécifique à une nanoparticule. L’analyse du transcriptome souligne l’importance des structures membranaires et extracellulaires dans la reconnaissance et l’interaction préférentielle des nanoparticules avec les cellules mésenchymateuses. Ces résultats sont d’autant plus importants que l’identification de gènes et de mécanismes clés favorisant l’accumulation de nanoparticules dans les cellules cancéreuses les plus résistantes aux traitements devrait permettre d’améliorer la conception de nouvelles nanoparticules à haut potentiel thérapeutique
The use of high-Z nanoparticles to enhance radiotherapy effects has gained momentum over the last decade. Historically, as nanoparticles increase tumor density, they were thought to improve radiation dose by locally increasing the probability of interactions with ionizing radiations. Local dose enhancement is then associated with increased oxidative stress and DNA damage. Therefore, radiosensitization with nanoparticles could impair radioresistance as well as improve therapeutic index. Radiotherapy is a cornerstone of breast cancer treatment. However, mammary tumors are heterogeneous and comprise distinct populations of cancer cells that respond differently to treatments. Cancer stem cells (CSC) and epithelial to mesenchymal transition (EMT) are major factors contributing to cancer cells plasticity, tumor heterogeneity, and escape from programmed cell death (apoptosis). In breast cancer, both CSC and cells undergoing EMT are characterized by the expression of two surface markers CD24 and CD44 (CD24-/low, CD44 high). This work aims to evaluate the efficiency of high-Z nanoparticles of different nature (gold, platinum), different size (from 5 to 35 nm) and different surface charge (positive and negative) as potent radiosensitizer on several breast cancer models of different epithelial or mesenchymal state. As no significant change could initially be observed in vitro following the combination of nanoparticles with radiation compared to radiation alone, I gain insight on the influence of physical, chemical and biological parameters required for characterizing radio-enhancement. Among them, I focused on improving the diffusion of nanoparticles and their internalization in tumor cells. I showed that nanoparticles uptake by breast cancer cells was depending on their mesenchymal state: nanoparticle internalization by cancer cells is dramatically increased in mesenchymal-like cancer cells compared to epithelial-like cells across a panel of several breast cancer cell lines. Importantly this discrepancy was not affected by the charge, size or surface chemistry of the nanoparticles themselves. This strongly suggests a cell-dependent mechanism, in opposition to the current paradigm that nanoparticles uptake is mainly governed by their inherent physical/chemical properties. This study emphasized the importance of membrane and extracellular structures in nanoparticle recognition and preferential interaction with cells. Our results are of peculiar interests as the identification of genes or mechanisms facilitating nanoparticles accumulation into radioresistant cancer cells could further conception of promising therapeutic nanoparticles

La simulation 3-D bénéficie des progrès constants de l'informatique. Il existe aujourd'hui plusieurs simulateurs 3-D comme des simulateurs de vol ou de conduite qui plongent l'utilisateur dans un environnement lui permettant d'apprendre à piloter un avion ou conduire une voiture. L'avantage d'un simulateur est évident : il permet aux utilisateurs de faire des erreurs et d'apprendre grâces à ces erreurs, sans qu'il y ait de graves répercussions. La médecine profite encore mal de ces progrès technologiques et garde une méthode d'apprentissage classique (cours, livres,. . . ). Le but de ma thèse est donc de créer un simulateur 3-D d'anesthésie loco-régionale permettant d'aider à apprendre l'anesthésie loco-régionale, en utilisant un patient virtuel 3-D que l'utilisateur peut anesthésier à volonté et dans de nombreux cas de figure.

L'objectif principal de notre projet est de créer un modèle numérique complet du système pelvien de la femme enceinte prenant en compte l'intégralité des structures anatomiques de suspensions du pelvis, leurs propriétés biomécaniques et permettant la simulation d'accouchement eutocique et dystocique.Nous travaillons avec un modèle tridimensionel du pelvis de la femme enceinte créé à partir d'IRM réalisées chez une parturiente volontaire à différents âges gestationnels de la grossesse (16, 32 et 38SA) et en post-partum (2mois, 1an). Chaque organes, muscles et ligaments du pelvis ont été reconstruits numériquement permettant de générer un modèle géométrique complet représentatif du système pelvien. Nous avons effectué une analyse géométrique de ces structures, notamment musculaires et ligamentaires. Par la suite nous avons effectué des simulations numériques par méthode des Eléments Finis (EF), en intégrant notamment les propriétés biomécaniques des tissus et des trajectoires de tête imposées. Ce système permet d'analyser les déformations des structures périnéales lors d'un accouchement normal puis dystocique.L'étude approfondie au cours de la grossesse des ligaments utérosacrés et du muscle releveur de l'anus, met en évidence une modification géométrique de ces structures, jouant un rôle dans la statique pelvienne et ce dès le 2ème trimestre de grossesse. Cette reconstruction numérique en 3D a permis de réaliser un modèle d'enseignement (mannequin simple) et d'entraînement au geste de délivrance artificielle et de révision utérine. Cet outil a été testés auprès de gynécologue-obstétriciens, sages-femmes et internes afin d'élaborer un modèle final dont l'intérêt pédagogique a été validé. Par la suite, nous avons élaboré un modèle de simulation d'accouchement, paramétré, permettant de faire varier différents critères maternels et foetaux comme l'orientation, la taille et la flexion de la tête foetale. Dans un premier temps la simulation d'accouchement physiologique permet l'analyse de l'impact de l'accouchement sur ces mêmes structures pelviennes. Nous avons dans un second temps fait varier différents critères permettant d'aboutir à la dystocie. Nous travaillons également sur le développement de capteurs de pressions et mouvements, intégrés à des cuillères de forceps. Cet outil permet d'effectuer une analyse numérique du geste d'extraction par forceps.Cet outil paramétré de simulation numérique d'accouchement va permettre d'étudier les différents impacts de l'accouchement sur l'équilibre fragile des structures pelviennes. Ainsi il serait possible d'analyser la survenue de complications obstétricales maternelles et foetales. Ainsi il serait possible d'expliquer les lésions périnéales à court, moyen et long terme lié à l'accouchement. Cet outil permettrait également d'enseigner la mécanique et la gestuelle obstétricale parfois complexe
We aim at developing a complete 3D numerical model of a parturient pelvic system representing all the anatomical structures of the pelvis such as ligament, muscle and organs. Then we generate a parametric FE model that allows simulating normal and dystocic vaginal delivery.We have developed a parturient pelvic numerical model at different gestational ages, 16, 32 and 38 weeks of gestation, (WG) and in postpartum (2months and 1year) from MRI. The different organs, muscles and ligaments of the pelvic system were segmented in order to generate a complete anatomical 3D model. Starting from this numerical model we studied the changes the muscles and ligaments undergo during pregnancy. Then we performed a Finite Element (FE) model that allows simulation and analysis of the deformations of pelvic anatomical structures under the stress induce by normal and dystocic vaginal delivery. In particular, we investigated the influence of the head size, terms and cephalic orientation and flexion. We particularly studied the structures that play an important role in the stability of the pelvic system.ResultsThe analysis during pregnancy of the US ligaments and levator ani muscle (LAM) reveals some geometrical modification, even then at the beginning of the second pregnancy trimester. This 3D anatomical model help to develop a teaching model for manual removing of the placenta, that could be integrated in a simple physic mannequin. The proof of pedagogical interest of this tool was made by different series of tests, underwent by gynaecolog-obstetrician and midwives. Then we worked with FE simulation of the vaginal delivery. The model developed is parametric. Than mean we can then change different maternal and fetal criteria such as gestational age, fetal head size, orientation and flexion. First place we performed normal vaginal delivery to study the impact of the fetal head descent in the pelvic system, and his stress impact on the different anatomical structures. Then we introduce dystocic element. We can evaluate and localize the strain levels and the most injured areas. Posterior cephalic presentation presents higher injury risk than the anterior one. Maternal geometry at different terms brings equivalent results contrary to the fetal head sizes that have an influence on the strain level and the potential damage induced. We developed pressure and trajectories sensors integrated in a forceps. We can then record an ex-vivo forceps extraction and then integrate all the information in the FE model.ConclusionThis multi-parametric investigation allows us to have a customizable and predictive tool evaluating the potential damages on the pelvis during vaginal delivery. We could then explain, understand and maybe predict some maternal and fetal complications that could happen during vaginal delivery. We can in particular try to explain the perinea injuries during, after and long time after vaginal delivery. This tool can be used to teach the complexity of obstetric

Les polycétides sont des métabolites secondaires produits par divers organismes et présentant un large spectre d'activité thérapeutique. L'organisation modulaire des enzymes responsables de leur synthèse, les polycétides synthases (PKS), en font des cibles attrayantes pour la biologie synthétique visant l'obtention de nouvelles structures de polycétides. L’une des stratégies les plus prometteuses à ce jour consiste à échanger des sous-unités entières entre différents systèmes PKS. Cependant, le succès de cette stratégie dépend essentiellement de la compréhension et de l’utilisation des domaines de docking. Ces petits éléments structuraux, situés aux extrémités C- et N-terminales des sous-unités de PKS, sont responsables de leur bon appariement et donc du transfert correct de l’intermédiaire polycétidique. Pour approfondir nos connaissances sur les DD, nous avons étudié plusieurs interfaces entre sous-unités de PKS trans-AT et cis-AT. Ces travaux ont notamment conduit à l'identification de la première classe de DD chez les PKS trans-AT, et nous avons pu caractériser une interface complète, formée entre deux sous-unités consécutives au sein de la PKS virginiamycine. De plus, nous avons montré qu’au moins un des DD de paires appariées est souvent une région intrinsèquement désordonnée (IDR), ce mode de reconnaissance permet d’assurer une interaction spécifique couplée à une affinité moyenne. En effet, chez l’enacyloxine synthase, une PKS hybride cis-AT/trans-AT, les six interfaces de docking sont médiées par une IDR C-terminal. En outre, nous avons démontré que ce système présentait plusieurs classes structurales de DD, mais que des variations du code électrostatique au sein d’une classe individuelle pouvaient également être utilisées pour garantir la spécificité. Ensemble, ces résultats fournissent des indications importantes pour les futures tentatives d’utilisation des DD en ingénierie des sous-unités de PKS. Une autre stratégie innovante permettant d’obtenir de nouveaux dérivés polycétidiques, consiste à utiliser des enzymes post-PKS. Ces dernières modifient de manière extensive l’intermédiaire et lui confèrent bien souvent son activité biologique. Dans ce contexte, nous avons étudié LkcE, une enzyme bi-fonctionnelle qui catalyse une réaction rare d’oxydation d’amide, suivie d’une réaction de Mannich intramoléculaire. Nous avons résolu quatre structures cristallographiques de l’enzyme et ces données couplées aux études cinétiques, nous ont permis de proposer un mécanisme catalytique détaillé pour LkcE, impliquant un changement conformationnel à grande échelle de l'enzyme pour amener le substrat à une conformation de pré-cyclisation. De plus, nous avons démontré que LkcE possède une certaine tolérance vis-à-vis de la structure de son substrat, suggérant son utilité comme catalyseur général de cyclisation/ligation en biologie synthétique et synthèse chimique
Complex polyketides are secondary metabolites which are produced by a range of different organisms, and which present a broad spectrum of therapeutic activity. The modular organization of the enzymes responsible for their synthesis, the polyketide synthases (PKS), makes them attractive targets for synthetic biology aimed at obtaining new polyketide structures. One of the most promising strategies to date consists in swapping of whole sub-units between different PKS systems. However, the success of this strategy critically depends on understanding and exploiting ‘docking domains’  the protein sequences at the C- and N-terminal extremities of the subunits which are responsible for correctly ordering the polypeptides, and therefore for faithful chain transfer. To increase our knowledge of DDs, we investigated several interfaces in both trans-AT and cis-AT PKSs. This work led notably to the identification of the first family of DDs from trans-AT PKSs, and we were further able to characterize a complete interface formed between two consecutive subunits within the virginiamycin PKS. In addition, we showed that at least one DD of matched pairs is often an intrinsically disordered region (IDR), as this type of interaction motif allows for specific but medium affinity contacts. Indeed, in the enacyloxin hybrid cis-AT/trans-AT PKS which we also investigated extensively, docking at every interface is mediated by a C-terminal IDR. In addition, we demonstrated that multiple structural classes of DD are present within the system, but that variations of the electrostatic ‘code’ within an individual structural class can also be used to ensure specificity. Taken together, these results provide important guidelines for future attempts to deploy DDs in subunit engineering. Another attractive target for synthetic biology are the so-called ‘post-PKS’ enzymes, which chemically decorate the initially-formed structure, and are often essential for their bioactivity. In this context, we studied LkcE, a bi-functional enzyme that catalyzes a rare amide oxidation followed by an intramolecular Mannich reaction to yield the lankacidin macrocycle – both to understand its unusual mechanism and to evaluate its suitability as a general polyketide modifying enzyme. We solved four crystal structures of the enzyme, and characterized it kinetically. Together, our data allowed us to propose a detailed catalytic mechanism for LkcE, involving a large-scale conformational change of the enzyme to bring the substrate into a cyclisation-ready state. Moreover, we showed that LkcE displays a certain tolerance toward its substrate structures, suggesting its usefulness as a general catalyst for cyclisation/ligation reaction in synthetic biology and chemical synthesis

Dans cette these, nous nous interessons a l'evaluation des performances des systemes paralleles et distribues tolerant les pannes. Nous pouvons distinguer deux grandes classes de methodes permettant de rendre un systeme informatique sur de fonctionnement, celles basees sur les points de reprise et celles utilisant la replication. En general, ces methodes ne font aucune hypothese sur l'application. Nous avons choisi une approche differente en cherchant a tirer parti de la structure meme de l'application. Notre etude est basee sur le concept de graphe de taches qui a deja ete largement utilise dans la litterature pour l'analyse des performances des programmes paralleles. Ce concept est tres general et permet de representer facilement un programme parallele en decrivant les relations de precedence existant entre les taches sequentielles qui le composent. Nous proposons plusieurs algorithmes de detection des pannes permettant de garantir la terminaison correcte d'un programme parallele. Certaine taches du graphe sont selectionnees comme agents et sont chargees de tester l'etat des autres taches. Une part importante de notre travail a ete consacree a la realisation d'un simulateur a evenements discrets pour l'etude du temps d'execution de programmes paralleles en environnements a memoire partagee et a memoire distribuee ou les processeurs sont sujets a des defaillances. Nous avons egalement teste la faisabilite de notre approche sur un reseau de stations de travail en utilisant le logiciel pvm (parallel virtual machine). Nous avons compare experimentalement deux solutions, l'une centralisee et l'autre distribuee.

KV7.1 est un canal ionique voltage-dépendant qui diffuse des ions K+ à travers la membrane plasmique lorsque cette dernière se dépolarise. Au sein du myocarde, KV7.1 est co-exprimé avec la sous-unité auxiliaire KCNE1 pour générer le courant IKS lors du potentiel d’action cardiaque. Les mutations de KV7.1 et de KCNE1 associées à des arythmies cardiaques sévères font du canal KV7.1 une cible thérapeutique majeure. KV7.1 est un tétramère dont chaque sous-unité α compte six hélices transmembranaires (S1 à S6). Les quatre premières hélices forment le domaine sensible au voltage (VSD), tandis que les deux dernières forment celui du pore (PD). Le mécanisme d’activation de KV7.1 s’effectue en deux étapes, stabilisant le VSD en trois états stables : repos, intermédiaire, et activé. Ces conformations peuvent induire l’ouverture ou la fermeture du pore via un processus appelé couplage VSD-PD. Ainsi, les états de KV7.1 sont Repos/Fermé (RC), Intermédiaire/Ouvert (IO) et Activé/Ouvert. En présence de KCNE1, le couplage n’a pas lieu à l’état intermédiaire, donc les états du complexe IKS sont RC, Intermédiaire/Fermé (IC) et AO. En outre, le lipide PIP2 (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate) est indispensable au couplage VSD-PD des canaux KV7. Malgré ces informations apportées par les études expérimentales du canal KV7.1, le mécanisme de modulation de son couplage par ses modulateurs KCNE1 et PIP2 à l’échelle atomistique reste à découvrir. A l’aide de puissants outils informatiques, nous avons conçu des modèles moléculaires de KV7.1 afin de mieux comprendre sa fonction. L’étude de ces modèles, menées en collaboration avec l’équipe de recherche du Pr. Jianmin Cui (Université Washington de Saint-Louis, Etats-Unis) nous a permis d’obtenir quatre résultats innovants sur la manière dont KV7.1 s’ouvre. En effet, cette étude intégrative a permis de conceptualiser un modèle de couplage inédit pour KV7.1, appelé « main- et-coude » et ayant lieu dans l’ensemble des familles de canaux KV1 à KV9. Les analyses des trajectoires DM de IKS indiquent que KCNE1 perturbe le modèle « main-et-coude ». De plus, es interactions entre KCNE1 et PIP2 autour des hélices S6 forment un garrot induisant la fermeture du pore dans les états RC et IC. Enfin, l’hélice S6 de KV7.1 contient un motif SFF (338-340), conservé au sein de la famille KV7, qui forme une porte hydrophobe inédite. Deux de ces résultats ont été confirmés par les résultats expérimentaux obtenus par nos collaborateurs, validant la qualité de nos modèles pour de futures recherches thérapeutiques
KV7.1 is a voltage-gated ion channel that open to selectively diffuse K+ ions across the plasma membrane upon membrane depolarization. In the myocardium tissue, KV7.1 channel is co-expressed with the ancillary subunit KCNE1 to generate the IKS current during cardiac action potential. The mutations of KV7.1 and KCNE1that are linked to severe cardiac arrhythmias make KV7.1 channel a major therapeutic target. Each α-subunit of KV7.1 tetramer counts six transmembrane helices (S1 to S6), the first four ones forming the voltage-sensor domain (VSD), and the last two ones forming the pore domain (PD). This channel has a 2-step activation mechanism involving three stable states: resting, intermediate and activated. These conformations can induce pore opening or closure by a process called VSD-PD coupling. Accordingly, the states for KV7.1 channel are Resting/Closed (RC), Intermediate/Open (IO) and Activated/Open (AO). In the presence of KCNE1, the coupling is inhibited in the intermediate state, thus the states for IKS channel are RC, Intermediate/Closed (IC) and AO. Furthermore, the lipid PIP2 (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate) plays a crucial role in the VSD-PD coupling of KV7 channels. Despite the information drawn from both functional and structural studies of KV7.1, the modulation mechanisms of its VSD-PD coupling by KCNE1 and PIP2 remain unclear at an atomistic level. With the help of powerful computational tools, we designed molecular models of Kv7.1 in order to have a better understanding of its function. The study of these models, conducted in collaboration with Pr. Jianmin Cui’s research team (Washington University of Saint-Louis, USA) allowed us to obtain four novel results about the way Kv7.1 opens. Indeed, this joint study revealed a novel VSD-PD coupling mechanism that we conceptualized by a “hand-and-elbow” model likely to occur in all domain swapped (KV1- KV7) channels. The analyses of IKS MD trajectories suggest that KCNE1 disrupts the “hand-and-elbow” model. In addition, the interactions between KCNE1 and PIP2 form a tourniquet around the cytoplasmic region of S6, leading to pore closure in both RC and IC models. Finally, the S6 helix of KV7.1 has a motif SFF (338-340), highly conserved in KV7 family, which forms an unidentified hydrophobic gate in KV7.1 pore. Two of these results were confirmed by in vitro experiments conducted by our collaborators on this channel, which validates the quality of our models for innovative therapeutic research

L’adénosine est un neuromodulateur ubiquitaire impliqué dans différents processus physiologiques et neuroprotecteurs du système nerveux central. Elle agit via quatre sous-types de récepteurs couplés à protéine G (A1, A2a, A2b et A3). Le récepteur A2a (A2aR) est fortement exprimé dans des régions riches en dopamine, avec de fortes concentrations dans la zone du caudate-putamen du cerveau, où elle a un rôle important dans la transmission neuronale et dans le processus dégénératif d’origine extrapyramidale. Ainsi, le blocage du récepteur A2a s’est révélé être une cible prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives tels la Maladie de Parkinson (MP) et la Maladie d’Alzheimer (MA). A ce jour, seulement trois composés sont en phase clinique dans le cadre du traitement de la MP. Toutefois, bien que très affins, ils ne possèdent pas des propriétés ADME ou une sélectivité optimales.Au début de ce projet, la sous-structure Tic-hydantoïne a été identifiée comme présentant une bonne affinité pour A2aR. Après étude des fonctions manquantes de cette molécule et en respectant les éléments pharmacophoriques nécessaires pour une bonne activité, nous avons imaginé et évalué dans la structure co-cristallisé du A2aR et du ligand antagoniste de référence ZM241385 différentes modulations autour de l’hétérocycle. Ceci a permis de proposer la famille des Tic-guanidines, qui présente une fonction donneur de liaison hydrogène avec le résidu Asn253 du site et qui a été synthétisé après optimisation d’un chemin synthétique original. De plus, 1700 molécules ont été conçues de novo et évaluées in silico. Parmi les familles potentiellement intéressantes, deux d’entre elles, les quinolizidinones et les amino-imidazopyridines ont été synthétisées et évaluées in vitro afin de déterminer leur affinité vis-à-vis le récepteur A2a ainsi que leur cytotoxicité vis-à-vis les cellules neuronales
Adenosine is a ubiquitous neuromodulator able to regulate many physiological processes and plays an important neuroprotective role in the central nervous system. Its effects are transmitted by four distinct G protein receptor subtypes designated A1, A2a, A2b, and A3. A2a receptors (A2aR) show a restricted distribution, being characteristic of the dopamine enriched areas, the highest concentration being in the caudate-putamen in brain, where it has an important role in neuronal signaling with this region and potential involvement in neurologic disease of extrapyramidal origin.A2a antagonism was shown to be a promising pharmacological target for neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer disease (AD). Currently, only three compounds are still in clinical phase for PD treatment. Even if they show good affinities for the receptor, there is still a need for improving their ADME properties by keeping their selectivity towards other adenosine receptors.At the beginning of this project, a Tic-hydantoin derivative was identified as a new ligand with a good affinity for the A2a receptor. Based on the recently published crystalline structure of the A2A receptor complexed with the selective and high-affinity antagonist ZM241385 and a pharmacophoric model, we identified the missing features needed for a good affinity in our molecule. We designed and evaluated in silico many pharmacomodulations around the heterocyclic ring and Tic-guanidin substructure was proposed to present favorable hydrogen bound with Asn253 of the A2a binding site. This structure was obtained after optimization of a new synthetic pathway. Moreover, 1700 molecules were originally designed and evaluated in silico. Among potential interesting families, two of them, quinolizidinones and amino-imidazopyridines were synthesized and evaluated in vitro toward their affinity for A2a receptor and their cytotoxicity towards neuronal cells

La caracterisation a haut debit des interactions proteines-proteines a permis d'etablir les premieres cartes d'interactions de differents organismes modeles, y compris l'homme. Cependant, la caracterisation structurale des assemblages proteiques reste limitee a un nombre tres faible de ces interactions. En mettant en evidence une pression de selection evolutive specifique aux interfaces de complexes proteiques, ce travail a permis d'elucider certains mecanismes evolutifs essentiels a l'association entre proteines qui n'avaient pas ete decrits jusqu'a present. Sur cette base, une nouvelle approche bioinformatique, nommee scotch (surface complementarity trace in complex history), a ete developpee pour predire la structure des assemblages macromoleculaires. Couplee a un programme d'amarrage moleculaire, tel que scotcher, egalement developpe au cours de cette these, cette approche a permis de predire efficacement la structure d'un grand nombre de complexes. Ce travail de these s'est egalement concentre sur l'inhibition des interactions proteiques par des mini-proteines, conÇues de faÇon rationnelle sur la base des structures de complexes. Les resultats obtenus pour deux exemples, celui du complexe asf1 - histone h3/h4 et du complexe gp120 - cd4 temoignent du fort potentiel du design rationnel d'interfaces de complexes pour le developpement de nouvelles strategies therapeutiques
The high-throughput characterization of the protein-protein interactions networks laid the bases for the first interaction maps in all model organisms, including human. In contrast, the structures of the protein assembles are still restricted to a very limited set of interactions. In this work, a specific evolutionary pressure that is exerted at protein interfaces has been revealed. To our knowledge, no such effect had been previously described. Based on this finding, a novel bioinformatic approach, called scotch (surface complementarity trace in complex history) has been developed to predict the structures of protein assembles. Coupled to a docking program, such as scotcher also developed in this work, this approach was shown to predict efficiently the structures of many complexes. This work also focuses on the inhibition of protein interactions by synthetic peptides, rationally designed on the basis of the complex structure. The results obtained for two examples, the asf1 - histone h3/h4 and the gp120 - cd4 complexes emphasize the high interest of rational design of complex interface for the development of novel therapeutic strategies

La gestion des ressources en situation de crise grâce à la simulation, est un modèle en plein essor. En effet, l'apprentissage de compétences directement sur les patients, n'est plus recevable d'un point de vue sécurité. Mais, de solides connaissances médicales ne suffisent pas toujours à résoudre une situation de crise. Des compétences techniques et non techniques interviennent dans la gestion de ces situations. Le but principal de cette étude est d'évaluer l’effet d'une formation sur simulateur sur les performances en Compétences Non Techniques (CNT) des étudiants en médecine, à]a gestion des ressources en situation de crise (ORSC), en médecine d'Urgence. Les CNT seront évaluées selon l'échelle de notation ORSC. Etude prospective, réalisée avec des étudiants, randomisée en 2 groupes : groupe ORSC formé à la simulation et groupe contrôle. Les 2 groupes ont eu la formation théorique. Le groupe GRSC seul a bénéficié de la formation pratique. Notre travail a permis de montrer que la simulation chez les étudiants en médecine, permet d'améliorer de façon significative l'essentiel des catégories de la GRSC. De plus, les étudiants ont montré un engouel11ent certain pour la simulation et la formation pratique, Notre étude a permis de montrer que la simulation à la GRSC améliore de façon significative 3 catégories sur 4. Pour optimiser l'apport de cette technique d'apprentissage, la répétition de la simulation peut être nécessaire, afin d'acquérir les CNT défaillantes. La simulation nécessite une stratification des objectifs pour chaque catégorie d'apprenant (novice, expert)

Le prolapsus génital est une pathologie fonctionnelle féminine fréquente dont le retentissement sur la qualité de vie des femmes peut être important et constitue aujourd'hui un véritable enjeu de santé publique
Genital prolapse is a frequent female functional pathology that can have strong impact on quality of life; it is today a real public health issue. Surgical treatment of the various stages of cystocele is a current challenge. We developed an innovative 3D numerical model using the Finite Elements method, to enable simulation of the various surgical techniques. The model also allowed validation of our surgical hypotheses and provided some answers to outstanding questions in cystocele surgery. The first of my PhD studies allowed me to make a complete review of the anatomical pelvic organ support structures involved in prolapse, and to distinguish certain anatomic theories relating clinical expression to specific anatomic lesions. The various theories are actually quite close and complementary, but differ in terms of the mechanism implicated. The second study involved designing a 3D numerical biomechanical model of the pelvic floor, based on Finite Elements analysis coupled to dynamic MRI. The model allowed me to assess the various theories of pelvic organ suspension, and to design simulations of cystocele mobility. The model provided better understanding of the anatomic structures involved in prolapse. The third study involved designing a 3D numerical pathologic model based on data for patients with grade ≥ 3 cystocele. The model enabled analysis and assessment of the impact of the various surgical correction techniques and fixation zones on organ mobility. Although the results have not been validated clinically, the study contributed to the scientific literature on the importance of mesh reinforcement in the management of cystocele. Comparison between the various techniques (sacrocolpopexy, vaginal mesh suspension, sacrospinous fixation) using the POP-Q points found that point Ba was better corrected by sacrocolpopexy than sacrospinous fixation or vaginal mesh suspension. For sacrospinous fixation, the further it is performed from the sciatic spine, the better the apical correction of point C but the poorer the correction of point Ba. These findings could be used to improve surgical correction techniques and standardize practice. Thus, our 3D numerical cystocele model could contribute to selecting the surgical technique for correction of the cervix and anterior vaginal wall. The Finite Elements model of the pelvic system provides better understanding of the mechanisms underlying surgical correction of cystocele and the vaginal apex. It could also enable the results of prolapse surgery to be predicted, adapting technique to the individual patient by preoperative simulation. Simulation provides original and interesting information on mobility in prolapse. The present simulation results obviously need future assessment in comparison with clinical practice. In conclusion, simulation and the implementation of a 3D numerical model of pelvic mobility now allows better understanding of the mechanisms underlying pelvic statics disorder, with simulation of pathological pelvic mobility and of prolapse surgery procedures

Le développement de nouveaux ligands capables d’orienter sélectivement la réponse des cellules Natural Killer T invariantes (iNKT) vers un profil immunostimulant (Th1) ou immunorégulateur (Th2) est un challenge important qui peut mener à de nouvelles opportunités thérapeutiques dans le traitement de nombreuses maladies auto-Immunes et de cancers. Dans ce contexte, il est indispensable de comprendre le mécanisme de polarisation des iNKT. L’hypothèse principale est que l’intensité et la nature de la réponse biologique dépendent de la stabilité de l’interaction CD1d/TCR (Récepteur des Cellules T) qui serait elle-Même influencée par la forme du CD1d et donc par l’antigène qui y est chargé. C’est pourquoi nous avons étudié l’impact des activateurs des iNKT sur la structure du CD1d dans le but de faciliter la conception de molécules induisant sélectivement un profil de réponse Th1 ou Th2.En s’aidant des relations structure-Activité, du « docking-Scoring » et de dynamiques moléculaires de complexes CD1d/ligand analysées par différents outils, nous avons comparé la structure des CD1d humain et murins en fonction des profils de réponse.A partir de l’analyse des trajectoires de dynamique moléculaire, nous avons identifié des différences notables dans le comportement des CD1d humains et murins, les plus remarquables étant des changements dans les distances inter-Hélice et une mobilité du ligand accrue dans les systèmes humains. Un autre résultat majeur est l’identification d’une conformation spécifique de la tête polaire du ligand qui pourrait être corrélée à une réponse préférentiellement Th2.Ces différentes méthodes et la combinaison des descripteurs protéiques et moléculaires utilisés pour analyser la dynamique des complexes binaires nous donne suffisamment d’indices structuraux pour tenter de prédire le comportement de ligands dans le CD1d et aider à la conception de nouveaux modulateurs des cellules iNKT
Development of new ligands able to switch invariant Natural Killer T (iNKT) cells toward an immunostimulant Th1 or an immunoregulative Th2 profile is a great challenge that can lead to new therapeutic opportunities in the treatment of various auto-Immune diseases or cancers. In this context, understanding the polarizing effect of iNKT ligands is of a major interest. We hypothesized that the intensity and nature of the biological response could depend on the stability of the CD1d-T Cell Receptor (TCR) interactions under the influence of the antigen which could modulate the shape of CD1d. Thus, our goal was to study the impact of iNKT ligands on the structure of the CD1d molecule and find clues to help design Th1/Th2 selective ligands.Using structure-Activity relationships, docking and molecular dynamic analyzed by a mix of classical and in house tools, we compared the structural behavior of the human and mouse CD1d molecule loaded with different ligands inducing Th1 or Th2 immune response profile. From the analysis of our molecular dynamics trajectories, it appears that there are noticeable differences in the behaviour of human and mouse CD1d molecules, mainly caracterized by changes at the inter-Helix distance and an increase ligand mobility for human systems.One major result is the identification of a specific conformational state of the ligand sugar group which could be correlated, in the present study, to the biological Th2 biased response. The different methods and combinations of ligand and protein descriptors used to analyze the dynamics of the binary complexes provide a structural basis for predicting the very different dynamical behaviors of ligands in CD1d and might aid in the future design of new iNKT modulators

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus communes chez l’adulte. Parmi eux, le glioblastome (GBM) représente la tumeur cérébrale la plus fréquente avec le pronostic le plus sombre. Son incidence annuelle est d'environ 3 à 5 cas pour 100 000 personnes (environ 3000 nouvelles chaque année en France). La survie médiane varie entre 11 et 13 mois selon la qualité de la résection tumorale.Le standard de soins inclue une résection chirurgicale et est suivie d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie. Une résection maximale est souhaitée afin de diminuer les risques de récidive. Bien que l’utilisation de la technique de diagnostic photodynamique peropératoire, appelée résection fluoroguidée (FGR), améliore la qualité de résection, une récidive survient dans ces berges de la cavité opératoire dans 85% des cas.Des thérapies alternatives doivent être développées pour améliorer la survie globale des patients. Dans ce contexte, la thérapie photodynamique (PDT) semble pertinente. La PDT est basée sur la synergie de trois paramètres : une molécule, la photosensibilisateur (PS) qui se concentre préférentiellement dans les cellules tumorales, la lumière laser et l'oxygène. La lumière laser induit une réaction entre le PS et l’oxygène de la cellule. Cette réaction produit des molécules cytotoxiques (dont l'oxygène singulet) et conduit à la mort de cellules tumorales. Deux modalités de traitement sont étudiées : la PDT interstitielle (iPDT) ou la PDT peropératoire.L'objectif principal de cette thèse est de fournir des outils technologiques afin développer la PDT pour le traitement du GBM. Ainsi, les deux modalités de traitement ont été étudiées.Lorsque la résection n'est pas réalisable (environ 20% à 30% des cas), l'iPDT peut être privilégiée. Cette modalité vise à insérer des fibres optiques dans la cible thérapeutique pour éclairer les tissus tumoraux. Ainsi, la simulation de la propagation de la lumière dans les tissus est nécessaire pour planifier la localisation des fibres optiques. Considérée comme méthode de référence, un modèle Monte-Carlo accéléré par processeurs graphiques a été développé. Ce modèle calcule la propagation de la lumière émise par un diffuseur cylindrique dans des milieux hétérogènes. La précision du modèle a été évaluée avec des mesures expérimentales. L'accélération fournie par la parallélisation permet son utilisation dans la routine clinique.L'iPDT doit être planifiée à l'aide d'un système de planification de traitement (TPS). Une preuve de concept d'un TPS dédié au traitement stéréotaxique iPDT du GBM a été développée. Ce logiciel fournit des outils de base pour planifier l'insertion stéréotaxique de diffuseurs cylindriques et calculer la dosimétrie associée. Le recalage stéréotaxique et la précision du calcul dosimétrique ont été évalués avec des méthodologies spécifiques.Lorsque la résection est réalisable, la PDT peropératoire peut être appliquée au début de la FGR. Celle-ci profite de la présence du PS (la protoporphyrine IX) utilisé pour la FGR et qui s’est déjà concentrée dans les cellules tumorales. Ainsi, la stratégie de traitement proposée peut s’inclure facilement au standard de soin. Un dispositif médical a été conçu pour s'adapter à la cavité et éclairer de façon homogène les berges de la cavité opératoire. Le dispositif est constitué de deux parties : un trocart couplé à un ballon gonflable et un guide de fibre optique développé au sein du laboratoire ONCO-THAI permettant d'insérer la source lumineuse. Des méthodologies spécifiques ont été développées pour étalonner et évaluer l'appareil en termes de contrainte mécanique et de dosimétrie. L'étalonnage a permis la création d’une fonction de transfert permettant une prescription de durée de traitement rapide, robuste et facile. De plus, de nombreux tests ont été réalisés en amont de l'essai clinique qui évalue la sécurité de la procédure
Gliomas are the most common primary brain tumors in adults. Among them, glioblastoma (GBM) represents the most frequent primary brain tumor and have the most dismal prognosis. Its annual incidence is about 3 to 5 cases for 100,000 persons (about 3000 news cases each year in France). Median survival varies between 11 to 13 months according the extent of tumor resection.The standard of care includes surgery and is followed by radiation therapy and chemotherapy. Maximal resection is expected to delay recurrence. Despite of using intraoperative photodynamic diagnosis, or fluorescence guided resection (FGR), which improves the extent of resection, relapse still occurs in these resection margins in 85% of cases.Alternatives therapies have to be developed to enhance patients’ overall survival. In this context, Photodynamic Therapy (PDT) seems relevant. PDT is based on the synergy of three parameters: a photosensitizing molecule, the photosensitizer (PS) that concentrates preferentially into the tumor cells, laser light and oxygen. Laser light induces a reaction between the PS and the oxygen of the cell. This reaction produces highly cytotoxic molecules (including singlet oxygen) and leads to death of tumor cells. Two treatment modalities are investigated: interstitial PDT (iPDT) or intraoperative PDT.The main goal of this thesis is to provide technological tools to develop the PDT for GBM treatment. Thus, the two treatment modalities have been investigated.When tumor resection is non-achievable (about 20% to 30% of cases), iPDT may be preferred. This modality aims to insert optical fibers directly into the target to illuminate tumor tissues. Thus, simulation of light propagation in brain tissues is required to plan the location of optical fibers. Considered as reference method, a Monte-Carlo model accelerated by graphics processing unit was developed. This model computes the light propagation emitted by a cylindrical diffusor inside heterogeneous media. Accuracy of the model was evaluated with experimental measurements. The acceleration provided by the parallelization allows its use in clinical routine.The iPDT has to be planned using a Treatment Planning System (TPS). A proof of concept of a TPS dedicated to the stereotactic iPDT treatment of GBM was developed. This software provides basic tools to plan the stereotactic insertion of cylindrical diffusors in patient’s brain and to compute the associated dosimetry. The stereotactic registration and the dosimetry computation’s accuracy were evaluated with specific methodologies.When tumor resection is achievable, the intraoperative PDT may be applied early after the FGR. It takes advantage of the presence of the PS (the protoporphyrin IX) used for FGR purpose and that is already concentrates into the tumor cells. Thus, the proposed treatment strategy fits into the current standard of care. A medical device was designed to fit to the resection cavity and illuminate homogeneously the cavity’s margins. The device is constituted of two parts: a trocar coupled to an inflatable balloon and a fiber guide developed in the ONCO-THAI laboratory allowing to insert the light source. Specific methodologies were developed to calibrate and assess the device in terms of mechanical properties and dosimetry. The calibration process leaded to a transfer function that provides fast, robust and easy treatment duration prescription to induce a PDT response in cavity margins. Furthermore, a comprehensive experimental design has been worked out prior to the clinical trial that evaluate the safety of the procedure

Les neurones émettent des impulsions électriques suivant une loi dite ''tout-ou-rien'' : un potentiel d'action stéréotypé est généré et propagé pour des amplitudes suffisamment grandes du stimulus, autrement aucune décharge n'a lieu. L'amplitude minimale au-delà de laquelle une impulsion est générée est appelée seuil d'excitabilité. Des expériences in vivo récentes, dans lesquelles l'activité membranaire des neurones du système nerveux central a été enregistrée, ont mis en évidence une variabilité significative de ce seuil. De plus, il a été observé une adaptation du seuil à la dynamique de l'activité membranaire précédant l'initiation des impulsions. Ces observations nous ont intéressées car elles concernaient à la fois les hypothèses fondamentales de la biophysique de l'excitabilité et les conceptions classiques de l'intégration synaptique. Nous nous sommes alors demandé dans quelle mesure et comment les différents mécanismes biophysiques impliqués dans l'excitabilité contribuent à la variabilité du seuil. Nous nous sommes aussi demandé quelle est l'influence spécifique sur la dynamique du seuil d'un mécanisme classique de régulation de la décharge, l'inactivation du canal sodium. Nous avons abordé ces questions à partir d'analyses mathématiques et de simulations numériques de modèles d'excitabilité. Nous avons montré qu'il est possible d'obtenir un seuil variable dans le cadre des hypothèses classiques et de le prédire quantitativement à partir des variables biophysiques de l'excitabilité. Nous avons aussi confirmé que l'inactivation du canal sodium permet de rendre compte des différentes caractéristiques du seuil. Ainsi, notre travail confirme la pertinence des modèles à seuil pour décrire la dynamique de l'excitabilité neuronale.

La réalité augmentée permet d'aider les chirurgiens à localiser pendant l'opération la position des structures d'intérêt, comme les vaisseaux sanguins. Dans le cadre de la chirurgie laparoscopique, les modèles 3D affichés durant l'intervention ne correspondent pas à la réalité à cause des déformations dues au pneumopéritoine. Cette thèse a pour objectif de corriger ces déformations afin de fournir un modèle du foie réaliste. Nous proposons de déformer le modèle préopératoire du foie à partir d'une acquisition intraopératoire de la surface antérieure du foie. Un champ de déformations entre les modèles préopératoire et intraopératoire est calculé à partir de la distance géodésique à des repères anatomiques. De plus, une simulation biomécanique du pneumopéritoine est réalisée pour prédire la position de la cavité abdomino-thoracique qui est utilisée comme condition limite. L'évaluation de cette méthode montre que l'erreur de position du foie et de ses structures internes est réduite à 1cm
Augmented reality can provide to surgeons during intervention the positions of critical structures like vessels. The 3D models displayed during a laparoscopic surgery intervention do not fit to reality due to pneumperitoneum deformations. This thesis aim is to correct these deformations to provide a realistic liver model during intervention. We propose to deform the preoperative liver model according to an intraoperative acquisition of the liver anterior surface. A deformation field between the preoperative and intraoperative models is computed according to the geodesic distance to anatomical landmarks. Moreover, a biomechanical simulation is realised to predict the position of the abdomino-thoracic cavity which is used as boundary conditions. This method evaluation shows that the position error of the liver and its vessels is reduced to 1cm

Dans le contexte actuel d’attentats et autres conflits armées, le risque lésionnel thoracique par explosion est exacerbé sans que pour autant l’on sache l’efficacité réelle des moyens actuels de protection thoracique individuelle face à une telle menace. Ce travail de thèse, combinant expérimentations et simulations numériques, a traité de front l’ensemble de la chaine physique entre la détonation d’une charge explosive et l’apparition de lésions pulmonaires. Un des premiers objectifs a été de comprendre les différents phénomènes physiques mis en jeu lors de la propagation de l’onde de choc en champ libre. Le large éventail de données expérimentales acquis a permis de développer des outils simples permettant la détermination des caractéristiques de la menace ainsi qu’une approche numérique robuste sous LS-DYNA. L’objectif suivant a été d’étudier l’interaction d’ondes de choc avec des cibles de géométries simples et de compositions différentes. L’analyse des données expérimentales acquises a permis, en plus de la validation numérique de l’interaction fluide-structure et des MEF des structures, de déterminer de possibles candidats pour la définition d’un critère de lésions thoraciques. Enfin, des essais sur réacteurs biologiques post-mortem ont été réalisés, permettant d’obtenir la réponse cinématique du thorax du modèle porcin sous blast. Tout ceci a permis d’aboutir à des voies d’amélioration et à des outils prometteurs pour permettre l’évaluation et l’évolution des systèmes de protection thoracique dans un futur assez proche afin de limiter les risques face à cette menace qui a gagné en importance ces dernières années
With the increasing number of bombing attacks and armed conflicts, the risk of thoracic injuries caused by the blast threat is worsen, without knowing the efficiency of the current individual chest protection systems impacted by such a threat. This research, combining experiments and numerical simulations, dealt with the physics at play from the detonation of an explosive charge and the injury outcomes. One of the first objectives was to understand the different physical phenomena involved in the propagation of the shock wave in the open field. The huge set of data acquired allowed the development of simple tools for the determination of the blast characteristics as well as a robust numerical approach under LS-DYNA. The next objective was to study the interaction of shock waves with targets of simple geometries and different compositions. In addition to the numerical validation of the fluid-structure interaction and of the FEM of the structures, the analysis of the experimental data acquired allowed to determine possible candidates for the definition of a thoracic injury criterion. Finally, tests on biological post-mortem reactors have been carried out, which enabled to obtain the kinematic response of the swine’s thorax under blast. All this work has led to improvements and promising tools for the evaluation and the improvement of chest protection systems in the near future. The proposed tools should be used to limit the risks to this threat which has gained in importance in recent years

En biologie synthétique, il existe plusieurs manières d’adresser les problèmes soulevés dans plusieurs domaines comme la thérapeutique, les biofuels, les biomatériaux ou encore les biocapteurs. Nous avons choisi de nous concentrer sur l’une d’entre elles : les réseaux de régulation génétique (RRG). Un constat peut être fait : la diversité des problèmes résolus grâce aux RRGs est bridée par la complexité de ces RRGs, qui a atteint une limite. Quelles solutions s’offrent aux biologistes, pour repousser cette limite et continuer d’augmenter la complexité de leur système ? Cette thèse a pour but de fournir aux biologistes les outils nécessaires à la conception et à la simulation de RRGs complexes. Un examen de l’état de l’art en la matière nous a mené à adapter les outils de la micro-électronique à la biologie ainsi qu’à créer un algorithme de programmation génétique pour la conception des RRGs. D’une part, nous avons élaboré les modèles Verilog A de différents systèmes biologiques (passe-bande, proie-prédateur, repressilator, XOR) ainsi que de la diffusion spatiotemporelle d’une molécule. Ces modèles fonctionnent très bien avec plusieurs simulateurs électroniques (Spectre et NgSpice). D’autre part, les premières marches vers l’automatisation de la conception de RRGs ont été gravies. En effet, nous avons développé un algorithme capable d’optimiser les paramètres d’un RRG pour remplir un cahier des charges donné. De plus, la programmation génétique a été utilisée pour optimiser non seulement les paramètres d’un RRG mais aussi sa topologie. Ces outils ont su prouver leur utilité en apportant des réponses pertinentes à des problèmes soulevés lors du développement de systèmes biologiques. Ce travail a permis de montrer que notre approche, à savoir adapter les outils de la micro-électronique et utiliser des algorithmes de programmation génétique, est valide dans le contexte de la biologie synthétique. L’assistance que notre environnement de développement fournit au biologiste devrait encourager l’émergence de systèmes plus complexes
In synthetic biology, Gene Regulatory Networks (GRN) are one of the main ways to create new biological functions to solve problems in various areas (therapeutics, biofuels, biomaterials, biosensing). However, the complexity of the designed networks has reached a limit, thereby restraining the variety of problems they can address. How can biologists overcome this limit and further increase the complexity of their systems? The goal of this thesis is to provide the biologists with tools to assist them in the design and simulation of complex GRNs. To this aim, the current state of the art was examined and it was decided to adapt tools from the micro-electronic field to biology, as well as to create a Genetic Programming algorithm for GRN design. On the one hand, models of diffusion and of other various systems (band-pass, prey-predator, repressilator, XOR) were created and written in Verilog A. They are already implemented and well-functioning on the Spectre solver as well as a free solver, namely NgSpice. On the other hand, the first steps of automatic GRN design were achieved. Indeed, an algorithm able to optimize the parameters of a given GRN according to a specification was developed. Moreover, Genetic Programming was applied to GRN design, allowing the optimization of both the topology and the parameters of a GRN. These tools proved their usefulness for the biologists’ community by efficiently answering relevant biological questions arising in the development of a system. With this work, we were able to show that adapting microelectronics and Genetic Programming tools to biology is doable and useful. By assisting design and simulation, such tools should promote the emergence of more complex systems

La mesure de l’index de pression systolique de cheville (IPSC) constitue un outil simple et non invasif pour détecter les atteintes artérielles des membres inférieurs. Si la méthodologie et l’interprétation de cet index ont été standardisées, il demeure des divergences quant à certains aspects de sa mesure. Ainsi, les travaux de recherche menés ont investigué trois de ces aspects. Dans un premier temps, l’objectif était d’étudier l’évolution physiologique de l’IPSC avec l’avancée en âge au sein d’une population saine et physiquement active. Cette analyse a rapporté une relation positive entre l’IPSC et l’âge, tendance « logique » au regard des modifications structurales de l’artère avec la sénescence. Dans un deuxième temps, les investigations se sont orientées vers l’utilisation d’outils de mesures automatiques de la pression artérielle pour le calcul de l’IPSC en récupération d’un exercice physique. Nous avons mis en évidence que l’outil oscillométrique permettait d’obtenir une valeur d’IPSC post-effort plus rapide mais aussi de diminuer l’erreur standard de mesure. Dans un troisième temps, nous avons abordé les stratégies d’apprentissage de cette mesure vasculaire. La mesure de pression systolique de cheville (PASC) apparaît largement sous-enseignée comparativement à la mesure brachiale. L’objectif était d’étudier objectivement, via simulateur, l’effet d’une intervention pédagogique pratique supplémentaire sur la compétence d’étudiants novices à mesurer cette PASC. Un apprentissage pratique d’une heure permettait de diminuer l’erreur de mesure mais n’était pas suffisante pour harmoniser l’ensemble des paramètres de la mesure selon les standards de mesure existants
The measurement of ankle to brachial pressure index (ABPI) is a simple and non-invasive diagnostic tool for detecting arterial involvement of the lower limbs. If the methodology and interpretation of this index have been standardized, there remain some discrepancies about some aspects of its measurement. Thus, the present thesis reports the investigations of three of these aspects. First, the objective was to study the physiological relationship between ABPI and age among healthy and physically active subjects. The results show a positive relationship. This trend is consistent with structural modifications of arterial wall with ageing. Second, our aim was to investigate the use of automatic blood pressure measurement tools for the calculation of ABPI during the recovery of a maximal physical exercise. We found that the use of anoscillometric blood pressure device allowed to obtain a faster postexercise ABPI faster than a manual recording and also to reduce the standard error of the measurement. Finally, we discussed the learning strategies of this peripheral vascular measurement. Indeed, it appears that the measurement of arterial systolic blood pressure at the ankle (ASBPa) is largely under-taught compared to the humeral measurement. The purpose was to objectively assess, by a simulator, the effect of an additional practical and pedagogical intervention on the ability of novice students to perform ASBP a measurement. The results suggest that a one-hour practical learning allows to significantly reduce the measurement error but is not sufficient to harmonize all of the measurement parameters according to the measurement standards