Academic literature on the topic 'Simulation – Dissertation universitaire'

Plus un problème est complexe, plus la quantité de ressources informatiques nécessaires pour le simuler est importante. D’autre part, le besoin de précision dans les résultats d’un système ne sera pas le même selon sa phase de conception et le domaine étudié. L'objectif de cette thèse est de proposer une stratégie de modélisation multi-fidélité rapide et peu couteuse en ressources de calcul. Pour répondre à ce besoin, une modélisation hybride est développée, couplant approche Model-Based System Engineering (MBSE) et métamodèle basé sur les hypersurfaces Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS). Plus précisément, l’enjeu scientifique de ce travail est le développement du métamodèle basé sur les entités NURBS pour simuler le comportement de systèmes fortement non-linéaires nécessitant une modélisation haute-fidélité mais capable de fournir les résultats en temps réel pour être compatible avec l’approche MBSE. Dans ce contexte, le métamodèle basé sur les entités NURBS est obtenu comme solution d’un problème d’optimisation résolu avec un algorithme au gradient. En outre, un terme de lissage est intégré dans la formulation du problème pour non seulement réduire l’influence d’éventuelles non-linéarités parasites de la base de données d’entraînement mais également pour limiter le phénomène d’overfitting. L’enjeu technicoscientifique de ce travail est de parvenir à coupler l’approche générale MBSE avec le métamodèle à base de NURBS
The more complex the problem, the greater the amount of computational resources needed to simulate it. On the other hand, the need for accuracy in the results of a system will not be the same depending on its design phase and the domain studied. The goal of this thesis is to propose a fast, low-cost multi-fidelity modeling strategy. To meet this need, a hybrid modeling approach is developed that combines Model-Based System Engineering (MBSE) and a metamodel based on Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS) hypersurfaces. More specifically, the scientific challenge of this work is to develop a metamodel based on NURBS entities to simulate the behavior of highly nonlinear systems that require high fidelity modeling but are capable of providing results in real time to be compatible with the MBSE approach. In this context, the NURBS entity-based metamodel is obtained as a solution to an optimization problem solved with a gradient algorithm. In addition, a smoothing term is included in the problem formulation, not only to reduce the influence of any spurious nonlinearities in the training database, but also to limit the phenomenon of overfitting. The technical and scientific challenge of this work is to couple the general MBSE approach with the NURBS-based metamodel

L’enseignement pratique préclinique en endodontie (la plus grande part de l’activité d’un omnipraticien) est fondamental pour la formation initiale et continue des chirurgiens-dentistes. Avec les évolutions technologiques, l’apparition de nouveaux matériaux, d’instruments et de nouvelles techniques opératoires nécessite une évaluation in vitro de leurs performances et un entrainement intensif préalable à leur utilisation sur des patients. Des modèles endodontiques humains, animaux et artificiels (résine) ont été proposés pour y parvenir, mais ils présentent des limites importantes. L’objectif principal de cette thèse est de développer le procédé de fabrication d’un simulateur de système canalaire (SC) biomimétique, présentant une composition, une microstructure et une anatomie plus proche d’une racine dentaire naturelle que les alternatives existantes à ce jour. Pour tenter de palier les limites des SC existants, un SC céramique a été élaboré, basé sur l’hydroxyapatite (HAp) microporeuse et mis en forme par la méthode de coulage. Le volume pulpaire a été formé à l'intérieur du SC par la combustion d’une matrice calcinable mise en forme par une technique additive de stéréolithographie. Le SC a été finalisé par l’imprégnation de la céramique avec une résine époxy (pour améliorer la sensation tactile lors de l'instrumentation endodontique). Ce SC développé possède de nombreuses propriétés comparables à la dentine naturelle: le même composant minéral (HAp), la porosité de 0-30%, la taille des pores de 0,8 à 5 µm, une bonne dureté (65-500 HV), la morphologie du canal variable en fonction du besoin, la radio-opacité, etc. L'étude pilote sur l'évaluation de l'application de ce SC par les étudiants en chirurgie dentaire a confirmé que comportement radiologique de SC en céramique était meilleur que celui des SC résineux du marché. Ce SC était adapté aux travaux pratiques d’endodontie et présente des perspectives pour l’entraînement pratique d’étudiant ou la recherche sur matériaux endodontiques
Endodontic therapy is often complicated and technically demanding. The “in vitro model” to simulate natural human teeth is highly needed for teaching and training dental students in pre-clinics or dental surgeons in continuing dental education courses. Moreover, remarkable development and research of endodontic technology also requires good model for in vitro performance evaluation prior to use on patients. Different practice models, including extracted human teeth, animal teeth or simulated root canals in epoxy resin blocks, etc., cannot satisfy the specific requirements. The objective of this thesis is to develop a process of fabricating a biomimetic dental root canal model (RCM) with a composition, microstructure and anatomy close to a natural tooth root. In order to overcome the limitations of existing RCMs, a ceramic root canal model (C-RCM) was developed, based on microporous hydroxyapatite (HAp), shaped by the casting method, with internal pulp cavity moulded by stereolithographic technique and finished by resin impregnation (to improve the tactile sensation during endodontic instrumentation). Many properties of this SC were shown comparable to the natural dental root: the same mineral component (HAp), porosity of 0-30%, the pore size of 0.8-5 µm, the good hardness (65-500 HV), the potential of customization of variable canal morphology, the suitable radio-opacity, etc. The pilot study on the evaluation of the application of this C-RCM by dental students was carried out and confirmed that better radiological behaviour for C-RCM than commercial resin RCM. This canal simulator poses no risk of infection, available in large numbers, allowing the objective assessment through its uniformity, therefore, well suits the endodontic practices and presents promising potential for training student or research on new endodontic technology

Les inhibiteurs covalents ciblés (TCI) sont très prometteurs pour la recherche de nouveaux médicaments. Ils offrent un certain nombre d’avantages par rapport aux inhibiteurs réversibles traditionnels, comme un temps de séjour prolongé, une puissance accrue et la possibilité d’apporter des modifications pour une conception efficace. Les inhibiteurs de kinases sont les exemples les plus courants d’ITC. Les enzymes phosphoinositide 3-kinase (PI3K) sont des cibles médicamenteuses importantes en oncologie car elles sont impliquées dans la voie de signalisation de nombreuses fonctions cellulaires telles que le contrôle de la croissance, le métabolisme et l’initiation de la traduction. Les résidus lysine (Lys) ont suscité un intérêt croissant comme alternative pour l’inhibition covalente ciblée. Récemment, les premiers inhibiteurs sélectifs et irréversibles avec des groupes esters comme tête électrophile ciblant le résidu Lys779 et inactivant de manière covalente l’enzyme PI3Kδ ont été rapportés. L’objectif principal de cette thèse est d’élucider le mécanisme de l’inhibition covalente de PI3Kδ par ces inhibiteurs ester afin d’aider à la conception future de nouveaux inhibiteurs avec des activités supérieures. Avant les études mécanistiques sur l’enzyme, nous avons d’abord effectué des calculs ab initio et DFT sur la réaction modèle entre la méthylamine et les acétates de méthyle, phényle et p-NO2 phényle en solution aqueuse. Les mêmes systèmes modèles ont ensuite été étudiés par l’approche de dynamique moléculaire QM/MM "à double niveau". Pour l’option "bas niveau", les simulations QM/MM ont été conduites au niveau PM3/TIP3P, et elles ont permis d’obtenir l’échantillonnage du système dans le cadre de la technique « umbrella sampling ». Les structures obtenues ont ensuite été utilisées pour obtenir des corrections perturbatives à l’énergie libre avec une région QM de "haut niveau" décrite par la méthode M06-2X/6-311+G(d,p). Les résultats montrent que la première étape implique la formation d’un intermédiaire tétraédrique zwittérionique. Ensuite, pour des esters suffisamment électrophiles, tels que le dérivé p-NO2, la réaction se déroule par dissociation du zwittérion sous forme de paire d’ions, suivie d’un transfert de protons conduisant à la formation des produits attendus. Nous avons utilisé des outils théoriques similaires pour étudier les mécanismes d’inhibition dans le cas de l’enzyme. Tout d’abord, un modèle de site actif de l’enzyme a été construit par des simulations classiques de dynamique moléculaire. Ensuite, l’approche ONIOM QM:QM au niveau M06-2X/6-31+G(d,p):PM6 a été appliquée pour obtenir les mécanismes de réaction envisageables dans ce site actif. Ces calculs nous ont permis d’affiner les mécanismes de réaction dans l’environnement enzymatique qui confirment globalement les étapes obtenues à partir du petit système modèle. Nous avons finalement utilisé ces informations pour aborder une étude QM/MM dynamique sur l’enzyme en utilisant le même protocole "double niveau" établi pour le petit système modèle, ce qui nous a permis d’obtenir le profil d’énergie libre du mécanisme d’inhibition de PI3Kδ pour le dérivé p-NO2 de l’inhibiteur ester. La barrière calculée est en bon accord avec les données cinétiques expérimentales disponibles, ce qui valide l’approche théorique proposée et les mécanismes obtenus. Grâce à l’élucidation du mécanisme d’inhibition de composés précédemment testés expérimentalement, notre étude ouvre la voie à la découverte de nouveaux inhibiteurs à activité améliorée à l’aide des outils de la chimie théorique
Targeted Covalent Inhibitors (TCIs) hold great promise for search of new drugs. They offer a number of potential advantages over traditional reversible inhibitors, such as extended residence time, increased potency, and the ability to make modifications for effective design. Kinase inhibitors are the most common examples of TCIs. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) enzymes are important drug targets in oncology as they are involved in the signaling pathway for many cellular functions such as growth control, metabolism and translation initiation. Lysine (Lys) residues have gained increasing interest as an alternative for targeted covalent inhibition. Recently, the first selective and irreversible inhibitors with ester groups as electrophilic head targeting the Lys779 residue and covalently inactivating the PI3Kδ enzyme were reported. The main objective of this thesis is to elucidate the mechanism of the covalent inhibition of PI3Kδ by these ester inhibitors in order to assist future design of new inhibitors with superior activities. Prior to the mechanistic studies on the enzyme, initially, we performed ab initio and DFT calculations on the model reaction between methylamine and methyl, phenyl and p-NO2 phenyl acetates in aqueous solution. The same model systems were then studied by the "dual-level" QM/MM molecular dynamics approach. For the “low-level” option, PM3/TIP3P umbrella sampling QM/MM simulations were applied for the sampling. The obtained structures were then used to obtain perturbative corrections to the free energy with a “high-level” QM region at the M06-2X/6-311+G(d,p) level. The results show that thefirst step involves the formation of the zwitterionic tetrahedral intermediate. Then, for sufficiently electrophilic esters, such as the p-NO2 derivative, the reaction proceeds by dissociation of the zwitterion as an ion pair, followed by proton transfer leading to the formation of the expected products. We, then, employed similar computational tools to shed light on the mechanistic aspects of the enzyme. First, an active site model of the enzyme was built through classical molecular dynamics simulations. Then, ONIOM QM:QM approach at the M06-2X/6 -31+G(d,p):PM6 level was applied to get possible reaction mechanisms in this active site. These calculations guided us to refine the reaction mechanisms in enzyme environment which globally confirm the steps obtained from the small model system. We finally used this information to approach a dynamic QM/MM study on the enzyme using the same“dual-level” protocol established for the small model system, which allowed us to obtain the free energy profile of the inhibition mechanism of PI3Kδ for p-NO2 derivative of the ester inhibitor. The calculated barrier is in good agreement with the available experimental kinetic data, which validates the proposed theoretical approach and the obtained mechanisms. Through the elucidation of the inhibition mechanism of previously experimentally tested compounds, our study paves the way for the discovery of new inhibitors with improved activity with the help of theoretical chemistry tools

Le modèle de programmation InKS vise à améliorer la lisibilité, la portabilité et la maintenabilité des codes de simulation tout en accroissant la productivité des développeurs de telles applications. Pour atteindre ces objectifs, InKS propose deux langages, chacun dédié à une partie de l’application. Le premier, InKS PIA , permet d’exprimer les aspects algorithmiques d’un code de simulation scientifique tout en laissant les choix d’optimisation de côté. Il s’agit de décrire les fondations de la simulation : son algorithme. Le second langage, InKS PSO , permet aux spécialistes de l’optimisation de réutiliser les informations contenues dans l’algorithme pour exprimer une large variété de choix d’optimisation. Le modèle permet d’écrire de nombreuses versions des optimisations, typiquement une par architecture, à partir d’un unique algorithme. En basant les différentes versions d’un programme sur sa partie invariante, l’algorithme, le modèle InKS limite la réécriture du code, boostant la productivité des développeurs. Suite à la proposition du modèle InKS et de son implémentation, nous avons évalué le modèle au travers de l'implémentation de simulations de plasma: le système Vlasov-Poisson 6D. Cette évaluation a permis de mettre en évidence certaines bonnes propriétés du modèle, notamment en matière de séparation des aspects, mais aussi à montrer sa généralité et ses performances. Pour ce faire, nous avons comparé l'efficacité de deux implémentations du système Vlasov-Poisson 6D, écrite sur InKS ou Fortran. Pour les optimisations les plus importantes, le nombre de lignes dans les deux cas est similaire. Cependant, la présence de l'algorithme permet d'ordonnancer automatiquement, en une simple ligne, un large ensemble de calcul, verbeux et potentiellement sujet aux erreurs. Ainsi, dans les parties non critiques du code, InKS PSO peut résumer une partie du programme de manière concise, permettant de se concentrer sur les parties de calcul intensif. Par ailleurs, en limitant la réécriture du code aux seules optimisations, InKS permet de tester plusieurs stratégies d'optimisations afin d'identifier la plus adaptée à une architecture donnée. En comparaison, dans ces situations, les applications traditionnelles requièrent la réécriture d'une plus grande partie du code, limitant le temps consacré à la recherche des meilleures stratégies d'optimisation
The InKS programming model aims to improve readability portability and maintainability of simulation codes as well as boosting developer productivity. To fulfill these objectives, InKS proposes two languages, each dedicated to a specific concern. First, InKS PIA provides concepts to express simulation algorithms with no concerns for optimization. Once this foundation is set, InKSPSO enables optimization specialists to reuse the algorithm in order to specify the optimization part. The model offers to write numerous versions of the optimizations, typically one per architecture, from a single algorithm. This strategy limits the rewriting of code for each new optimization specification, boosting developer productivity.We have evaluated the InKS programming model by using it to implement the 6D Vlasov-Poisson solver and compared our version with a Fortran one. This evaluation highlighted that, in addition to the separation of concerns, the InKS approach is not more complex that traditional ones while offering the same performance. Moreover, using the algorithm, it is able to generate valid code for non-critical parts of code, leaving optimization specialists more time to focus on optimizing the computation intensive parts

L’utilisation de nanoparticules de haut numéro atomique pour potentialiser les effets de la radiothérapie fait l’objet de nombreux travaux de recherches. Historiquement, l’intérêt porté à ces nanoparticules repose sur un principe d’action physique : en densifiant la matière, les nanoparticules localisées dans une tumeur augmentent localement la probabilité d’interaction des rayonnements ionisants avec celle-ci. L’augmentation de la dose délivrée localement serait alors associée à un stress oxydatif et à une augmentation des lésions de l’ADN. Ainsi la radio-sensibilisation liée aux nanoparticules permettrait d’une part de lutter contre la radio-résistance et d’autre part d’améliorer l’index thérapeutique. La radiothérapie constitue l’un des piliers du traitement du cancer du sein. Néanmoins, les tumeurs mammaires sont hétérogènes et plusieurs sous populations coexistent avec des sensibilités différentes aux traitements. Les cellules souches cancéreuses (CSC) et le processus de transition épithélio-mésenchymateuses (TEM) contribuent principalement à cette hétérogénéité et confèrent aux cellules tumorales des propriétés de plasticité, de tumorogénicité et de résistance à la mort cellulaire. Dans le cas particulier du cancer du sein, les cellules issues de la TEM et les cellules souches cancéreuses partagent un même phénotype surfacique caractérisé par la perte d’expression de la protéine membranaire CD24 et la surexpression de CD44. Ce travail de thèse vise à évaluer l’efficacité de nanoparticules métalliques de nature (or, platine), de taille (5 à 35 nm) et de charges (positives, négatives) différentes comme agents potentialisateurs des effets de l’irradiation sur des modèles de tumeurs mammaires aux statuts épithélio-mésenchymateux différents. Face à la difficulté à mettre en évidence un effet biologique significatif du double traitement in vitro, j’ai cherché à comprendre quels paramètres physiques, chimiques et biologiques sont nécessaires pour observer l’effet radiosensibilisant. L’un des principaux enjeux a été de parvenir à une bonne diffusion des nanoparticules au sein des tumeurs. Pour comprendre les mécanismes, nous avons comparé la réponse transcriptomique de cellules cancéreuses mammaires, au fond génétique commun mais de phénotype épithélial ou mésenchymateux (triées selon leur niveau d’expression CD24/CD44), exposées à un groupe de nanoparticules de composition physico-chimique différente de manière à s’affranchir d’un l’effet qui serait spécifique à une nanoparticule. L’analyse du transcriptome souligne l’importance des structures membranaires et extracellulaires dans la reconnaissance et l’interaction préférentielle des nanoparticules avec les cellules mésenchymateuses. Ces résultats sont d’autant plus importants que l’identification de gènes et de mécanismes clés favorisant l’accumulation de nanoparticules dans les cellules cancéreuses les plus résistantes aux traitements devrait permettre d’améliorer la conception de nouvelles nanoparticules à haut potentiel thérapeutique
The use of high-Z nanoparticles to enhance radiotherapy effects has gained momentum over the last decade. Historically, as nanoparticles increase tumor density, they were thought to improve radiation dose by locally increasing the probability of interactions with ionizing radiations. Local dose enhancement is then associated with increased oxidative stress and DNA damage. Therefore, radiosensitization with nanoparticles could impair radioresistance as well as improve therapeutic index. Radiotherapy is a cornerstone of breast cancer treatment. However, mammary tumors are heterogeneous and comprise distinct populations of cancer cells that respond differently to treatments. Cancer stem cells (CSC) and epithelial to mesenchymal transition (EMT) are major factors contributing to cancer cells plasticity, tumor heterogeneity, and escape from programmed cell death (apoptosis). In breast cancer, both CSC and cells undergoing EMT are characterized by the expression of two surface markers CD24 and CD44 (CD24-/low, CD44 high). This work aims to evaluate the efficiency of high-Z nanoparticles of different nature (gold, platinum), different size (from 5 to 35 nm) and different surface charge (positive and negative) as potent radiosensitizer on several breast cancer models of different epithelial or mesenchymal state. As no significant change could initially be observed in vitro following the combination of nanoparticles with radiation compared to radiation alone, I gain insight on the influence of physical, chemical and biological parameters required for characterizing radio-enhancement. Among them, I focused on improving the diffusion of nanoparticles and their internalization in tumor cells. I showed that nanoparticles uptake by breast cancer cells was depending on their mesenchymal state: nanoparticle internalization by cancer cells is dramatically increased in mesenchymal-like cancer cells compared to epithelial-like cells across a panel of several breast cancer cell lines. Importantly this discrepancy was not affected by the charge, size or surface chemistry of the nanoparticles themselves. This strongly suggests a cell-dependent mechanism, in opposition to the current paradigm that nanoparticles uptake is mainly governed by their inherent physical/chemical properties. This study emphasized the importance of membrane and extracellular structures in nanoparticle recognition and preferential interaction with cells. Our results are of peculiar interests as the identification of genes or mechanisms facilitating nanoparticles accumulation into radioresistant cancer cells could further conception of promising therapeutic nanoparticles

La simulation 3-D bénéficie des progrès constants de l'informatique. Il existe aujourd'hui plusieurs simulateurs 3-D comme des simulateurs de vol ou de conduite qui plongent l'utilisateur dans un environnement lui permettant d'apprendre à piloter un avion ou conduire une voiture. L'avantage d'un simulateur est évident : il permet aux utilisateurs de faire des erreurs et d'apprendre grâces à ces erreurs, sans qu'il y ait de graves répercussions. La médecine profite encore mal de ces progrès technologiques et garde une méthode d'apprentissage classique (cours, livres,. . . ). Le but de ma thèse est donc de créer un simulateur 3-D d'anesthésie loco-régionale permettant d'aider à apprendre l'anesthésie loco-régionale, en utilisant un patient virtuel 3-D que l'utilisateur peut anesthésier à volonté et dans de nombreux cas de figure.

L'objectif principal de notre projet est de créer un modèle numérique complet du système pelvien de la femme enceinte prenant en compte l'intégralité des structures anatomiques de suspensions du pelvis, leurs propriétés biomécaniques et permettant la simulation d'accouchement eutocique et dystocique.Nous travaillons avec un modèle tridimensionel du pelvis de la femme enceinte créé à partir d'IRM réalisées chez une parturiente volontaire à différents âges gestationnels de la grossesse (16, 32 et 38SA) et en post-partum (2mois, 1an). Chaque organes, muscles et ligaments du pelvis ont été reconstruits numériquement permettant de générer un modèle géométrique complet représentatif du système pelvien. Nous avons effectué une analyse géométrique de ces structures, notamment musculaires et ligamentaires. Par la suite nous avons effectué des simulations numériques par méthode des Eléments Finis (EF), en intégrant notamment les propriétés biomécaniques des tissus et des trajectoires de tête imposées. Ce système permet d'analyser les déformations des structures périnéales lors d'un accouchement normal puis dystocique.L'étude approfondie au cours de la grossesse des ligaments utérosacrés et du muscle releveur de l'anus, met en évidence une modification géométrique de ces structures, jouant un rôle dans la statique pelvienne et ce dès le 2ème trimestre de grossesse. Cette reconstruction numérique en 3D a permis de réaliser un modèle d'enseignement (mannequin simple) et d'entraînement au geste de délivrance artificielle et de révision utérine. Cet outil a été testés auprès de gynécologue-obstétriciens, sages-femmes et internes afin d'élaborer un modèle final dont l'intérêt pédagogique a été validé. Par la suite, nous avons élaboré un modèle de simulation d'accouchement, paramétré, permettant de faire varier différents critères maternels et foetaux comme l'orientation, la taille et la flexion de la tête foetale. Dans un premier temps la simulation d'accouchement physiologique permet l'analyse de l'impact de l'accouchement sur ces mêmes structures pelviennes. Nous avons dans un second temps fait varier différents critères permettant d'aboutir à la dystocie. Nous travaillons également sur le développement de capteurs de pressions et mouvements, intégrés à des cuillères de forceps. Cet outil permet d'effectuer une analyse numérique du geste d'extraction par forceps.Cet outil paramétré de simulation numérique d'accouchement va permettre d'étudier les différents impacts de l'accouchement sur l'équilibre fragile des structures pelviennes. Ainsi il serait possible d'analyser la survenue de complications obstétricales maternelles et foetales. Ainsi il serait possible d'expliquer les lésions périnéales à court, moyen et long terme lié à l'accouchement. Cet outil permettrait également d'enseigner la mécanique et la gestuelle obstétricale parfois complexe
We aim at developing a complete 3D numerical model of a parturient pelvic system representing all the anatomical structures of the pelvis such as ligament, muscle and organs. Then we generate a parametric FE model that allows simulating normal and dystocic vaginal delivery.We have developed a parturient pelvic numerical model at different gestational ages, 16, 32 and 38 weeks of gestation, (WG) and in postpartum (2months and 1year) from MRI. The different organs, muscles and ligaments of the pelvic system were segmented in order to generate a complete anatomical 3D model. Starting from this numerical model we studied the changes the muscles and ligaments undergo during pregnancy. Then we performed a Finite Element (FE) model that allows simulation and analysis of the deformations of pelvic anatomical structures under the stress induce by normal and dystocic vaginal delivery. In particular, we investigated the influence of the head size, terms and cephalic orientation and flexion. We particularly studied the structures that play an important role in the stability of the pelvic system.ResultsThe analysis during pregnancy of the US ligaments and levator ani muscle (LAM) reveals some geometrical modification, even then at the beginning of the second pregnancy trimester. This 3D anatomical model help to develop a teaching model for manual removing of the placenta, that could be integrated in a simple physic mannequin. The proof of pedagogical interest of this tool was made by different series of tests, underwent by gynaecolog-obstetrician and midwives. Then we worked with FE simulation of the vaginal delivery. The model developed is parametric. Than mean we can then change different maternal and fetal criteria such as gestational age, fetal head size, orientation and flexion. First place we performed normal vaginal delivery to study the impact of the fetal head descent in the pelvic system, and his stress impact on the different anatomical structures. Then we introduce dystocic element. We can evaluate and localize the strain levels and the most injured areas. Posterior cephalic presentation presents higher injury risk than the anterior one. Maternal geometry at different terms brings equivalent results contrary to the fetal head sizes that have an influence on the strain level and the potential damage induced. We developed pressure and trajectories sensors integrated in a forceps. We can then record an ex-vivo forceps extraction and then integrate all the information in the FE model.ConclusionThis multi-parametric investigation allows us to have a customizable and predictive tool evaluating the potential damages on the pelvis during vaginal delivery. We could then explain, understand and maybe predict some maternal and fetal complications that could happen during vaginal delivery. We can in particular try to explain the perinea injuries during, after and long time after vaginal delivery. This tool can be used to teach the complexity of obstetric

Les polycétides sont des métabolites secondaires produits par divers organismes et présentant un large spectre d'activité thérapeutique. L'organisation modulaire des enzymes responsables de leur synthèse, les polycétides synthases (PKS), en font des cibles attrayantes pour la biologie synthétique visant l'obtention de nouvelles structures de polycétides. L’une des stratégies les plus prometteuses à ce jour consiste à échanger des sous-unités entières entre différents systèmes PKS. Cependant, le succès de cette stratégie dépend essentiellement de la compréhension et de l’utilisation des domaines de docking. Ces petits éléments structuraux, situés aux extrémités C- et N-terminales des sous-unités de PKS, sont responsables de leur bon appariement et donc du transfert correct de l’intermédiaire polycétidique. Pour approfondir nos connaissances sur les DD, nous avons étudié plusieurs interfaces entre sous-unités de PKS trans-AT et cis-AT. Ces travaux ont notamment conduit à l'identification de la première classe de DD chez les PKS trans-AT, et nous avons pu caractériser une interface complète, formée entre deux sous-unités consécutives au sein de la PKS virginiamycine. De plus, nous avons montré qu’au moins un des DD de paires appariées est souvent une région intrinsèquement désordonnée (IDR), ce mode de reconnaissance permet d’assurer une interaction spécifique couplée à une affinité moyenne. En effet, chez l’enacyloxine synthase, une PKS hybride cis-AT/trans-AT, les six interfaces de docking sont médiées par une IDR C-terminal. En outre, nous avons démontré que ce système présentait plusieurs classes structurales de DD, mais que des variations du code électrostatique au sein d’une classe individuelle pouvaient également être utilisées pour garantir la spécificité. Ensemble, ces résultats fournissent des indications importantes pour les futures tentatives d’utilisation des DD en ingénierie des sous-unités de PKS. Une autre stratégie innovante permettant d’obtenir de nouveaux dérivés polycétidiques, consiste à utiliser des enzymes post-PKS. Ces dernières modifient de manière extensive l’intermédiaire et lui confèrent bien souvent son activité biologique. Dans ce contexte, nous avons étudié LkcE, une enzyme bi-fonctionnelle qui catalyse une réaction rare d’oxydation d’amide, suivie d’une réaction de Mannich intramoléculaire. Nous avons résolu quatre structures cristallographiques de l’enzyme et ces données couplées aux études cinétiques, nous ont permis de proposer un mécanisme catalytique détaillé pour LkcE, impliquant un changement conformationnel à grande échelle de l'enzyme pour amener le substrat à une conformation de pré-cyclisation. De plus, nous avons démontré que LkcE possède une certaine tolérance vis-à-vis de la structure de son substrat, suggérant son utilité comme catalyseur général de cyclisation/ligation en biologie synthétique et synthèse chimique
Complex polyketides are secondary metabolites which are produced by a range of different organisms, and which present a broad spectrum of therapeutic activity. The modular organization of the enzymes responsible for their synthesis, the polyketide synthases (PKS), makes them attractive targets for synthetic biology aimed at obtaining new polyketide structures. One of the most promising strategies to date consists in swapping of whole sub-units between different PKS systems. However, the success of this strategy critically depends on understanding and exploiting ‘docking domains’  the protein sequences at the C- and N-terminal extremities of the subunits which are responsible for correctly ordering the polypeptides, and therefore for faithful chain transfer. To increase our knowledge of DDs, we investigated several interfaces in both trans-AT and cis-AT PKSs. This work led notably to the identification of the first family of DDs from trans-AT PKSs, and we were further able to characterize a complete interface formed between two consecutive subunits within the virginiamycin PKS. In addition, we showed that at least one DD of matched pairs is often an intrinsically disordered region (IDR), as this type of interaction motif allows for specific but medium affinity contacts. Indeed, in the enacyloxin hybrid cis-AT/trans-AT PKS which we also investigated extensively, docking at every interface is mediated by a C-terminal IDR. In addition, we demonstrated that multiple structural classes of DD are present within the system, but that variations of the electrostatic ‘code’ within an individual structural class can also be used to ensure specificity. Taken together, these results provide important guidelines for future attempts to deploy DDs in subunit engineering. Another attractive target for synthetic biology are the so-called ‘post-PKS’ enzymes, which chemically decorate the initially-formed structure, and are often essential for their bioactivity. In this context, we studied LkcE, a bi-functional enzyme that catalyzes a rare amide oxidation followed by an intramolecular Mannich reaction to yield the lankacidin macrocycle – both to understand its unusual mechanism and to evaluate its suitability as a general polyketide modifying enzyme. We solved four crystal structures of the enzyme, and characterized it kinetically. Together, our data allowed us to propose a detailed catalytic mechanism for LkcE, involving a large-scale conformational change of the enzyme to bring the substrate into a cyclisation-ready state. Moreover, we showed that LkcE displays a certain tolerance toward its substrate structures, suggesting its usefulness as a general catalyst for cyclisation/ligation reaction in synthetic biology and chemical synthesis

Dans cette these, nous nous interessons a l'evaluation des performances des systemes paralleles et distribues tolerant les pannes. Nous pouvons distinguer deux grandes classes de methodes permettant de rendre un systeme informatique sur de fonctionnement, celles basees sur les points de reprise et celles utilisant la replication. En general, ces methodes ne font aucune hypothese sur l'application. Nous avons choisi une approche differente en cherchant a tirer parti de la structure meme de l'application. Notre etude est basee sur le concept de graphe de taches qui a deja ete largement utilise dans la litterature pour l'analyse des performances des programmes paralleles. Ce concept est tres general et permet de representer facilement un programme parallele en decrivant les relations de precedence existant entre les taches sequentielles qui le composent. Nous proposons plusieurs algorithmes de detection des pannes permettant de garantir la terminaison correcte d'un programme parallele. Certaine taches du graphe sont selectionnees comme agents et sont chargees de tester l'etat des autres taches. Une part importante de notre travail a ete consacree a la realisation d'un simulateur a evenements discrets pour l'etude du temps d'execution de programmes paralleles en environnements a memoire partagee et a memoire distribuee ou les processeurs sont sujets a des defaillances. Nous avons egalement teste la faisabilite de notre approche sur un reseau de stations de travail en utilisant le logiciel pvm (parallel virtual machine). Nous avons compare experimentalement deux solutions, l'une centralisee et l'autre distribuee.

KV7.1 est un canal ionique voltage-dépendant qui diffuse des ions K+ à travers la membrane plasmique lorsque cette dernière se dépolarise. Au sein du myocarde, KV7.1 est co-exprimé avec la sous-unité auxiliaire KCNE1 pour générer le courant IKS lors du potentiel d’action cardiaque. Les mutations de KV7.1 et de KCNE1 associées à des arythmies cardiaques sévères font du canal KV7.1 une cible thérapeutique majeure. KV7.1 est un tétramère dont chaque sous-unité α compte six hélices transmembranaires (S1 à S6). Les quatre premières hélices forment le domaine sensible au voltage (VSD), tandis que les deux dernières forment celui du pore (PD). Le mécanisme d’activation de KV7.1 s’effectue en deux étapes, stabilisant le VSD en trois états stables : repos, intermédiaire, et activé. Ces conformations peuvent induire l’ouverture ou la fermeture du pore via un processus appelé couplage VSD-PD. Ainsi, les états de KV7.1 sont Repos/Fermé (RC), Intermédiaire/Ouvert (IO) et Activé/Ouvert. En présence de KCNE1, le couplage n’a pas lieu à l’état intermédiaire, donc les états du complexe IKS sont RC, Intermédiaire/Fermé (IC) et AO. En outre, le lipide PIP2 (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate) est indispensable au couplage VSD-PD des canaux KV7. Malgré ces informations apportées par les études expérimentales du canal KV7.1, le mécanisme de modulation de son couplage par ses modulateurs KCNE1 et PIP2 à l’échelle atomistique reste à découvrir. A l’aide de puissants outils informatiques, nous avons conçu des modèles moléculaires de KV7.1 afin de mieux comprendre sa fonction. L’étude de ces modèles, menées en collaboration avec l’équipe de recherche du Pr. Jianmin Cui (Université Washington de Saint-Louis, Etats-Unis) nous a permis d’obtenir quatre résultats innovants sur la manière dont KV7.1 s’ouvre. En effet, cette étude intégrative a permis de conceptualiser un modèle de couplage inédit pour KV7.1, appelé « main- et-coude » et ayant lieu dans l’ensemble des familles de canaux KV1 à KV9. Les analyses des trajectoires DM de IKS indiquent que KCNE1 perturbe le modèle « main-et-coude ». De plus, es interactions entre KCNE1 et PIP2 autour des hélices S6 forment un garrot induisant la fermeture du pore dans les états RC et IC. Enfin, l’hélice S6 de KV7.1 contient un motif SFF (338-340), conservé au sein de la famille KV7, qui forme une porte hydrophobe inédite. Deux de ces résultats ont été confirmés par les résultats expérimentaux obtenus par nos collaborateurs, validant la qualité de nos modèles pour de futures recherches thérapeutiques
KV7.1 is a voltage-gated ion channel that open to selectively diffuse K+ ions across the plasma membrane upon membrane depolarization. In the myocardium tissue, KV7.1 channel is co-expressed with the ancillary subunit KCNE1 to generate the IKS current during cardiac action potential. The mutations of KV7.1 and KCNE1that are linked to severe cardiac arrhythmias make KV7.1 channel a major therapeutic target. Each α-subunit of KV7.1 tetramer counts six transmembrane helices (S1 to S6), the first four ones forming the voltage-sensor domain (VSD), and the last two ones forming the pore domain (PD). This channel has a 2-step activation mechanism involving three stable states: resting, intermediate and activated. These conformations can induce pore opening or closure by a process called VSD-PD coupling. Accordingly, the states for KV7.1 channel are Resting/Closed (RC), Intermediate/Open (IO) and Activated/Open (AO). In the presence of KCNE1, the coupling is inhibited in the intermediate state, thus the states for IKS channel are RC, Intermediate/Closed (IC) and AO. Furthermore, the lipid PIP2 (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate) plays a crucial role in the VSD-PD coupling of KV7 channels. Despite the information drawn from both functional and structural studies of KV7.1, the modulation mechanisms of its VSD-PD coupling by KCNE1 and PIP2 remain unclear at an atomistic level. With the help of powerful computational tools, we designed molecular models of Kv7.1 in order to have a better understanding of its function. The study of these models, conducted in collaboration with Pr. Jianmin Cui’s research team (Washington University of Saint-Louis, USA) allowed us to obtain four novel results about the way Kv7.1 opens. Indeed, this joint study revealed a novel VSD-PD coupling mechanism that we conceptualized by a “hand-and-elbow” model likely to occur in all domain swapped (KV1- KV7) channels. The analyses of IKS MD trajectories suggest that KCNE1 disrupts the “hand-and-elbow” model. In addition, the interactions between KCNE1 and PIP2 form a tourniquet around the cytoplasmic region of S6, leading to pore closure in both RC and IC models. Finally, the S6 helix of KV7.1 has a motif SFF (338-340), highly conserved in KV7 family, which forms an unidentified hydrophobic gate in KV7.1 pore. Two of these results were confirmed by in vitro experiments conducted by our collaborators on this channel, which validates the quality of our models for innovative therapeutic research