Academic literature on the topic 'Sénothérapie'

Bien que la sénescence cellulaire joue un rôle essentiel dans le développent embryonnaire, la cicatrisation ou l’hémostase, il est maintenant également démontré qu’elle est à l’origine de nombreux processus dégénératifs qui caractérisent le vieillissement. Cette sénescence est induite en réponse à divers stress ou stimulus inappropriés, conduisant à un arrêt de la prolifération et des adaptations géniques, épigénétiques, métaboliques, structurelles et fonctionnelles. Ces cellules sénescentes, lorsqu’elles ne sont pas éliminées, favorisent la propagation de leur phénotype de proche en proche dans le tissu environnant, par l’établissement d’un profil sécrétoire spécifique. Éliminer ou bloquer l’action de ces cellules par des agents dits sénothérapeutiques pourrait prévenir la dégénérescence tissulaire et améliorer la longévité en bonne santé. Nous nous proposons dans cette revue de présenter les dernières avancées et applications développées en sénothérapie et discuterons les résultats très prometteurs des premiers essais cliniques chez l’homme.

Le déclin du système immunitaire naturellement lié à l'âge - appelé immunosénescence - contribue à la moindre efficacité des vaccins chez les personnes âgées. La sénescence cellulaire est caractérisée par une inflammation chronique de bas grade. Les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge et sont résistantes à la mort cellulaire, notamment du fait de l'augmentation de l'expression des membres de la famille Bcl-2. Les cellules sénescentes produisent de nombreux facteurs inflammatoires et des immunomodulateurs, ce qui contribue à l'expression de leurs fonctions délétères. Ces cellules causent de nombreux désordres liés à l'âge et l'élimination contrôlée de ces cellules pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse.Le rôle potentiel des cellules sénescentes dans le déclin de l'efficacité vaccinale n'a pas été étudié à notre connaissance. Pour aborder cette question, l'une des possibilités est d'éliminer sélectivement ces cellules à l'aide de drogues sénolytiques. Nous avons utilisé l'ABT-263 (Navitoclax), une drogue qui cible Bcl-2, et avons étudié l'effet du traitement sur la réponse immunitaire induite par vaccination. Pour cela, des souris âgées (22 mois) et des souris adultes jeunes (2 mois) ont été traitées avec le Navitoclax et quelques jours plus tard les souris ont été immunisées avec l'antigène ovalbumine (OVA) en présence d'adjuvant (Quil-A ou CpG ODN). La production des anticorps spécifiques a été étudiée par ELISA et la réponse cellulaire par quantification de l'IFN-gamma suite à une re-stimulation antigénique. Pour étudier l'efficacité de la réponse immunitaire générée par la vaccination, les souris ont été inoculées avec le mélanome B16 exprimant OVA et la croissance tumorale a été mésurée.Dans un premier temps, nous avons montré que le Navitoclax élimine les cellules sénescentes chez les souris âgées, notamment dans la rate : réduction du nombre de cellules exprimant le marqueur de sénescence p16 et Bcl-2 (RTPCR, immunohistochimie) et de l'activité beta-galactosidase, un autre marqueur de sénescence. Cet effet s'accompagne d'une réduction de la production des cytokines inflammatoires dans le sang. Par ailleurs, les splénocytes isolés des souris âgées traitées avec le Navitoclax produisent moins de cytokines inflammatoires en réponse au LPS comparativement aux animaux contrôles. Ayant validé l'efficacité du Navitoclax, nous avons mesuré la réponse immunitaire post-vaccination. La déplétion des cellules sénescentes est associée à une réduction (non-significative) de la production des anticorps (IgM et IgG). De façon contrastée, le traitement par le Navitoclax augmente de la production de l'IFN-gamma par les lymphocytes T suite à la re-stimulation antigénique. Ce dernier effet est également observé chez la souris adulte jeune. De façon inattendue, le Navitoclax abroge l'effet protecteur de la vaccination sur la croissance tumorale chez les souris âgées et dans une moindre mesure chez les souris adultes jeunes. Pour conclure, la déplétion préventive des cellules sénescentes avant la vaccination influence l'efficacité de la réponse immunitaire et a un impact négatif sur la réponse anti-tumorale chez la souris âgée
Age-related decline of immunity reduces vaccine efficacy in the elderly. Cellular senescence - a hallmark of aging - is a physiological process characterized by a state of chronic low-grade inflammation. Senescent cells accumulate with age and are resistant to cell death as a result of increased Bcl-2 expression. Senescent cells show an enhanced pro-inflammatory phenotype, as a part of senescence associated secretory phenotype (SASP) which contributes to inflammation and other detrimental effects. Pre-existing senescent cells cause many aging-related disorders and therapeutic strategies aiming at selectively eliminating these cells have recently gained attention.The potential role of pre-existing senescent cells in vaccine efficacy in the aged populations has not yet been reported to our knowledge. This can be achieved through different approaches such as the use of senolytic drugs that selectively target and eliminate these cells. Using the specific Bcl-2 family inhibitor senolytic ABT-263 (Navitoclax), we investigated the effects of senolysis on the immune response induced by vaccination. To this end, aged mice (22-months) and young adult mice (2 months) were treated with Navitoclax before immunization and few days later mice were immunized with the antigen Ovalbumin (OVA) plus adjuvant (Quil-A and CpG ODN). Antibody production was quantified by ELISA and the T cell response was quantified by measuring the production of interferon gamma after antigen re-stimulation. To study the efficacy of the immune response post-vaccination, mice were engrafted with OVA-expressing B16 melanoma cells and melanoma outgrowth was measured.ABT-263 treatment depleted senescent cells in the spleen. This was evidenced by immunohistochemistry using antibodies against p16 (a marker of senescence) and Bcl-2 and by quantifying beta-galactosidase activity, another marker of senescence. Depletion of senescent cells also led to a reduced production of systemic SASP-related factors in blood. In the same line, splenocytes isolated from Navitoclax-treated aged mice produced less inflammatory cytokines in response to LPS compared to controls. Having validated the efficacy of Navitoclax, we then turned to analyze the consequences of senescent cell's removal on the immune, anti-tumor response. Navitoclax treatment slightly reduced antigen-specific antibody production. Both IgM and IgG were affected. In contrast, T cells from Navitoclax-treated aged mice produce more IFN-gamma compared to controls. A similar effect was observed in young adult mice. Strikingly, depletion of pre-existing senescent cells before vaccination abrogated the protective effect of the vaccine on tumor outgrowth in aged mice, and to a lower extent, in young adult mice. We conclude that senolysis influences the quality of the immune responses post-vaccination and strongly affects the anti-tumor response in vaccinated aged mice

Le vieillissement s'accompagne d'un déclin des propriétés régénératrices de la plupart des tissus, et l’accumulation de cellules sénescentes au cours de l’âge est associée à ce déclin. La sénescence est une réponse cellulaire dû au raccourcissement des télomères ou à l’exposition aux stress provoquant une accumulation de dommages à l’ADN et / ou un stress oxydant. Cette réponse cellulaire est caractérisée par un arrêt irréversible du cycle cellulaire, une augmentation de l’activité β-galactosidase associée à la sénescence ainsi que la sécrétion du Senescence-Associated Secretory Phenotype ou SASP composé de cytokines, chimiokines, facteurs de croissance et protéases. La composition de ce SASP et par conséquent son rôle, dépendent du type cellulaire et de la nature du stress inducteur de sénescence et contribue aux effets délétères des cellules sénescentes. Parmi les tissus affectés, les muscles du squelette représentent un paradigme pour explorer les stratégies régénératives. Grâce à une population de cellules souches musculaires qui peuvent s'activer, proliférer et se différencier pour former de nouvelles myofibres, le muscle possède une remarquable capacité de régénération après blessure. Au cours du vieillissement et dans certaines dystrophies musculaires, ce potentiel s’épuise en raison de l'entrée progressive des cellules souches musculaires en sénescence. Le développement d’une sénotherapie basée sur l’utilisation de composés sénolytiques, capables d'éliminer les cellules sénescentes constitue donc une stratégie prometteuse. Cependant, les composés actuellement disponibles se caractérisent par un manque de spécificité. Ce travail de thèse a consisté à concevoir, synthétiser et évaluer pour la première fois deux nouveaux types de composés bifonctionnels innovants avec une sélectivité optimisée en ciblant la DPP4, protéase membranaire surexprimée sur la surface des cellules sénescentes. Le premier composé est la conjugaison entre le sénolytique puissant et un ligand de haute affinité de la DPP4 permettant un adressage moléculaire. La seconde est caractérisée, en plus, par un linker immolable, sensible à l’activité β-galactosidase associée à la sénescence permettant la libération spécifique du sénolytique au sein des cellules sénescentes. Les évaluations de ces composés ont été réalisé sur différentes lignées rendues sénescentes par différents stress et comparés à des sénolytiques et sénormorphiques de référence. En conclusion, les molécules bifonctionnelles développées au cours de cette thèse possèdent un pouvoir sénolytique similaire à la Piperlongumine, agent sénolytique utilisé pour la conception avec une sélectivité améliorée vis-à-vis des cellules non-sénescentes comparative aux sénolytiques de référence, Quercetin et Dasatinib par exemple. L’étude du mode d’action de la Piperlongumine a également été étudié, en particulier de l’état métabolique quelques cibles intracellulaires. Nos données constituent ainsi une excellente base pour développer un nouveau format de sénomodulateurs avec une sélectivité améliorée à des fins de régénération musculaire
Ageing is accompanied by a decline in the regenerative properties of most tissues, and the accumulation of senescent cells as we age is associated with this decline. Senescence is a cellular response due to telomere shortening or exposure to stresses causing an accumulation of DNA damage and/or oxidative stress. This cellular response is characterized by an irreversible cell cycle arrest, an increase in the β-galactosidase activity associated with senescence and the secretion of the Senescence-Associated Secretory Phenotype or SASP composed of cytokines, chemokines, growth factors and proteases. The composition of this SASP, and therefore its role, depends on the cell type and the nature of the senescence-inducing stress, and contributes to the deleterious effects of senescent cells. Among the tissues affected, skeletal muscle represents a paradigm for exploring regenerative strategies. Thanks to a population of muscle stem cells that can activate, proliferate and differentiate to form new myofibers, muscle has remarkable capacity for regeneration after injury. During the ageing process and muscular dystrophies, this potential is depleted as muscle stem cells gradually enter senescence. The development of senotherapy based on the use of senolytic compounds capable of eliminating senescent cells is therefore a promising strategy. However, the compounds currently available lack specificity. This thesis involved designing, synthesizing and evaluating for the first time two new types of innovative bifunctional compounds with optimized selectivity targeting DPP4, a membrane protease overexpressed on the surface of senescent cells. The first compound is characterized by a conjugation between a potent senolytic and a high-affinity ligand for DPP4, enabling molecular addressing. The second is additionally characterized by an immolative linker, sensitive to the senescence associated β-galactosidase activity, enabling specific release of the senolytic within senescent cells. These constructs were evaluated on different cell lines rendered senescent by various stresses and compared with reference senolytics and senormorphics. In conclusion, the bifunctional molecules developed during this thesis have a senolytic power similar to that of Piperlongumine, the parent senolytic agent used for design purposes, with improved selectivity towards non-senescent cells compared with reference senolytics such as Quercetin and Dasatinib. The mode of action of Piperlongumine was also studied in particular metabolism disruption, and intracellular targets. Hence, our data constitute an excellent basis to develop a new format of senomodulators with improved selectivity for muscle regeneration strategy purposes