Academic literature on the topic 'Rupture de tolérance immune'

La tolérance est un concept historique, dont la signification varie en fonction du contexte et des problèmes abordés. Cet article traite spécifiquement des fondements de la notion de tolérance religieuse tels qu’ils ont été développés à partir de la rupture de l’unité chrétienne en Europe au xvi e siècle. Dans ce contexte, le débat sur la tolérance constituera les premières formes de réflexion philosophique sur les limites de l’action légitime du pouvoir politique, en engageant un processus d’affirmation de l’autonomie individuelle qui débouchera sur l’idée de la liberté religieuse comme un droit naturel. Toutefois, l’analyse des divers groupes politiques et religieux moteurs de ce processus révèle les différentes racines, philosophies et valeurs qui sous-tendent chacune de ces notions, ainsi que les relations complexes qu’elles entretiennent.

Les polyendocrinopathies auto-immunes de type 2 correspondent à une association d’au moins deux affections endocriniennes liées à une perturbation de la tolérance du système immunitaire. Nous rapportons l’observation d’une patiente, âgée de 38 ans, chez qui est découverte une maladie d’Addison, deux mois après l’introduction de lévothyroxine dans le traitement d’une thyroïdite à anticorps anti-thyroperoxydase, cette association étant auparavant connue sous l’appellation de syndrome de Schmidt. Ce cas clinique illustre les difficultés diagnostiques des polyendocrinopathies auto-immunes et permet de rappeler les principales associations rencontrées dans les polyendocrinopathie auto-immune de type 2. Enfin les modalités pratiques du dépistage systématique des endocrinopathies associées, non consensuelles, sont discutées.

Abstract Some immune sera that inhibit erythrocyte invasion by merozoites also agglutinate the merozoites as they emerge from rupturing schizonts. These immune clusters of merozoites (ICM) possess a surface coat that is cross-linked by antibody and is thicker than the surface coat associated with normal merozoites (NM) obtained from cultures containing preimmune serum. Analysis of metabolically labeled ICM and NM performed by using sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis showed that washed ICM possessed immune complexes containing antigens representative of schizonts and merozoites. Characteristics of the immune complexes included: a) they were not soluble in pH 8 Triton X-100, b) they were soluble at an acid pH, and c) after pH neutralization they were precipitated by using staphylococcal protein A. Merozoite antigens having Mr of 83, 73, and 45 kDa were associated with immune complexes in ICM. The 83 and 73 kDa antigens were recovered in considerably larger quantities from ICM than from NM. Schizont antigens having Mr of 230, 173 (triplet), 152 (doublet), and 31 kDa were associated with immune complexes in ICM, and a 195 kDa antigen(s) from schizonts and merozoites was also present in the immune complexes. In addition, other antigens of Mr 113, 101, 65, and 51 kDa may have been immune complexed. These 15 antigens accounted for less than 30% of the schizont and merozoite antigens recognized by the immune serum. Immune complexes probably formed between antibodies and a) surface antigens of schizont-infected erythrocytes exposed to antibody before schizont rupture, b) surface antigens of merozoites and schizonts exposed during schizont rupture, and c) soluble antigens normally released during schizont rupture. The antibody components of the immune complexes may have prevented rapid degradation or shedding of some antigens from the merozoite surface. Allowing schizonts to rupture in the presence of inhibitory antibodies (to form ICM) is a useful approach to identifying exposed targets of protective immunity against malaria.

Tumour rupture of gastrointestinal stromal tumours (GISTs) has been considered to be a remarkable risk factor because of its unfavourable impact on the oncological outcome. Although tumour rupture has not yet been included in the current tumor-node-metastasis classification of GISTs as a prognostic factor, it may change the natural history of a low-risk GIST to a high-risk GIST. Originally, tumour rupture was defined as the spillage or fracture of a tumour into a body cavity, but recently, new definitions have been proposed. These definitions distinguished from the prognostic point of view between the major defects of tumour integrity, which are considered tumour rupture, and the minor defects of tumour integrity, which are not considered tumour rupture. Moreover, it has been demonstrated that the risk of disease recurrence in R1 patients is largely modulated by the presence of tumour rupture. Therefore, after excluding tumour rupture, R1 may not be an unfavourable prognostic factor for GISTs. Additionally, after the standard adjuvant treatment of imatinib for GIST with rupture, a high recurrence rate persists. This review highlights the prognostic value of tumour rupture in GISTs and emphasizes the need to carefully take into account and minimize the risk of tumour rupture when choosing surgical strategies for GISTs.

Le déclenchement de l'auto-immunité corrèle fréquemment avec un état lymphopénique dans des modèles murins expérimentaux, mais aussi chez des patients. Dans ces conditions, le système immunitaire a développé des mécanismes homéostatiques de compensation qui induisent la prolifération des cellules T naïves et leur différenciation en lymphocytes de type mémoire, en absence apparente de stimulation antigénique. Comme les conditions d'activation requises par les cellules T mémoires sont moins stringentes que celles des cellules T naïves, nous avons posé l'hypothèse que les cellules T auto-réactives, qui atteignent les organes lymphoïdes secondaires dans un environnement lymphopénique, pourraient se différencier et contourner les mécanismes de tolérance périphérique. L'utilisation d'un système murin transgénique spécifique pour un antigène modèle exprimé dans le pancréas, nous a permis de montrer que les cellules T CD8+ de type mémoire potentiellement auto-réactives, générées en conditions de lymphopénie, ne sont pas suffisantes pour induire de l'auto-immunité. Elles sont tolérisées dans les ganglions drainant le pancréas. L'induction de l'auto-réactivité nécessite l'aide des cellules T CD4+ antigène-spécifiques. Ces cellules « helper » entraînent la différenciation des cellules T CD8+ de type mémoire en cellules effectrices suite à la cross-présentation antigénique, et leur migration dans le pancréas où s'ensuit l'auto-immunité. De plus, nous avons trouvé que l'IL-2, une cytokine principalement produite par les cellules T CD4+ « helper », joue un rôle majeur dans cet effet. Ainsi, en conditions de lymphopénie, la coopération des cellules T CD4+ et CD8+ de type mémoire auto-réactives contourne la cross-tolérance et aboutit au déclenchement de l'auto-immunité. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives, notamment pour le traitement des cancers par immunothérapie et le développement de nouvelles stratégies optimisant les réponses immunes anti-tumorales
The onset of autoimmunity in patients as well as experimental rodent models frequently correlates with a lymphopenic state. In this condition, the immune system has evolved compensatory homeostatic mechanisms that induce quiescent naive T cells to proliferate and differentiate into memory-like lymphocytes even in the apparent absence of antigenic stimulation. Since memory T cells have less stringent requirements for activation than naïve cells, we hypothesized that auto-reactive T cells that arrive to secondary lymphoid organs in a lymphopenic environment could differentiate and bypass the mechanisms of peripheral tolerance. Utilizing a transgenic mouse system in which a model antigen is expressed in the pancreas, we have shown that potentially auto-reactive memory-like CD8+ T cells, generated under lymphopenic conditions, are not sufficient to induce auto-immunity because they are tolerized in the draining lymph nodes of the pancreas. Induction of self-reactivity required antigen-specific CD4+ T cell help. These helper cells promoted the further differentiation of memory-like CD8+ T cells into effectors in response to antigen cross-presentation with subsequent migration to the tissue of antigen expression where autoimmunity ensued. We also found that this effect is mediated by IL-2, a cytokine mainly produced by CD4 helper T cells. Thus, the cooperation between self-reactive memory-like CD4+ and CD8+ T cells under lymphopenic conditions overcomes cross-tolerance resulting in autoimmunity. These studies raise new perspectives, notably on cancer immunotherapy and the development of promising strategies optimizing anti-tumor T cell responses

L’association entre déficits immunitaires primitifs (DIPs) et manifestations auto-immunes peut sembler paradoxale lorsque l’on aborde les DIPs comme des défauts d’immunité opposés à l’autoimmunité vue comme excès d’immunité adaptative à l’encontre du soi. Néanmoins, loin de se résumer à un simple défaut d’une ou plusieurs composantes du système immunitaire qui prédispose aux infections par divers agents pathogènes, les DIPs sont fréquemment associés à une autoimmunité; parfois révélatrice. Ainsi, les données épidémiologiques issues de registres ou de larges séries de patients atteints de DIPs s’accordent sur une prévalence globale de 25 à 30% de complications auto-immunes (au premier rang desquelles figurent les cytopénies auto-immunes). Différentes hypothèses sont avancées pour rendre compte de l’auto-immunité dans les DIPs. On peut citer : 1°) une perturbation profonde de l’homéostasie lymphocytaire, en particulier dans les déficits immunitaires combinés sévères (CID) avec lymphopénies T et B ; 2°) des défauts intrinsèques des lymphocytes B permettant une rupture de tolérance précoce des LB auto réactifs ; 3°) un comportement aberrant des LT (défaut de maturation, excès d’activation) ; 4°) une absence de lymphocytes T ou de B régulateurs ; 5°) une production inappropriée de certaines cytokines proinflammatoires comme dans les interféronopathies. Ces hypothèses concernent surtout les DIPs pédiatriques sévères. Mon travail de thèse explore la rupture de tolérance immunitaire adaptative au cours des DIPs de l’adulte par différentes approches. Nous nous sommes en particulier attachés au plus fréquent, le DICV (Déficit Immunitaire Commun Variable), déficit immunitaire humoral pas toujours bien défini sur le plan génétique et physiopathologique qui constitue un défi thérapeutique lorsqu’il est compliqué d’une auto-immunité nécessitant un traitement immunosuppresseur
The association between primary immune deficiency (PID) and autoimmunity may seem paradoxical when PID is considered only as an immune response defect against pathogens and autoimmunity only as an excess of immunity. Nevertheless, far from being simple immune defects increasing the risk of infections, DIPs are frequently associated with autoimmunity. Even more, autoimmunes manifestations can sometimes reveal a PID. Thus, epidemiological data from registers or large series of patients with PIDs agree on an overall prevalence of 25 to 30% of autoimmune complications (with auto-immune cytopenias as first causes). Several hypotheses have been proposed with different underlying mechanisms to explain the tolerance breakdown in PIDs. We can cite : 1°) a severe disturbance of lymphocyte homeostasis, for example in severe combined immunodeficiencies ; 2°) an impaired B-cell developpement with earlystage defects of tolerance ; 3°) a dysregulation of T cells (developpement or activation impairments) ; 4°) a dysfunction of T-reg (or B-reg) ; 5°) an excess of production of proinflammatory cytokines. These hypotheses are especially true for early-onset PIDs (in infancy). In this work (PhD), we explore the mechanisms of tolerance breakdown involved in adults PIDs. We use several approaches to describe the pathways leading to autoimmunity, focusing on the most common PID in adult : CVID (common variable immunodeficiency). This syndrome is not well defined on the genetic and physiopathological level. It is still a therapeutic challenge when complicated by autoimmunity (requiring immunosuppressive therapy)

Introduction : Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des maladies auto-immunes rares affectant le système nerveux central, associées à la présence d'un cancer et satellites de la réponse immune anti-tumorale. Ces pathologies sont associées à la présence d’auto-anticorps, dont la détection dans le sang ou le LCR des patients permet de poser le diagnostic. Ces auto-anticorps sont dirigés contre une protéine du soi, exprimée à la fois dans la tumeur et dans le SNC, appelée l'antigène onconeuronal. Les facteurs amenant à la rupture de tolérance immune dans les SNP restent inconnus à ce jour. Des travaux récents dans les cancers de l'ovaire et du sein associés au syndrome Yo ont permis de montrer que les antigènes onconeuronaux Yo sont surexprimés dans la tumeur. De plus, il existe fréquemment des mutations et des gains de nombre de copie des gènes codant pour les antigènes Yo. Ces altérations des antigènes onconeuronaux ne sont pas retrouvées dans les autres SNP (cancers du poumon associé aux anticorps anti-Hu par exemple) et les facteurs déclenchants de la rupture de tolérance immune dans ces cancers sont encore plus mystérieux. Les objectifs de ce travail de thèse sont d'approfondir l'analyse du lien entre la tumeur et l'auto-immunité paranéoplasique. Le premier axe d'étude était la comparaison de deux couples de syndromes associés au même type de cancer (syndrome Ri et Yo associés à des cancers du sein, syndrome RGS8 et DNER associés à des lymphomes de Hodgkin). Le deuxième axe portait sur l'analyse des potentielles altérations des antigènes onconeuronaux dans le syndrome Ri.Méthodes : La première étude de ce travail de thèse portait sur une cohorte de cancers du sein associés au syndrome de Ri, utilisant des données clinico-pathologiques, génomiques et transcriptomiques. La seconde étude portait sur patients atteints du syndrome RGS8 et utilisait des données clinico-pathologiques et le séquençage par immunoprécipitation de Phage (PhIP-seq).Résultats : Les cancers du sein Ri sont d’un sous-type particulier (Luminal B) différent de celui observé dans les cancers Yo (HER2-driven) et présentent des particularités génétiques qui les différencient des tumeurs Luminal B contrôles. Aucune altération des antigènes onconeuronaux n'a été retrouvée dans les tumeurs Ri. En revanche, la réaction immune anti-tumorale, composée majoritairement d’un infiltrat lymphocytaire B intra-tumoral, est comparable à celle observée dans les cancers du sein Ri et Yo.Concernant le syndrome RGS8, deux patients présentent un lymphome de Hodgkin d'un sous-type spécifique rare nodulaire à prédominance lymphocytaire, différents des formes nodulaires-sclérosantes classiques associées au syndrome DNER. Les auto-anticorps détectés chez tous les patients enrichissaient le même épitope sur la protéine RGS8, une protéine intracellulaire physiologiquement exprimée dans les cellules de Purkinje mais dont on retrouve également une expression ectopique dans les cellules de lymphome des patients atteints du syndrome RGS8.Conclusion : chaque syndrome paranéoplasique est associé à un sous-type spécifique de cancer présentant des particularités génétiques. Les altérations de l'antigène (surexpression, variation du nombre de copies et mutation) peuvent déclencher la rupture de la tolérance immune mais ne sont pas présentes dans tous les syndromes paranéoplasiques. L'immunité antitumorale associée aux PNS est atypique du fait de l’importance de l’infiltrat lymphocytaire B. Ces résultats constituent un pas en avant dans notre compréhension de l'immunité paranéoplasique et fournissent des indices sur les marqueurs prédictifs potentiels qui pourraient être utiles pour personnaliser la prise de décision médicale en immunothérapie anti-cancéreuse
Background: Paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD) are rare autoimmune disorders affecting an otherwise immune-privileged site: the central nervous system. This autoimmunity is associated with the presence of a cancer and is satellite of the anti-tumor immune response, the B-cell response originating a secretion of autoantibodies that are diagnostic hallmarks of these disorders. These autoantibodies are directed against a protein expressed both in the tumor and in the CNS, the so-called onconeural antigen. The triggers of the immune tolerance breakdown and the exact relationship between the tumor, the immune system and the neurological symptoms are still not totally understood. Recent studies have allowed to show that in some tumors associated with paraneoplastic syndromes (namely ovarian and breast cancers associated with Yo syndrome), the onconeural antigen is overexpressed due to the presence of a gain or amplification in the gene locus and may present mutations while in others, none of these alterations of the onconeural antigen are present (e.g. lung cancers in Hu syndrome). The objectives of this thesis work are to further analyze the link between the tumor and the paraneoplastic autoimmunity by comparing two syndromes associated with the same type of cancer (Ri and Yo syndrome associated with breast cancers, RGS8 and DNER syndrome associated with Hodgkin’s lymphoma) and to search for antigen alterations in another syndrome (Ri syndrome).Methods: we conducted two studies within the frame of this thesis work. A first study on a clinical and pathological cohort of breast cancers associated with Ri-syndrome using clinicopathological data, DNA-sequencing, and whole-transcriptome analysis. A second analysis on three patients with RGS8-syndrome using clinicopathological data and Phage Immunoprecipitation sequencing (PhIP-seq).Results: Ri breast cancers were a subtype different than one observed in Yo with uncommon genetic features that singularize them among their subtype. Neither overexpression nor genetic alteration of the Ri onconeural antigens were found in Ri breast cancers. Conversely, the anti-tumor immune reaction in Ri breast cancers was similar to the one found in Yo: an atypical intratumoral B-cell infiltration.Concerning RGS8 paraneoplastic cerebellar degeneration, two patients presented with a Hodgkin lymphoma of the rare specific subtype called nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, whereas DNER is associated with the classical nodular-sclerosing form. Autoantibodies detected in all patients enriched the same epitope on the RGS8 protein, which is an intracellular protein physiologically expressed in Purkinje cells but also ectopically expressed specifically in lymphoma cells of patients with RGS8-syndrome.Conclusion: each paraneoplastic syndrome is associated with a specific histomolecular subtype of cancer with uncommon genetic features, which provides the first evidence of a tight link between oncogenesis and paraneoplastic immunity. Alterations of the antigen (overexpression, copy number variation and mutation) may be the mechanism of immune tolerance breakdown in several different syndromes but are not ubiquitous. The antitumor immunity seems to be an atypical B-cell response in several subtypes irrespective of the tumor type and antigen alterations. These results are a step forward in our understanding of paraneoplastic immunity and provide clues on potential predictive markers of paraneoplastic immunity that may be of use in personalizing medical decision of immunotherapy in the field of oncology

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) associés aux anticorps Hu sont, généralement, associés à des cancers du poumon à petites cellules (CPPC). Le spectre clinique des Hu-SNP est très hétérogène, et la base immunologique de cette hétérogénéité n’est pas connue. De plus, seule une minorité de patients CPPC développent des Hu-SNP, la raison en est également inconnue. Ce projet de thèse vise à phénotyper les patients Hu-SNP et à explorer leurs caractéristiques biologiques, ainsi que les spécificités génomiques et transcriptomiques de leurs CPPC. Dans un premier temps, une classification hiérarchique a identifié trois groupes chez 466 individus Hu-SNP: atteinte du système nerveux central (SNC), neuropathie isolée et phénotypes mixtes SNC/périphériques. La survie était similaire dans les trois groupes, principalement déterminée par l’évolution du cancer, mais la dysautonomie influençait la mortalité neurologique. Les atteintes du tronc cérébral entraînaient une dysautonomie cardiovasculaire fatale ou une hypoventilation centrale, tandis que l'atteinte neurologique périphérique entraînait des troubles gastro-intestinaux ou sécrétoires, sans risque accru de mortalité. Nous avons aussi étudié des patients ayant développé des Hu-SNP après un traitement par inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICI). Ces patients, cliniquement indistinguables des cas spontanés, suggéraient que les ICI pourraient induire des Hu-SNP. Dans une deuxième partie, le génotypage de 100 patients a confirmé une association avec l'haplotype DR3~DQ2, essentiellement chez les patients avec neuropathie sensitive et absent chez les patients ayant une atteinte exclusive du SNC. Le séquençage par immunoprécipitation de phages a évalué la réactivité des épitopes des anticorps Hu ainsi que d'autres autoanticorps dans le sérum et/ou LCR de 210 patients. Aucune association n'a été trouvée avec l'épitote dominant Hu, mais la réactivité des épitopes différait entre le sérum et le LCR chez 75 % des échantillons appariés. Cette variation était liée au moment du prélèvement et au phénotype: les patients avec des épitopes divergents avaient des LCR prélevés plus tard, tandis que ceux avec des épitopes similaires avaient toujours une atteinte du SNC. Nous avons aussi identifié des réactivités contre d'autres protéines, certaines dans le sérum et/ou LCR, et certaines étaient corrélées à des phénotypes cliniques spécifiques. Enfin, nous avons examiné les caractéristiques moléculaires du CPPC de patients Hu-, GABAbR-SNP et témoins. Nous n’avons trouvé aucune mutation, gain, délétion ou surexpression dans les gènes Hu des patients Hu-SNP. Cependant, un profil transcriptomique distinct, avec des gènes surexprimés liés aux processus immunitaires, caractérisait les tumeurs des Hu-SNP. Nous avons aussi identifié des gènes spécifiquement surexprimés dans le CPPC des patients avec neuropathie sensitive, certains liés à l'axonogenèse et au développement de la neuropathie. Nos résultats suggèrent que plusieurs facteurs contribuent à la variabilité clinique des Hu-SNP, notamment un large spectre d'autoantigènes. Ceux-ci peuvent être liés aux profils d'expression génique dans le CPPC, certains gènes associés à l'axonogenèse étant surexprimés chez les patients ayant une neuropathie sensitive. Une prédisposition génétique pourrait également favoriser certains phénotypes, comme l'indique l'association DR3~DQ2 avec la neuropathie sensitive. La compartimentation au sein du système nerveux pourrait également contribuer: la plupart des patients ciblaient différents épitopes Hu dans leur sérum et dans leur LCR, avec certains autoantigènes plus spécifiques au LCR. Enfin, les altérations des gènes Hu dans le CPPC ne semblent pas participer à la rupture de tolérance immune, mais un profil transcriptomique distinct et les ICI pourraient y contribuer. Ce travail fait progresser la compréhension des Hu-SNP et ouvre la voie de futures recherches sur les mécanismes de l'immunité paranéoplasique
Hu antibodies, the most common in paraneoplastic neurological syndromes (PNS), strongly indicate small-cell lung cancer (SCLC). The clinical spectrum of Hu-PNS is diverse, most patients develop multifocal central, peripheral, and/or autonomic nervous system dysfunction. Despite extensive research, questions remain, namely regarding the immunological basis of clinical heterogeneity and why only a minority of SCLC patients develop Hu-PNS. Our PhD project aims to phenotype Hu-PNS patients, explore the immunogenetics and humoral responses underlying neurological phenotypes, and the genomic and transcriptomic features of their SCLC. First, we described 466 Hu-PNS patients. Hierarchical clustering identified three groups: patients with central nervous system (CNS) involvement; isolated neuropathy; and mixed CNS/peripheral phenotypes. Overall survival was similar across groups, primarily determined by cancer, but dysautonomia, present in 26% of patients, significantly influenced neurological mortality. Prominent CNS dysfunction led to fatal cardiovascular dysautonomia or central hypoventilation, while peripheral involvement was associated with gastrointestinal or secretomotor alterations, without increased mortality risk. We also characterized patients who developed neurological syndromes with Hu antibodies after immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment. These patients were clinically indistinguishable from spontaneous cases and shared a strong association with SCLC, suggesting ICIs may induce Hu-PNS. Second, we immunologically investigated neurological phenotypes using two approaches. HLA genotyping of 100 patients confirmed an association with the DR3~DQ2 haplotype, particularly in patients with sensory neuropathy, and absent in those with only CNS involvement. Phage immunoprecipitation sequencing was used to evaluate Hu antibody epitope reactivity and other autoantibodies in serum and/or CSF of 210 patients. We found no direct clinical association with the Hu dominant epitope, but epitope reactivity differed between serum and CSF in 75% of patients with paired samples. This variation correlated with sample timing and phenotype: CSF from patients with differing serum/CSF epitopes was collected later after PNS onset, while patients with serum/CSF consistent epitope reactivity always had CNS phenotypes. In addition, we identified reactivities to other proteins, some more specific to serum or CSF, and a subset linked to specific phenotypes. Third, we examined SCLC molecular features of Hu-, GABAbR-PNS and control patients. Next-generation sequencing, copy number variation analysis, and bulk-RNA sequencing revealed no mutations, gains, deletions, or overexpression in the Hu gene family of Hu-PNS SCLC. However, a distinct transcriptomic profile with upregulated genes largely related to immune system processes characterized these tumors. We also identified specific genes upregulated in the SCLC of patients with sensory neuropathy, some of which were linked to axonogenesis and neuropathy development. Our findings suggest multiple factors contribute to Hu-PNS clinical variability, particularly a broad range of additional autoantigens. These may be partly driven by gene expression patterns in SCLC, as some upregulated genes in patients with sensory neuropathy were linked to axonogenesis. Genetic predisposition may also favor specific phenotypes, as the DR3~DQ2 haplotype was associated with sensory neuropathy. Compartmentalization within the nervous system could further contribute, as most patients targeted different Hu epitopes in serum and CSF, and some autoantigens were more specific to CSF. Finally, Hu genes alterations in SCLC are unlikely causes of neoantigenicity, while a distinct immune-related gene profile and ICIs could contribute to immune tolerance breakdown. This work advances understanding of Hu-PNS complexity and paves the way for further studies into the immunological and molecular drivers of paraneoplastic immunity

Dans les modèles murins transgéniques (tg) pour un autoanticorps, les cellules B autoréactives sont éliminées en présence de leur autoantigène (autoAg). Ces données sont en désaccord avec l'observation clinique particulièrement pour les Facteurs Rhumatoi͏̈des (FR, autoanticorps fixant la partie Fc des IgG), montrant la proportion importante de cellules B autoréactives chez le sujet sain Afin de mieux comprendre ce paradoxe, nous avons créé des modèles tg murins exprimant des FR chimériques à parties variables humaines (Smi, polyréactif et de faible affinité, Hul monoréactif et de forte affinité pour les IgG humaines), exprimés sous forme IgM seule ou IgM/IgD. Les résultats montrent que les cellules B FR Smi ne sont pas délétées après rencontre avec l'autoAg en périphérie ; les cellules B FR Hul subissent une délétion après rencontre avec l'IgG humaine en périphérie, si elles n'expriment pas l'IgD ; les cellules B FR Smi sont positivement sélectionnées par l'introduction au niveau central d'un nouvel autoAg soluble (cIgG) ; enfin, les cellules B FR Smi et Hul sont immunologiquement ignorantes : elles ne sont pas activées par des IgG humaines. Ces résultats reproduisent ainsi la situation observée chez l'homme. Nous nous sommes intéressés au mécanisme du maintien de cette ignorance immunologique par le récepteur inhibiteur FcgRIIB. Les cellules B FR Hul FcgRIIB-/- sont activables par des IgG agrégées in vitro mais l'injection d'IgG agrégées aux souris Hul FcgRIIB-/- ne provoque pas de sécrétion de FR. Le FcgRIIB ne semble donc pas être le principal mécanisme de maintien de l'ignorance immunologique des cellules B FR Hul. Enfin nous avons étudié le rôle d'un événement infectieux dans la rupture de tolérance des cellules B FR. Nous avons développé un modèle d'infection des souris tg exprimant ou non l'autoAg cIgG, par Borrelia burgdorferi. L'infection provoque une rupture de tolérance caractérisée par la sécrétion de FR, par un mécanisme spécifique de l'autoAg
In most transgenic (tg) murine models expressing an autoantibody on B cells, the autoreactive B cells are eliminated physically or functionally. These data do not account for clinical observations made in humans, specially concerning Rheumatoi͏̈d Factors (RF, autoantibody against Fc portion of IgG) : high frequency of RF producing B cells in normal individuals and tolerance breakdown in some pathological situations. To understand this paradox, we produced tg mice expressing IgM only, or IgM/IgD chimeric RFs (human variable regions, murine constant regions) : Smi, a natural polyreactive low affinity RF, and Hul, a monoreactive high affinity RF. Analysis of B cell tolerance in these tg models show that : 1) Smi RF B cells are not deleted after antigen peripheral encounter. 2) IgM-only Hul RF B cells are deleted after peripheral encounter with human IgG (hIgG), but IgM/IgD mature B cells are protected from deletion. 3) Smi RF B cells are positively selected by constitutive expression of chimeric cIgG with human Fcg. 4) Smi and Hul RF B cells are in a state of immunological ignorance. These data reproduce the physiological situation. We next studied the role of inhibitory receptor FcgRIIB in maintaining this state of immunological ignorance. Hul FcgRIIB-/- RF B cells are activated by hIgG in vitro but hIgG injection in Hul FcgRIIB-/- mice doesn't induce a production of RF. We can therefore assume that FcgRIIB is not the preferential mechanism which maintain Hul RF B cell tolerance. Could an infectious disease break B cell tolerance ? We infected RF Smi and Hul tg mice, with or without autoantigen cIgG expression, with Borrelia burgdorferi. FR Smi and Hul tg mice infection induce a tolerance breakdown, with FR production, specific for autoantigen. These data could explain the association between infection and autoimmune diseases

La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques menant au rejet ou à la tolérance d’une allogreffe représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes chez l'homme, avec pour objectif de pouvoir mettre en place de nouveaux traitements permettant de remplacer les traitements immunosuppresseurs. La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de deux molécules identifiées comme surexprimée dans un modèle de tolérance à une allogreffe cardiaque chez le rat : la Follistatin-Like 1 (FSTL1) et TORID. Nous avons pu montrer que FSTL1 est produit par les lymphocytes T CD8+ infiltrant le greffon et a la capacité d’induire une prolongation de la survie de la greffe associé à une diminution de la production de cytokines proinflammatoires tel que l’IL6, l’IFNγ et l’IL17. Dans l’étude du rôle de la molécule TORID (TOlerance Related and InduceD transcript), nous avons pu montrer qu’elle joue un rôle dans le processus de maturation des cellules dendritiques (DC) et qu’elle a la capacité de réguler l’expression d’enzymes décrites comme ayant un rôle immunomodulateur dans les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). De plus, dans un modèle d’induction de tolérance à une greffe de peaux où un rôle des MDSC a été décrit, nous avons montré qu’il n’est pas possible d’induire une tolérance dans les souris déficientes pour TORID. La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de l’expression et de la régulation de la molécule schlafen-3 (SLFN3) dans le système immunitaire et plus particulièrement dans les cellules T régulatrices (Treg). Nous avons montré que cette molécule été plus fortement exprimée dans les Tregs que dans les cellules T effectrices et que, suite à l'activation des cellules, SLFN3 été diminué dans les Tregs mais augmenté dans les cellules effectrices
A better understanding of immune mechanisms involved in allograft rejection or tolerance has to be considered as a major research goal. This knowledge could lead to the design of new therapeutical approach that could be used in the future to replace immunosuppressive treatment. In the first part of this thesis, we have study the potential role of two molecules upregulated in a model of cardiac allograft tolerance in the rat: The Follistatin-Like 1 (FSTL1) and TORID. We have shown that FSTL1 is produced by graft infiltrating CD8+ T cells in this model and that FSTL1 could induce a prolonged allograft survival in association with inhibition of the proinflammatory cytokines, IL6, IL17 and IFNγ. In the study of the molecule TORID, we have been able to show a role of this molecule in the maturation of dendritic cells (DC) and a role on the regulation, of previously described, immunomodulatory enzymes in myeloid derived suppressor cells (MDSC). In addition, in a model of skin graft tolerance induction involving MDSC, we have shown that we can not induce a tolerance in TORID deficient mice. In the second part of this thesis, we have study the expression and regulation of the molecule Schlafen-3 (SLFN3) in the immune system and in particular in regulatory T cells (Tregs). We have been able to show that this molecules was strongly expressed in Tregs in comparison to effectors T cells and that, following stimulation, the expression of SLFN3 is downregulated in Tregs but increased in effectors T cells

La mise en évidence d'une divergence entre l'accidentologie et les crashs tests demande de revisiter les critères de tolérance thoracique. En parallèle, l'émergence des mannequins numériques de crash permet d'appréhender des lésions particulières ; ce que ne permet pas le mannequin physique Hybrid III. Parmi ces lésions, il y a la fracture de côte. Dans ce contexte, ce travail s'est centré sur la réalisation et la validation d'un modèle numérique lésionnel personnalisé des côtes en choc automobile. Se référant à la bibliographie, il a été choisi de faire des essais de flexion trois points, en incluant des mesures de déformations par jauges et un suivi cinématique par vidéo. Les conditions d'essais ont été définies à partir de plusieurs modèles : système masse-ressort ; RDM ; calculs en éléments finis ; et des mesures réalisées sur SHPM. En amont des essais, chaque côte a été scannée pour étudier la géométrie et pouvoir générer son maillage personnalisé en éléments finis. Les essais statiques, utilisant les côtes 6, 8 et 10, montrent un effort maxi croissant des côtes 6 vers 10 et un déplacement à l'effort maxi nettement supérieur pour la côte 10. Les essais dynamiques, avec une vitesse par niveau de côte et un impacteur différent par côté (impacteurs cylindrique et type ceinture) donnent une influence très nette de la vitesse ainsi que de la géométrie de l'impacteur. Il existe une vitesse optimum concernant cet essai, en terme d'effort maxi, comprise entre 0,10 et 0,25 m.s-1. Alors que la ruine de la côte a lieu pour un même déplacement, l'impacteur ceinture permet de supporter un effort maximum supérieur de 30% ; ce qui est cohérent avec les observations en accidentologie. L'étude géométrique montre que les caractéristiques de la côte évoluent avec le niveau, mais pas la concentration linéique de minéraux. Enfin, les premiers modèles numériques lésionnels personnalisés, visant dans un premier temps à reproduire les essais, valident la faisabilité de la démarche et ouvrent des perspectives de développement.

Les défauts initiaux constituent l'une des causes de rupture des pièces fabriquées en matériaux heterogenes. Le but de ce travail est le développement d'une méthode de prévision de la rupture des pièces qui prenne en compte la distribution initiale des défauts, ainsi que leur évolution. L'influence de la présence des défauts initiaux sur les conditions de rupture des matériaux heterogenes est étudiée dans le cadre de la mécanique de l'endommagement. Le comportement de ces matériaux et les conditions de localisation microscopique et mesoscopique sont analyses. Ensuite un volume élémentaire contenant un seul défaut est défini. Le critère de rupture de ce ve est étudie en fonction de l'endommagement induit. Ensuite on s'intéresse au caractère aléatoire du comportement à la rupture de matériaux contenant des défauts initiaux. Une fonction de densité de probabilité bêta est introduite pour modéliser la distribution aléatoire de taille de défauts initiaux. L'évolution de cette distribution au cours de chargement est étudie en fatigue. Une probabilité cumulée de rupture est associée à un niveau de contrainte et à un nombre de cycles. Une méthode d'identification des différents paramètres du modèle introduit est developpee et appliquée a une fonte g. S. Fournie par renault. L'identification est ensuite validée par comparaison avec d'autres résultats expérimentaux indépendants. Enfin l'influence de l'heterogeneite des contraintes et l'effet de volume sont étudies. Une étude expérimentale est mène sur des éprouvettes en flexion rotative. Un logiciel de post-traitement est développe pour permettre l'étude des probabilités de rupture d'une structure complexe. Ce logiciel est utilise pour étudier un bras de suspension d'un véhicule automobile.

Les maladies autoimmunes sont liées à des facteurs génétiques et environnementaux, parmi lesquels les états infectieux semblent tout particulièrement impliqués. Toutefois, les mécanismes par lesquels les infections influencent le développement de ces maladies restent inconnus. Nous avons tenté d’approcher ces mécanismes par des modèles transgéniques murins exprimant des facteurs rhumatoïdes (FR) chimériques en présence ou en absence de leur autoantigène (IgG humaines). Dans ce modèle, les cellules B FR restent immunologiquement ignorantes vis-à-vis de leur autoantigène. Toutefois, l’infection des souris transgéniques FR par Borrelia burgdorferi (Bb) rompt cet état d’ignorance grâce à la formation de complexes immuns Bb/IgG humaines anti-Bb induisant un signal synergique entre le BCR et des récepteurs reconnaissant les antigènes de Bb (probablement des récepteurs Toll-like, TLR). Cette rupture de tolérance nécessite également l’intervention d’une aide T. En revanche, une infection par le virus de la grippe ne rompt pas l’ignorance des cellules B FR dans notre modèle transgénique, malgré la capacité de cette infection à induire une libération d’IFN de type I associée par ailleurs à de nombreuses atteintes autoimmunes, même lorsque le transgène est exprimé sur un fond autoimmun NZBxNZW(F1). L’infection par Bb provoque une hyperactivation B polyclonale. Ce phénomène mal connu a des conséquences à la fois sur la réponse immunitaire anti-infectieuse et sur la production d’autoanticorps potentiellement pathogènes. L’infection de souris déficientes pour MyD88 (envisagée au départ pour comprendre le rôle des TLR dans la rupture de tolérance des cellules B FR) nous a permis de mettre en évidence le rôle de cette protéine dans l’hyperactivation B polyclonale. MyD88 inhibe le développement d’une réponse de type Th2 empêchant ainsi probablement une production accrue d’IL-4 capable d’activer directement et de manière excessive les cellules B
Autoimmune diseases are associated with genetic and environmental factors. Among the latter, infections have been particularly implicated. However, the mecanisms of such an association between infections and autoimmune diseases are still unknown. We have tried to understand those mecanisms by using transgenic mouse models expressing chimeric rheumatoid factors (RF) in the presence or in the absence of their autoantigen (human IgG). In these models, RF B cells are ignorant towards their autoantigen. However, infection of RF trangenic mice with Borrelia burgdorferi (Bb) breaks this state of tolerance thanks to the formation of Bb/anti-Bb human IgG immune complexes that induce a synergic signal between the BCR and a receptor recognising Bb antigens (probably a Toll-like receptor, TLR). This tolerance breakdown needs T cell help. On the other hand, infection with influenza virus does not break RF B cell tolerance in our tg model although this infection is able to induce type I IFN production, otherwise often associated with autoimmune diseases, and even when the transgene is expressend on an autoimmune background, NZBxNZW(F1). Bb infection induces a polyclonal B cell activation. Ce phenomenon is not well known, it has consequences on the immune response against infections and on the production of potentially harmfull autoantibodies. The infection of MyD88 deficient mice (considered at first to understand the role of TLR in the RF B cell tolerance breakdown) showed that this protein is important for polyclonal B cell activation. MyD88 inhibits the development of a Th2 immune response, thus probably preventing an increased production of IL-4 that can directly and excessively activate B cells

Ceremonies and patriotic pageants are typically immune to symbolic challenge, but the rankling of political and corporate elites over the Colin Kaepernick-led protests that saw a number of National Football League (NFL) players kneeling during the traditional pre-game playing of the “Star-Spangled Banner” suggests that a line has been drawn as it pertains to the nation’s anthem. Despite safeguards embedded in the U.S. Constitution regarding freedom of speech and expression, Kaepernick, a former NFL quarterback who steered the San Francisco 49ers to the 2012 Super Bowl, has since the initial August 2016 protests been collectively (albeit unofficially) barred from participation following the end of that season while subsequently emerging as one of the primary voices in the social justice movements of the early twenty-first century. Challenging the presumption that silently ‘taking a knee’ during the anthem is tantamount to subversion, Brian Carroll explores the racial implications of this ongoing controversy that he contends mirrors the contemporary embrace of ‘reality television’ and is enveloped in a debased form of patriotism.

The spleen is the single largest lymphoid organ in the body, performing important immune functions. Intrinsic disorders of the spleen are very rare: its importance in clinical practice relate to the causes of its enlargement, its hyperfunction (hypersplenism), acute rupture, and the consequences of its physical or physiological absence....

This conclusion draws together the themes of the book, exploring what a theology of failure looks like in relation to four overarching themes: freedom, materiality, hierarchy, and universalism. This account of ontology, desire, and Christian theology suggests not only that completeness is impossible but also that purity is impossible. The internal rupture that both constitutes and disrupts every individual economic identity is also the rupture between the social economy of the relationship between the individual and others, language and the body, theology and philosophy, God and the created order. Theology can no more remain immune from its others than it can completely encompass them. Once there was no secular; and yet the genealogy of the church, of Christian theology, is constantly interrupted, contaminated, and enriched by the profane, the abject, and the horrific. Theology is failure; the task, then, is to fail better, to liberate our others in order to begin the difficult work of learning how to love them.

Half of all preterm births are caused or triggered by an inflammation at fetal-maternal interface. The sustained inflammation that preterm neonates are exposed is generated by maternal chorioamnionitis, premature rupture of membranes. This inflammation will facilitate the preterm labor, but also plays an important role in development of disease like: bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis, retinopathy of prematurity, intraventricular hemorrhage and periventricular leukomalacia. Preterm neonates have immature immune system. The fragile co-regulation between immune defense mechanisms and immunosuppression (tolerance) is often disturbed at this category of patients. They are at high risk of sepsis due to this imbalance between the defense and suppression mechanisms but also several injuries can contribute to the onset or perpetuation of sustained inflammation. They experience altered antigen exposure in contact with hospital-specific germs, artificial devices, drugs, nutritional antigens, and hypoxia or hyperoxia. This is more significant at extremely preterm infants less than 28 weeks of gestation as they have not developed adaptation processes to tolerate maternal and self-antigens.

The process of inflammation and repair is pivotal in maintaining tissue integrity and function following injury. A key component of inflammation is the migration of white blood cells (WBCs) to the injury site. This process, called chemotaxis, is driven by chemical signals that guide WBCs, particularly neutrophils and macrophages, to areas of damage. Mediators of inflammation, such as cytokines, chemokines, and prostaglandins, play critical roles in orchestrating this response. They regulate vascular changes, attract immune cells, and modulate the inflammatory process. Wound healing in the skin follows basic principles involving hemostasis, inflammation, proliferation, and remodeling. Initially, blood clotting occurs to prevent excessive bleeding, followed by an inflammatory phase where WBCs clear debris and pathogens. The proliferative phase involves the formation of new tissue and blood vessels, while the remodeling phase strengthens the tissue and restores normal function. In the pathophysiology of atherosclerosis, inflammation plays a central role. It begins with endothelial injury in blood vessels, leading to the accumulation of lipids and immune cells in the vessel wall. This results in the formation of atherosclerotic plaques, which can narrow arteries and reduce blood flow. Over time, these plaques may rupture, causing thrombosis and potentially leading to heart attacks or strokes. Understanding these mechanisms provides insight into therapeutic strategies to manage inflammation and promote tissue repair effectively.