Dissertations / Theses on the topic 'Rôle nucléaire'
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Claudel, Thierry. "Rôle du récepteur nucléaire FXR dans le métabolisme lipidique." Lille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003LIL2P005.
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Tertrais, Bruno. "La stratégie nucléaire de l'OTAN : dissuasion élargie et rôle des armes nucléaires américaines en Europe, 1949-1992." Paris, Institut d'études politiques, 1994. http://www.theses.fr/1994IEPP0037.
Abstract:
Cette étude est une synthèse sur l'histoire de la stratégie nucléaire de l'OTAN dans ses aspects opérationnels, des origines à la fin de la guerre froide. Son fil conducteur est le rôle des armements nucléaires américains stationnés sur le continent européen. Les questions posées tiennent : aux conditions d'élaboration de la stratégie de l'OTAN ; à sa nature ; et à son évolution historique. Une première partie est intitulée "à la recherche d'une doctrine commune : les dilemmes de la dissuasion élargie". Elle décrit, notamment, la naissance du concept d'emploi tactique de l'arme nucléaire, et les difficultés rencontrées à l'OTAN pour mettre en oeuvre une stratégie fondée sur un emploi massif de l'arme nucléaire. Une deuxième partie, intitulée "la solution aux dilemmes ? La riposte graduée comme mode opératoire de la dissuasion élargie" analyse les compromis de la doctrine de riposte graduée, sa traduction sur le plan opérationnel, et les ajustements réalisés en termes de posture. Une troisième partie, "la dissuasion élargie à l'épreuve ? La stratégie de l'OTAN face au dégel est ouest" analyse les conséquences des bouleversements politiques en Europe pour la stratégie de l'OTAN, et s'interroge sur la validité future de cette stratégie. En conclusion, il est notamment avancé que le volontarisme politique des gouvernements de l'alliance a joué un rôle déterminant dans l'élaboration de la stratégie nucléaire de l'OTAN, et a permis à celle-ci de suivre une évolution cohérente. Une analyse critique de l'efficacité de la stratégie de l'OTAN est également proposéeThis study offers a comprehensive perspective on the operational aspects of NATO's nuclear strategy, through an analysis of the role of us nuclear weapons in Europe from 1949 to 1992. Preliminary questions concern : the way NATO's strategy has been constructed ; the nature of this strategy ; and the structure of its historical evolution. Part I, "looking for a common doctrine : the dilemmas of extended deterrence", describes the emergence of the concept of tactical use of nuclear weapons, and the difficulties encountered in the alliance to implement a strategy based on a massive recourse to nuclear weapons. Part II, "a solution to the dilemmas ? Flexible response as a modus operandi for extended deterrence" analyses the compromises on which flexible response is based, the way this strategy has been implemented, and the subsequent modifications in NATO's nuclear posture. Part III, "challenge to extended deterrence : NATO's nuclear strategy and the end of the cold war", analyses the consequences of the political upheavals in Europe for NATO's nuclear strategy, and questions the validity of this strategy. In conclusion, the author suggests, in particular, that political will has played a key role in ensuring that NATO's nuclear strategy develops in a coherent fashion. A critical analysis of NATO's nuclear strategy is also included
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Fontaine, Coralie. "Rôle et régulation du récepteur nucléaire orphelin REV-ERB α : voies d'interaction avec les récepteurs nucléaires PPARγ et LXR." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S012.
Abstract:
Les récepteurs nucléaires sont des cibles pharmacologiques très étudiées, leur activation permettant de moduler de nombreux dysfonctionnements physiologiques. Le récepteur nucléaire Rev-erbα, aujourd'hui reconnu pour son rôle dans la régulation de la rythmicité circadienne, est un récepteur nucléaire orphelin puisque à ce jour aucun ligand n'a été identifié. Rev-erbα agit en réprimant la transcription de ses gènes cibles. L'objectif de ces travaux a été de préciser le rôle physiologique de Rev-erbα. L'approche utilisée consiste à déterminer les voies d'interaction existant avec d'autres récepteurs nucléaires dont les modes d'action sont bien établis, le " Peroxisme Proliferator-Activated Receptor " (PPAR)γ et les " Liver X Receptor " (LXR). Ces récepteurs jouent un rôle majeur dans le développement de l'athérosclérose et dans les anomalies métaboliques qui lui sont associées. Ils agissent en activant la transcription de leurs gènes cibles en se fixant sur des séquences d'ADN spécifiques dont certaines sont également reconnues par Rev-erbα. Ainsi, nous avons montré que PPARγ, un acteur clé de la différenciation adipocytaire, régule l'expression de Rev-erbα dans les adipocytes. La surexpression de Rev-erbα potentialise la différenciation adipocytaire induite par l'activation induite par l'activation de PPARγ. Rev-erbα a donc été identifié comme un nouveau gène cible de PPARγ qui agirait en aval de ce dernier pour favoriser son action adipocytire. Parallèlement, dans les macrophages primaires humains, l'activation des LXR conduit à une augmentation de l'expression de Rev-erbα. Bien que les LXR jouent un rôle majeur dans l'élimination du cholestérol des macrophages, Rev-erbα ne régule pas l'homéostasie du cholestérol dans ces cellules. LXR étant impliqué dans la réponse inflammatoire et dans la réponse immune du macrophage, nous avons entrepris d'étudier le " cross-talk " des LXR et de Rev-erbα dans ce contexte. Ainsi, nous avons montré que Rev-erbα inhibe l'activation des LXR sur l'expression du " Toll-like receptor " (TLR)-4, le récepteur au lipopolysaccharide (LPS). L'identification d'un nouveau gène cible commun pour les LXR et Rev-erbα répond au schéma préalablement décrit quant à l'interaction entre les voies de signalisation de Rev-erbα avec d'autres récepteurs nucléaires tels que le " RAR-related orphan receptor " (ROR) et PPARα. Rev-erbα apparaît donc come un lien moléculaire à l'origine de rétrocontrôles négatifs. De par son mode d'action, Rev-erbα apparaît comme un intégrateur entre différentes voies de signalisation, notamment entre rythmicité circadienne, métabolisme et inflammationNuclear receptors (NR) function as ligand-dependent transcription factors that bind DNA and transduce physiological signals into gene regulation. Nucler receptors regulate gene expression involved in reproduction, development and metabolism. Recent genetic, pharmalogical and biochemical studies on members of the nuclear receptor superfamily (e. G. " Peroxisome Proliferator-Activated Receptors " (PPAR), " Liver X Receptors " (LXR)) have uncovered new signaling pathways that regulate metabolism, and provided new insights into the pathophysiology of diabetes, dyslipidemia, obesity, vascular inflammation. In addition to the ligand-activated Nrs, many members within this superfamily have no ligand, and are referred to as " orphan nuclear receptors ". Rev-erbα (NR1D1) is an orphan member of the steroid/thyroid hormone receptor nuclear family, which acts as a repressor of genes transcription. The aim of this study was to investigate a possible cross-talk between these nuclear receptors. First, we identified Rev-erbα as a new target gene for PPARγ in the adipogenic cascade of transcription factors and as an important factor modulating adipocyte function, at least in part, by enhancing the adipogenic action of PPARγ. In a second part of this work, we find that LXR activation by synthetic agonists induces Rev-erbα mRNA expression in human primary macro^phages. In addition, the results reported here show that Rev-erbα acts as negative regulator of LXR transactivation, on a new LXR target gene, the LPS receptor, TLR-4. Interestingly, LXR and Rev-erbα bind to the same response element on the TLR-4 promoter. As such, Rev-erbα inhibits transcriptional activation mediated by nuclear receptors, which directly regulate Rev-erbα expression. To conclude, Rev-erbα appears to drive transcriptional feedback loops of many nuclear receptors controlling physiological processes. Thus, the Rev-erbα regulation pathway may converge to integrate metabolism, inflammation and circadian cycle conferring physiological flexibility
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Boukhtouche, Fatiha. "Rôle du récepteur nucléaire RORα dans la survie et la différenciationneuronale." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00080417.
Abstract:
RORα (Retinoic acid receptor related Orphan Receptor α) est un récepteur nucléairedont la perte de fonction entraîne chez la souris staggerer - entre autres phénotypes - une
sévère ataxie cérébelleuse. RORα a longtemps été considéré comme un récepteur nucléaire
orphelin, cependant, le cholestérol (ou un de ses dérivés) semble être un ligand physiologique
de ce récepteur.
Le mutant staggerer, identifié dès 1962 par Sidman, Lane et Dickie, présente une
hypoplasie cérébelleuse liée à l'absence de la grande majorité des cellules de Purkinje, ainsi
que des grains du cervelet. L'expression de la mutation staggerer dans les cellules de Purkinje
conduit à leur mort massive pendant le développement, et les cellules de Purkinje survivantes
chez l'adulte présentent d'importantes anomalies de différenciation. Par ailleurs, à l'état
hétérozygote, le mutant staggerer présente une diminution de la survie des cellules de
Purkinje ainsi que des anomalies de différenciation au cours du vieillissement.
Le phénotype cérébelleux des mutants homozygote et hétérozygote staggerer
suggère que RORα est impliqué dans la survie et/ou la différenciation des cellules de Purkinje
au cours du développement et du vieillissement. Au cours de cette thèse, nous avons donc
tenté de déterminer le rôle de RORα dans la survie et la différenciation dans des neurones
corticaux et/ou dans des cellules de Purkinje, en étudiant l'effet de sa surexpression dans ces
processus.
Afin de surexprimer RORα, nous avons construit un vecteur lentiviral exprimant
l'isoforme humaine RORα1. Ce vecteur nous a permis de transduire avec une très grande
efficacité des neurones corticaux en culture primaire ainsi que les cellules de Purkinje en
culture organotypique.
Dans une première étude, nous avons cherché à déterminer si RORα pouvait exercer
un rôle dans la survie neuronale. Dans ce but, nous avons évalué la survie de neurones
corticaux surexprimant ou non RORα et soumis à un stress oxydatif entraînant l'apoptose des
neurones. RORα protège les neurones en diminuant le stress oxydatif causé par ces inducteurs
pro-apoptotiques. L'expression des deux enzymes Glutathion peroxydase 1 et Peroxiredoxine
6 est augmentée dans les neurones qui surexpriment hRORα1, et semble partiellement médier
l'effet neuroprotecteur de RORα. Nous avons par ailleurs évalué et comparé la survie des
cellules de Purkinje en culture organotypique qui expriment RORα de façon endogène, ou qui
surexpriment hRORα1, et nos résultats suggèrent que la surexpression de RORα a également
un effet neuroprotecteur dans ces cellules.
Dans une seconde étude, afin de déterminer le rôle de RORα dans la différenciation
des cellules de Purkinje, nous avons analysé en culture la progression de la différenciation
dendritique précoce de cellules de Purkinje en fonction de l'expression de RORα. RORα est
crucial pour l'étape de régression des neurites des cellules de Purkinje au stade bipolaire
embryonnaire. Alors que l'absence de RORα chez les mutants homozygotes staggerer
entraîne un arrêt de la différenciation des cellules de Purkinje à ce stade (les cellules de
Purkinje ne parviennent pas à entamer la régression des neurites), la surexpression de
hRORα1 accélère l'étape de régression. Cette étape de régression est totalement dépendantede l'expression de protéines RORα fonctionnelles et cet effet est vraisemblablementintrinsèque. Nous montrons enfin que l'hormone thyroïdienne accélère la différenciationdendritique précoce des cellules de Purkinje, et que RORα semble contribuer à ce processus.
L'ensemble de ces résultats montre que RORα intervient de façon cruciale à la foisdans la survie et dans la différenciation des cellules de Purkinje dans une étape très précoce de
leur développement post-natal.
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Therizols, Pierre. "Rôle de la périphérie nucléaire dans l'organisation spatiale et fonctionnelle des subtélomères chez Saccharomyces cerevisiae." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066371.
Abstract:
Les chromosomes interphasiques ne sont pas organisés de manière aléatoire dans le noyau. Chez des organismes comme la drosophile ou la levure, les chromosomes adoptent une conformation Rabl où les centromères et les télomères occupent des pôles opposés du noyau. De plus en plus d’exemples montrent que la position d’un locus serait reliée à son état transcriptionnel ou à sa réparation, ce qui indique que la localisation spatiale pourrait être un mécanisme épigénétique de régulation du métabolisme de l’ADN. En particulier, il est connu qu’un ancrage à l’enveloppe nucléaire facilite la répression transcriptionnelle chez des organismes aussi éloignés que l’homme et la levure. Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, les régions localisées à la périphérie nucléaire sont les extrémités chromosomiques, composées des télomères et des séquences situées en amont appelées subtélomères. Les 32 télomères et subtélomères d’une souche haploïde sont par ailleurs regroupés en 5-6 foci discrets appelés foyers télomériques. La nature des interactions au sein des foyers, ainsi que leurs conséquences fonctionnelles restent encore mal comprises. Au cours de ce travail de thèse, nous avons montré que la disposition des subtélomères au sein de la périphérie nucléaire n’est pas aléatoire, mais influencée par la configuration Rabl des chromosomes et probablement contrainte par le volume occupé par le nucléole. En conséquence, la position des subtélomères dans le volume périphérique est directement corrélée à la longueur du bras chromosomique sur lequel ils se trouvent. Cette disposition a des conséquences directes sur les distances entre subtélomères. En particulier, la fréquence d’interaction entre subtélomères dépendrait de la taille de leur bras chromosomique. Ceci suggère que les associations au sein des foyers ne seraient pas stochastiques. De plus, notre étude indique que les interactions physiques au sein des foyers ne se feraient pas entre les subtélomères, et permettrait donc d’exclure la notion de foyer subtélomériques. Nous nous sommes également intéressés aux conséquences fonctionnelles de l’organisation spatiale des subtélomères. Nous avons pu montrer que l’ancrage et le regroupement des subtélomères à l’enveloppe nucléaire, via un sous complexe du pore nucléaire, le complexe Nup84, influence l’efficacité de réparation des cassures double-brin de l’ADN induites dans ces régions. L’ensemble de ces données suggèrent que la périphérie nucléaire est une région dans laquelle l’organisation spatiale des subtélomères est directement influencée par l’architecture nucléaire. De plus, une localisation périphérique dans le noyau et l’association en foyers seraient deux facteurs qui favorisent la réparation. Nos études ouvrent une perspective sur les liens qui semblent exister entre architecture nucléaire, localisation spatiale des chromosomes et réparation de l’ADN.
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Dijon, Aurore. "Evolution de la collectivité autour du 68Ni : rôle des états intrus." Phd thesis, Université de Caen, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00728430.
Abstract:
L'évolution des nombres magiques en fonction du nombre de neutrons est aujourd'hui un axe de recherche majeur en physique nucléaire. Cette évolution qui se traduit par des modifications profondes de la structure de ces noyaux exotiques, se manifeste expérimentalement par des changements rapides de collectivité et de forme. Dans cette thèse nous avons étudié les noyaux situés autour du 68Ni produits par collisions dites profondément inélastiques au GANIL. Les noyaux d'intérêts ont été sélectionnés et identifiés grâce au spectromètre VAMOS. Les rayonnements gamma permettant d'étudier leur structure ont été détectés par EXOGAM autour du point cible ainsi que par un dispositif spécifique installé au plan focal de VAMOS afin d'identifier les isomères pour une des deux expériences. Dans la première, nous avons observé un nouvel état isomère dans le 68Ni dont la configuration basée sur un état intrus proton nous renseigne sur les effets de couches Z=28 et N=40. De nouvelles transitions ont également été identifiées dans les noyaux de Co, Fe et Mn de masse impaire. Dans la seconde expérience, nous avons mesuré la durée de vie des premiers états excités des noyaux 63,65Co en utilisant une méthode utilisant l'effet Doppler. La mesure de ces temps de vie nous permet d'accéder aux probabilités de transitions électromagnétiques, donc à la collectivité. Des comparaisons avec différents modèles théoriques (modèle en couches et champs moyen) nous permettent d'aller plus loin dans l'interprétation et d'avoir des informations supplémentaires sur l'interaction entre les protons et les neutrons ainsi que sur l'évolution de la collectivité dans cette région de masse.
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Berthélemy, Michel. "L'économie de l'énergie nucléaire : quatre essais sur le rôle de l'innovation et de l'organisation industrielle." Phd thesis, Ecole Nationale Supérieure des Mines de Paris, 2013. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00875147.
Abstract:
Cette thèse étudie le rôle de l'innovation et des structures industrielles dans l'industrie nucléaire. L'analyse de l'innovation est basée sur l'utilisation de données de brevets comme mesure de l'effort d'innovation. Nous étudions d'une part les déterminants de l'innovation et, d'autre part, son impact sur la performance économique et de sureté des réacteurs nucléaires existants et sur les coûts de construction. Nous montrons que la régulation de sureté nucléaire peut promouvoir l'innovation et permet d'améliorer la performance de sureté, mais dans le même temps contribue à l'augmentation des coûts de construction. L'analyse du rôle des structures industrielles permet d'étudier l'effet des opportunités d'effets d'apprentissage, à la fois pour la construction et l'exploitation des réacteurs, ainsi que l'effet de la libéralisation des marchés de l'électricité sur la performance d'exploitation. En particulier, nous montrons que la séparation entre les activités de production et de distribution d'électricité induit une importante amélioration de la disponibilité des réacteurs nucléaires.
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Boukhtouche, Fatiha. "Rôle du récepteur nucléaire RORα dans la survie et la différentiation des neurones." Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066007.
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Vitaliano-Prunier, Adeline. "Rôle de l'ubiquitination dans le couplage entre biogénèse et export nucléaire des ARNm." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066250.
Abstract:
Au cours de la transcription, les ARNm naissants sont soumis à différents processus de maturation et d’empaquetage essentiels pour l’export nucléaire. Dans notre laboratoire, nous étudions le rôle de l’ubiquitine dans le couplage de ces différentes étapes. Je me suis intéressée à la protéine Swd2, membre i) du complexe COMPASS de méthylation sur la lysine 4 de l’histone H3, modification associée à la transcription et ii) du complexe CPF impliqué dans la terminaison de la transcription et la maturation en 3’ des ARNm. De manière intéressante, nos résultats préliminaires suggèrent que Swd2 est également un partenaire spécifique du domaine UBiquitin Associated de Mex67, le récepteur d’export nucléaire des ARNm. Au cours de ma thèse, j’ai étudié le rôle de l’ubiquitination de Swd2 dans la régulation et la coordination des fonctions de COMPASS, CPF et de Mex67. Nous montrons que Swd2 est ubiquitinée et que cette modification est essentielle au contrôle de l’activité de COMPASS. De plus, j’ai collaboré à une étude qui montre que COMPASS réprime un groupe de gènes en contrôlant l’expression d’ARN anti-sens. Nos données indiquent que l’ubiquitination de Swd2 participe aussi à l’export nucléaire des ARNm indépendamment des fonctions de COMPASS. En revanche, les défauts d’export corrèlent avec un défaut de poly-adénylation des ARNm. Enfin, l’ubiquitination de Swd2 participe au recrutement sur les ARNm de Mex67 et de facteurs impliqués à la fois dans la maturation en 3’ et dans l’export nucléaire. L’ubiquitination de Swd2 participe donc au couplage entre maturation en 3’ et export nucléaire des ARNm en contrôlant le recrutement de facteurs impliqués dans les deux processus
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Aureille, Julien. "Mécanotransduction au cours du cycle cellulaire : Rôle de la déformation de l'enveloppe nucléaire." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAV072/document.
Abstract:
La forme du noyau peut varier significativement au cours du développement ou lors de processus pathologiques en raison des forces mécaniques émanant du microenvironnement ou générées par le cytosquelette. L’impact de la morphologie nucléaire sur la machinerie transcriptionnelle n’est cependant pas connu. En utilisant plusieurs approches afin de manipuler la morphologie nucléaire, nous avons observé que des changements de forme de l’enveloppe nucléaire régulent l’activité de AP1 et TEAD. Nous avons montré que l’aplatissement du noyau augmente la phosphorylation de c-Jun et la translocation de YAP, conduisant à une augmentation de la transcription des gènes cibles de AP1 et TEAD. Nous avons également observé que l’aplatissement du noyau se produit au cours du cycle cellulaire et favorise la prolifération via l’activation de TEAD et AP1 qui stimulent la progression de la phase G1 à la phase S.The shape of the cell nucleus can vary considerably during developmental and pathological processes as a consequence of the mechanical forces emanating from the microenvironment or generated by the cytoskeleton. However the impact of nuclear morphology on the transcriptional machinery is not known. Using a combination of tools to manipulate the nuclear morphology, we observed that changes in nuclear shape regulate the activity of AP1 and TEAD. We showed that nuclear flattening increases c-Jun phosphorylation and YAP nuclear translocation, leading to transcriptional induction of AP1 and TEAD-target genes. Surprisingly, we found that nuclear compression is necessary and sufficient to mediate c-Jun and YAP activation in response to cell- generated contractility or cell spreading. We additionally observed that nuclear flattening occurs during the cell cycle and promotes proliferation via TEAD and AP1- dependent G1 to S progression
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Leveque, Hervé. "Le rôle de l'électricité d'origine nucléaire dans le tiers monde : le cas de l'Algérie et de l'Indonésie." Paris 9, 1987. https://portail.bu.dauphine.fr/fileviewer/index.php?doc=1987PA090054.
Abstract:
A partir des études de prospective énergétique menées depuis le début des années soixante-dix, le rôle potentiel de l’énergie nucléaire dans le tiers monde sera circonscrit à deux régions : monde arabe et Asie du sud-est. Le choix de deux pays, Algérie et Indonésie, représentatifs de ces zones géographiques, permettra, au travers d’une analyse macroéconomique ou financière, de mieux comprendre la nature des enjeux propres à cette forme d’énergieProceeding from long term studies on energy beginning in earlier seventies, the potentiality of nuclear power in third world will be restricted to two regions: arabian world and south east asia. Two countries of our choice, Algeria and Indonesia, pointing out of our two geographical areas, will reach by macroeconomic and financial analysis a better understanding of the stake of nuclear energy
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Ducoin, C. "Rôle de l'isospin dans la transition de phase liquide-gaz de la matière nucléaire." Phd thesis, Université de Caen, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00110371.
Abstract:
La matière nucléaire présente une transition de phase du type liquide-gaz. Ce caractère bien connu est dû au profil de l'interaction nucléaire (attractive à moyenne portée et répulsive à courte portée). Ainsi, la thermodynamique de la matière nucléaire symétrique est analogue à celle d'un fluide de Van der Waals. L'étude se révèle plus complexe dans le cas de la matière asymétrique, composée de neutrons et protons en proportion arbitraire. L'isospin, qui distingue les deux constituants, donne une mesure de cette proportion. Dans l'étude de la matière asymétrique, il s'agit d'un degré de liberté supplémentaire, ajoutant une dimension à l'espace des observables à considérer. La transition liquide-gaz nucléaire est associée au phénomène de multi-fragmentation observé dans les collisions d'ions lourds, ainsi qu'à la physique des étoiles compactes : les systèmes concernés sont riches en neutrons, donc affectés par le degré de liberté d'isospin.
Le travail présenté ici est une étude théorique des effets d'isospin apparaissant dans la transition liquide-gaz de la matière nucléaire asymétrique. Une approche de champ moyen est employée, avec une interaction nucléaire effective de type Skyrme. Nous démontrons la présence d'une transition du premier ordre pour la matière asymétrique, et étudions le phénomène de distillation d'isospin qui l'accompagne. Le cas d'une séparation de phase à l'équilibre thermodynamique est comparé à celui d'une décomposition spinodale. Les effets de taille finie sont abordés, ainsi que l'influence du gaz d'électrons présent dans le contexte astrophysique.
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Dugardin, Camille. "Rôle du récepteur nucléaire Rev-erbα dans le contrôle du métabolisme lipidique dans l'entérocyte." Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S045.
Abstract:
L’intestin joue un rôle clé dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Les entérocytes sont des cellules polarisées qui permettent les échanges entre la lumière intestinale (membrane apicale) et le compartiment lymphatique et sanguin (membrane baso-latérale). Dans cette thèse, nous nous sommes particulièrement intéressés au contrôle par les entérocytes de deux processus liés au métabolisme des lipides et du cholestérol : l’excrétion trans-intestinale de cholestérol (TICE) et l’absorption des lipides alimentaires.Très récemment, il a été montré que l’intestin contribue à 20-30% de l’excrétion fécale du cholestérol chez la souris. Ce mécanisme, appelé TICE, implique le passage direct du cholestérol provenant de la circulation sanguine à travers les entérocytes vers les fèces. De par son caractère modulable par des substances pharmacologiques comme l’ézétimibe et les statines, le TICE représente une cible thérapeutique potentielle pour corriger les dyslipidémies athérogènes du diabétique. Cependant, les mécanismes moléculaires gouvernant le transport rétrograde du cholestérol (du pôle baso-latéral au pôle apical) dans l’entérocyte lors du TICE, sont complètement inconnus. Dans une première étude, nous avons mis en évidence la lignée entérocytaire humaine Caco-2/TC7 comme un modèle d’étude des processus trans-entérocytaires liés au TICE. Nous avons d’abord montré que suite à l’incubation avec du plasma humain dans le compartiment baso-latéral et des micelles lipidiques dans le compartiment apical, les cellules Caco-2/TC7 miment des caractéristiques du TICE in vivo. De plus, grâce à ce modèle in vitro, nous avons pu identifier les microtubules comme acteurs nécessaires au transport rétrograde du cholestérol dans l’entérocyte. Dans une seconde étude, nous nous sommes intéressés au contrôle par le récepteur nucléaire Rev-erbα de la production des chylomicrons (CM) par les entérocytes. En effet, bien qu’essentiellement vue comme la conséquence d’une clairance retardée, des données émergentes présentent la surproduction de CM par l’intestin comme un contributeur majeur de la dyslipidémie chez l’insulino-résistant. Il existe une balance, au sein de l’entérocyte, entre l’utilisation des lipides absorbés pour un stockage transitoire sous forme de gouttelettes lipidiques (GL) cytosoliques ou pour l’assemblage de lipoprotéines riches en triglycérides (LRT). Le récepteur nucléaire Rev-erbα est un répresseur transcriptionnel impliqué dans le métabolisme énergétique et le rythme circadien. Rev-erbα contrôle particulièrement le métabolisme lipidique au niveau du foie et le catabolisme des LRT. Pour cette seconde étude, une lignée Caco-2/TC7 invalidée pour Rev-erbα (sh Rev-erbα) a donc été développée par infection lentivirale et différenciée sur insert. Les résultats indiquent que suite à l’incubation avec des micelles lipidiques dans le compartiment apical, les cellules Caco-2/TC7 sh Rev-erbα sécrètent plus de LRT dans le milieu baso-latéral et stockent moins de lipides sous la forme de GL cytosoliques. De plus, la lignée Caco-2/TC7 sh Rev-erbα présente une activité lipophagique plus importante et l’inhibition de l’autophagie par la bafilomycine dans cette lignée restaure la sécrétion baso-latérale de LRT et le stockage intracellulaire de GL aux mêmes niveaux que ceux de la lignée sh control. Cette seconde étude montre donc que l’invalidation de Rev-erbα dans l’entérocyte entraîne une augmentation de la mobilisation des lipides des GL via le processus de la lipophagie résultant en une augmentation de la sécrétion de LRT. Notre hypothèse est que Rev-erbα joue un rôle clé dans le contrôle de la balance GL/LRT et donc de la triglycéridémie post-prandiale.Les deux études présentées dans cette thèse permettent une meilleure compréhension des mécanismes liés au contrôle du métabolisme lipidique par l’intestin et mettent ainsi en avant l’intestin comme une cible thérapeutique potentielle pour corriger les dyslipidémies du diabétiqueThe intestine plays a key role in the control of energy homeostasis. Enterocytes, which constitute the main cellular type of intestinal epithelium (> 90%), are polarized cells allowing exchanges between intestinal lumen (apical membrane) and lymph/blood compartment (basolateral membrane). In this thesis, cholesterol and lipid metabolism control by enterocytes was studied and particularly, trans intestinal cholesterol excretion (TICE) and dietary lipid absorption.Recently, it has been estimated that intestine contributes 20-30% of fecal neutral sterol excretion in chow-fed mice. This pathway called TICE involves the direct luminal secretion of plasma-derived cholesterol by enterocytes. Moreover, TICE can be pharmacologically modulated, for instance by ezetimibe and statins and so, represents a new therapeutic target in order to prevent atherosclerosis in type 2 diabetic patients. However, at present, the molecular mechanisms behind the trans-enterocytic process of TICE are still unknown, especially the steps sustaining cholesterol entry, trafficking and efflux in enterocytes. In the first study of this thesis, we highlighted the human enterocytic Caco-2/TC7 cell line as a suitable model to study the enterocyte-related processes of TICE. We have first shown that upon basolateral incubation with human plasma and apical incubation with lipid micelles, differentiated Caco-2/TC7 cells mimic some of the in vivo TICE features. Moreover, using this model, we have identified a key role of the microtubule network in the process.In the second study of this thesis, chylomicron secretion by enterocytes and its control by the nuclear receptor Rev-erbα were investigated. Indeed, although chylomicron remnant accumulation has been associated to a delayed clearance by the liver, some recent studies show that chylomicron overproduction by the intestine is a major contributor to dyslipidemia in insulin resistant patients. Dietary lipid absorption results from a balance between transient storage in enterocytes as cytosolic lipid droplets (LD) and secretion as triglyceride-rich lipoproteins (TRL). The nuclear receptor Rev-erbα is a transcriptional repressor involved in the energy metabolism and the circadian rhythm. Particularly, Rev-erbα controls lipid metabolism in the liver and thus the catabolism of TRL. The aim of this second study was to investigate the role of Rev-erbα in intestinal lipid metabolism and particularly in TRL secretion. To study that, Caco-2/TC7 cells infected with lentivirus encoding or not a shRNA targeting Rev-erbα (sh Rev-erbα) were grown on transwells. Compared to sh control, sh Rev-erbα Caco-2/TC7 cells secrete higher amounts of micelle-derived LRT in the basolateral medium and exhibit lower quantity of neutral lipids stored as cytosolic LD, whereas the apical uptake is not different. Activation of lipophagy in sh Rev-erbα compared to sh control cells was evidenced by a higher autophagic flux and an increased colocalization of the autophagy marker LC3 with LD. Finally, autophagy inhibition with bafilomycin in sh Rev-erbα cells restores lipid secretion to the same level as in sh control cells. This second study show that Rev-erbα knock-down in enterocytes leads to a higher lipophagy-mediated remobilization of intracellular lipids and an increased TRL secretion. Our hypothesis is that Rev-erbα may be a molecular gear in the control of chylomicron secretion and a major regulator of post-prandial triglyceridemia.In conclusion, these two studies allow to better understand lipid metabolism control by the intestine: the first one by identifying the contribution of the microtubule network in enterocytes for trans-enterocytic retrograde cholesterol transport; the second one by highlighting the nuclear receptor Rev-erbα as a regulator of TRL secretion by enterocytes. These two studies point out the intestine as a potential therapeutic target to treat dyslipidemia in type 2 diabetic patients
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Ducoin, Camille. "Rôle de l'isospin dans la transition de phase liquide-gaz de la matière nucléaire." Caen, 2006. http://www.theses.fr/2006CAEN2028.
Abstract:
La matière nucléaire présente une transition de phase du type liquide-gaz. Ce caractère bien connu est dû au profil de l’interaction nucléaire (attractive a moyenne portée et répulsive à courte portée). Ainsi, la thermodynamique de la matière nucléaire symétrique est analogue à celle d’un fluide de Van der Waals. L’étude se révèle plus complexe dans le cas de la matière asymétrique, composée de neutrons et protons en proportion arbitraire. L’isospin, qui distingue les deux constituants, donne une mesure de cette proportion. Dans l’étude de la matière asymétrique, il s’agit d’un degré de liberté supplémentaire, ajoutant une dimension à l’espace des observables à considérer. La transition liquide-gaz nucléaire est associée au phénomène de multi-fragmentation observé dans les collisions d’ions lourds, ainsi qu’à la physique des étoiles compactes : les systèmes concernés sont riches en neutrons, donc affectés par le degré de liberté d’isospin. Le travail présenté ici est une étude théorique des effets d’isospin apparaissant dans la transition liquide-gaz de la matière nucléaire asymétrique. Une approche de champ moyen est employée, avec une interaction nucléaire effective de type Skyrme. Nous démontrons la présence d’une transition du premier ordre pour la matière asymétrique, et étudions le phénomène de distillation d’isospin qui l’accompagne. Le cas d’une séparation de phase à l’équilibre thermodynamique est comparé à celui d’une décomposition spinodale. Les effets de taille finie sont abordés, ainsi que l’influence du gaz d’électrons présent dans le contexte astrophysiqueNuclear matter presents a phase transition of the liquid-gas type. This well-known feature is due to the nuclear interaction profile (mean-range attractive, short-range repulsive). Symmetric nuclear matter thermodynamics is thus analogous to that of a Van der Waals fluid. The study shows up to be more complex in the case of asymmetric matter, composed of neutrons and protons in an arbitrary proportion. Isospin, which distinguishes both constituents, gives a measure of this proportion. Studying asymmetric matter, isospin is an additional degree of freedom, which means one more dimension to consider in the space of observables. The nuclear liquid-gas transition is associated with the multi-fragmentation phenomenon observed in heavy-ion collisions, and to compact-star physics : the involved systems are neutron rich, so they are affected by the isospin degree of freedom. The present work is a theoretical study of isospin effects which appear in the asymmetric-nuclear-matter liquid-gas phase transition. A mean-field approach is used, with a Skyrme nuclear effective interaction. We demonstrate the presence of a first-order phase transition for asymmetric matter, and study the isospin distillation phenomenon associated with this transition. The case of phase separation at thermodynamic equilibrium is compared to spinodal decomposition. Finite size effects are addressed, as well as the influence of the electron gas which is present in the astrophysical context
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Rieusset, Jennifer. "Rôle du récepteur nucléaire PPARγ dans l'action de l'insuline dans le tissu adipeux humain." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T245.
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Martinot, Emmanuelle. "Etude du rôle du récepteur nucléaire FXRα dans la physiologie et la physiopathologie testiculaire." Thesis, Clermont-Ferrand 2, 2015. http://www.theses.fr/2015CLF22644/document.
Abstract:
Fxrα est le récepteur nucléaire des acides biliaires, exprimé majoritairement dans le foie, l'intestin, les reins et les glandes surrénales. L'intérêt pour ce dernier est devenu croissant au cours des dernières années, de part le rôle central qu'il joue dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol, des acides biliaires, des triglycérides ou encore du glucose. Plus récemment, Fxrα ainsi que ses ligands, les acides biliaires, ont été localisés dans le testicule, soulevant la question du rôle potentiel de Fxrα dans cet organe, et plus généralement dans la fonction de reproduction mâle. Mais les études menées à ce sujet restent jusqu'à présent peu nombreuses, et focalisées sur son implication dans le contrôle du métabolisme des stéroïdes : l'activation in vivo de Fxrα par un agoniste synthétique conduit ainsi chez l'adulte à court terme à une répression de la stéroïdogenèse. Outre son rôle dans le contrôle de l'activité endocrine des cellules de Leydig, l'impact de l'activation in vivo de Fxrα sur la physiologie plus globale du testicule n'a jamais été abordé à ce jour. De telles études seraient pourtant pertinentes étant donné que Fxrα est ciblé pour le traitement de pathologies métaboliques telles que la dyslipidémie ou le diabète. Dans ce contexte, l'objectif de ce travail de thèse était d'étudier le rôle de Fxrα dans la physiologie et la pathophysiologie du testicule, en s'appuyant sur l'analyse d'un modèle murin dont le gène codant Fxrα a été invalidé. Nos résultats démontrent que : 1) la perte de Fxrα prédispose le testicule à une sur-mortalité des cellules germinales dans un contexte pathologique de cholestase ; 2) la sur-activation de la signalisation Fxrα au cours de la puberté conduit à un défaut de la différenciation germinale, associée à une altération de la fonction endocrine du testicule ; 3) outre la régulation de la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig, Fxrα participe au contrôle des fonctions sertoliennes et de la prolifération et / ou différenciation des cellules germinales souches. L'ensemble de ces données définissent Fxrα comme un nouvel acteur impliqué dans le contrôle de la physiologie testiculaire et devraient être prises en considération quant-à l'utilisation de molécules agonistes et / ou antagonistes de Fxrα dans le cadre du traitement de pathologies métaboliquesFxrα is the bile acid nuclear receptor, predominantly expressed in liver, intestine, kidney and adrenal glands. In recent years, interest in Fxrα has been increasing due to its central role in the control of cholesterol, bile acids, triglycerides or glucose homeostasis. More recently, Fxrα and its ligands, bile acids, have been detected in the testis pointing out its potential involvement in this tissue and more widely in the male reproductive functions. However, the few studies on this topic focused essentially on Fxrα involvement in the control of steroids metabolism. Indeed, activation of Fxrα in vivo with a synthetic agonist leads to short-term steroidogenesis repression in the adult. In vivo the impact of alteration of Fxrα signaling on the global testis physiology has never been explored so far. Such studies would be pertinent considering that Fxrα is a target for the treatment of metabolic diseases such as dyslipidemia or diabetes. In this context, the aim of my work was to study the implication of Fxrα in testis physiology and physiopathology by analyzing a knock out mouse model for Fxrα. Our results show that: 1) the loss of Fxrα increase germ cell mortality in the testis in a disease context of cholestasis ; 2) over-activation of Fxrα signaling during puberty leads to germ cell differentiation defects, associated with an alteration of testis endocrine function ; 3) besides steroidogenesis control in Leydig cell, Fxrα is involved in Sertoli cell functions and spermatogonial stem cell proliferation and/or differentiation. Taken together, these data define Fxrα as a new actor involved in the control of testis physiology, and should be taken into consideration regarding the use of Fxrα agonistic or antagonistic ligands for the treatment of metabolic diseases
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Cohen, Gérard. "Théorie de la décision, décision et non-decision dans l'électronucléaire : le rôle du décideur." Reims, 2005. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00000311.pdf.
Abstract:
L'industrie électronucléaire constitue un vrai champ de mines pour le décideur. La question en a migré de l'économique au politique, phénomène dont ce dernier se serait bien passé. . . Pourquoi et comment ? La première partie de la thèse effectue un diagnostic du système de décision formel de l'électronucléaire. Celui-ci est clair : ce système décisionnel est structurellement inefficient. La deuxième partie, le véritable système décisionnel de l'électronucléaire, révèle l'existence d'un système décisionnel sous-jacent, quasiment occulte, propre à cette industrie ; il est explicité (notamment sous la forme d'un schéma) et doublement soumis à l'épreuve des faits. La conclusion est claire là encore : dans l'électronucléaire, tout le monde sait ce qu'il convient (inévitablement) de faire et personne ne décide ! Quid de la théorie à cet égard ? La troisième partie cherche justement comment la pensée académique peut expliquer tout cela. Ses conclusions sont, là encore, claires : aucune théorie n'explique entièrement ce qui s'observe. La conclusion générale clôt la thèse en proposant de définir l'électronucléaire comme un " métaproblème " ou une " métaorganisation ". Elle montre comment cette qualification est susceptible d'expliquer ce qui s'y passe, notamment au moyen de six schémas nouveaux, qui, joints au premier, peuvent en constituer un résumé graphiqueThe electro-nuclear industry is a minefield for decision makers. The problem has migrated from the economic to the political sphere, a phenomenon which the latter would rather have avoided. . . How and why? The first part of this thesis presents a diagnostic of the formal decision making system in the electro-nuclear field. It is clear that this system is structurally inefficient. The second part explores the true decision making system in the electro-nuclear field, revealing the existence of an underlying, virtually secret decision making system, unique to this industry. This is explained (particularly with a diagram) and proved twice by the facts. The conclusion is also very clear : in the electro-nuclear industry, everyone knows what must (inevitably ) be done, but no one will make any decisions! Quid about a theory in this case ? The third part investigates precisely how academic thought might explain the situation. The conclusion is, again, clear : no theory can satisfactorily explain exactly what is observed. The conclusion of this study proposes defining the electro-nuclear field as a “meta problem” or a “meta organization“. It shows how this particular definition can better explain what is happening in this field, essentially by means of six new diagrams, which, juxtaposed with the first one, can serve as a graphic summary of it
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Potvin, Catherine. "Rôle du récepteur nucléaire de la progestérone dans la ventilation chez des souris en développement." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30709/30709.pdf.
Abstract:
La progestérone stimule la respiration chez le rat en développement. Le rôle du récepteur nucléaire de la progestérone (nPR) dans ces effets est inconnu. Nous vérifions l’hypothèse que le nPR contribue au contrôle respiratoire en comparant la réponse ventilatoire à l’hypoxie (RVH) et les irrégularités respiratoires de souris Progesterone receptors knock-out (PRKO) à celles de souris sauvages (WT) âgées de 1 (P1) et 4 jours (P4). La ventilation minute est mesurée en normoxie (fraction inspirée d’oxygène (FiO2)=21% pour 10 minutes) et en hypoxie (FiO2=14%, 12% et 10% pour 20 minutes chacune) par pléthysmographie à corps entier. En normoxie, l’inactivation du nPR n’affecte ni les paramètres ni les irrégularités respiratoires. En hypoxie à 14%, l’inactivation du nPR diminue le volume courant et le nombre d’apnées des P1 et augmente le nombre d’apnées post-soupir des P4. Le nPR intervient de façon O2- et âge- dépendant dans la régulation respiratoire des souris nouveau-nées.
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Delezie, Julien. "Rôle du récepteur nucléaire Rev-erba dans les mécanismes d'anticipation des repas et le métabolisme." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00801656.
Abstract:
La première partie de mon travail de thèse a été de définir le rôle joué par le récepteur nucléaire Rev-erb alpha dans les mécanismes de synchronisation par la nourriture d'une horloge circadienne putative, non encore localisée, appelée " horloge alimentaire ". La seconde partie de mon travail a consisté à étudier la participation de Rev-erb alpha dans les régulations des métabolismes glucidique et lipidique. L'ensemble de nos données indique que le répresseur transcriptionnel Rev-erb alpha joue un rôle charnière dans les fonctions circadiennes ainsi que dans le métabolisme. En effet, d'un point de vue circadien, l'absence de Rev-erb alpha altère la synchronisation à l'heure des repas - démontré par une réduction des sorties comportementales et physiologiques de l'horloge alimentaire, ainsi que par l'absence d'ajustement du rythme de la protéine d'horloge PER2 dans l'oscillateur cérébelleux. Sur le plan métabolique, la délétion de ce gène modifie notamment le métabolisme des lipides - démontré par une accumulation excessive de tissu adipeux, une utilisation préférentielle des acides gras, ainsi qu'une perte de contrôle de l'expression de la Lipoprotéine lipase.
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Abdelkarim, Mouaadh. "Rôle du récepteur nucléaire Farnesoid X : receptor (FXR) dans la différenciation et la fonction adipocytaire." Lille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL2S005.
Abstract:
Les acides biliaires (ABs) ne sont pas seulement des simples détergents pour les lipides mais aussi des molécules affectant différents fonctions endocrines. Leurs actions régulatrice est médiée par le facteur de transcription Farnesoid X Receptor (FXR), ces ABs sont considérés comme les ligands endogènes de FXR. En plus d'être un régulateur clé de l'acide biliaire, le métabolisme des lipides et du glucose, le récepteur nucléaire FXR a récemment était impliqué dans le contrôle de la différenciation adipocytaire in vitro et in vivo. Le degré de sa contribution et les mécanismes moléculaires impliqués demeurent inconnus. Le but de notre étude est d’élucider le rôle de FXR dans la fonction adipocytaire et dans la régulation de la voie d’activation de PPARγ. Pour cela, nous avons étudiés la réponse des souris FXR-/- à l’activation de PPARγ par la rosiglitazone. Nos résultats montrent que les souris FXR-/- obèses présentent une résistance au traitement rosiglitazone. In vitro, le traitement rosiglitazone n’induit pas une différenciation adipocytaire normale et la formation des gouttelettes lipidiques dans les MEFs FXR-/-. De plus, les MEFs FXR-/- montrent une augmentation de la lipolyse et une diminution de la lipgenèse de novo, ce qui en résulte une diminution du contenu en triglycérides intracellulaires. La réintroduction de FXR dans les MEFs FXR-/- améliore la différenciation adipocytaire. L’expression des gènes de la voie Wnt/β-caténine ainsi que leurs gènes cibles augmentent dans le tissu adipeux des souris FXR- /- et dans les MEFs. En revanche l’expression de différents inhibiteurs de la voie Wnt/β- caténine diminue à un stade précoce dans les MEFs FXR-/-. En conclusion, notre étude montre que FXR régule la fonction et la différenciation adipocytaire en régulant deux voies opposées, la voie PPARγ et la voie Wnt/β-caténine.
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Lü, Hongliang. "Synthèse des noyaux super-lourds : rôle de l'analyse d'incertitudes dans la modélisation." Caen, 2015. http://hal.in2p3.fr/tel-01235448.
Abstract:
L'existence d'éléments super-lourds a été prédite par le modèle en couches. Cependant, la description théorique de la réaction nucléaire pour les systèmes lourds n'a pas encore été bien établie. De grands écarts entre les prévisions quantitatives persistent toujours en raison de la présence du phénomène de la fusion entravée. Le premier objectif de cette thèse est d'étudier différents modèles liés à la description complète de la réaction de fusion-évaporation. Puis, une analyse d'incertitude, en combinaison avec un code de cascade appelé KEWPIE2, est effectuée. En inspectant les incertitudes dues aux paramètres et modèles, il est clairement montré que la barrière de fission a le rôle le plus crucial pour contraindre les modèles de fusion à partir des données expérimentales. Comment faire pour déterminer l'incertitude associée à la barrière de fission? Puisque nous ne disposons pas d'assez de données fiables, nous avons cherché à appliquer l'inférence bayésienne. À l'aide de KEWPIE2 et des pseudo-données inventées, des résultats préliminaires nous indiquent que l'incertitude de la barrière de fission est sensible à la fois au nombre et à la précision de données ainsi qu'aux paramètres de nuisance. En outre, il est connu que le processus de fusion et la barrière de fission peuvent être décrits dans le même cadre du modèle de la goutte liquide. En revisitant une simple formule de masse avec la théorie de la régression linéaire, les incertitudes sur les paramètres du modèle ainsi que la corrélation entre l'énergie de séparation du dernier neutron et la barrière de fission sont étudiés. L'impact de leurs covariances sur la probabilité de survie est concrètement analyséeThe existence of super-heavy elements (SHE) has been predicted by the nuclear shell model. However, the nuclear reaction theory for heavy systems has not been well established yet. Large discrepancies between quantitative predictions still persist because of the presence of the fusion hindrance phenomenon. The first aim of this PhD work is to investigate different models associated with the complete description of the fusion-evaporation reaction. Then, a complete uncertainty analysis, in combination with a newly-developed cascade code called KEWPIE2, is performed. By inspecting uncertainties due to parameters and models, it is clearly revealed that the fission barrier has the most crucial role to play in constraining the fusion models. How to determine the uncertainty associated with the fission barrier? Since we do not have enough reliable data, we propose to consider Bayesian inference by reversing the usual mode of thinking. Based upon the KEWPIE2 code with simulated pseudo-data, preliminary results tell us that the estimated uncertainty in the fission barrier appears to be quite sensitive to the number and precision of data points as well as the nuisance parameters. Furthermore, it is known that the fusion process and the fission barrier can be both described within the framework of the liquid-drop model. Thus, they should be correlated with each other. With the help of a simple liquid-drop mass formula and the regression theory, uncertainties in the model parameters as well as the correlation between the neutron-separation energy and fission barrier are inspected. The influence of their covariances on the survival probability is concretely investigated
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Jolly, Sarah. "Etude du rôle du récepteur nucléaire RORalpha dans les neurones et les astrocytes lors d'une hypoxie." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066718.
Abstract:
Les astrocytes participent activement à la réponse neuronale lors d’une hypoxie cérébrale et ont des effets bénéfiques ou délétères pour la survie neuronale. Au cours de ma thèse, j’ai étudié le rôle du récepteur nucléaire RORα lors d’une hypoxie dans les neurones et les astrocytes. J’ai tout d’abord participé à une étude qui a mis en évidence l’expression de RORα dans les astrocytes dans lesquels il a une fonction anti-inflammatoire. Par la suite, j’ai étudié la contribution de RORα dans les neurones et les astrocytes en réponse à une hypoxie in vitro. Nous avons mis en évidence un double rôle neuroprotecteur de RORα, à la fois intrinsèque du à son expression dans les neurones et extrinsèque via son expression dans les astrocytes. Lors d’une hypoxie, l’expression de RORα est activée dans les neurones et les astrocytes. Cependant, RORα a des fonctions cellule-spécifique puisqu’il inhibe HIF-1α, l’un des acteurs clés des voies de signalisation mises en jeu dans la réponse à l’hypoxie, dans les astrocytes uniquement. Enfin, afin d’étudier le rôle de RORα lors d’une hypoxie in vivo, nous avons développé un modèle murin dans lequel l’expression de RORα est invalidée spécifiquement dans les astrocytes. Nous avons montré que l’expression de RORα dans les astrocytes in vivo est importante pour la survie neuronale lors d’une ischémie. L’ensemble de ces résultats montre que RORα intervient dans la réponse à l’hypoxie via son expression dans les neurones et les astrocytes. Cette étude illustre en particulier l’importance et la complexité du rôle des astrocytes dans la réponse neuronale lors d’une hypoxie.
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Bouhlel, Mohamed Amine. "Rôle du récepteur nucléaire PPARγ dans les macrophages alternatifs humains : de l'inflammation à l'homéostasie du cholestérol." Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S030.
Abstract:
Une des étapes cruciales de la formation des plaques d'athérosclérose est représentée par l'infiltration des monocytes dans l'intima artériel où ils se différencient en macrophages et participent à la mise en place d'un environnement pro-inflammatoire au sein des lésions. De récentes études font état du caractère versatile des macrophages, leur permettant d'adapter la réponse inflammatoire à l'environnement. En effet, les cytokines de type Th1 induisent le phénotype d'activation classique des macrophages qui favorise la production des molécules pro-inflammatoires. En revanche, les cytokines de type Th2 induisent une activation alternative des macrophages qui leur confère des propriétés anti-inflammatoires. Nos résultats montrent, pour la première fois, la présence des macrophages alternatifs au sein des lésions d'athérosclérose humaines. Nous avons également mis en évidence une corrélation entre l'expression génique des marqueurs de macrophages alternatifs (tel que le récepteur du mannose « MR ») et du récepteur nucléaire PPARγ au sein même des lésions. PPARγ est un récepteur nucléaire qui exerce des fonctions anti-inflammatoires et régule l'homéostasie du cholestérol des macrophages. Nous avons observé in vitro que l'activation de PPARγ par les glitazones accroît le caractère anti-inflammatoire des macrophages alternatifs. De plus, chez des patients traités pendant 2 mois avec de la pioglitazone, une des glitazones couramment utilisée en clinique, les monocytes et lymphocytes circulants expriment d'avantage le marqueur de la différenciation alternative des macrophages, MR. D'autre part, nous avons observé que l'activité de l'enzyme 11beta-HSD1, responsable de la conversion de la cortisone cellulaire en corticol, est élevée et inductible par les glitazones uniquement dans les macrophages alternatifs. Nous avons également étudié le métabolisme du cholestérol dans ces macrophages et observé une nette augmentation de la captation du cholestérol et une diminution de son efflux dans les macrophages alternatifs. Ce travail contribue à une meilleure connaissance des composants de la plaque d'athérome et décrit les glitazones comme des activateurs potentiels des fonctions anti-inflammatoires des macrophages alternatifs, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques de l'athérosclérose.
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Noizet, Alain. "Le rôle cognitif des activités routinières : le cas des interventions de terrain familières en centrale nucléaire." Paris 8, 2000. http://www.theses.fr/2000PA081810.
Abstract:
Les routines resultent des interactions repetees avec un environnement quotidiennement pratique. Elles s'executent sans deliberation, en toute autonomie, et permettent a l'expert une activite stable, efficiente et economique. Mais dans des contextes industriels comme les centrales nucleaires, les routines sont percues comme representant un risque accru pour le 'systeme du fait de cette absence apparente de controle. Dans ce contexte, la these se donne trois objectifs : (1) comprendre les mecanismes du controle des routines ; (2) comprendre leur articulation avec un controle general de la cognition ; et (3) en tirer des lecons pour la securite des systemes. A l'issue d'une revue de la litterature sur la problematique du controle des routines, deux approches sont mises en oeuvre pour atteindre ces objectifs. Une premiere approche etudie le controle cognitif des routines en situation naturelle a travers l'observation d'agents de terrain du nucleaire realisant des interventions tres familieres. Une seconde approche est constituee de deux experiences ou des agents de terrain experts sont confrontes a une simulation realiste de leur environnement de travail dans laquelle ils doivent realiser des interventions tres familieres. Au final, le controle des routines apparait subordonne a un controle global de la cognition auquel participent l'ensemble du systeme cognitif et plusieurs boucles de regulation de l'activite. Il resulte d'un compromis entre une supervision interne en charge de la maitrise de la situation, et une supervision externe qui gere les interactions avec l'environnement. Les affordances de l'environnement jouent un role fondamental a travers le declenchement de traitements routiniers des risques ou d'intensifications du controle. Des pistes de reflexions ergonomiques sont derivees du modele pour ameliorer la fiabilite des activites routinieres en s'appuyant sur les mecanismes ecologiques du controle des routines.
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Sojka, Jaroslav. "Fragilisation par l'hydrogène d'aciers faiblement alliés, utilisés dans l'industrie nucléaire : rôle de la microstructure et de l'état inclusionnaire." Châtenay-Malabry, Ecole centrale de Paris, 1997. http://www.theses.fr/1997ECAP0538.
Abstract:
Ce travail est consacré aux études de la fragilisation par l'hydrogène d'aciers a508. 3 (virole forgée) et 18mnd5 (tôle) utilisés dans l'industrie nucléaire. Les aciers étudiés ont été utilises soit après le traitement thermique conventionnel, soit après le traitement thermique simulant la zone affectée par la chaleur. Les effets de l'hydrogène ont été étudiés en utilisant des essais de traction, soit sur des éprouvettes lisses, soit sur des éprouvettes entaillées. L’hydrogénation a été effectuée electrolytiquement, les essais de traction ont été réalisés dans un domaine de températures entre +20 et -196°C. L’attention a été portée surtout sur le rôle de la microstructure et de l'état inclusionnaire, mais aussi sur l'influence de la température, de la teneur en hydrogène, de la vitesse de déformation et des conditions de l'hydrogénation. Les résultats obtenus permettent d'établir les conclusions suivantes : les deux matériaux sont assez sensibles à la fragilisation par l'hydrogène, qui se manifeste par une chute importante des propriétés plastiques. Quant aux mécanismes d'endommagement, l'hydrogène provoque la formation de défauts particuliers, ils-de-poisson. L’analyse des effets de divers paramètres a permis de définir les conditions essentielles nécessaires pour la formation des yeux-de-poisson et de proposer un modèle schématique de leur formation.
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Cherbonnier, Claire. "Potentialisation de l'apoptose de cellules tumorales par des facteurs de croissance : rôle du facteur nucléaire NF-kB." Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA11TO19.
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Roure, Virginie. "Rôle des protéines du groupe Polycomb et trithorax dans l'organisation nucléaire des gènes homéotiques chez Drosophila melanogaster." Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T047.
Abstract:
Chez Drosophila melanogaster, les protéines du groupe Polycomb (PcG) et trithorax (trxG) sont, respectivement, des répresseurs et des activateurs épigénétiques très conservés qui maintiennent les états chromatiniens au cours du développement. Ces facteurs régulent de nombreux gènes cibles, parmi lesquels les gènes homéotiques. Un des aspects mécanistiques crucial des protéines du PcG et trxG pourrait être lié à leur distribution nucléaire non homogène mais sous forme de foyers appelés foyers PcG et trxG. Or la fonction de ces foyers n'est pas encore connue. Dans le laboratoire, nous avons développé une technique combinant l'hybridation in situ fluorescente à l'immuno-coloration pour pouvoir étudier in vivo et cellule par cellule, l'environnement chromatinien des gènes homéotiques en fonction de leurs états transcriptionnels. Les résultats indiquent que les foyers PcG sont des sites actifs de répression transcriptionnelle mais que, de manière surprenante, la répression est compatible avec la présence des protéines activatrices. De plus, l'état actif est corrélé avec la présence des protéines du trxG mais exclut partiellement les répresseurs du PcG. En outre, nous avons démontré que les protéines du PcG sont impliquées dans le regroupement spécifique des gènes homéotiques dans l'espace nucléaire et que cette association renforce la répression dépendante du PcG au cours du développement. Cette étude contribue à la compréhension des mécanismes de régulation par les protéines antagonistes du PcG et trxG et met en évidence l'impact de l'organisation nucléaire sur la régulation génique.
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Toussaint, Jean-François. "Rôle de la résonance magnétique nucléaire dans la caractérisation tissulaire de l'athérosclérose et l'évaluation de la rupture de plaque." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05CD12.
Abstract:
L'athérosclérose reste en 1995 la première cause de mortalité des pays développés. Cependant rien ne nous permet actuellement de prédire le potentiel évolutif des plaques qui en constituent le substratum histopathologique. Les arguments morphométriques issus des techniques angiographiques n'y suffisent pas : une imagerie descriptive de la composition biochimique est désormais indispensable car elle seule permet de comprendre les mécanismes déterminant la rupture de plaque, première étape de l'ischémie artérielle conduisant à l'infarctus. Dans ce but nous avons utilisé la Résonance Magnétique, récente technique d'analyse et d'imagerie biochimique, pour réaliser une caractérisation tissulaire non-invasive des lésions athéromateuses. Utilisant la spectroscopie RMN du carbone 13, celle du proton, l'imagerie de diffusion, l'imagerie en contraste T1, en densité de spin, et plus encore en contraste T2, nous avons démontré que la Résonance Magnétique permet de suivre la progression des lésions en analysant leur contenu en acides gras et esters de cholestérol, mais surtout qu'elle permet d'étudier la stabilité des plaques en discriminant les régions lipidiques molles (athéroma) des structures fibreuses (sclérose). Nous avons ensuite prouvé que cette distinction pouvant également se faire in vivo, ouvrant la voie à de très nombreuses possibilités d'études de progression, de régression, et de stabilisation de cette redoutable maladieIn 1995 atherosclerosis still remains the first cause of mortality ans morbidity in developed countries. However, we cannot yet predict the evolution of its histopathological substratum, the atheromatous plaque, for the morphological parameters available from angiography do not provide this information. A biochemical imaging technology is now necessary to improve our understanding of the in vivo mechanisms of plaque rupture leading to arterial ischemia and infarction. With this goal we have used Magnetic Resonance to realize a non-invasive tissue characterization of atheromatous lesions. Using carbon-13 MR spectroscopy, proton spectroscopy, diffusion imaging, T1 contrast, psin density, and especially T2 contrast imaging, we have demonstrated that Magnetic Resonance allows to study atherosclerosis progression by analyzing fatty acid and cholesteryl ester content, and to investigate plaque stability by discriminating soft lipid regions (atheroma) from fibrous structures (sclerosis). We have also proven that MR can discriminate thesqe components in vivo, which provides a new and powerful way to study regression or stabilization of this dresdful disease
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Ohayon, Delphine. "Rôle de PCNA cytoplasmique dans la survie cellulaire." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC324.
Abstract:
Notre laboratoire a mis en évidence la présence de la protéine Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) localisée exclusivement dans le cytosol du neutrophile exerçant une activité anti-apoptotique. C'est une protéine dite "scaffolding" qui s'associe à de nombreuses protéines partenaires pour assumer ses fonctions. Dans des conditions physiologiques, la relocalisation du noyau vers le cytosol de PCNA s'effectue à la fin de différenciation granulocytaire. Mon projet de thèse a permis d'identifier que cette relocalisation cytoplasmique était dérégulée dans les cellules leucémiques contribuant au phénomène de survie exagérée et à la résistance à la chimiothérapie. Nous avons montré qu'il y avait une augmentation très significative de PCNA cytoplasmique dans le cytosol des cellules HL-60 rendues résistantes à la daunorubicine (HL-60R) résultant d'un export nucléaire actif, en comparaison aux cellules HL-60 sensibles (HL-60S). Dans ces cellules HL-60R, PCNA cytoplasmique interagit avec NAMPT, une protéine qui a un rôle clé dans la voie de la glycolyse leur conférant un avantage de survie des cellules.Enfin, dans le neutrophile, nous avons mis en évidence pour la première fois une association structurale et fonctionnelle entre la protéine cytosolique p47Phox de la NADPH oxydase et PCNA suggérant que ce dernier contrôle à la fois la survie et l'état de repos du neutrophile.PCNA est donc un facteur clé cytoplasmique dans la survie de plusieurs types cellulaires. Identifier ses mécanismes d'action dans le but de moduler ses partenaires s'avère être un axe de recherche très utile pour développer de nouveaux traitements thérapeutiquesCytosolic proliferating cell nuclear antigen (PCNA), a scaffolding protein involved in DNI replication, has been described as a key element in survival of neutrophil, a non-proliferating cell. Without enzymatic activity this main function is to build a protein scaffold through the binding and functional coordination of its different partners. This relocation of PCNA from the nucleus into the cytoplasm occurs at the end of granulocytic differentiation. From our present findings, we propose new paradigm in which cytosolic PCNA builds a protein scaffold that dictates Acute Myeloid Leukemia (AML) cell survival by enhancing their glycolytic metabolism and in turn conferrinl chemotherapy resistance. We have demonstrated that daunorubicin-resistant HL-60 cells (HL-60R have a prominent cytosolic PCNA localization due to increased nuclear export compared to their sensitive counterpart. By interacting with nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), protein involved in the NAD biosynthesis, PCNA coordinates the glycolysis pathway and survival especially in HL-60R cells.In neutrophil, we have also demonstrated a functional and structural interaction between a protein p47Phox: a cytosolic subunit of NADPH oxidase and PCNA which suggested that PCNA control the survival and maintain the resting state of neutrophils. PCNA is a key element involved in survival of different types of cells. Decipher the molecular mechanisms of PCNA to modulate its partners represent a promising avenue of research
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Pourcet, Benoit. "Mécanismes moléculaires de la régulation du récepteur nucléaire humain PPAR alpha : un rôle clef des modifications post-traductionnelles." Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S007.
Abstract:
Le récepteur nucléaire PPARα joue un rôle majeur dans la régulation du métabolisme des lipides et dans le contrôle de la réponse inflammatoire au travers de mécanismes génomiques de cis-activation et non-génomiques de trans-répression, respectivement. L'activité cis-activatrice de PPARα peut être augmentée par le recrutement de coactivateurs (SRC-1 et CBP) et inhibée par les corépresseurs (NCoR et SMRT). Cette activité peut dépendre de la présence de ligand (acides gras, fibrates). En plus de la liaison du ligand, l'activité de PPARα est régulée par des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation et l'ubiquitination. Cependant, les mécanismes moléculaires liés à la régulation de l'activité de PPARα restent cependant peu connus. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la SUMOylation et nous avons montré que l'activité de PPARα peut être régulée par cette modification post-traductionnelle. De manière très intéressante, nous avons montré que le site de SUMOylation de PPARα est très proche des sites de phosphorylation par les Protéines Kinases C (PKC) du récepteur. Nous nous sommes donc intéressés aux rôles de la phosphorylation de PPARα humain par les PKC sur la régulation de l'activité et de la SUMOylation du récepteur. Dans un premier temps, nous avons montré que la protéine hPPARα est SUMOylée par SUMO-1 (Small Ubiquitin-like MOdifier-1) sur la lysine 185 de son domaine charnière. L'inhibition spécifique de la SUMOylation sur ce site augmente l'activité cis-activatrice de PPARα en inhibant le recrutement du corépresseur NCoR mais pas celui de SMRT. Enfin, la SUMOylation de hPPARα est régulée par la présence de ligand spécifique, par la SUMO E3 ligase PIASy. De plus, il a été montré au laboratoire que les PKC-α et -βII phosphorylent le son domaine charnière de hPPARα au niveau des sérines 179 et 230. Cependant, les mécanismes moléculaires liés à la régulation de hPPARα par les PKC restaient inconnus. Ainsi, nous avons montré que la phosphorylation des sérines 179 et 230 inhibe l'activité cis-activatrice de hPPARα en favorisant le recrutement du corépresseur SMRT mais pas de NCoR. Nous avons également montré que la phosphorylation par les PKC diminue la SUMOylation de PPARα, suggérant une interconnexion entre ces deux modifications post-traductionnelles. En conclusion, la phosphorylation et la SUMOylation de hPPARα au niveau de sa région charnière agiraient comme un interrupteur moléculaire régulant spécifiquement l'activité transcriptionnelle de hPPARα au travers du recrutement spécifique de ses cofacteurs
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Magnier, Benjamin. "Rôle du récepteur nucléaire Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1) dans l’homéostasie du cholestérol et des acides biliaires." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2007/MAGNIER_Benjamin_2007.pdf.
Abstract:
Le but de notre étude a tout d’abord été d’évaluer le rôle in vivo du récepteur nucléaire Liver Receptor Homolog 1 (LRH-1) dans la régulation du transport inverse du cholestérol et du métabolisme des acides biliaires. Pour cela, nous avons généré des souris dont le gène LRH-1 est invalidé de manière spatio-temporelle. Ces souris présentent une réduction drastique de la synthèse de l’acide cholique engendrant une profonde modification qualitative du pool d’acides biliaires, ce qui modifie les caractéristiques physico-chimique de la bile et résulte en une malabsorption des lipides. Ainsi, cette étude démontre le rôle essentiel de LRH-1 dans le maintien de l’absorption intestinale des lipides. La seconde étape de ce travail a consister à étudier les conséquences de l’absence de LRH-1 sur le transcriptôme hépatique. Nos résultats suggèrent un rôle potentiel de LRH-1 dans la régulation du métabolisme des acides gras ainsi que dans la régulation de la cascade du complémentThe goal of this work was to evaluate the in vivo role of the nuclear receptor Liver receptor homolog 1 (LRH-1) in the control of cholesterol and bile acid homeostasis. To this end, a mouse model in which the LRH-1 gene is specifically deleted in the hepatocytes was generated. These mice show a massive reduction of CYP8B1 and fail to produce cholic acid. In addition, we also show that the profound remodeling of the BA composition reduces significantly the efficacy of intestinal absorption of lipids and re-uptake of BAs and facilitates the removal of lipids from the body. Our studies hence unequivocally demonstrate a pivotal role for LRH-1 in determining the composition of BAs, which, in turn, has major consequences on the whole body lipid homeostasis. The second step of this work was to study the impact of the absence of LRH-1 on the hepatic transcriptome. The preliminary outcome of this study is suggestive for a predominant role of LRH-1 in both lipid metabolism and immune defense
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Le, May Cédric. "Rôle du récepteur nucléaire PPAR alpha dans la régulation du métabolisme énergétique hépatique et l'effet transcriptionnel des acides gras." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077111.
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Meng, Pinghong. "Rôle du métabolisme de l'Inositol dans le contrôle de la prolifération et de la mort cellulaire." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112229.
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Terzian, Tamar. "Créatine kinase-BB (CK-BB) : spécificités izoenzymatiques, localisation nucléaire et rôle dans la croissance des cellules tumorales MCF-7." Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T106.
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Clouet, Christelle. "Rôle de HR39 récepteur nucléaire aux stéroïdes dans le développement des corps pédonculés et la mémoire de Drosophila melanogaster." Montpellier 2, 2006. http://www.theses.fr/2006MON20146.
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Célerier, Christophe. "Rôle d'un pharmacien dans le domaine des radiopharmaceutiques : expérience du service de Médecine Nucléaire de l'hôpital du Haut-Lévêque." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P085.
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Gingras, Luc. "Le rôle de l'asymétrie de masse et de l'asymétrie d'isospin en voie d'entrée pour la production de particules et de fragments dans les collisions d'ions lourds." Doctoral thesis, Université Laval, 2002. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35029.
Abstract:
Les collisions d’ions lourds aux énergies intermédiares (E/A = 10 - 100 MeV/nucléon) sont caractérisées par une variété surprenante de phénomènes responsables d’une production importante de particules et de fragments. L’étude des mécanismes de réaction permet de clarifier la dépendance de ces phénomènes selon les paramètres initiaux de la collision. Le travail expérimental présenté dans cette thèse est axé sur l’étude du rôle de l’asymétrie de masse et de l’asymétrie d’isospin en voie d’entrée pour la production de particules et de fragments, principalement dans les régions de vitesses caractéristiques du quasi-projectile et d’une zone intermédiaire....Québec Université Laval, Bibliothèque 2019
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Cigna, Natacha Marie Laure. "Etude du rôle du facteur de transcription Microphthalmia (Mitf) dans la différenciation de la rétine." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112145.
Abstract:
Le developpement de l'œil fait intervenir un ensemble de facteurs sécrétés qui vont permettre l'expression d'une combinatoire de facteurs de transcription spécifiques à l'origine de la différenciation de ce tissus. Le facteur de transcription Mitf, une protéine à domaine bHLH-LZ, est impliqué dans la différenciation des cellules pigmentées (rétine pigmentaire (EPR) et mélanocytes issus des crêtes neurales). Mitf code plusieurs isoformes différant par leur extrémité amino-terminale du fait de l'utilisation de promoteurs alternatifs exprimés de manière tissu-spécifique. La forme A est principalement exprimée dans l'EPR alors que la forme M est spécifique des mélanocytes. Dans ce travail, nous avons contritué à mettre en évidence la présence d'un signal d'export nucléaire de Mitf (NES). Localisé dans la partie commune de ces isoformes (après la fin de la crémaillère à leucine), ce signal d'export CRM1-dépendant semble cependant être utilisé de manière différentielle. Ainsi, la forme A présente une localisation subcellulaire nucléaire et cytoplasmique alors que la forme M est spécifiquement détectée dans le noyau des cellules. Enfin, le contrôle de l'export de Mitf est réalisé en partie par la kinase GSK3-β à travers la phosphorylation d'une sérine particulière localisée à proximité du NES (S399 pour Mitf-A et S298 pour Mitf-M) en favorisant la l'accumulation de cette protéine dans le cytoplasme. Nous avons également étudié l'interférence de Mitf avec la voie de signalisation Sonic hedgehog (Shh). Nous avons mis en évidence l'existence d'une coopération de Mitf et Shh dans l'induction de la pigmentation. Dans des cultures primaires de neurorétine, la présence simultanée de Shh et Mitf se caractérise par une "épithélialisation" des foyers pigmentés ainsi qu'une augmentation de leur taille et une réduction de leur surface indiquant dans ce cas un contrôle de la prolifération cellulaire. Cette interaction peut s'exercer par la régulation transcriptionnelle de l'expression de Shh par Mitf via un élément de réponse présent dans le promoteur Shh appelé boîte M. Ce contrôle serait dépendant de l'isoforme de mitf considéré. De plus, l'expression spatio-temporelle de Mitf et Shh semble coïncider au cours du développement de l'oei de poulet indiquant que ce processus pourrait avoir lieu in vivoEye development requires a set of secreted factors driving the combined expression of specific transcription factors which ultimately lead to differentiation. The BHLH-LZ transcription factor Mitf is involved in pigmented cell differentiation (retinal pigmented epithelium (EPR) and neural crest cell derived melanocyte. Mitf encodes several isoforms whose expression from tissue-specific promoter lead to differences in their N-terminal-ends. The A form is mainly expressed in EPR whereas the M form is specifically detected in melanocytes. In this study we contributed to show evidence of a nuclear export signal (NES) within Mitf. Located in the comon C-terminal end of these isoforms (just after the leucine zipper), this CRM1-dependent NES seems to be used in a differential way. Thus, Mitf-A is found both in the nucleus and the cytoplasm whereas Mitf-M is only detected in the nucleus. This export of Mitf is controlled in part by the kinase GSK3-β through the phosphorylation of a specific serine (S399 for Mitf-A and S298 for Mitf-M) which causes an accumulation of Mitf in the cytoplasm. We also adress the relationship between Mitf and the Shh signaling pathway. We showed evidence for a role of Mitf and Shh in the induction of the pigmentation. In primary cultured neuroretina cells , the co-transfection of these two genes caused an epithelialization of the pigmented foci icobime to an increase of their number and the diminution of their size, indicating a combine effect of these Shh and Mitf in the proliferation. This interaction may take place by a transcriptionnal modulation of Shh expression by Mitf through a reponse element called M box. This control would be isoform dependent. Moreover, the spatio-temporal expression of Mitf and Shh in chicken eye development seems to be the same indicating that this process could occur in vivo
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Sberna, Anne-Laure. "Etude du rôle du récepteur nucléaire CAR, Constitutive Androstane Receptor, dans le métabolisme des lipides et la susceptibilité à l'athérosclérose." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00825474.
Abstract:
Le récepteur CAR, Constitutive Androstane Receptor, appartient à la-famille NR1 des récepteurs nucléaires. Initialement décrit comme un récepteur orphelin, CAR est en fait activé par un grand nombre de molécules exogènes et une des fonctions principales de CAR est celle de xénosenseur. L'activation CAR par ses différents ligands stimule la transcription des enzymes de phase I, II et III nécessaires à la détoxification et à l'élimination des xénobiotiques. Parallèlement, CAR a fait l'objet de nombreux travaux indépendants qui ont démontré son implication dans le métabolisme de molécules endogènes comme les acides biliaires, la bilirubine et les hormones thyroïdiennes. Plus récemment un impact de CAR sur des voies métaboliques fondamentales comme la néoglucogenèse, la lipogenèse et le métabolisme des lipoprotéines a été mis en évidence faisant de CAR au même titre que les récepteurs du groupe NR1 (LXR et FXR) une cible potentielle pour l'étude et le traitement du syndrome métabolique et des maladies cardio-vasculaires. Dans le cadre de ce mémoire nous avons étudié l'impact d'une stimulation chronique de CAR par un agoniste spécifique le TCPOBOP sur le transport reverse du cholestérol, le métabolisme des lipoprotéines et la susceptibilité à l'athérosclérose dans un contexte de surcharge alimentaire en cholestérol. Chez les souris dyslipidémiques déficientes pour le gène du récepteur aux lipoprotéines de faible densité (Ldlr-/-) ou bien déficientes pour l'apoprotéine E l'activation spécifique de CAR par l'agoniste TCPOBOP (3,3',5,5'-Tétrachloro-1,4-bis (pyridyloxy )benzene), 1) diminue la lipogenèse via l'induction du facteur Insig1 et la répression du facteur de transcription Srebp1c et de ses gènes cibles. Cela se traduit par une diminution de la triglycéridémie plasmatique associée à une diminution du contenu hépatique en triglycérides et une diminution de la sécrétion de lipoprotéines riches en triglycérides, 2) stimule la conversion et l'élimination fécale du cholestérol sous forme d'acides biliaires ce qui se traduit par une élimination accrue du cholestérol dérivé des HDL dans les fèces, dernière étape du transport reverse du cholestérol, 3) diminue le taux de cholestérol associé aux LDL chez les souris Ldlr-/- probablement par stimulation de l'expression hépatique du récepteur aux lipoprotéines de très basse densité. La diminution de l'athérogénicité du profil lipoprotéique et la stimulation du transport reverse du cholestérol sont associées à une réduction des lésions athéromateuses au niveau des valves et de la crosse aortique chez les souris Ldlr-/-. Une diminution des lésions athéromateuses uniquement au niveau de la crosse aortique est également observée chez les souris ApoE-/- L'ensemble des travaux présentés et les récentes études publiées suggèrent que CAR peut être considéré comme un acteur central du métabolisme lipidique et font de ce récepteur nucléaire une nouvelle cible potentielle pour l'étude et le traitement des désordres métaboliques comme le diabète, l'obésité, la stéatose hépatique et l'athérosclérose
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Filhol-Cochet, Odile. "Translocation nucléaire de la caséine kinase II : rôle possible dans le contrôle de la transcription et de la prolifération cellulaire." Grenoble 1, 1990. http://www.theses.fr/1990GRE10029.
Abstract:
La caseine kinase ii (ck ii) est une proteine kinase ubiquitaire dont les fonctions cellulaires precises et les mecanismes de regulation restent a determiner. L'analyse de la distribution subcellulaire de la ck ii dans les cellules de cortex surrenal de buf montre une accumulation de l'enzyme dans les noyaux des cellules en proliferation. L'interaction de la ck ii avec une preparation de noyaux purifies de cellules adrenocorticales a ete examinee. L'enzyme s'integre rapidement dans les noyaux, selon un processus actif de transport nucleaire a travers les pores de l'enveloppe du noyau. Dans les noyaux, la caseine kinase ii interagit a la fois avec des structures proteiques, ses substrats, mais aussi avec l'adn genomique. La caracterisation de cette association adn ck ii a ete realisee: elle montre que les deux sous-unites de l'enzyme sont impliquees dans l'interaction. Ce travail va nous permettre d'identifier les sequences nucleotidiques specifiques ainsi que les domaines de la ck ii impliques dans cette liaison. L'ensemble de ces resultats s'integre dans un schema ou la caseine kinase ii participe a l'activation de genes au cours des processus de proliferation et de differenciation
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Fradet, Anaïs. "Rôle du récepteur nucléaire orphelin ERRalpha dans le développement des métastases osseuses du cancer du sein et de la prostate." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10308.
Abstract:
Chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate, le tissu osseux est souvent le siège de métastases qui présentent un phénotype essentiellement lytique dans le cas des métastases dérivant du cancer du sein, ou mixte (combinaison de lyse et de formation osseuse) dans le cas d’un cancer de la prostate. Le récepteur ERRalpha est impliqué dans la physiologie osseuse et il est considéré comme un facteur de mauvais pronostic dans ces deux types de cancers. Nous avons donc émis l’hypothèse qu'il pourrait être impliqué dans la formation des métastases osseuses associées à ces deux cancers. Nous avons observé que, dans les deux cas, ERRalpha stimule la progression tumorale au site primaire via la stimulation de l'angiogenèse et de l'expression du VEGF. Concernant les métastases osseuses dérivant du cancer du sein, ERRalpha inhibe les lésions ostéolytiques via la modulation de l'ostéoclastogenèse et de l'expression de son inhibiteur, l’OPG. A l'inverse, l'expression de ERRalpha stimule la formation de lésions lytiques induites par les cellules de cancer de la prostate en induisant l'expression du TGF-beta, de MCP-1 et de la cathépsine K, tout en induisant des zones de formation osseuse via la régulation de l'expression de l'OPG, de l’endothéline-1 et de membres de la famille Wnt. Ces résultats confirment la valeur de facteur de mauvais pronostic de ERRalpha dans la tumeur primaire. De plus, ils révèlent, pour la première fois, son implication dans le développement des métastases osseuses et suggèrent une dualité fonctionnelle de ERRalpha, comme inhibiteur et stimulateur du développement des métastases osseuses du cancer du sein et de la prostate, respectivement. Ces résultats suggèrent des mécanismes d'action différents pouvant dépendre des cellules tumorales mais aussi du microenvironnement et du statut hormonalBreast cancer and prostate cancer patients, often developed bone metastases. As ERRalpha, an orphan nuclear receptor, is involved in bone physiology and is considered as a bad prognosis factor in breast and prostate cancer, we hypothesize that it can be implicated in bone metastasis development that derived from breast and prostate cancers. While we found that, in both cases, ERRalpha stimulates the development of the primary tumor through regulation of angiogenesis and VEGF expression, we show that ERRalpha inhibits osteolytic lesions from breast cancer cells via the regulation of osteoclastogenesis and OPG expression. On the other side ERRalpha stimulates osteolytic lesions from prostate cancer through regulation of TGFbeta, MCP-1 and cathepsin K expression while inducing new bone formation combine with OPG, endothelin-1, and Wnts regulation. All together, our results confirmed ERRalpha as a bad prognosis factor in breast and prostate primary tumors. They also show a dual function of ERRalpha in bone metastasis development as an inhibitor and a stimulator of bone metastasis derived from breast and prostate cancer respectively which suggest different ERRalpha mechanisms that may depend of cancer cells but also of the microenvironment and hormonal status
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Boulinguiez, Alexis. "Rôle du récepteur nucléaire Rev-erb-α dans la fonction du réticulum sarcoplasmique du muscle squelettique : implications physiologiques et pathologiques." Thesis, Lille, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S004.
Abstract:
Au sein du muscle squelettique, le réticulum sarcoplasmique occupe une place essentielle dans la régulation de l’homéostasie calcique et de la contraction musculaire. En particulier, le transporteur calcique SERCA, situé à la membrane du réticulum endoplasmique permet de reconstituer le contenu calcique réticulaire suite à une contraction musculaire. Dans le muscle squelettique, l’activité de SERCA est contrôlée par un peptide inhibiteur spécifique appelé la myoréguline. Nous nous intéressons au rôle du récepteur nucléaire Rev-erb-α, un répresseur de transcription connu pour favoriser la fonction musculaire et dont l’activité peut être modulée par des ligands pharmacologiques. Nos résultats montrent que Rev-erb-α réprime l’expression de la myoréguline en se fixant sur son promoteur, ce qui a pour conséquence l’augmentation de l’activité de SERCA et la hausse du contenu calcique réticulaire. Un traitement avec un agoniste de Rev-erb-α, le SR9009, améliore l’homéostasie calcique et la contractilité musculaire de souris mdx/utr+/-, un modèle de la myopathie de Duchenne. Par ailleurs, le réticulum endoplasmique est le siège de la conformation des protéines de la voie sécrétoire. Des altérations de la conformation protéique provoquent un stress réticulaire et le déclenchement de la réponse aux protéines mal-conformées qui peut conduire jusqu’à l’apoptose. Il est décrit que le stress réticulaire est un phénomène impliqué dans l’activation de la cellule satellite musculaire suite à une blessure. Nous avons établi que Rev-erb-α, en augmentant l’interaction entre le réticulum endoplasmique et la mitochondrie accroit l’activation de la réponse aux protéines mal-conformées et l’apoptose de cellules satellites activées, ce qui pourrait impacter le potentiel de régénération musculaire. En conclusion, nous avons identifié Rev-erb-α comme un modulateur de la fonction du réticulum endoplasmique dans le muscle squelettique. Dans le futur, des thérapies ciblant spécifiquement Rev-erb-α pourraient être développées dans le cadre de pathologies musculaires chez l’HommeWithin skeletal muscle, the sarcoplasmic reticulum plays an essential role in the regulation of calcium homeostasis and muscle contraction. In particular, the SERCA transporter, located at the membrane of the endoplasmic reticulum, by pumping calcium from cytosol from reticular lumen, allows the reticular calcium content to be reconstituted following muscle contraction. In skeletal muscle, SERCA activity is controlled by a specific inhibitory peptide called myoregulin. We are interested in the role of the nuclear receptor Rev-erb-α, a transcription repressor known to promote muscle function and whose activity can be modulated by pharmacological ligands. Our results show that Rev-erb-α represses the expression of myoregulin by binding to its promoter, which results in an increase in SERCA activity and an increase in reticular calcium content. Treatment with a Rev-erb-α agonist, SR9009, improves calcium homeostasis and muscle contractility in mdx/utr+/- mice, a model of Duchenne myopathy. In addition, the endoplasmic reticulum is the site of protein conformation of the secretory pathway. Alteration in protein conformation causes reticular stress and triggers the unfolded protein response that can lead to apoptosis. It is described that reticular stress is a phenomenon involved in the activation of skeletal muscle satellite cell following an injury. We have established that Rev-erb-α, by increasing the interaction between endoplasmic reticulum and mitochondria enhances the activation of unfolded protein response and apoptosis of activated satellite cells, which could impact the muscle regeneration capacity. In conclusion, we have identified Rev-erb-α as a modulator of endoplasmic reticulum function in skeletal muscle. In the future, specific Rev-erb-α targeting therapies may be developed for human muscle diseases
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Pierre, Virginie. "L'acrosome du spermatozoïde de sa biogenèse à son rôle physiologique." Thesis, Grenoble, 2013. http://www.theses.fr/2013GRENS035/document.
Abstract:
Le spermatozoïde est une cellule hautement spécialisée qui doit être capable de réaliser des fonctionsspécifiques pour être capable de féconder un ovocyte. Il doit être capable de réaliser une réactionacrosomique qui consiste en l’exocytose d’une vésicule géante de sécrétion attachée au noyau. Cettevésicule contient des enzymes qui vont permettre au spermatozoïde de traverser la zone pellucide quientoure l’ovocyte. Mon travail a consisté à étudier l’effet d’une des enzymes contenue dansl’acrosome, la sPLA2 de mammifère de groupe X (mGX). C’est la seule phospholipase demammifères parmi les 5 testées qui a un effet d’inhibition sur une population spécifique despermatozoïdes ayant une mobilité diminuée. Mon travail a ainsi confirmé la spécificité de cettephospolipase sur la régulation de la physiologie spermatique. Dans un deuxième temps, j’ai participéà la découverte du gène DPY19L2 impliqué dans une infertilité masculine rare, la globozoospermie.La globozoospermie se caractérise par des spermatozoïdes ayant une tête ronde dépourvued’acrosome. Le gène DPY19L2 est spécifiquement exprimé dans les testicules, il est absent chez80% des patients globozoospermiques. J’ai caractérisé le rôle de cette protéine et montré qu’elle estimpliquée dans l’attachement de l’acrosome au noyau. J’ai pu montrer que cette protéine appartient àla membrane nucléaire interne où elle interagit avec la protéine Sun5, une protéine qui appartientaussi à la membrane nucléaire interne et dont l’expression est spécifique à la spermiogénèse. Sun5est impliquée dans la formation de complexes LINC (Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton)qui permettent de relier le cytosquelette au nucléosquelette, constitué entre autres par les lamines. Lerôle de DPY19L2 pourrait permettre de stabiliser l’ancrage de la protéine SUN5 afin de transmettreles forces exercées par le cytosquelette au noyau de la spermatide. DPY19L2 appartient à une famillede protéines DPY19L1 à L4 dont les fonctions restent encore peu caractérisées. Une étude récentemontre qu’une diminution de l’expression de Dpy19l1 chez la souris entraîne un défaut de migrationdes neurones glutamatergiques sur la glie radiale. Mon travail a montré l’importance de DPY19L2dans le contrôle des interactions noyau-cytosquelette et devrait permettre de mieux comprendre lerôle des autres protéines de cette famille dans divers organesThe spermatozoon is a highly specialized cell that must be able to perform specific functions tofertilize the oocyte. It must be able to perform the acrosome reaction, an exocytosis of a giant vesicleof secretion, attached to the nucleus. This vesicle contains enzymes that allow the sperm to penetratethe zona pellucida surrounding the oocyte. The aim of my work was first to study the effect of anenzyme present in the acrosome, the sPLA2 of group X in mouse (mGX). This is the onlymammalian phospholipase among the five tested that has an inhibitory effect on sperm specificpopulation with low mobility. My work has confirmed the specificity of this phospolipase on theregulation of sperm physiology. Second, I participated in the discovery of the gene DPY19L2involved in male infertility, globozoospermia. The globozoospermia is characterized by round headspermatozoa without acrosome. DPY19L2 gene is specifically expressed in the testis and is absent in80% of globozoospermic patients. I then identified the role of this protein, which is involved in theattachment of the acrosome to the nucleus. I showed that this protein belongs to the inner nuclearmembrane where it likely interacts with the protein sun5 which also belongs to the inner nuclearmembrane and whose expression is specific to spermiogenesis. Sun5 is involved in the complexformation, called LINC that connects the cytoskeleton to the nucleoskeleton lamina. The role ofDpy19l2 could help stabilizing the anchoring of protein sun5 in order to transmit the forces exertedby the cytoskeleton to the nucleus of the spermatid during acrosome spreading. Dpy19l2 belongs to aprotein family containing 4 members, Dpy19l1 to l4, which has not been poorly studied so far. Arecent study shows that the knock-down of Dpy19l1 resulted in defective glutamatergics neuronsmigration on the radial glia. The results obtained during my work would improve the knowledge ofCytoskeleton-nucleoskeleton interaction, and give new insight on this new family of proteins
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Guezingar, Florence. "Evaluation du rôle du macrophage alvéolaire dans la distribution pulmonaire des oxydes d'actinides." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T054.
Abstract:
L'inhalation d'oxydes d'actinides constitue un risque potentiel durant la fabrication des combustibles de l'industrie électronucléaire. Ces particules peuvent induire des pathologies pulmonaires. Le macrophage alvéolaire joue un rôle essentiel dans la séquestration et le transport des particules mais les données sur la toxicité des actinides vis à vis de ces cellules demeurent limitées. L'objectif de ce travail a été de caractériser l'évolution de la localisation pulmonaire des oxydes d'actinides après inhalation et de mieux évaluer le rôle joué par le macrophage dans l'apparition des lésions. L'utilisation d'un détecteur solide de traces a permis de visualiser la distribution de la dose alpha en analysant des volumes significatifs de tissu. Après inhalation de 237NpO2, de MOX ou de PuO² chez le rat, des cinétiques d'épuration distinctes ont été observées pour les zones sous-pleurales et péribronchiques par rapport aux autres zones alvéolaires. Pour des dépôts pulmonaires initiaux inhibant l'épuration, des agrégats de particules sont observés. Leur cinétique et leur localisation varient selon la nature des aérosols, pour une dose globale équivalente délivrée aux poumons. Ces résultats s'expliqueraient par la différence d'activité spécifique des particules et du nombre de particules déposées pour obtenir des dépôts comparables mais aussi, par une toxicité chimique du neptunium supérieure à celle des autres actinides. Les protocoles développés en cytométrie en flux ont permis la mesure de l'apoptose, de la phagocytose et de la génération de radicaux libres. Après addition d'uranium sous forme soluble au milieu de culture, des résultats analogues ont été obtenus en culture primaire et pour une lignée de macrophages issue de la même souche de rat. Ce travail conforte l'hypothèse que les macrophages contribuent à la formation d'agrégats de particules qui entraînent une hétérogénéité de répartition de dose au sein des différents tissus pulmonairesActinide oxide inhalation is potentially a risk during the fuel fabrication process in the electronuclear industry. These particles can induce pulmonary lesions. The alveolar macrophage play an important role in the particle sequestration and transport but the actinide toxicity towards these cells is not weil known. The aim of this work was to characterize the evolution of particie localisation in lungs after inhalation and to evaluate the role of macrophages in the lesion histogenesis. We have used of a solid track detector to visualise alpha dose distribution with in lung tissue. After 237NpO2, MOX or PuO² inhalation by rats, different kinetics of clearance were observed for the subpleural and peribronchial areas compared to the others alveolar areas. For initial lung burdens that alter the lung clearance, particle aggregats were observed. Their kinetic and localization varie depending on the aerosol, for a same global dose delivered to the lungs. This could be due to the different specifie alpha activities of the particles and to the particle number deposited in the lung to obtain a similar burden but it could be also due to a chemical toxicity of neptunium higher than that of the others actinides. The flow cytometry methods developped allow us to measure apoptosis, phagocyosis and free radicals generation. After addition of soluble uranium to the culture medium, similar results were obtained using either alveolar macrophages extracted from rats or a macrophage cell line. This work confirms that alveolar macrophages are involved in the aggregat formation wich induce heterogeneous dose distribution within the different lung tissues
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Perreault, Claudine. "Récepteurs du NPY au niveau des membranes de l'enveloppe nucléaire de l'endothélium endocardique humain rôle dans la régulation du calcium nucléoplasmique." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2004. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3380.
Abstract:
Le neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés, hautement conservé au cours de l'évolution, ce qui suggère qu'il joue des rôles importants dans plusieurs processus physiologiques et/ou pathophysiologiques. Les actions de ce peptide sont médiées via plusieurs types de récepteurs; soient les types Y[indice inférieur 1], Y[indice inférieur 2], Y[indice inférieur 4], Y[indice inférieur 5] et y[indice inférieur 6]. Au niveau du système cardiovasculaire, la majorité des travaux sur le NPY a été effectuée au niveau du muscle cardiaque, du muscle lisse vasculaire et de l'endothélium vasculaire. Récemment, notre groupe a démontré la présence du NPY et du récepteur Y[indice inférieur 1] au niveau des cellules endothéliales endocardiques isolées des ventricules gauche (CEEGs) et droit (CEEDs) de coeurs foetaux humains âgés de 20 semaines. Cependant, il existe très peu d'information sur la présence d'autres sous-types de récepteurs au NPY, en particulier Y[indice inférieur 2], ainsi que sur le rôle du NPY au niveau des membranes de l'enveloppe nucléaire de l'endothélium endocardique.--Résumé abrégé par UMI.
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Timcheva, Kalina. "Rôle de YTHDC1, lecteur nucléaire de la modification N6-méthyladénosine (m6A), dans la régulation de la réponse cellulaire au stress thermique." Thesis, Université Grenoble Alpes, 2020. https://thares.univ-grenoble-alpes.fr/2020GRALV011.pdf.
Abstract:
Au fil des années, de nombreuses études ont mis en évidence la capacité fascinante de la réponse au stress thermique à agir sur le génome et à contrôler de façon transitoire le protéome de la cellule afin de préserver la viabilité cellulaire dans un contexte environnemental défavorable. Néanmoins, la mise en œuvre et l'orchestration de cette réponse cellulaire cachent encore aujourd'hui des mystères. L'implication de la N6-méthyladénosine (m6A) - la modification interne de l'ARN la plus abondante - dans la régulation de l'expression des gènes en réponse au stress a été récemment découverte. Cependant, son importance, les fonctions associées et les mécanismes impliqués restent pas ou mal caractérisés.Au cours de ma thèse, j'ai étudié le rôle de la protéine YTHDC1, le principal lecteur nucléaire connu de m6A, dans la voie conservée de réponse cellulaire au choc thermique. Par conséquent, mon travail est à la croisée de deux axes de recherche principaux : le domaine émergent de l'épitranscriptome et le domaine déjà largement étudié de la biologie du stress. Lors de ce travail thèse, nous avons pu identifier le rôle central joué par YTHDC1, et par extension la signalisation m6A, dans la régulation de la réponse au stress thermique dans les cellules humaines. Tout d'abord, nous avons démontré que pendant la période de récupération, qui suit le choc thermique, YTHDC1 se relocalise dans des structures de stress caractéristiques et nucléaires, appelées « nuclear Stress Bodies » (nSB). Cette relocalisation repose sur la transcription de régions répétitives de l’hétérochromatine péricentrique qui produisent des ARN longs et non-codants, SATIII, qui sont au cœur de la formation des nSB. De manière intéressante, nous avons découvert qu'en se localisant au niveau des nSB, YTHDC1, tout comme les ARN SATIII, contribue à la régulation de l'épissage de potentiellement plusieurs centaines d'ARNm. Deuxièmement, en menant des expériences de ChIP-seq, nous avons découvert que, suite au stress thermique, YTHDC1 est recrutée sur des nouveaux sites génomiques. Nous avons notamment identifié de nombreux gènes codant pour les protéines de choc thermique (Heat Shock Proteins, HSP) comme étant des cibles de YTHDC1 en réponse à un stress thermique. Les analyses effectuées ont révélé que YTHDC1 est essentielle à l'induction de l'expression des HSP après un choc thermique. L'étude des fonctions moléculaires de YTHDC1 a montré que, en cas de stress thermique, la protéine régulerait la terminaison de la transcription des gènes HSP et l'export nucléaire de leurs ARNm. De plus, nous avons découvert, toujours en réponse au stress, que YTHDC1 est nécessaire pour maintenir la structure des Nuclear Speckles, qui sont des corps nucléaires contribuant au contrôle du métabolisme des ARNm. Enfin, l’importance de m6A pour les fonctions moléculaires et cellulaires de YTHDC1 a été abordée dans ce travail par l'établissement d'un modèle cellulaire modifié génétiquement. Cette approche a démontré que certains des rôles de YTHDC1 que nous avons identifiés sont liés à sa capacité à reconnaître la marque m6A.En conclusion, ce travail a permis de découvrir qu’un acteur de l'épitranscriptome, la protéine YTHDC1, est un régulateur nouveau et central de la réponse au choc thermique agissant à différents niveaux de la reprogrammation du génome induite par le stress. Nos résultats élargissent les connaissances actuelles sur la mise en œuvre de la voie de réponse au stress thermique par l'ajout d'un nouveau niveau de contrôle de l'expression génique et ouvrent de nombreuses opportunités pour des futures étudesOver the years numerous studies unraveled the fascinating ability of the heat stress response (HSR) to act on the genome and to transiently control the cell proteome in order to preserve cell viability in the context of hostile environments. Nevertheless, the implementation and orchestration of the HSR today still hide mysteries. The implication of N6-methyladenosine (m6A) -the most abundant internal RNA modification- in the regulation of gene expression in response to stress has been recently uncovered. Yet, its importance, the associated functions and the involved mechanisms remain poorly characterized.During my PhD thesis I have studied the role of the protein YTHDC1, the main known nuclear reader of m6A, in the conserved cellular stress response to heat shock (HS). Therefore, my thesis work is at the crossroad of two main research axes- the emerging field of the epitranscriptome and the broadly investigated domain of stress biology. In this work, we were able to identify the central role played by YTHDC1, and by extension of the m6A signaling, in the regulation of the HSR pathway in human cells. First, we have demonstrated that during the recovery period following HS YTHDC1 massively relocalizes to characteristic nuclear structures appearing upon stress, named nuclear Stress Bodies (nSBs). This striking relocalization relies on the transcription of repetitive pericentric heterochromatin regions that produces the lncRNAs SATIII, which are at the core of nSBs formation. Importantly, we found out that beyond localizing at nSBs, YTHDC1, together with SATIII lncRNAs, contributes to the stress-induced regulation of alternative splicing events of potentially several hundreds of mRNAs. Second, by conducting ChIP-seq experiments we discovered that, upon HS, YTHDC1 is recruited to new genomic sites. Noticeably, we identified many Heat Shock Protein (HSP)-coding genes to be targets of YTHDC1 upon stress. Follow-up analyses revealed that YTHDC1 is essential for the induction of HSPs expression following HS. The investigation of YTHDC1 molecular functions showed that, under heat stress, the protein may regulate proper transcription termination of HSP genes and the following nuclear export of their mRNAs. Moreover, we found that, in response to stress, YTHDC1 is required to maintain the structure of Nuclear Speckles, which are membrane-less bodies contributing to the control of mRNAs fate. Finally, m6A-dependency of YTHDC1 molecular and cellular functions was addressed in this work through the establishment of a genetically manipulated cellular model. This approach demonstrated that some of the roles of YTHDC1 that we identified are associated with its ability to recognize the m6A RNA mark.In conclusion, this work has uncovered the epitranscriptome reader YTHDC1 as a novel and central regulator of the HSR acting at various levels of the stress-induced genome reprogramming in human cells. Our findings expand the current knowledge on the implementation of stress responses with the addition of a broadly acting layer of gene expression control and open new area of research for future studies
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Tannour-Louet, Mounia. "Le récepteur nucléaire orphelin COUP-TFII et son rôle physiologique dans le métabolisme hépatique:implication dans la régulation transcriptionnelle par le glucose." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA11T021.
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Ristea, Popescu Angela Iuliana. "Rôle du récepteur nucléaire FXR dans le métabolisme du glucose : étude de son expression, régulation et fonction dans le pancréas endocrine." Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S049.
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Bezin, Stéphanie. "Rôle du NAADP et de son enzyme de synthèse, l'ADP ribosyl cyclase, dans les neurones : La régulation de l'homéostasie calcique nucléaire." Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA11T086.
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Mével, Marie. "Rôle de la kinase LKB1 dans les adénocarcinomes pulmonaires : régulations métaboliques et activité nucléaire, des mécanismes communs avec ses fonctions développementales." Electronic Thesis or Diss., Université Grenoble Alpes, 2023. http://www.theses.fr/2023GRALV103.
Abstract:
Les adénocarcinomes pulmonaires font partie des cancers bronchiques non à petites cellules qui représentent 85% des diagnostics de cancers pulmonaires. En fonction du stade du cancer déterminé, l’espérance de vie à 5 ans est autour de 68% pour les stades précoces et proche de 0% pour les stades les plus avancés. Ces cancers présentent diverses caractéristiques mutationnelles qui peuvent expliquer les différents degrés de gravité. La Liver Kinase B, connue sous l’acronyme LKB1, est mutée dans 8 à 21% des adénocarcinomes pulmonaires. Bien que n’étant pas initiatrice de la tumorigenèse pulmonaire, la perte de cette protéine entraine une aggravation notable du pronostic des patients.LKB1 est une sérine thréonine kinase codée par le gène STK11 qui joue un rôle clé au cours du développement et du maintien de nombreux organes. Notre équipe a mis en évidence des régulations métaboliques par LKB1 essentielles pour divers lignages d’une population particulière de cellules souches embryonnaires, les cellules de crêtes neurales (CCNs). Au cours de ma thèse, j’ai participé à l’exploration des contributions de LKB1 lors de la mise en place du système nerveux entérique, un réseau de ganglions qui contrôle la motricité digestive et dérive intégralement des CCNs. Nous avons montré le rôle crucial de LKB1 pour la différenciation des neurones entériques et le maintien des cellules gliales entériques via la limitation du stress oxydant et l’activité du facteur de transcription p53.Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont également exploré si les régulations métaboliques exercées par LKB1 lors de la formation des CCNs contribueraient également à l’activité suppresseur de tumeur de LKB1. Par l’analyse in silico de données transcriptomiques de patients mutés pour LKB1 (en association avec les mutations oncogéniques KRAS) et porteurs d’adénocarcinomes pulmonaires, j’ai montré que la perte de fonction de LKB1 est associée à une modulation importante du métabolisme des acides aminés. En particulier, l’expression de nombreuses enzymes du métabolisme de l’alanine est augmentée en absence de LKB1 dans les adénocarcinomes pulmonaires. Cette augmentation est corrélée à des données obtenues en culture de cellules tumorales pulmonaires qui montrent des taux d’alanine plus importants en absence de Lkb1. De plus, les mutations de LKB1 s’associent avec une dérégulation de métabolites et enzymes de l’homéostasie rédox, ainsi qu’une stabilisation de p53 et des modifications d’expression de ces gènes cibles.Ainsi, mes résultats mettent en lumière des régulations communes entre l’activité développementale de LKB1 dans les CCNs et son activité suppresseur de tumeur dans les adénocarcinomes pulmonaires. Ces analyses obtenues chez les patients LUAD renforcent la contribution potentielle de la signalisation LKB1 dans des syndromes développementaux chez l’homme bien que des mutations de cette voie ne soient pas connues dans les neurocristopathies, les pathologies dues à une malformation des CCNs. Enfin, l’identification d’autres dérégulations dans les LUAD (régulation du stress oxydant par la voie NRF2-KEAP1, dérégulation du facteur de transcription et régulateur de la chromatine BRG1 par exemple) constituent une source d’inspiration réciproque pour mieux comprendre les fonctions de LKB1 développementales. Dans leur ensemble, ces données ouvrent un nouveau regard sur la recherche de pistes thérapeutiques des pathologies liées à une réduction de la signalisation LKB1Lung adenocarcinomas (LUAD) are a subset of non-small-cell lung cancers, comprising approximately 85% of diagnosed lung cancer cases. The 5-year survival rate varies depending on the tumor stage, with approximately 68% survival for early-stage cases and nearly 0% survival for the most advanced stages. These cancers exhibit a range of mutational characteristics that may account for the varying degrees of severity. Liver Kinase B, abbreviated as LKB1, is found to be mutated in 8 to 21% of LUAD cases. While it is not the initiating factor in lung tumorigenesis, the loss of this protein significantly worsens the prognosis for affected patients.LKB1 is a serine-threonine kinase encoded by the STK11 gene, and it plays a pivotal role in the development and maintenance of various organs. Our team has uncovered essential metabolic regulations governed by LKB1 in distinct lineages of a specific embryonic stem cell population known as neural crest cells (NCCs). During my PhD, I contributed to investigating the significance of LKB1 in the establishment of the enteric nervous system—a complex network of ganglia responsible for regulating digestive motility and entirely derived from NCCs. Our research demonstrated the critical role of LKB1 in the differentiation of enteric neurons and the maintenance of enteric glial cells by limiting oxidative stress and modulating the activity of the p53 transcription factor.In this context, my doctoral research also delved into whether the metabolic regulations governed by LKB1 during NCC formation could also contribute to LKB1's tumor-suppressive activity. By conducting in silico analysis of transcriptomic data from LUAD patients with LKB1 mutations (in conjunction with oncogenic KRAS mutations), I have demonstrated that the loss of LKB1 function is linked to significant alterations in amino acid metabolism. Specifically, the expression of numerous enzymes involved in alanine metabolism is increased in the absence of LKB1 in lung adenocarcinomas. This increase aligns with data obtained from lung tumor cell cultures, which indicate higher levels of alanine in the absence of LKB1. Furthermore, LKB1 mutations are associated with dysregulation of metabolites and enzymes related to redox homeostasis, global epigenetic changes, as well as the stabilization of p53 and alterations in the expression of its target genes.Hence, my findings underscore the shared regulatory mechanisms between LKB1's developmental role in NCCs and its tumor-suppressive function in lung adenocarcinomas. These analyses, conducted in LUAD patients, further underscore the potential significance of LKB1 signaling in human developmental syndromes, even though mutations in this pathway are not currently associated with neurocristopathies—pathologies stemming from NCC malformations. Additionally, the identification of other dysregulations in LUADs, such as the regulation of oxidative stress via the NRF2-KEAP1 pathway and the deregulation of the transcription factor and chromatin regulator BRG1, reciprocally inspire a deeper understanding of LKB1's developmental functions. Collectively, these findings pave the way for exploring novel therapeutic strategies for conditions linked to diminished LKB1 signaling