Academic literature on the topic 'Rodonticides anticoagulants'

Les anticoagulants antivitamines K (AVKs) constituent actuellement le moyen de lutte chimique le plus efficace contre les infestations de rongeurs dans les zones rurales et urbaines. Pour assurer un effet létal, les AVKs de première génération doivent être ingérés en plusieurs doses pendant plusieurs jours consécutifs. Cependant, cette consommation chronique était à l'origine de l'apparition d'une résistance à ces molécules chez certaines populations de rongeurs commensaux nuisibles, les rendant moins efficaces. Une deuxième génération de rodonticides anticoagulants a été développée pour surmonter cette résistance. Cette génération est plus puissante (une concentration plus faible d’AVK pour induire la mortalité) et a une durée d'action plus longue (persistance plus longue dans l'organe cible). L'intoxication des animaux non-cibles est le principal inconvénient de la deuxième génération. En effet, l'accès direct à l'appât toxique et la consommation de proies empoisonnées peuvent entraîner des expositions de la faune non-cible. Afin de réduire ce risque écotoxicologique des anticoagulants rodonticides, des solutions ont été envisagées notamment la réduction de la concentration des appâts et l’utilisation des isomères d’AVK (la stéréochimie) qui ont déjà démontré un temps de rétention hépatique court avec une efficacité pareille aux molécules AVKs raticides déjà sur le marché. L’objectif principal de ce travail de thèse est d’explorer ces pistes de gestion de ce risque. Nous nous sommes intéressés dans un premier temps à étudier la pertinence des avantages de la stéréochimie dans le contrôle des différentes espèces de rongeurs nuisibles, notamment les rats, les souris et les campagnols terrestres et chez les deux sexes mâles et femelles. Dans un second temps, nous avons comparé l’évolution des résidus d’AVK chez des rats mâles après administration soit d’une dose faible d’AVK, soit d’une dose forte dans un but d’explorer l’effet de la réduction de la concentration des appâts en AVK sur les résidus restants dans le foie. Ces pistes de gestion ont bien montré leur capacité à réduire les résidus des AVKs, responsables de l’intoxication des espèces non-cibles par la consommation de proies empoisonnées
Vitamin K antagonists (VKA) are currently the most effective chemical control of rodent infestations in rural and urban areas. To ensure a lethal effect, first-generation VKA must be ingested in multiple doses over several consecutive days. However, this chronic consumption was responsible for the development of resistance to these molecules in certain populations of commensal rodents, making them less effective. A second generation of anticoagulant rodenticides was developed to overcome this resistance. This generation is more potent (lower concentration of VKA to induce mortality) and has a longer duration of action (longer persistence in the target organ). The intoxication of non-target animals is the main drawback of the second generation. Indeed, direct access to the toxic bait and the consumption of poisoned prey can lead to exposure of non-target fauna. In order to reduce this ecotoxicological risk of rodenticide anticoagulants, some solutions have been considered such as the reduction of bait concentration and the use of VKA isomers (stereochemistry) which have already demonstrated short tissue retention time with an efficiency similar to VKA rodenticide molecules currently available on the market. The main objective of this thesis work is to explore these possibilities for managing this risk. First, we studied the relevance of the benefits of stereochemistry in the control of different species of rodent pests including rats, mice and water voles and in both male and female species. In a second phase, we compared the evolution of VKA residues in male rats after administration of either a low or a high dose of VKA in order to explore the effect of reducing the concentration of VKA baits on the residues remaining in the liver. These management approaches have been shown to reduce the residues of VKA, which are responsible for the intoxication of non-target species through the consumption of poisoned prey

L'usage des pesticides au sein de l'Union européenne est de plus en plus réglementé, et les rodonticides actuellement disponibles sur le marché sont responsables de nombreuses intoxications secondaires chez les prédateurs des rongeurs. Il est donc crucial aujourd'hui de trouver une alternative plus écologique aux molécules commerciales. Les travaux de recherches décrits dans cette thèse s'inscrivent dans ce contexte et présentent la mise au point de nouvelles voies d'accès à des structures coumariniques et leurs études biologiques. La molécule anticoagulante ciblée se devait d'être active sur rats sensibles et résistants, et d'avoir une rémanence faible dans l'organisme. Les synthèses chimiques ont été menées conjointement avec les tests biologiques, conduisant l'ensemble des études de façon convergente vers la production d'un lead. Trois nouveaux outils moléculaires ont été mis au point et ont permis la synthèse et l'évaluation d'un grand nombre de candidats. Les deux premières en catalyse homogène, sous micro-onde, ont permis de réduire le temps réactionnel nécessaire à la synthèse de 4-hydroxycoumarine substituée sur le carbone 3. La troisième méthodologie conduit par une approche séquentielle aux mêmes types de composés à l'échelle du gramme. Cette dernière ouvre également la porte à de nombreuses possibilités réactionnelles permettant d'envisager plus de diversité. Toutes les molécules ont été évaluées in vitro, sur différentes souches d'enzymes VKORC1 et ont offert une meilleure compréhension des interactions enzyme/inhibiteur. Après cette première évaluation, des tests in vivo ont été conduits sur une sélection de composés, et ont apporté des informations cruciales sur les relations structure/activité in vivo et structure/rémanence. Le meilleur composé synthétisé à ce jour semble répondre parfaitement aux différentes contraintes liées au cahier des charges établi initialement qui se basait sur une approche singlefeeding. Une stratégie multifeeding est aujourd'hui envisagée afin de mieux correspondre à la réalité du terrain. Sur la base de celle-ci, le nombre de composés décrit dans ce manuscrit potentiellement utilisable en tant que rodonticide se retrouve largement augmenté
To reduce the ecological impact of pesticides in UE many new legislations were put in place, in other hand, most of secondary intoxications of rodent's predators are due to rodenticides available on the market. That why it’s crucial to find alternative rodenticide more eco-friendly. This work describes optimization of new coumarinics compounds synthesis and their biological studies. The new anticoagulant should be active on wild and mutant rat, and must have a low hepatic persistence in the rat body. Organic syntheses were driven with biological studies and have converged to discover the lead. Three different new molecular tools were optimized and have allowed the synthesis and the evaluation of a large number of candidates. The first two through homogeneous catalysis by using micro-waves have reduced the time needed for the alkylation of 4-hydroxycoumarin on the carbon 3. The third methodology allows the synthesis of same kind of compounds in large scale. This methodology opens news potentials reactions to add structural diversity. All the molecules were evaluated in vitro on different types of VKORC1 and have participated to a better understanding of the enzyme/inhibitor interactions. After this first evaluation, in vivo tests were performed on a selection of candidates, and have brought a crucial structural relationship between structure and in vivo persistence/activity. The best compound produced by now seems to answer at all specifications established linked to the single-feeding strategy. Multiple-feeding strategy is today planned to better correspond to the field reality. On the base of this one the number of candidates usable as rodenticides is increased

A ce jour, les anticoagulants commerciaux souffrent de deux inconvénients majeurs : leur rémanence avec, pour certains d’entre eux, une demi-vie hépatique proche des 300 jours causant des intoxications secondaires sur les prédateurs des rongeurs, ainsi que le développement de nombreuses mutations génétiques causé par l’utilisation intensive de ces composés, rendant inopérant l’utilisation de certains AVKs commerciaux. Face à ce constat, l’Union Européenne envisage d’interdire l’utilisation de tels composés. La mission prioritaire est donc de trouver un anticoagulant capable de gérer les populations de rongeurs sans affecter leurs prédateurs. Les recherches mises en avant par Adrien Montagut (Thèse 2011-2014) ont permis d’aboutir à une structure type d’anticoagulants, dérivés de la 4-hydroxycoumarine. Actuellement, AMR361 a été testé in vitro sur l’ensemble des mutations de VKORC1 et in vivo sur rats sauvages, et constitue le premier AVK développé qui répond à l’ensemble des caractéristiques du cahier des charges initial. La première partie de mon projet de thèse consistait à compléter l’étude biologique sur le noyau 4-hydroxycoumarine en amenant de la diversité fonctionnelle sur la position para du noyau aromatique. D’un point de vue biologique, l’allongement du bras espaceur sur la chaîne latérale par l’utilisation de fonctions telles que les amides ou amides inversés ou l’introduction d’un groupement diméthyle sur le pont méthylène ont été étudiés afin d’analyser les paramètres d’efficacité et de rémanence. Cependant, la plupart des composés synthétisés appartenant à la famille des 4-hydroxycoumarines font déjà l’objet d’un brevet déposé par l’entreprise Liphatech en 1999. L’étude de nouveaux noyaux, dont certains sont analogues à la 4-hydroxycoumarine, de même que la fonctionnalisation du noyau 4-hydroxycoumarine sur la partie aromatique, a permis l’accès à des structures plus diverses. Ces perspectives originales pour l’innovation ont été introduites pour contourner les brevets déjà existants
To date, commercial anticoagulants suffer from two major inconveniences: their persistence causing secondary poisoning of rodent predators and the development of many genetic mutations caused by the intensive use of these compounds. As a result, the European Union plans to prohibit the use of such compounds. Consequently, the priority task is to find an anticoagulant that can control the rodent populations without affecting their predators. The research of Dr. Adrien Montagut (PhD, 2011-2014) have led to the structure type of an anticoagulant derived from 4-hydroxycoumarin. Currently, AMR361 was tested in vitro on all VKORC1 mutations and in vivo on wild rats. It is the first AVK developed that responds to all the characteristics of the initial specification. The first part of my PhD was to complete the biological study on 4-hydroxycoumarin core by bringing functional diversity on the para position of the aromatic ring. From a biological point of view, the lengthening of the spacer arm on the side chain by use of various functions or the introduction of a dimethyl group on the methylene bridge were studied in order to analyze the effectiveness and persistence parameters. However, most of the synthesized compounds belonging to the family of 4-hydroxycoumarins are already described in a patent filed by Liphatech company in 1999. The study of new cores which are similar to the 4-hydroxycoumarin or the functionalization of the aromatic part of the 4-hydroxycoumarin has provided access to more diverse structures. These original possibilities for innovation have been introduced to circumvent existing patents