Academic literature on the topic 'Risque thrombotique'

Les patients atteints de pneumopathie grave dans le cadre de COVID-19 sont à haut risque de complications thrombotiques, en rapport avec une coagulopathie induite par le SARS-CoV-2, ce qui aggrave leur pronostic. Les mécanismes physiopathologiques de cette coagulopathie incluent une dysfonction endothéliale en partie expliquée par un état hyper-inflammatoire et l’activation de la coagulation qui en découle. Les bilans standards d’hémostase ne semblent pas suffisants pour évaluer ce sur-risque thrombotique et la thromboprophylaxie de ces patients doit probablement être renforcée.

Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) sans translocation de Philadelphie sont des maladies hématologiques acquises caractérisées par la prolifération d’une ou plusieurs lignées sanguines. Elles regroupent la polyglobulie de Vaquez (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primitive (MFP). La survenue de thromboses artérielles ou veineuses est un risque majeur au cours de ces maladies. Les facteurs de risque reconnus actuellement sont un âge supérieur à 60 ans et un antécédent de thrombose. Les mécanismes concourant à ce risque pro-thrombotique augmenté sont cependant multiples et complexes, impliquant l’ensemble des cellules sanguines, des facteurs plasmatiques et le compartiment endothélial. Ces dernières années, de nouveaux mécanismes physiopathologiques ont été révélés.

Le fibrinogène a été largement démontré comme étant un facteur de risque vasculaire artériel. En effet, les principales études cliniques et épidémiologiques portent sur l'incidence de l'augmentation de la concentration du fibrinogène plasmatique en pathologie artérielle alors qu'aucuns travaux ne concernent la maladie thromboembolique veineuse. Nous nous sommes principalement intéressés à étudier les anomalies qualitatives du fibrinogène dans la maladie thrombo­embolique veineuse et leur implication potentielle dans la maladie athérothrombotique. Nous avons montré que l'architecture de la fibrine est un déterminant majeur de la dégradabilité et du risque embolique du thrombus in vivo. L'étude in vitro d'une anomalie qualitative du fibrinogène, le syndrome Dusart (Aα554 Arg-->Cyst), responsable d'une maladie thrombo-embolique veineuse extrêmement sévère, nous a permis de mettre en évidence qu'un défaut d'architecture de la fibrine (conformation anormalement serrée) était responsable à la fois d'un risque embolique accru et d'une résistance importante à la thrombolyse liés à un défaut de perfusion du thrombus. L'étude morphologique en microscopie électronique des molécules de fibrinogène anormales individuelles ainsi que des polymères de fibrine Dusart nous a secondairement permis d'en élucider les mécanismes moléculaires, en rapport avec un dysfonctionnement des domaines αC terminaux mutés. La correction simultanée de l'anomalie de l'architecture de la fibrine et l'hypofibrinolyse observés dans le syndrome Dusart par des agents pharmacologiques, ouvre une nouvelle approche thérapeutique de la maladie thrombo-embolique pouvant être mise à profit in vivo. Nous avons montré parallèlement que la modulation de la génération de thrombine par l'héparine et ses dérivés favorisait la formation de thrombus plus sensible à la dégradation et moins emboligène (conformation lâche). Cette nouvelle conception de la maladie thrombotique devrait connaître un développement important en pathologie artérielle, aussi bien dans l'approche des accidents aigüs que dans le développement chronique de la maladie athérothrombotique

Nos travaux montrent qu’au cours de la fibrillation atriale (FA), les microparticules (MP) reflètent et contribuent à un état d’hypercoagulabilité et pro-inflammatoire. Leurs concentrations similaires dans les deux oreillettes de patients en FA témoignent d’une absence de différence de statut pro-thrombotique entre ces deux cavités cardiaques. Au cours des procédures d’ablation de FA, les concentrations de MP évoluent parallèlement à l’augmentation de l’activation cellulaire et plaquettaire. Nous avons également montré dans l'altération tissulaire des oreillettes en FA, l'importance de la sénescence qui évolue avec la progression du trouble du rythme. Nous avons caractérisé un modèle cellulaire de sénescence réplicative de cellules endothéliales auriculaires de porc permettant d'identifier l'apparition d'un phénotype pro-thrombotique, pro-inflammatoire, pro-adhésif et de mieux comprendre la physiologie de la cellule endothéliale atriale sénescente et le rôle majeur du système rénine-angiotensine dans ces mécanismes
Our data evidence that during atrial fibrillation (AF), microparticles (MP) contribute to an enhanced hypercoagulable and pro-inflammatory state. Similar concentrations of MP measured in left and right atria of AF patients highlight the absence of chamber-specific enhanced thrombogenic status. During AF ablation procedures, MP concentrations progress in parallel with cell and platelet activation. We also showed that AF progression is strongly related to human atrial senescence burden pointing toward a possible network that links in human atrium, senescence burden, endothelial dysfunction, thrombogenicity and atrial remodeling. We also developed a model of left atrium endothelial cell replicative senescence providing compelling evidences indicating that atrial endothelial senescence promotes thrombogenicity, inflammation and proteolysis. These data underline the major role of renin-angiotensin system in endothelial atrial cell senescence

Pendant plus de six décennies, les antivitamines K (AVK) ont été la seule classe d’anticoagulants oraux disponibles sur le marché. L’arrivée des Anticoagulants Oraux Directs (AOD) en 2008 a marqué un réel tournant dans l’anticoagulation par voie orale. La première partie de ce travail s’est intéressée aux caractéristiques des patients traités par anticoagulants, et les conséquences en termes d’hospitalisations pour évènement hémorragique ou ischémique. Au sein d’une cohorte de patients hospitalisés pour AVC (cohorte BIOSTROKE, Lille), aucun facteur d’influence particulier, intervenant sur la survenue et l’évolution (mortalité, de déclin cognitif, et de handicap à 3 mois) de l’AVC n’était mis en évidence. En parallèle, une étude menée dans le service d’urgences du Centre Hospitalier de Béthune sur 3 années (2012, 2014, 2016) pour suivre l’évolution des prescriptions d’anticoagulants oraux et observer l’impact de la mise sur le marché des AOD, montrait une population dont certaines caractéristiques semblaient être associées à une utilisation plus volontiers des AOD ou des AVK. Le nombre d’évènements hémorragiques et thrombotiques sous AVK restait cependant stable sur les trois périodes d’étude (770 patients inclus au total). Forts de ces données rassurantes, la deuxième partie de ce travail s’est intéressée aux pratiques de prescription et au bon usage des anticoagulants, avec un focus particulier sur les AOD, à travers trois études : la première réalisée auprès des médecins généralistes du Nord et du Pas de Calais qui montrait une population de prescripteurs plutôt méfiants envers les AOD et ayant une préférence pour les anti-Xa. Les deux autres études portaient sur le bon usage des AOD, à partir de prescriptions à l’officine (grâce à la participation des étudiants en pharmacie de la faculté de Lille en stage d’officine) et à l’hôpital (Centre Hospitalier Régional de Lille). Ces études retrouvaient globalement des chiffres de prescriptions d’AOD transposables aux données françaises, avec cependant des disparités ville/hôpital. En termes de bon usage, les prescriptions étaient pour moins d’un tiers d’entre elles non-conformes aux recommandations en vigueur, avec une forte proportion de situations de sous-dosages. En conclusion, ce travail de thèse a permis de mettre à jour des pistes de formation/information des professionnels de santé sur ces nouvelles molécules anticoagulantes qui vont participer à une prise en charge avisée et optimale des patients
For over six decades, vitamin K antagonists (VKAs) were the only class of oral anticoagulants available on the market. The arrival of Direct Oral Anticoagulants (DOAs) in 2008 marked a real turning point in the oral anticoagulation. The first part of this work was interested in the characteristics of patients treated with anticoagulants and the consequences in terms of hospitalizations for ischemic or hemorrhagic events. In a cohort of patients hospitalized for stroke (cohort BIOSTROKE Lille), no particular influencer, on the onset and course (mortality, cognitive decline, and disability at 3 months) of stroke was highlighted. In parallel, a study conducted in the emergency department of the Hospital of Bethune on three years (2012, 2014, 2016) to observe oral anticoagulants prescriptions and the impact of DOAs arriving, showed a population where many characteristics appear to be associated with a more readily using DOAs or VKAs. The number of bleeding and thrombotic events with VKAs remained stable during the three study periods (in total 770 patients were included). With these reassuring data, the second part of this work has focused on prescribing practices and the appropriate use of anticoagulants, with a particular focus on DOAs, through three studies: one conducted among general practitioners of Nord and Pas de Calais departments, which showed a rather wary about DOAs but with a preference for anti-Xa. The other two studies focused on the appropriate use of DOAs, estimated from pharmacy (with the participation of pharmacy students of the Faculty of Lille) and hospital (Lille Regional Hospital Center) prescriptions. Data about DOAs prescriptions were transposable to French data, albeit with city / hospital disparities. Non-appropriate prescriptions were observed in less than one-third file, with a high proportion of under dosing situations. In conclusion, this work has allowed updating training tracks / information for health care professionals on these new anticoagulant molecules to improve information and optimal patients’ care

Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est caractérisé par une atteinte auto-immune systémique à l’origine d’événements cliniques thrombotiques ou obstétricaux en présence d’anticorps antiphospholipides (aPL) persistants sur 2 prélèvements. Ce travail de thèse s’est intéressé à des manifestations cliniques et des tests biologiques dont le but est d’évaluer le risque thrombotique dans ce syndrome. En premier lieu, le risque de valvulopathie associé aux aPL chez les patients lupiques a été étudié. L’existence d’une telle association faisait l’objet d’une controverse non résolue. En ayant recours à une revue systématique de la littérature et à une méta-analyse d’études observationnelles, les fréquences des valvulopathies chez les patients lupiques en fonction de la présence ou non d’aPL ont été comparées. Le résultat principal est, qu’en présence d’aPL chez les patients lupiques, ce risque est multiplié par 3. En second lieu, la valeur pronostique sur le risque de thrombose des thromboses veineuses superficielles (TVS) a été étudiée chez les patients atteints d’un SAPL. Une étude de cohorte prospective monocentrique a montré que la présence d’un antécédent de TVS était prédictive du risque de thrombose ultérieure. D’autre part, l’apport de nouveaux marqueurs biologiques, les anticorps spécifiquement dirigés contre le domaine I de la [bêta]2-Glycoprotéine I ainsi que les paramètres de thrombinographie prenant en compte la sensibilité à la protéine C activée ont été étudiés. Les résultats montrent que ces 2 tests sont prédictifs du risque thrombotique incident. Enfin, les données de qualité de vie d’une cohorte multicentrique de patients atteints de lupus et/ou porteurs d’aPL, ont été analysées. Les résultats montrent que la présence d’un antécédent de thrombose artérielle était associée à une altération de toutes les dimensions de la qualité de vie évaluée par un auto-questionnaire généraliste (MOS-SF36) en comparaison à des patients atteints de maladie auto-immune sans ce type de thrombose. Ces résultats pourront avoir un impact significatif dans la réflexion sur l’évolution des critères de classification de ce syndrome
Antiphospholipid syndrome (APS) is characterized by an auto-immune disorder with thrombotic and obstetrical morbidity in the presence of persistant antiphospholipid antibodies (aPL). This work studied clinical manifestations and laboratory assays for the determination of thrombotic risk in APS patients. Firstly, the risk of heart valve disease associated with aPL in systemic lupus erythematosus (SLE) patients was studied. Since 20 years, data regarding this association yielded conflicting results. A systematic review and a meta-analysis were performed to compare frequencies of heart valve disease in SLE patients with and without aPL. Main result concluded that the presence of aPL in SLE patients is associated with a 3-fold increased risk for heart valve disease in comparison with SLE patients without these antibodies. Secondly, prognostic significance of superficial vein thrombosis (SVT) was studied in APS patients. A prospective cohort study was performed and showed that SVT was predictive of thrombotic events overtime in this population. Moreover, the contribution of new laboratory assays were studied (antibodies directed against the domain I of [beta]2-Glycoprotein I and thrombin generation assay assessing sensitivity to activated protein C). Results demonstrated that these two assays were predictive of thrombotic events in APS patients. Finally, health-related quality of life was assessed in a multicentric cohort study of patients with aPL and/or SLE. Results showed that the presence of a history of arterial thrombosis was significantly associated with an impairment of all dimensions scores assessed by the MOS-SF36 questionnaire in comparison with patients with an auto-immune disease but without arterial thrombosis. This work provides new insights in the field of APS and may have an impact in the evolution leading to new classification criteria for definite APS

Objectifs Les patients hospitalisés en réanimation pour un sepsis sont à haut risque d’accidents thrombotiques (AT) intéressant l’ensemble des circulations (grande, coronaire, petite). Nous souhaitons étudier ce risque thrombotique lors du sepsis (i) au sein de la grande circulation chez les patients présentant une fibrillation atriale de novo (FAN), (ii) au sein de la circulation coronaire chez les patients présentant un infarctus du myocarde (IDM) et (iii) au sein de la petite circulation chez les patients COVID-19 sévère. Par ailleurs, si le risque d’AT pose la question de l’intérêt de la thromboprophylaxie à dose croissante, l’évaluation du risque hémorragique en regard devra être systématique afin d’établir la balance bénéfice/risque d’un tel traitement. Méthodes Nous avons investigué le risque d’événements cardio-vasculaires majeurs (caractérisation et stratification) incluant les ATs, les hémorragies sévères, et le décès au sein de trois populations de patients septiques présentant une FAN, un IDM, ou une COVID-19 sévère par l’étude (i) de marqueurs tels que la dysfonction de l’auricule gauche à l’échocardiographie trans-oesophagienne (ETO) et la troponine cardiaque, et (ii) des scores de risque thrombotique et hémorragique utilisés chez les patients de cardiologie. Nous avons mené une enquête de pratique sur la gestion du risque thrombotique chez les patients ayant une FA lors d’un sepsis. Enfin nous avons effectué deux essais thérapeutiques : l’essai CAFS (Control Atrial Fibrillation Sepsis) de supériorité multicentrique randomisé, contrôlé comparant trois stratégies usuelles de prévention du risque hémodynamique chez les patients en choc septique présentant une FAN (en cours d’inclusion), et l’essai ANTICOVID (ANTIcoagulation in patients with hypoxemic COVID-19 pneumonia) comparant trois stratégies de traitement anticoagulant avec escalade de dose chez des patients présentant une pneumonie hypoxémiante COVID-19. Résultats Le risque d’évènements cardio-vasculaires majeures est élevé au cours d’un sepsis. Chez les patients en FAN, les approches cardiologiques de stratification des risques thrombotiques (anomalies ETO, score CHA2DS2-VASc) et hémorragiques (score HAS-BLED) semblent limitées. Une approche individualisée basée sur l’ETO et le score CHA2DS2-VASc pourrait néanmoins être intéressante. Ce travail a également mieux caractérisé le risque de formation d’un thrombus intra-cardiaque (absence de thrombus dans les 48 h suivant le début de la FA, prévalence rare de la sidération post cardioversion de l’auricule gauche). Enfin, nous avons confirmé l’hétérogénéité de prise en charge des risques hémodynamiques et thrombotiques justifiant la réalisation d’essais thérapeutiques. Chez les patients ayant un IDM au cours d’un sepsis, les approches cardiologiques usuelles de stratification des risques thrombotiques (scores GRACE et TIMI) semblent également limitées. En pratique usuelle, une stratégie invasive avec revascularisation coronaire précoce est très rarement effectuée. Chez les patients explorés par angiographie coronaire, l’incidence d’une coronaropathie obstructive est importante. Chez les patients présentant une pneumonie hypoxémiante COVID-19, le traitement anticoagulant préventif à dose forte, comparé au traitement anticoagulant préventif à dose standard, a été associé à un meilleur bénéfice clinique net, en raison d’une diminution du risque de thrombose et d'un faible risque hémorragique. Le traitement anticoagulant curatif n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire. Conclusions Sur une base physiopathologique pro-thrombotique inhérente au sepsis, ce travail a permis (i) de mieux caractériser certaines situations à haut risque thrombotique (FAN, IDM, COVID sévère), (ii) élaborer des stratégies individuelles thérapeutiques de prévention du risque thrombotique (COVID-19), et (iii) poser les bases de futurs essais au sein de populations spécifiques à très haut risque thrombotique
Objectives Patients admitted to intensive care units with sepsis are at high risk of thrombotic events (TEs) throughout the circulatory systems (systemic, coronary, and pulmonary). We aimed to investigate the thrombotic risk during sepsis (i) within the systemic circulation in patients with new-onset atrial fibrillation (NOAF), (ii) within the coronary circulation in patients with acute myocardial infarction (MI), and (iii) within the pulmonary circulation in patients with severe COVID-19. Furthermore, while the risk of TE raises the question of whether thromboprophylaxis doses should be escalated, assessment of associated bleeding risk should be systematic in order to establish the benefit/risk balance of such treatment. Methods We investigated the risk of major cardiovascular events (risk characterization and stratification), including AT, major bleeding and death in three populations of septic patients with NOAF, MI or severe COVID-19 by studying (i) markers such as left atrial dysfunction on transesophageal echocardiography (TEE) and cardiac troponin, and (ii) thrombotic and hemorrhagic risk scores used in cardiology patients. We conducted a practice survey on thrombotic risk management in patients with de NOAF during sepsis. Finally, we carried out two therapeutic trials: the CAFS (Control Atrial Fibrillation Sepsis) multicenter, randomized, controlled superiority trial comparing three usual strategies to prevent hemodynamic risk with NOAF during septic shock (currently being included), and the ANTICOVID (ANTIcoagulation in patients with hypoxemic COVID-19 pneumonia) multicenter, randomized, controlled superiority trial comparing three anticoagulation strategies with dose escalation in patients with hypoxemic COVID-19 pneumonia Results Our work confirmed the high risk of major cardiovascular events during sepsis. In patients with NOAF, cardiological approaches to thrombotic (TEE abnormalities, CHA2DS2-VASc score) and hemorrhagic (HAS-BLED score) risk stratification seem limited. An individualized approach with TEE based on the CHA2DS2-VASc score could nevertheless be of interest. This work also better characterized the risk of intra-cardiac thrombus formation (absence of thrombus within 48 h of AF onset, low prevalence of post-cardioversion left atrial stunning). Finally, we confirmed the heterogeneity of hemodynamic and thrombotic risks management, calling for randomized trials. In patients with MI during sepsis, cardiological approaches to thrombotic risk stratification (GRACE and TIMI scores) also appear limited. In usual practice, an invasive strategy involving early coronary revascularization is very uncommon. In patients investigated using coronary angiography, the incidence of obstructive coronary artery disease is high. In patients with hypoxemic COVID-19 pneumonia, high-dose prophylactic anticoagulation, provided a better net clinical benefit driven by a 4-fold reduction in de novo thrombosis rate with no increase in major bleeding compared with standard-dose prophylactic anticoagulation. Also, therapeutic anticoagulation did not provide additional benefit in comparison with high-dose prophylactic anticoagulation. Conclusions On the basis of the common pro-thrombotic pathophysiology described in septic conditions, our work has made it possible to (i) better characterize clinical situations at particularly high thrombotic risk (NOAF, MI, severe COVID-19 infection), (ii) develop individual therapeutic strategies for thrombotic risk prevention (COVID-19), and (iii) establish the basis for subsequent trials in specific intensive care populations at very high thrombotic risk

Les trois grandes complications de la grossesse : la maladie veineuse thromboembolique (MVTE), la pathologie vasculaire placentaire (PVP) et enfin l’hémorragie du post-partum (HPP), s’accompagnent de modifications des paramètres d’hémostase. Ces facteurs biologiques accompagnés de particularités cliniques peuvent augmenter ou minorer le risque de survenue de ces pathologies. Certaines carences dans la littérature nous ont conduits à réaliser un premier travail sur le rôle de ces paramètres de l’hémostase dans les HPP et huit d’entre eux, potentiellement substituables, sont des facteurs de risque d’HPP sévères. Puis, nous avons analysé le risque thromboembolique associé aux HPP sévères et non sévères en intégrant les différents traitements administrés pour le traitement de ces HPP. Les événements thromboemboliques sont rares et l’étude manque de puissance pour analyser les thromboses profondes, en revanche l’HPP sévère est un facteur de risque de thrombose superficielle. La seconde partie de ce travail s’intéresse à la prévention de la MVTE et des PVP. Nous avons proposé un score d’aide à la décision thérapeutique. Le premier, construit de façon empirique mais validé dans une étude prospective, montrait la faisabilité et l’applicabilité d’une telle procédure. Devant la nécessité de proposer une stratification du risque de MVTE et des PVP, nous avons amélioré la méthodologie de construction de ce score. A partir d’une méthode DELPHI, 19 experts ont établi un nouveau score d’aide à la prescription antithrombotique offrant ainsi une prise en charge consensuelle possible au sein des équipes. Cette démarche reste à valider dans une étude prospective qui est en cours.