Dissertations / Theses: 'Réseaux de régulation des gènes'

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Baptist, Guillaume. "Réseaux de régulation chez Escherichia coli." Phd thesis, Université de Grenoble, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00772446.

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Abstract:

L'adaptation d'une bactérie aux changements de son environnement est contrôlée par un réseau de régulation large et complexe, faisant intervenir de nombreux acteurs et modules différents. Dans ce travail, nous avons étudiés un module de régulation spécifique, contrôlant l'adaptation de la bactérie Escherichia coli à un changement de sources de carbone. Dans un milieu contenant du glucose et de l'acétate, la croissance est divisée en deux phases : les bactéries utilisent préférentiellement le glucose et commencent à métaboliser l'acétate qu'après l'épuisement du glucose. En effet, la présence du glucose réprime la transcription d'un gène nécessaire à la croissance sur acétate, le gène acs (codant pour l'acétyl-CoA synthétase). Le mécanisme régulateur fait intervenir le facteur de transcription Crp-AMPc et le système de transfert de phosphate (PTS), qui permet l'import du glucose. Plusieurs modèles décrivent en détail la cascade de réactions moléculaires à l'origine de cette " répression catabolique ". Cependant, certaines de nos observations expérimentales ne sont pas correctement prédites par les modèles actuels. Ces modèles doivent être révisés ou complétés. L'outil majeur que nous employons pour les expériences est la fusion transcriptionnelle : une région promotrice fusionnée en amont d'un gène rapporteur (GFP, luciferase). Avec ces constructions, nous mesurons la dynamique de l'expression génique dans différentes souches (mutants) et différentes conditions environnementales. Les observations à l'échelle de la population sont corroborées par des mesures similaires à l'échelle de la cellule unique. Nous utilisons cette même technologie pour construire de petits systèmes synthétiques qui sondent davantage le phénomène de répression catabolique. Nous avons ainsi créé un interrupteur génétique dont le fonctionnement est contrôlé par le flux glycolytique et nous avons construit un petit système de communication intercellulaire basé sur la molécule AMPc. Enfin, nous proposons une manière originale de mesurer l'état métabolique des cellules en utilisant la dépendance énergétique de la luciferase.

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Vallat, Laurent. "Réseaux de régulation transcriptionnelle de la leucémie lymphode chronique." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077174.

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Abstract:

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un syndrome lymphoprolifératif B de mécanisme encore mal élucidé, caractérisé par une évolution clinique hétérogène. Les cellules des formes agressives de LLC se distinguent des formes indolentes par la nature de leur récepteur à l'antigène (BCR) Elles présentent également des anomalies d'intégration de plusieurs voies de signalisation cytoplasmiques, dont la voie du BCR et les voies de réponse aux lésions de l'ADN, associées à de fréquentes aberrations génétiques. Les cellules de LLC révèlent un profil transcriptionnel qui les distingue des autres hémopathies. Différents programmes transcriptionnels ont alors été étudiés dans différentes catégories de cellules de LLC, à l'état basai et après stimulation cellulaire. La comparaison de l'expression génique de ces cellules avant et après lésion de l'ADN par rayonnement ionisant a ainsi montré un profil spécifique des cellules résistantes à l'apoptose en réponse à ces lésions. L'analyse fonctionnelle des produits de gènes spécifiques des cellules agressives à l'état basai et après stimulation a montré un désordre complexe de l'expression de multiples gènes. L'analyse non supervisée du transcriptome dans les 6h après stimulation du BCR a ensuite révélé un programme transcriptionnel spécifique des cellule de LLC les plus agressives. Afin d'étudier l'action concertée de ces milliers de gènes dans le temps, des réseaux de régulation génique ont été modélisés. L'architecture de ces premiers modèles révèle des nœuds transcriptionnels, premières cibles à influencer pour moduler les réseaux d'expression génique des cellules les plus agressives
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a B lymphoproliferative disorder of unknown mechanism, characterized by a heterogeneous clinical outcome. Cells from the more aggressive CLL subtype show a specific B cell receptor (BCR). The resulting integrated signal from several pathways, such as BC stimulation and DNA damage response, is also impaired contributing to frequent genetic aberrations. CLL cells reveal a specific transcriptional profile compared to other hematopoietic neoplasms. Several transcriptional programs were then studied within different CLL cells subtypes, at the basal level or after cell stimulation. Gene expression comparison before and after DNA damage by ionizing irradiation showed a specific transcriptional response for the apoptosis resistant cells Functional gene product analysis of the more aggressive cells at the basal level or after cell stimulation showed complex disorder of multiple gene expression. Unsupervised gene expression analysis over 6hrs after BCR cross-linking revealed a transcriptional program specific for the more aggressive CLL cells. In order to understand the concerted action of these thousand of genes over time, temporal gene interaction models were inferred. The scale free architecture of these models revealed transcriptional nodes, suggesting rational targets to perturb these pathways in the more aggressive cells

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Herbach, Ulysse. "Modélisation stochastique de l'expression des gènes et inférence de réseaux de régulation." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1155/document.

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Abstract:

L'expression des gènes dans une cellule a longtemps été observable uniquement à travers des quantités moyennes mesurées sur des populations. L'arrivée des techniques «single-cell» permet aujourd'hui d'observer des niveaux d'ARN et de protéines dans des cellules individuelles : il s'avère que même dans une population de génome identique, la variabilité entre les cellules est parfois très forte. En particulier, une description moyenne est clairement insuffisante étudier la différenciation cellulaire, c'est-à-dire la façon dont les cellules souches effectuent des choix de spécialisation. Dans cette thèse, on s'intéresse à l'émergence de tels choix à partir de réseaux de régulation sous-jacents entre les gènes, que l'on souhaiterait pouvoir inférer à partir de données. Le point de départ est la construction d'un modèle stochastique de réseaux de gènes capable de reproduire les observations à partir d'arguments physiques. Les gènes sont alors décrits comme un système de particules en interaction qui se trouve être un processus de Markov déterministe par morceaux, et l'on cherche à obtenir un modèle statistique à partir de sa loi invariante. Nous présentons deux approches : la première correspond à une approximation de champ assez populaire en physique, pour laquelle nous obtenons un résultat de concentration, et la deuxième se base sur un cas particulier que l'on sait résoudre explicitement, ce qui aboutit à un champ de Markov caché aux propriétés intéressantes
Gene expression in a cell has long been only observable through averaged quantities over cell populations. The recent development of single-cell transcriptomics has enabled gene expression to be measured in individual cells: it turns out that even in an isogenic population, the molecular variability can be very important. In particular, an averaged description is not sufficient to account for cell differentiation. In this thesis, we are interested in the emergence of such cell decision-making from underlying gene regulatory networks, which we would like to infer from data. The starting point is the construction of a stochastic gene network model that is able to explain the data using physical arguments. Genes are then seen as an interacting particle system that happens to be a piecewise-deterministic Markov process, and our aim is to derive a tractable statistical model from its stationary distribution. We present two approaches: the first one is a popular field approximation, for which we obtain a concentration result, and the second one is based on an analytically tractable particular case, which provides a hidden Markov random field with interesting properties

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Wang, Woei-Fuh. "Trouver les gènes manquants dans des réseaux géniques." Thesis, Grenoble, 2011. http://www.theses.fr/2011GRENV080/document.

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Abstract:

Le développement de techniques à haut débit fournit de nombreuses données sur le fonctionnement de réseaux de régulation. Il devient donc de plus en plus important de développer des techniques qui permettent de déduire la topologie et le fonctionnement des réseaux de régulation à partir des données expérimentales. La plupart des études dans ce domaine se focalisent sur la reconstruction de l'architecture locale du réseau de régulation et la détermination des paramètres qui relient les composants du réseau. Cependant, les réseaux biologiques ne sont jamais entièrement connus. L'absence d'un noeud important dans le réseau de régulation peut facilement conduire à de mauvaises prédictions de la structure du réseau ou des paramètres d'interactions. Dans cette thèse, nous proposons une méthode qui permet d'inférer l'existence, le profile d'expression et la connexion au reste du réseau d'un gène (ou de gènes) manquant. Pour résoudre ce problème difficile, nous devons simplifier la description du réseau de régulation. Nous faisons l'hypothèse communément acceptée que les interactions dans le réseau sont décrites par des fonctions de Hill. Nous approximons ces fonctions trop compliquées par des fonctions de puissance et nous montrons que cette simplification préserve la dynamique du réseau. En prenant le logarithme du système d'équations nous convertissons le système non-linéaire en un système linéaire. De nombreux outils sont disponibles pour analyser des systèmes linéaires. Nous utilisons l'analyse factorielle (FA) et l'analyse de composants indépendants (ICA) pour extraire le profil d'expression du gène inconnu à partir des profils d'expression des parties connues du réseau de régulation. Après avoir estimé le pattern d'expression du gène inconnu, nous explorons les différentes possibilités de connecter ce gène au reste du réseau. Une recherche exhaustive est trop coûteuse pour des grands réseaux de régulation. Nos proposons donc un algorithme de réduction de l'espace de recherche pour diminuer le nombre de calculs nécessaires. L'algorithme proposé est robuste au bruit expérimental et le profil d'expression du gène inconnu est retrouvé avec une probabilité de 80% dans des réseaux de petite taille et avec une probabilité de 60% pour des grands réseaux. FA est plus efficace que ICA pour extraire le profile du gène inconnu. L'algorithme est finalement appliqué à un réseau biologique réel: le réseau de régulation de la transcription du gène acs d'Escherichia coli. Nous prédisons qu'il y a un gène manquant dans ce réseau et les deux méthodes d'extraction du signal trouvent un profil d'expression très similaire pour le gène inconnu. De plus, ce profil d'expression est identique dans trois contextes expérimentaux différents : la souche sauvage, la souche dont l'adénylate cyclase a été délété et cette même souche complémentée par des l'AMPc ajouté au milieu de croissance. Puisque le profil d'expression du gène inconnu reste le mŘme dans les trois souches nous pouvons conclure que ce gène est indépendant de l'AMPc. Les deux méthodes d'extraction du profil d'expression prédisent deux structures différentes du réseau complet. FA prédit que le gène manquant contrôle l'expression de fis, tandis que ICA prédit que le gène inconnu contrôle d'expression de crp
With the development of hight-throughput technologies, the investigation of the topologies and the functioning of genetic regulatory networks have become an important research topic in recent years. Most of the studies concentrate on reconstructing the local architecture of genetic regulatory networks and the determination of the corresponding interaction parameters. The preferred data sources are time series expression data. However, inevitably one or more important members of the regulatory network will remain unknown. The absence of important members of the genetic circuit leads to incorrectly inferred network topologies and control mechanisms. In this thesis we propose a method to infer the connection and expression pattern of these “missing genes”. In order to make the problem tractable, we have to make further simplifying assumptions. We assume that the interactions within the network are described by Hill-functions. We then approximate these functions by power-law functions. We show that this simplification still captures the dynamic regulatory behaviors of the network. The genetic control system can now be converted to linear model by using a logarithm transformation. In another word, we can analyze the genetic regulatory networks by linear approaches. In the logarithmic space, we propose a procedure for extracting the expression profile of a missing gene within the otherwise defined genetic regulatory network. The algorithm also determines the regulatory connections of this missing gene to the rest of the regulation network. The inference algorithm is based on Factor Analysis, a well-developed multivariate statistical analysis approach that is used to investigate unknown, underlying features of an ensemble of data, in our case the promoter activities and intracellular concentrations of the known genes. We also explore a second blind sources separation method, “Independent Component Analysis”, which is also commonly used to estimate hidden signals. Once the expression profile of the missing gene has been derived, we investigate possible connections of this gene to the remaining network by methods of search space reduction. The proposed method of inferring the expression profile of a missing gene and connecting it to a known network structure is applied to artificial genetic regulatory networks, as well as a real biologicial network studied in the laboratory: the acs regulatory network of Escherichia coli. In these applications we confirm that power-law functions are a good approximation of Hill-functions. Factor Analysis predicts the expression profiles of missing genes with a high accuracy of 80% in small artificial genetic regulatory networks. The accuracy of Factor Analysis of predicting the expression profiles of missing genes of large artificial genetic regulatory networks is 60%. In contrast, Independent Component Analysis is less powerful than Factor Analysis in extracting the expression profiles of missing components in small, as well as large, artificial genetic regulatory networks. Both Factor Analysis and Independent Component suggest that only one missing gene is sufficient to explain the observed expression profiles of Acs, Fis and Crp. The expression profiles of the missing genes in the △cya strain and in the △cya strain supplemented with cAMP estimated by Factor Analysis and Independent Component Analysis are very similar. Factor Analysis suggests that fis is regulated by the missing genes, while Independent Component Analysis suggests that crp is controlled by the missing gene

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Wang, Woei fuh. "Trouver les gènes manquants dans des réseaux géniques." Phd thesis, Université de Grenoble, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00681864.

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Abstract:

Le développement de techniques à haut débit fournit de nombreuses données sur le fonctionnement de réseaux de régulation. Il devient donc de plus en plus important de développer des techniques qui permettent de déduire la topologie et le fonctionnement des réseaux de régulation à partir des données expérimentales. La plupart des études dans ce domaine se focalisent sur la reconstruction de l'architecture locale du réseau de régulation et la détermination des paramètres qui relient les composants du réseau. Cependant, les réseaux biologiques ne sont jamais entièrement connus. L'absence d'un noeud important dans le réseau de régulation peut facilement conduire à de mauvaises prédictions de la structure du réseau ou des paramètres d'interactions. Dans cette thèse, nous proposons une méthode qui permet d'inférer l'existence, le profile d'expression et la connexion au reste du réseau d'un gène (ou de gènes) manquant. Pour résoudre ce problème difficile, nous devons simplifier la description du réseau de régulation. Nous faisons l'hypothèse communément acceptée que les interactions dans le réseau sont décrites par des fonctions de Hill. Nous approximons ces fonctions trop compliquées par des fonctions de puissance et nous montrons que cette simplification préserve la dynamique du réseau. En prenant le logarithme du système d'équations nous convertissons le système non-linéaire en un système linéaire. De nombreux outils sont disponibles pour analyser des systèmes linéaires. Nous utilisons l'analyse factorielle (FA) et l'analyse de composants indépendants (ICA) pour extraire le profil d'expression du gène inconnu à partir des profils d'expression des parties connues du réseau de régulation. Après avoir estimé le pattern d'expression du gène inconnu, nous explorons les différentes possibilités de connecter ce gène au reste du réseau. Une recherche exhaustive est trop coûteuse pour des grands réseaux de régulation. Nos proposons donc un algorithme de réduction de l'espace de recherche pour diminuer le nombre de calculs nécessaires. L'algorithme proposé est robuste au bruit expérimental et le profil d'expression du gène inconnu est retrouvé avec une probabilité de 80% dans des réseaux de petite taille et avec une probabilité de 60% pour des grands réseaux. FA est plus efficace que ICA pour extraire le profile du gène inconnu. L'algorithme est finalement appliqué à un réseau biologique réel: le réseau de régulation de la transcription du gène acs d'Escherichia coli. Nous prédisons qu'il y a un gène manquant dans ce réseau et les deux méthodes d'extraction du signal trouvent un profil d'expression très similaire pour le gène inconnu. De plus, ce profil d'expression est identique dans trois contextes expérimentaux différents : la souche sauvage, la souche dont l'adénylate cyclase a été délété et cette même souche complémentée par des l'AMPc ajouté au milieu de croissance. Puisque le profil d'expression du gène inconnu reste le mŘme dans les trois souches nous pouvons conclure que ce gène est indépendant de l'AMPc. Les deux méthodes d'extraction du profil d'expression prédisent deux structures différentes du réseau complet. FA prédit que le gène manquant contrôle l'expression de fis, tandis que ICA prédit que le gène inconnu contrôle d'expression de crp.

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Bonnaffoux, Arnaud. "Inférence de réseaux de régulation de gènes à partir de données dynamiques multi-échelles." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSEN054/document.

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Abstract:

L'inférence des réseaux de régulation de gènes (RRG) à partir de données d'expression est un défi majeur en biologie. L’arrivée des technologies de mesure de transcriptomique à l’échelle de la cellule a suscité de nombreux espoirs, mais paradoxalement elles montrent une nouvelle complexité du problème d’inférence des RRG qui limite encore les approches existantes. Nous avons commencé par montrer, à partir de données d'expression en cellules uniques acquises sur un modèle aviaire de différenciation érythrocytaire, que les RRG sont des systèmes stochastiques à l'échelle de la cellule et qu'il y a une évolution dynamique de cette stochasticité au cours du processus de différenciation (Richard et al, PLOS Comp.Biol., 2016). C'est pourquoi nous avons développé par la suite un modèle de RRG mécaniste qui inclus cette stochasticité afin d'exploiter au maximum l'information des données expérimentales à l'échelle de la cellule (Herbach et al, BMC Sys.Biol., 2017). Ce modèle décrit les interactions entre gènes comme un couplage de processus de Markov déterministes par morceaux. En régime stationnaire une formule explicite de la distribution jointe est dérivée du modèle et peut servir à inférer des réseaux simples. Afin d'exploiter l'information dynamique et d'intégrer d'autres données expérimentales (protéomique, demi-vie des ARN), j’ai développé à partir du modèle précédent une approche itérative, intégrative et parallèle, baptisée WASABI qui est basé sur le concept de vague d'expression (Bonnaffoux et al, en révision, 2018). Cette approche originale a été validée sur des modèles in-silico de RRG, puis sur nos données in-vitro. Les RRG inférés affichent une structure de réseau originale au regard de la littérature, avec un rôle central du stimulus et une topologie très distribuée et limitée. Les résultats montrent que WASABI surmonte certaines limitations des approches existantes et sera certainement utile pour aider les biologistes dans l’analyse et l’intégration de leurs données
Inference of gene regulatory networks from gene expression data has been a long-standing and notoriously difficult task in systems biology. Recently, single-cell transcriptomic data have been massively used for gene regulatory network inference, with both successes and limitations.In the present work we propose an iterative algorithm called WASABI, dedicated to inferring a causal dynamical network from timestamped single-cell data, which tackles some of the limitations associated with current approaches. We first introduce the concept of waves, which posits that the information provided by an external stimulus will affect genes one-byone through a cascade, like waves spreading through a network. This concept allows us to infer the network one gene at a time, after genes have been ordered regarding their time of regulation. We then demonstrate the ability of WASABI to correctly infer small networks, which have been simulated in-silico using a mechanistic model consisting of coupled piecewise-deterministic Markov processes for the proper description of gene expression at the single-cell level. We finally apply WASABI on in-vitro generated data on an avian model of erythroid differentiation. The structure of the resulting gene regulatory network sheds a fascinating new light on the molecular mechanisms controlling this process. In particular, we find no evidence for hub genes and a much more distributed network structure than expected. Interestingly, we find that a majority of genes are under the direct control of the differentiation-inducing stimulus. Together, these results demonstrate WASABI versatility and ability to tackle some general gene regulatory networks inference issues. It is our hope that WASABI will prove useful in helping biologists to fully exploit the power of time-stamped single-cell data

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Ait-Hamlat, Adel. "Reconstruction de réseaux de gènes à partir de données d'expression par déconvolution centrée autour des hubs." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS011.

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Abstract:

Les réseaux de régulation de gènes (RRG) sont des graphes dans lesquels les nœuds sont des gènes et les arcs représentent les relations de régulation entre gènes régulateurs et gènes cibles. La topologie d’un RRG est caractérisée par un petit nombre de gènes qui ont un grand nombre de connexions alors que la majorité des autres gènes a peu de connexions. Les nœuds hautement connectés s’appellent des hubs ; ils permettent à deux nœuds quelconques d’être connectés par des chemins relativement courts dans les réseaux peu denses que sont les RRGs. HubNeD (Hub-centered network deconvolution) est une nouvelle méthode qui exploite les propriétés topologiques des RRGs pour les reconstruire à partir des profils d’expression des gènes à l’état d’équilibre. La méthode HubNeD se compose de trois étapes : premièrement, une étape de regroupement des gènes considérés comme uniquement régulés en les regroupant dans des communautés de co-régulation hautement homogènes. Deuxièmement, les hubs du RRG sont sélectionnés à partir des gènes restants en analysant les similitudes de leurs profils de corrélation avec les gènes des communautés de co-régulation. Troisièmement, une matrice d’adjacence est calculée par une déconvolution centrée sur les hubs des scores de corrélation de Pearson. Cette dernière étape pénalise les connexions directes entre deux gènes qui n’ont pas été choisis comme hubs, réduisant ainsi le taux de faux positifs. La stratégie originale consistant à reconstituer le RRG après une étape de sélection des hubs permet à HubNeD d’obtenir les meilleures performances sur les jeux de données d’expression associés aux deux RRGs bien établis de E. Coli et Saccharomyces cerevisiae
Gene regulatory networks (GRNs) are graphs in which nodes are genes and edges represent causal relationships from regulator genes, towards their downstream targets. One important topological property of GRNs is that a small number of their nodes have a large number of connections whereas the majority of the genes have few connections. The highly connected nodes are called hubs ; they allow any two nodes to be connected by relatively short paths in sparse networks. HubNeD (Hub-centered network deconvolution) is a novel method that exploits topological properties of GRNs to reconstruct them from steady state expression profiles. It works in three steps : firstly, a clustering step extracts genes that are considered solely regulated by grouping them in highly homogeneous co-regulation communities. Secondly, hub are inferred from the remaining genes, by analyzing the similarities of their correlation profiles to the genes in the co-regulations communities. Thirdly, an adjacency matrix is computed by a hub-centered deconvolution of the Pearson correlation scores. This last step penalizes direct connections between non-hubs, thus reducing the rate of false positives. The original strategy of preceding GRN reconstruction by a hub selection step, allows HubNeD to habe the highest performances on expression datasets associated with the two well established experimentally curated GRNs of E. Coli and Saccharomyces cerevisiae

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Mazurie, Aurélien. "Des gènes aux réseaux génétiques : exploitation des données transcriptomiques, inférence et caractérisation de structures de régulation." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066030.

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Mikol-Segonne, Sandrine. "Etude des réseaux de régulation de gènes qui gouvernent l'élaboration de la texture de la pomme." Thesis, Rennes, Agrocampus Ouest, 2015. http://www.theses.fr/2015NSARI073/document.

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Abstract:

La pomme est un des fruits les plus consommés au monde.Le développement d’une texture farineuse est un caractère rédhibitoire pour les consommateurs et pour la profession.La farinosité renvoie à une texture sèche et granuleuse en bouche qui se développe en cours de conservation. Malgré son importance, les connaissances sur les processusmoléculaires mis en jeu restent très parcellaires et son évaluation ne repose jusqu’à ce jour que sur des analyses sensorielles. Or, comprendre les mécanismes moléculairessous-jacents à la farinosité est nécessaire à l’amélioration de la qualité du fruit. Cette étude constitue la première étude transcriptomique globale de la farinosité. Une première étude multi-échelle,intégrant des données transcriptomiques, biochimiques et phénotypiques a été réalisée sur six hybrides issus d’un même croisement et présentant des textures contrastées pour lafarinosité.Cette étude a permis d’identifi er un gène marqueur précoce de la farinosité, MdPME2, codant pour une pectine méthylestérase. Par la suite, une analyse transcriptomiqueélargie à 34 variétés a permis de mettre en évidence un rôle clé de la voie du jasmonate dans la régulation de la maturation. Les jasmonates semblent orchestrer la voie de biosynthèse de l’éthylène et le stress oxydatif, contribuant ainsi à retarder la mise en place de la farinosité. Par ailleurs, afin de quantifier la farinosité autrement que via des analyses sensorielles, un nouveau test a été développé et permettra la validation fonctionnelle de ces résultats. Finalement, ce travail de thèse permet de proposer un
Apple fruit is one of the most consumed fruits in the world. Apple mealiness is an important textural deterioration which occurs during storage. This phenotype refers to a dry andgrainy sensory perception during mastication. Despite its significance, this phenotype is still rather poorly characterized, the few available results mostly depending on sensory analyses. Understanding the molecular mechanisms involved in the development of this unwanted character is essential for the improvement of fruit quality and fruit production.The work presented here is focused on the identification of key genes associated with apple mealiness through global transcriptome analyses. A first multiscale analysis combining transcriptomic, biochemical and phenotypic analyses was performed on pairs of individuals displayingcontrasted phenotypes for mealiness.This analysis led us to the identifi cation of one pectin methylesterase gene, MdPME2, which appears as an early molecular marker of mealiness in this genetic background. Next, a transcriptome analysis enlarged to 34 cultivars allowed the identification of the jasmonate hormonal pathway as a key driver of apple fruits ripening. By regulating ethylene and oxidative stress pathways, jasmonates appear as a fi ne-tuning regulator onthe postponement of apple mealiness. In addition, a new quantitative test of mealiness has also been developed to allow the validation of this model by means of pharmacological approaches. The main outcome of this work is to propose a new molecular model to explain apple mealiness development. This work shed

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Vandel, Jimmy. "Apprentissage de la structure de réseaux bayésiens : application aux données de génétique-génomique." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1913/.

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Abstract:

Apprendre la structure d'un réseau de régulation de gènes est une tâche complexe due à la fois au nombre élevé de variables le composant (plusieurs milliers) et à la faible quantité d'échantillons disponibles (quelques centaines). Parmi les approches proposées, nous utilisons le formalisme des réseaux bayésiens, ainsi apprendre la structure d'un réseau de régulation consiste à apprendre la structure d'un réseau bayésien où chaque variable représente un gène et chaque arc un phénomène de régulation. Dans la première partie de ce manuscrit nous nous intéressons à l'apprentissage de la structure de réseaux bayésiens génériques au travers de recherches locales. Nous explorons plus efficacement l'espace des réseaux possibles grâce à un nouvel algorithme de recherche stochastique (SGS), un nouvel opérateur local (SWAP), ainsi qu'une extension des opérateurs classiques qui permet d'assouplir temporairement la contrainte d'acyclicité des réseaux bayésiens. La deuxième partie se focalise sur l'apprentissage de réseaux de régulation de gènes. Nous proposons une modélisation du problème dans le cadre des réseaux bayésiens prenant en compte deux types d'information. Le premier, classiquement utilisé, est le niveau d'expression des gènes. Le second, plus original, est la présence de mutations sur la séquence d'ADN pouvant expliquer des variations d'expression. L'utilisation de ces données combinées dites de génétique-génomique, vise à améliorer la reconstruction. Nos différentes propositions se sont montrées performantes sur des données de génétique-génomique simulées et ont permis de reconstruire un réseau de régulation pour des données observées sur le plante Arabidopsis thaliana
Structure learning of gene regulatory networks is a complex process, due to the high number of variables (several thousands) and the small number of available samples (few hundred). Among the proposed approaches to learn these networks, we use the Bayesian network framework. In this way to learn a regulatory network corresponds to learn the structure of a Bayesian network where each variable is a gene and each edge represents a regulation between genes. In the first part of this thesis, we are interested in learning the structure of generic Bayesian networks using local search. We explore more efficiently the search space thanks to a new stochastic search algorithm (SGS), a new local operator (SWAP) and an extension for classical operators to briefly overcome the acyclic constraint imposed by Bayesian networks. The second part focuses on learning gene regulatory networks. We proposed a model in the Bayesian networks framework taking into account two kinds of information. The first one, commonly used, is gene expression levels. The second one, more original, is the mutations on the DNA sequence which can explain gene expression variations. The use of these combined data, called genetical genomics, aims to improve the structural learning quality. Our different proposals appeared to be efficient on simulated genetical genomics data and allowed to learn a regulatory network for observed data from Arabidopsis thaliana

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Lopez, Pierre fabrice. "De l'analyse de la régulation transcriptionnelle à la modélisation logique des réseaux géniques." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX22064.

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Abstract:

Ce mémoire porte sur l'analyse bioinformatique des mécanismes impliqués dans la régulation de l'expression des gènes, phénomène ubiquitaire chez les êtres vivants, notamment à l'origine de la différenciation cellulaire. L'exploitation des jeux de données génomiques à haut débit a motivé la mise au point d'algorithmes et de méthodes spécifiques. Ces approches ont conduit au développement d'outils et de bases de données, notamment le logiciel BZScan pour la quantification des images de puces à ADN, la base de données ATD répertoriant les sites de polydénylation dans les génomes de l'homme et de la souris, la suite logicielle TranscriptomeBrowser intégrant une base de données de signatures transcriptionnelles, ainsi que le logiciel de modélisation et de simulation logique GINsim. Notre approche de programmation modulaire a en outre permis le développement de communicationes performantes entre ces différents outils
This thesis report is about bioinformatic analysis of mechanisms involved in regulation of gene expression, an ubiquitous phenomenon in all life froms, notably at the root of cellular differenciation. The use of genomic large scale datasets motivated the creation of specific algorithms and methods. These approaches led to the development of tools and databases, namely the software BZScan for the quantification of DNA microarray images, the ATD database listing polyadenylation sites in human and mouse genomes, the sofware package TranscriptomeBrowser containing a transcriptional signatures database, and the logical simultaion and modellind software signatures database, and the logical simulation and modelling software GINsim. A modular programming approach allowed us to develop efficient communication between these different tools

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Rouault, Hervé. "Réseaux génétiques et dynamique spatio-temporelle d'ensembles cellulaires." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077265.

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Abstract:

Cette thèse regroupe plusieurs études concernant certains aspects du développement et de la différenciation cellulaire. Une première partie présente un algorithme bioinformatique que nous avons développé au cours de la thèse, permettant d'étudier les séquences du génome responsables de l'expression spécifique des gènes dans les différents tissus d'un organisme. L'algorithme extrait les éléments essentiels et une partie de la syntaxe des séquences cis -régulatrices. Nous exposons une application à la spécification des précurseurs des soies sensorielles de Drosophila melanogaster. Une deuxième partie consiste en l'étude théorique de la structure des réseaux d'interactions entre gènes et protéines conduisant à la spécification des destinées cellulaires. Nous utilisons une méthode d'évolution in silico pour construire des réseaux génétiques, nécessitant ou non la communication cellulaire, capable d'imiter la différenciation cellulaire. Les phénomènes sous-jacents sont responsables de l'établissement et de la maintenance des fonctions spécialisées des cellules. Enfin, dans une troisième partie, nous proposons un modèle de régulation mécanique de la croissance, susceptible d'expliquer plusieurs observations étonnantes de la formation des organes. En particulier, nous modélisons la prolifération des cellules formant les ailes de Drosophila melanogaster et proposons un mécanisme d'uniformisation du taux de croissance des tissus
This thesis presents a series of works dealing with some aspects of development and cellular differentiation. The first part exposes a bioinformatics algorithm, that we have developed, allowing to study the sequences from the genome responsible for the specific expression of genes in the various tissues constituting an organism. It aims at extracting the key components and some syntax of the cis-regulatory sequences. We present its application to the specification of sensory organ precursors in Drosophila melanogaster. A second part consists in the theoretical study of the structure of the networks of interactions between genes and proteins leading to cell fate specification. We have used a method of evolution in silico, to build genetic networks, needing or not cell-cell communication, mimicking cell differentiation. The underlying phenomena are responsible for the settlement and maintenance of the specialized functions of cells. Finally, in a third part, we propose a model of mechanical control of growth, likely to explain several surprising observation in the formation of organs. In particular, we have modeled the proliferation of cells constituting the Drosophila melanogaster wings and propose a mechanism which make the tissue growth rate uniform

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Champion, Magali. "Contribution à la modélisation et l'inférence de réseau de régulation de gènes." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2613/.

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Abstract:

Cette thèse propose des développements autour de l'étude théorique et l'utilisation de méthodes statistiques mathématiques et d'optimisation dans le contexte des réseaux géniques. De tels réseaux sont des outils puissants de représentation et d'analyse de systèmes biologiques complexes, et permettent de modéliser des relations fonctionnelles entre les éléments qui composent ces systèmes. La première partie de cette thèse est consacrée à l'étude de méthodes d'apprentissage statistique pour inférer ces réseaux par le biais de régressions parcimonieuses dans le contexte de grande dimension, et plus particulièrement les algorithmes de L2 -Boosting. D'un point de vue théorique, nous montrons des résultats de consistance et de stabilité du support, sous des hypothèses concernant notamment la dimension du problème. La deuxième partie concerne l'utilisation des algorithmes de L2 -Boosting pour l'apprentissage d'indices de Sobol dans le cadre d'analyse de sensibilité. Pour estimer ces indices, on s'appuie sur la décomposition du modèle sous forme de fonctionnelles d'ANOVA. Les composantes sont estimées via une procédure d'orthogonalisation hiérarchique de Gram-Schmidt, visant à construire une approximation de la base analytique, et une procédure de L2 -Boosting pour reconstruire une approximation parcimonieuse du signal. Nous montrons alors que l'estimateur obtenu est consistant dans un contexte de bruit sur le dictionnaire d'approximation. La dernière partie concerne enfin le développement de méthodes d'optimisation pour estimer des interactions au sein de réseaux. Nous montrons que le problème de minimisation de la log-vraisemblance peut être réécrit sous la forme d'un problème de double optimisation, consistant à trouver la forme complète du graphe (ordre des variables au sein du graphe) puis à le rendre parcimonieux. Nous proposons de le résoudre par le biais d'un algorithme génétique, spécifiquement adapté à la structure de notre problème
This manuscript intends to study a theoretical analysis and the use of statistical and optimization methods in the context of gene networks. Such networks are powerful tools to represent and analyse complex biological systems, and enable the modelling of functional relationships between elements of these systems. The first part is dedicated to the study of statistical learning methods to infer networks, from sparse linear regressions, in a high-dimensional setting, and particularly the L2-Boosting algorithms. From a theoretical point of view, some consistency results and support stability results were obtained, assuming conditions on the dimension of the problem. The second part deals with the use of L2-Boosting algorithms to learn Sobol indices in a sensitive analysis setting. The estimation of these indices is based on the decomposition of the model with functional ANOVA. The elements of this decomposition are estimated using a procedure of Hierarchical Orthogonalisation of Gram-Schmidt, devoted to build an approximation of the analytical basis, and then, a L 2 -Boosting algorithm, in order to obtain a sparse approximation of the signal. We show that the obtained estimator is consistant in a noisy setting on the approximation dictionary. The last part concerns the development of optimization methods to estimate relationships in networks. We show that the minimization of the log-likelihood can be written as an optimization problem with two components, which consists in finding the structure of the complete graph (order of variables of the nodes of the graph), and then, in making the graph sparse. We propose to use a Genetic Algorithm, adapted to the particular structure of our problem, to solve it

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Moreno, Vega Aura Ileana. "Caractérisation des réseaux de régulation impliquant FGFR3 dans les cancers de vessie." Thesis, Université Paris sciences et lettres, 2020. http://www.theses.fr/2020UPSLT006.

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Abstract:

Le cancer de la vessie est le quatrième cancer le plus fréquent chez les hommes en Europe et lorsque la tumeur envahit le muscle vésical (TVIM), le pronostic est très péjoratif. Or, la prise en charge thérapeutique et la survie des patients atteints d’un cancer de vessie a peu évolué pendant de nombreuses années. Récemment, des essais cliniques évaluant l’inhibition de FGFR3 (avec un inhibiteur pan-FGFR) ont montré des effets bénéfiques chez des patients atteints d’une TVIM. FGFR3 est un récepteur à activité tyrosine kinase qui présente des mutations activatrices dans 20% des TVIM appartenant au sous-type luminal-papillaire. L’objectif de ce projet était d’élucider le réseau de régulation de gènes impliquant FGFR3 dans le cancer de la vessie. Cette étude devrait permettre d’améliorer la compréhension du rôle de FGFR3 dans le développement et la progression du cancer de vessie, d’interpréter les résultats des essais cliniques (réponse et résistance au traitement) et d’ajuster la stratégie thérapeutique actuelle (à travers l’identification de nouvelles cibles). Dans la première partie de mon projet, nous avons construit un réseau de régulation de gènes via un algorithme bioinformatique (H-LICORN) et des données transcriptomiques issues de : (1) lignées de cancer de la vessie exprimant un FGFR3 muté et (2) deux modèles précliniques dans lesquels l’expression de FGFR3 a été altérée. Dans une seconde partie, le réseau prédit a été validé fonctionnellement en utilisant des données de viabilité cellulaire (criblages à large et petite échelle : CRISPR-Cas9, siRNA). Cette validation nous a permis d’identifier p63 ; déjà décrit comme impliqué dans un sous-groupe de tumeurs basales présentant un faible taux de mutations de FGFR3, en tant que facteur de transcription également impliqué dans la voie du récepteur FGFR3 altéré. Une étude plus approfondie nous a permis de confirmer que p63 contrôle la viabilité, la prolifération, la différenciation et la migration des lignées de cancer de vessie exprimant FGFR3 muté. Ainsi, ces résultats démontrent un rôle inattendu de p63 dans les TVIM luminales enrichies en mutations de FGFR3.Parallèlement, nous avons caractérisé un modèle murin de tumeurs de vessie surexprimant la forme FGFR3 humain mutée (S249C). Grâce à ce modèle nous avons pu démontrer in vivo le rôle oncogénique de FGFR3 muté dans la vessie. Nous avons confirmé que les tumeurs murines et humaines sont comparables au niveau transcriptomique et histologique, montrant la possibilité d’utiliser ce modèle en recherche translationnelle. Par ailleurs, les résultats de l’étude murine nous ont amené à comparer l’incidence des tumeurs de vessie entre hommes et femmes, révélant un biais important avec une incidence plus élevée chez les patients hommes atteints de tumeurs de vessie exprimant un FGFR3 muté, indépendamment du sous-type tumoral. En outre, nous avons démontré que le récepteur aux androgènes est fortement activé dans les tumeurs de vessie humain exprimant FGFR3 muté (que ce soit un patient homme ou femme) comparé aux tumeurs exprimant un récepteur sauvage
Bladder cancer is the fourth most common cancer in men in Europe and is a deadly disease once it invades the muscle (MIBC). In spite of this, it is only in the last few years that improvement has been made in patient treatment. Recent clinical trials have shown promising results for MIBC following the inhibition of FGFR3 (with a pan-FGFR inhibitor), a receptor tyrosine kinase altered in 20% of MIBC by activating mutations. These alterations are enriched in the luminal papillary subtype of MIBC. The aim of this project was to characterize the poorly-studied FGFR3 gene regulatory network in bladder cancer, allowing for a better understanding of the role of such receptor in bladder tumorigenesis, an improved interpretation of patient outcome from clinical trials (positive response and resistance) and the identification of new therapeutic targets. During the first part of this project we constructed a bladder-cancer-specific gene regulatory network using a data mining algorithm (H-LICORN) as well as transcriptomic data coming from: (1) bladder cancer cell lines and bladder tumors expressing a mutated FGFR3 and (2) different preclinical models where the expression or activity of FGFR3 was modulated. Secondly, the predicted network was functionally validated through the use of large and small gene invalidation screens followed by analysis of cell viability. Such results allowed for the identification of p63, a transcription factor previously described as important in the basal aggressive subtype of MIBC that present a low rate of FGFR3 mutation. Further functional investigation allowed us to confirm that TP63 mediates cell viability, proliferation, differentiation and migration in FGFR3 mutated bladder cancer cell lines in vitro and in vivo. These findings point to a similar yet slightly different role of p63 in basal MIBC and in luminal papillary tumors mutated for FGFR3.In parallel to the construction and validation of the FGFR3 gene regulatory network, we characterized a mutated FGFR3 transgenic mouse model of bladder carcinoma, that shows for the first time the oncogenic role of an altered FGFR3 in vivo. Reinforcing the potential use of the model for translational research, we confirmed that tumors derived from FGFR3 transgenic mice were at the histologic and transcriptomic levels close to their human counterparts. Additionally, our murine model enabled us to pinpoint a male-dominant tumor incidence in FGFR3 mutated human tumors, observed in all molecular subtypes of bladder cancer. As a possible mechanism explaining such phenomenon, we observed that the androgen receptor (AR) was more active in FGFR3-mutated human tumors (both male and female) compared to FGFR3-wildtype tumors

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Touleimat, Nizar. "Méthodologie d'extraction et d'analyse de réseaux de régulation de gènes : analyse de la réponse transcriptionnelle à l'irradiation chez S. cerevisiæ." Phd thesis, Université d'Evry-Val d'Essonne, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00877095.

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Abstract:

La réponse cellulaire aux dommages de l'ADN provoqués par l'irradiation (IR) est relativement bien étudiée mais de nombreuses observations montrent l'implication de l'expression de nombreux gènes. Nous souhaitons identifier les différentes formes de la réponse transcriptionnelle à l'IR et reconstruire un réseau de régulation génique impliqué dans son contrôle. La problématique réside dans l'exploitation de dynamiques d'expression de gènes dans des conditions de perturbations génétiques et dans l'intégration d'informations biologiques systémiques. Nous définissons une approche constituée d'une étape automatisée de déduction de régulations à partir de perturbations et de deux étapes d'induction qui permettent d'analyser la dynamique d'expression des gènes et d'extraire des régulations des données additionnelles. Cela nous a permis d'identifier, chez la levure, une réponse complexe à l'IR et de proposer un modèle de régulation dont certaines relations ont été validées expérimentalement.

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Touleimat, Mohamed Nizar. "Méthodologie d'extraction et d'analyse de réseaux de régulation de gènes : analyse de la réponse transcriptionnelle à l'irradiation chez S. cerevisiæ." Thesis, Evry-Val d'Essonne, 2008. http://www.theses.fr/2008EVRY0044/document.

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Abstract:

La réponse cellulaire aux dommages de l'ADN provoqués par l'irradiation (IR) est relativement bien étudiée mais de nombreuses observations montrent l'implication de l'expression de nombreux gènes. Nous souhaitons identifier les différentes formes de la réponse transcriptionnelle à l'IR et reconstruire un réseau de régulation génique impliqué dans son contrôle. La problématique réside dans l'exploitation de dynamiques d'expression de gènes dans des conditions de perturbations génétiques et dans l'intégration d'informations biologiques systémiques. Nous définissons une approche constituée d'une étape automatisée de déduction de régulations à partir de perturbations et de deux étapes d'induction qui permettent d'analyser la dynamique d'expression des gènes et d'extraire des régulations des données additionnelles. Cela nous a permis d'identifier, chez la levure, une réponse complexe à l'IR et de proposer un modèle de régulation dont certaines relations ont été validées expérimentalement
The cellular response to the DNA damage provoked by irradiation (IR) is relatively well studied, however, many observations show the involvement of the expression of many genes. We propose to identify the different potential patterns of the transcriptional response to IR and to reconstruct a gene regulatory network involved in its control. The first point of this work lies in the exploitation of the gene expression dynamics in conditions of genetic perturbations. The second point lies in the integration of systemic biological informations. We define an approach composed of one step of automated logical deduction of regulations from a strategy of perturbations and two induction steps that allow the analysis of the gene expression dynamics and the extraction of potential regulation from additional data. This approach allowed to identify, for the yeast, a complex response to IR and allowed to propose a regulation model which some relations have been experimentally validated

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Pons, Nicolas. "Réseau de régulation de l'expression des gènes : Détection de motifs et intégration de données génomiques et post-génomiques : Application chez les streptocoques." Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA112062.

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Abstract:

La modélisation des réseaux de régulation transcriptionnelle des gènes des microorganismes pourrait permettre d’anticiper leur comportement face à des changements environnementaux. Nous proposons de réaliser la structure topologique des réseaux par la caractérisation des sites de fixation des facteurs de transcription. Ceux-ci sont recherchés par des approches bioinformatiques en combinant analyse globale de la transcription (approche intragénomique) et analyse des génomes (approche intergénomique). L’approche intragénomique est basée sur l’exploitation des données du transcriptome en comparant les séquences en amont de gènes corégulés. L’approche intergénomique repose sur l’hypothèse de conservation des schémas de régulation chez des bactéries proches phylogénétiquement, en comparant les séquences en amont de gènes orthologues. Cette dernière approche nécessite d’avoir à disposition une classification des gènes orthologues. Dans cette optique, nous avons développé l’algorithme Scissors optimisé pour écarter au maximum les gènes paralogues biaisant l’approche intergénomique. Les résultats d’orthologie ont été validés par simulation de banques de génomes synthétiques et par un travail d’expertise biologique. De façon à faciliter l’intégration des deux approches, nous avons développé la plateforme iMOMi composée d’une base de données relationnelle et d’un ensemble d’outils dédiés à la détection des sites de fixation. Elle a été utilisée dans l’étude expérimentale de la régulation de plusieurs métabolismes chez Lactococcus lactis, les Streptocoques et d’autres Firmicutes. Elle a permis, en autres, de caractériser les sites de fixation des régulateurs CodY, FruR et FhuR
Modelling the transcriptional regulatory networks allow to set insights in the adaptation mechanisms of living organisms to environmental changes. Here, we propose to build the topological structure of gene expression regulatory networks through the characterization of DNA binding sites. The motif detection is based on bioinformatic approaches combining transcription global analyses (intragenomic approach) and genome comparisons (intergenomic approach). The intragenomic approach consists of comparing upstream sequences of coregulated genes according to transcriptomic data. On the other intergenomic approach, the upstream sequences of orthologous genes are compared. This lies on the expectation that regulatory schemes are conserved between orthologous genes of phylogenetically close bacteria. To build up the orthologous classification, we have developed an original algorithm called Scissors. The algorithm has been optimized to exclude paralogous genes. Scissors has been validated on synthetic genome banks as well as by biological expertise. In order to facilitate the integration of these two approaches, we developed the plateform called iMOMi composed of relational database and a set of software dedicated to the detection of regulatory motifs. The plateform has been used in the experimental studiefds of regulation of several metabolisms in Lactococcus lactis IL1403 as well as Streptococcaea and Firmicutes. The biological relevance of iMOMi has been validated by the DNA binding site characterization of CodY, FruR and FhuR regulators

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Taffin, de Tilques Mathilde de. "Contrôle transcriptionnel de l'identité musculaire chez la drosophile : modules cis-régulateurs et gènes cibles directs de Collier." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2232/.

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Abstract:

Les facteurs de transcription (FT) COE (Col-EBF) sont conservés chez les métazoaires et participent au contrôle de divers processus biologiques : hématopoïèse, neurogenèse, myogenèse. Leur dérégulation entraîne de graves dysfonctionnements chez les mammifères (défauts de spécification des lymphocytes B, de sous-types neuronaux. . . ). Cependant les gènes cibles régulés par les FT COE restent majoritairement inconnus. Notre équipe utilise la drosophile comme système modèle pour étudier la spécificité d'action des FT COE selon le contexte cellulaire. Mon travail de thèse est centré sur l'identification de gènes cibles directement régulés par Collier (Col) et la caractérisation des modules cis-régulateurs associés. J'ai identifié un ensemble de gènes cibles de Col par des expériences d'immuno-précipitation de la chromatine (ChIP-SEQ). Cette analyse m'a permis d'identifier le motif ADN sélectivement reconnu par Col in vivo, et de montrer que cette reconnaissance est contextuelle. Plusieurs gènes cibles ont été validés par des expériences d'hybridation in situ et d'analyse fonctionnelle de leurs CRM, parmi lesquels une majorité d'autres FTs. L'ensemble des résultats révèle une complexité inattendue des réseaux de régulation transcriptionnelle contrôlant l'identité musculaire chez la drosophile et confirme que Col est un acteur majeur de différents réseaux dans différents tissus embryonnaires. Au vu de la conservation des FTs COE au cours de l'évolution, les conclusions de cette étude modèle chez la drosophile apportent un éclairage nouveau sur les études en cours sur des modèles mammifères
The COE (Collier/Early B cell Factor) family is a metazoan-specific family of transcription factors (TF) that are involved in the control of numerous biological processes, including hematopoiesis, neurogenesis and muscle identity. Mutant analysis of COE TFs across several organisms showed defects in the specification of different cell types, like neuron subtypes or, in mammalians, B lymphocytes and brown adipocytes. However, the COE target genes are mostly unknown. Drosophila (fruit fly) is an excellent model to study the functional diversity of COE TFs. The core of my PhD work was the identification of Collier direct target genes in the DA3 muscle lineage, and the characterization of the corresponding CRM to better understand how COE proteins activate specific target genes in a tissue-dependent manner. I performed chromatin immuno-precipitation on whole embryos followed by systematic sequencing of the immuno-precipitated fragments (ChIPseq). By bio-informatics, I identified Col in vivo binding motif and showed that Col binding in vivo is context-dependent. Several candidate genes were validated by in situ hybridizations and functional analysis of the Col binding CRM. TF are over-represented among these targets. All together, the results reveal an unexpected complexity of gene regulatory networks that control muscle identity in Drosophila and confirm the critical role for Col in several transcription regulatory networks in the embryo. Considering the evolutionary conservation of COE proteins and their in vivo DNA binding properties, these results bring new insight into the complexity of COE function in other organisms, including mammals

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Vasseur, Yann. "Inférence de réseaux de régulation orientés pour les facteurs de transcription d'Arabidopsis thaliana et création de groupes de co-régulation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS475/document.

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Abstract:

Dans cette thèse, nous cherchons à caractériser les facteurs de transcription de la plante Arabidopsis thaliana, gènes importants pour la régulation de l'expression du génome. À l'aide de données d'expression, notre objectif biologique est de classer ces facteurs de transcription en groupes de gènes co-régulateurs et en groupes de gènes co-régulés. Nous procédons en deux phases pour y parvenir. La première phase consiste à construire un réseau de régulation entre les facteurs de transcription. La seconde phase consiste en la classification des facteurs de transcription selon les liens de régulation établis par ce réseau. D'un point de vue statistique, les facteurs de transcription sont les variables et les données d'expression sont les observations. Nous représentons le réseau à inférer par un graphe orienté dont les nœuds sont les variables. L'estimation de ses arêtes est vue comme un problème de sélection de variables en grande dimension avec un faible nombre d'unités statistiques. Nous traitons ce problème à l'aide de régressions linéaires pénalisées de type LASSO. Une approche préliminaire qui consiste à sélectionner un ensemble de variables du chemin de régularisation par le biais de critères de vraisemblance pénalisée s'avère être instable et fournit trop de variables explicatives. Pour contrecarrer cela, nous proposons et mettons en compétition deux procédures de sélection, adaptées au problème de la haute dimension et mêlant régression linéaire pénalisée et rééchantillonnage. L'estimation des différents paramètres de ces procédures a été effectuée dans le but d'obtenir des ensembles de variables stables. Nous évaluons la stabilité des résultats à l'aide de jeux de données simulés selon notre modèle graphique. Nous faisons appel ensuite à une méthode de classification non supervisée sur chacun des graphes orientés obtenus pour former des groupes de nœuds vus comme contrôleurs et des groupes de nœuds vus comme contrôlés. Pour évaluer la proximité entre les classifications doubles des nœuds obtenus sur différents graphes, nous avons développé un indice de comparaison de couples de partition dont nous éprouvons et promouvons la pertinence. D'un point de vue pratique, nous proposons une méthode de simulation en cascade, exigée par la complexité de notre modèle et inspirée du bootstrap paramétrique, pour simuler des jeux de données en accord avec notre modèle. Nous avons validé notre modèle en évaluant la proximité des classifications obtenues par application de la procédure statistique sur les données réelles et sur ces données simulées
This thesis deals with the characterisation of key genes in gene expression regulation, called transcription factors, in the plant Arabidopsis thaliana. Using expression data, our biological goal is to cluster transcription factors in groups of co-regulator transcription factors, and in groups of co-regulated transcription factors. To do so, we propose a two-step procedure. First, we infer the network of regulation between transcription factors. Second, we cluster transcription factors based on their connexion patterns to other transcriptions factors.From a statistical point of view, the transcription factors are the variables and the samples are the observations. The regulatory network between the transcription factors is modelled using a directed graph, where variables are nodes. The estimation of the nodes can be interpreted as a problem of variables selection. To infer the network, we perform LASSO type penalised linear regression. A preliminary approach selects a set of variable along the regularisation path using penalised likelihood criterion. However, this approach is unstable and leads to select too many variables. To overcome this difficulty, we propose to put in competition two selection procedures, designed to deal with high dimension data and mixing linear penalised regression and subsampling. Parameters estimation of the two procedures are designed to lead to select stable set of variables. Stability of results is evaluated on simulated data under a graphical model. Subsequently, we use an unsupervised clustering method on each inferred oriented graph to detect groups of co-regulators and groups of co-regulated. To evaluate the proximity between the two classifications, we have developed an index of comparaison of pairs of partitions whose relevance is tested and promoted. From a practical point of view, we propose a cascade simulation method required to respect the model complexity and inspired from parametric bootstrap, to simulate data under our model. We have validated our model by inspecting the proximity between the two classifications on simulated and real data

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Monneret, Gilles. "Inférence de réseaux causaux à partir de données interventionnelles." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS290/document.

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Abstract:

L'objet de cette thèse est l'utilisation de données transcriptomiques actuelles dans le but d'en inférer un réseau de régulation génique. Ces données sont souvent complexes, et en particulier des données d'interventions peuvent être présente. L'utilisation de la théorie de la causalité permet d'utiliser ces interventions afin d'obtenir des réseaux causaux acycliques. Je questionne la notion d'acyclicité, puis en m'appuyant sur cette théorie, je propose plusieurs algorithmes et/ou améliorations à des techniques actuelles permettant d'utiliser ce type de données particulières
The purpose of this thesis is the use of current transcriptomic data in order to infer a gene regulatory network. These data are often complex, and in particular intervention data may be present. The use of causality theory makes it possible to use these interventions to obtain acyclic causal networks. I question the notion of acyclicity, then based on this theory, I propose several algorithms and / or improvements to current techniques to use this type of data

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Enriquez, Jonathan. "Contrôle transcriptionnel de l'identité musculaire chez la Drosophile." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/734/.

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Abstract:

Le patron musculaire qui se met en place au cours du développement embryonnaire permet l'ensemble des mouvements coordonnés propres à chaque espèce animale. Un muscle est formé de fibres musculaires issues de la fusion et de la différenciation de cellules immatures, les myoblastes, un processus appelé myogenèse. Chaque muscle du corps joue un rôle unique, conféré par une "identité" propre: position, forme, taille, sites d'attachement au squelette et innervation. Si le contrôle transcriptionnel de la myogenèse commence à être bien compris, les mécanismes conférant à chaque muscle son identité restent largement inconnus. La majorité de nos connaissances actuelles proviennent d'études réalisées sur la formation des muscles dans l'embryon d'un organisme modèle, la drosophile. L'hypothèse admise est que l'identité musculaire reflète l'expression d'une combinatoire spécifique de facteurs de transcription (FT) dans chaque myoblaste "fondateur" d'un muscle. Notre laboratoire a précédemment montré que le facteur de transcription Collier apparenté aux EBF (Early-B Cell Factor) humains, est exprimé dans un unique myoblaste fondateur, à l'origine d'un des 30 muscles présents dans chaque segment de l'embryon, le muscle DA3, faisant de ce muscle un modèle d'étude de l'identité musculaire. Au cours de ma thèse j'ai contribué à montrer que la formation du muscle DA3 dépend de l'activité combinée de Collier et Nautilus, protéine b-HLH de drosophile apparentée aux facteurs myogéniques mammifères, Myo-D, Myf-5, Myogenin et MRF4. L'analyse de mutants perte-de-fonction nautilus et collier m'a permis de montrer que chacun de ces gènes contrôlent des propriétés différentes du muscle DA3. La mise en évidence d'une régulation croisée entre ces deux gènes montre en outre une expression coordonnée dans le myoblaste fondateur à l'origine du muscle DA3. Ces travaux sur le muscle DA3 sont la première confirmation du contrôle de l'identité musculaire par des combinaisons de facteurs de transcription exprimés dans le myoblaste fondateur, une hypothèse émise il y a presque 20 ans. Dans une deuxième étape, j'ai abordé le rôle des gènes homéotiques (Hox) dans le contrôle de la diversité des muscles le long de l'axe antéro-postérieur de l'embryon. .
The complex muscle patterns laid during development of complex animals allow coordinated, stereotyped movements such as those we all make during our daily life. Each muscle develops through the fusion and differentiation of myoblasts to form syncitial myofibres. Myofibres then connect to the skeleton via specific tendon cells. Once formed, each muscle of the body can be uniquely identified by its position, shape, size and skeletal attachments, properties grouped under the term "identity". While the transcriptional control of myogenesis has been extensively studied, the control of muscle identity remains largely unknown. Most of our present knowledge comes from studies on the Drosophila embryonic musculature, where it has been proposed that muscle identity was reflecting the expression of specific combinations of Transcription Factors (TF) in muscle founder myoblasts. Several years ago, our laboratory showed that the TF Collier (Col), the Drosophila ortholog of mammalian Early-B Cell Factor (EBF), was expressed and required in a single somatic muscle, the DA3 (Dorsal Acute 3) muscle, making this muscle a paradigm for investigating the genetic and cellular bases of muscle identity. During the first part of my thesis work, I contributed to show that formation of the DA3 muscle was dependent upon the combinatorial activity of Col and another muscle identity TF, Nautilus/D-MyoD. D-MyoD is the single Drosophila ortholog of the MyoD family of vertebrate b-HLH muscle regulatory factors (MRFs), Myo-D, Myf-5, Myogenin and MRF4. My results showing that D-MyoD and Col each control specific properties of the DA3 muscle represent a first experimental confirmation of the combinatorial control of muscle identity by TFs expressed in founder myoblasts, an hypothesis formulated almost 20 years ago. .

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Morant, Pierre-Emmanuel. "Réseaux de régulation génétique : dynamique d'un gène autorégulé et modélisation de l'horloge circadienne de l'algue unicellulaire Ostreococcus tauri." Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10161.

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Abstract:

Les réseaux génétiques, constitués de gènes qui interagissent entre eux par l'intermédiaire de protéines régulatrices modulant leurs activités, sont des systèmes non linéaires qui présentent une variété de comportements dynamiques tels que la multistabilité ou les oscillations. Le développement des approches systémiques en biologie a permis l'identification de modules génétiques dont le comportement est quantitativement modélisable de sorte que leur fonction et leur structure puissent être étudiées et comprises. Notre expérience des systèmes non linéaires, ainsi que de la modélisation de systèmes expérimentaux, nous a conduit à l'étude de réseaux minimaux ayant la capacité d'osciller.Tout d'abord, nous avons revisité la dynamique d'un gène réprimé par sa propre protéine dans le cas où le taux de transcription ne s'adapte pas instantanément à la concentration en protéine mais est une variable dynamique. En effet, de nouvelles techniques de détection in vivo de l'ARN ont mis en évidence les salves de transcription d'un gène dans une cellule vivante. Nous avons obtenu un critère analytique pour l'apparition des oscillations entretenues et avons trouvé qu'elles nécessitent des mécanismes de dégradation moins non linéaires que pour une régulation infiniment rapide. Les prédictions obtenues par une approche déterministe ont été confirmées par des simulations stochastiques.Nous avons ensuite étudié un modèle mathématique minimal d'oscillateur circadien qui ajuste de façon surprenante les profils d'expression de deux gènes centraux de l'horloge de l'algue verte microscopique Ostreococcus tauri, TOC1 et CCA1. Outre cet accord entre théorie et expérience, nous avons constaté que le meilleur ajustement des données d'expression enregistrées en alternance jour/nuit est obtenu lorsqu'aucun paramètre du modèle ne dépend de l'intensité lumineuse, comme si l'oscillateur n'était pas sensible au cycle jour/nuit. Nous avons montré que ce phénomène contre-intuitif est en fait compatible avec un couplage à la lumière restreint à une fenêtre temporelle courte et judicieusement placée dans la journée. Cela confère à cette horloge circadienne une grande robustesse, de telle sorte que l'oscillateur est à la fois sensible à un éventuel déphasage nécessitant une remise à l'heure, et insensible aux fluctuations de l'intensité de la lumière du jour
Networks of genes interacting via regulatory proteins modulating their activities are highly nonlinear systems wich display a variety of dynamical behaviour, such multistability or oscillations. The development of systemic approaches in biology has put emphasis on identifying genetic modules whose behavior can be modeled quantitatively so that their function and structure can be studied and understood. Our experience in nonlinear systems and modeling of experimental systems has led us to study minimal oscillating networks. First, we have revisited the dynamics of a gene repressed by its own protein in the case where the transcription rate does not adapt instantaneously to protein concentration but is a dynamical variable. Indeed, burst-like gene transcription has been monitored with new in vivo technique for tracking single-RNA molecule. We have derived analytical criteria for the appearance of sustained oscillations and found that they require degradation mechanisms much less nonlinear than for infinitely fast regulation. Deterministic predictions are confirmed by stochastic simulations of this minimal genetic oscillator. Secondly, we have studied a minimal mathematical model of a circadian oscillator, wich is in surprisingly good agreement with expression profiles of two central clock genes TOC1 and CCA1 of the microscopic green alga Ostreococcus tauri. We not only found that this two-gene transcriptional loop model can reproduce almost perfectly transcript and protein profiles but observed that excellent adjustment of data recorded under light/dark alternation is obtained when no model parameter depends on light intensity. Furthermore, we have shown that this paradoxical behaviour is in fact compatible with a coupling to light that is confined to short temporal windows and judiciously scheduled during the day. This circadian clock is robust in that the oscillator is both sensitive to phase shifts when resetting is required and insensitive to daylight fluctuations

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Makhlouf, Mélanie. "Etude du réseau de régulation de Xist/XIST : caractérisation d'un rôle conservé de YY1 dans la supression mono-allélique de ce gène." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077142.

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Abstract:

Chez les mammifères, le développement embryonnaire précoce des femelles s'accompagne de Tinactivation transcriptionnelle d'un de leurs deux chromosomes X. Ce processus est initié par un ARN non codant, Xist, à la suite de son expression mono-allélique. Chez la souris, si des éléments impliqués dans l'activation de Xist commencent à être identifiés, les mécanismes moléculaires sous-tendant sa régulation allélique différentielle restent largement incompris. Mon travail de thèse a consisté à identifier des facteurs impliqués directement dans le contrôle de l'expression asymétrique de Xist/XIST aussi bien chez la souris que chez l'humain. Par une approche combinée d'immunoprécipitation de chromatine et d'ARN interférence, j'ai pu mettre en évidence un rôle clé de YY1 dans l'activation transcriptionnelle de Xist. J'ai pu également montrer que YY1 était nécessaire à une initiation correcte de l'inactivation ainsi qu'au maintien de l'expression de Xist dans les cellules différenciées. YY1 lie Pallèle actif de Xist et cette liaison mono-allélique dépend de la méthylation de l'ADN. En outre, l'étude du profil de liaison de YY1 ainsi que des effets de la réduction des niveaux protéiques dans les cellules humaines m'ont permis de constater la conservation de la fonction de YY1 chez l'humain. Finalement, des analyses bioinformatiques indiquent que cette conservation semble s'étendre à d'autres mammifères euthériens. Mon travail de thèse a permis la caractérisation du premier activateur transcriptionnel de Xist/ XIST jouant un rôle dans régulation allélique de dernier. Il pose les bases moléculaires d'un réseau de contrôle commun aux mammifères placentaires, qui jusqu'à présents semblaient adopter des stratégies divergentes pour accomplir la mise en place d'un même mécanisme de compensation de dose
In female mammals, early embryonic development is accompanied by the transcriptional inactivation of one of the two X chromosomes. The latter process strictly relies on the monoallelic upregulation ofXist, a long non-codinig RNA. Although several Xist activating elements have been recently identified in mouse, the molecular mechanisms underlying Xist differential allelic regulation remain poorly understood. My PhD project aimed at identifying factors directly involved in the control of Xist/XIST asymmetric expression in both mouse and human. Using chromatin immunoprecipitation and RNA interference, I uncovered a key role for YY1 in the transcriptional activation ofXist. I also showed that YY1 was necessary for the proper initiation of inactivation as well as for the maintenance of Xist expression in differentiated cells. YY1 binds exclusively the active Xist alle le. This monoallelic binding appears to be DNA-methylation dependent. Importantly, the characterization of YY1 binding profiles in human cells, in addition to knockdown experiments revealed a conserved function of YY1 in human. Ultimately, our bioinformatics analysis predicted that this conservation broadens to other eutherian mammals. My PhD work allowed thé characterization of thé first transcriptional activator of Xist/XIST involved in an allelic régulation. It defines the molecular basis of a common regulatory network between placental mammals, which appeared up to now to adopt divergent strategies for achieving the establishment of a same dosage compensation mechanism

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Sun, Honglu. "Identifying and Analyzing Long-term Dynamical Behaviors of Gene Regulatory Networks with Hybrid Modeling." Electronic Thesis or Diss., Ecole centrale de Nantes, 2023. http://www.theses.fr/2023ECDN0043.

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Abstract:

Utiliser des modèles dynamiques pour révéler les propriétés dynamiques des réseaux de régulation des gènes peut nous aider à mieux comprendre la nature de ces systèmes biologiques et à développer nouveaux traitements médicaux. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur une classe de systèmes dynamiques hybrides appelés réseaux de régulation des gènes hybrides (HGRN) et visons à analyser les propriétés dynamiques à long terme. Nous proposons des méthodes pour trouver des cycles limites et analyser leur stabilité, et pour analyser l’accessibilité dans HGRNs. Ceci est suivi d’une étude plus approfondie de certains réseaux d’intérêt pour la biologie des systèmes : Les répressilateurs, et nous trouvons des conditions pour l’existence d’oscillations soutenues dans le répressilateur canonique en dimension 3, et des conditions, décrites par les caractéristiques topologiques des réseaux, pour l’existence d’un attracteur périodique dans les répressilateurs discrets en dimension 4. En résumé, cette thèse propose de nouvelles méthodes pour analyser certaines propriétés des HGRNs qui n’ont pas été étudiées auparavant, par exemple la stabilité des cycles limites à N dimensions, l’accessibilité, etc. Les résultats pourront être développés à l’avenir pour étudier d’autres grands réseaux complexes
Using dynamical models to reveal dynamical properties of gene regulatory networks can help us better understand the nature of these biological systems and develop new medical treatments. In this thesis, we focus on a class of hybrid dynamical systems called Hybrid Gene Regulatory Network (HGRN) and aim to analyze long-term dynamical properties. We propose methods to find limit cycles and analyze their stability, and to analyze the reachability in HGRNs. This is followed by a deeper study of some networks of interest for Systems Biology: The repressilators, and we find conditions for the existenceof sustained oscillations in the 3-dimensional canonical repressilator, and conditions, which are described by topological features of the networks, for the existence of a periodic attractor in discrete 4-dimensional repressilators. In summary, this thesis proposes new methods to analyze some properties of HGRNs that were not investigated before, for instance, the stability of N-dimensional limit cycles, the reachability, etc. The results can be further developed in the future to study other large complex networks

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Louis, Krystel. "Caractérisation des réseaux de gènes activés dans les fibroblastes associés aux tumeurs : étude de la régulation de l'expression de la stromélysine 3, un marqueur stromal universel des carcinomes invasifs humains." Nice, 2004. http://www.theses.fr/2004NICE4069.

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Abstract:

L’ensemble des résultats de la littérature indique que le microenvironnement influence la plupart des étapes de la tumorigenèse. Les interactions hétérotypiques entre les cellules tumorales et les fibroblastes jouent un rôle primordial au sein de la tumeur, ces fibroblastes associés à la tumeur (CAFs) représentant notamment la source principale d’une famille de protéases impliquées dans la tumorigenèse, les métalloprotéases de la matrice extracellulaires (MMPs). L’objectif principal de ma thèse a consisté à mieux connaître les événements moléculaires intervenant à l’interface tumeur/stroma dans les carcinomes humains. D’une part, j’ai étudié les signaux responsables de l’induction d’une MMP très particulière, la stromélysine 3 (ST3), exprimée virtuellement dans tous les carcinomes invasifs. Nous avons démontré par différentes approches (pharmacologie, imagerie cellulaire, modèle d’expression inductible, short interfering RNAs) l’importance des protéines kinases C (PKC) Alpha et Epsilon dans la transduction précoce du signal menant à l’induction de la ST3 dans les fibroblastes ainsi qu’en aval la participation des kinases du stress. D’autre part, nous avons établi le profil des principaux gènes modulés dans le stroma tumoral, à l’aide de biopuces à ADN. Nous avons ainsi identifié une trentaine de gènes parmi lesquels quatre avaient déjà été mis en évidence lors d’une étude clinique sur des adénocarcinomes pulmonaires de patients. Ce projet a contribué à caractériser les modifications du stroma tumoral qui sont déterminants pour l’établissement et la progression du carcinome et pourraient indiquer des cibles potentielles à des fins diagnostiques et thérapeutiques
Recent advances in the littérature indicate that tumor microenvironment influences the different steps of cancer development. In particular, heterotypic interactions between tumor cells and fibroblasts play a crucial role in tumors, cancer-associated fibroblasts (CAFs) representing notably the main source of matrix metalloproteinases (MMPs), a family of proteases largely involved in cancer. The main goal of my thesis was to better understand the molecular events occurring at the tumor-stroma interface in human carcinomas. First, I have analyzed the signalling pathways involved in the induction of stromelysin-3 (ST3), a particular MMP expressed in virtually all invasive carcinomas. We have demonstrated using various approaches (pharmacology, cellular imaging, inducible expression models, short interfering RNAs) the implication of protein kinase C (PKC) alpha and epsilon in the early traduction events leading to ST3 expression in fibroblasts and the downstream participation of stress-associated kinases. Second, we have established the gene expression profile of these cancer-associated fibroblast using cDNA microarrays. We could identified around 30 modulated genes, four which corresponding to known cancer-associated markers of lung adenocarcinomas. This project has contributed to better characterize the molecular modulations of tumor stroma that play an important role in the establishment and the progression of the disease and which may indicate potential targets for diagnosis and/or therapeutic intervention

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Wucher, Valentin. "Modélisation d'un réseau de régulation d'ARN pour prédire des fonctions de gènes impliqués dans le mode de reproduction du puceron du pois." Thesis, Rennes 1, 2014. http://www.theses.fr/2014REN1S076/document.

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Abstract:

Cette thèse cherche à discriminer au niveau génomique entre le développement d'embryons vers un mode de reproduction sexué et le développement vers un mode asexué chez le puceron du pois, Acyrthosiphon pisum. Cette discrimination passe par la création du réseau de régulation post-transcriptionnelle des microARN et des ARNm qui possèdent des cinétiques d'expression différentes entre ces deux embryogenèses ainsi que par l'analyse des modules d'interactions de ce réseau par l'utilisation de l'analyse de concepts formels. Pour ce faire, une stratégie en plusieurs étapes a été mise en place : la création d'un réseau d'interactions entre les microARN et les ARNm du puceron du pois ; l'extraction et la réduction du réseau aux microARN et ARNm qui possèdent des cinétiques différentes entre les deux embryogenèses à partir des données d'expression tirées du séquençage haut-débit ; l'analyse du réseau d'interactions réduit aux éléments d’intérêt par l'analyse de concepts formels. L'analyse du réseau a permis l'identification de différentes fonctions potentiellement importantes comme l'ovogenèse, la régulation transcriptionnelle ou encore le système neuroendocrinien. En plus de l'analyse du réseau, l'analyse de concepts formels a été utilisée pour définir une méthode de réparation de graphe biparti basée sur une topologie en "concepts" ainsi qu'une méthode de visualisation de graphes bipartis par ses concepts
This thesis aims to discriminate between embryos development towards either sexual or asexual reproduction types in pea aphids, Acyrthosiphon pisum, at the genomic level. This discrimination involves the creation of a post-transcriptional regulation network between microRNAs and mRNAs whose kinetic expressions change depending on the embryogenesis. It also involves a study of this network's interaction modules using formal concept analysis. To do so, a three-step strategy was set up. First the creation of an interaction network between the pea aphid's microRNAs and mRNAs. The network is then reduced by keeping only microRNAs and mRNAs which possess differential kinetics between the two embryogeneses, these are obtained using high-throughput sequencing data. Finally the remaining network is analysed using formal concept analysis. Analysing the network allowed for the identification of several functions of potential interest such as oogenesis, transcriptional regulation or even neuroendocrine system. In addition to network analysis, formal concept analysis was used to create a new method to repair a bipartite graph based on its topology and a method to visualise a bipartite graph using its formal concepts

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Drulhe, Samuel. "Identification de réseaux de régulation génique à partir de données d'expression : une approche basée sur les modèles affines par morceaux." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00380505.

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Abstract:

Les progrès récents des techniques expérimentales biologiques ont conduit à la production d'une énorme quantité de données sur le comportement dynamique des réseaux de régulation génique (RRG). Nous présentons une approche pour l'identification des modèles affines-par-morceaux (APM) de RRGs à partir de données expérimentales. Ces modèles reposent sur l'hypothèse que la régulation survient au niveau de la synthèse et de la dégradation des produits de l'expression des gènes : les paramètres cinétiques sont supposés être constants jusqu'à ce que la concentration d'une protéine régulatrice franchisse un seuil de transition.

La méthode que nous présentons se concentrent sur le problème de la détection des transitions entre les différents modes dynamiques à partir des données d'expression génique et sur la reconstruction des seuils de transition associés avec les interactions régulatrices. En particulier, notre méthode prend en considération les contraintes géométriques spécifiques aux modèles APM de RRGs. Une telle méthode d'identification est conçue pour des systèmes à erreur sur la sortie où les observations sont des séries temporelles de mesures bruitées de niveaux de concentration à l'intérieur d'une cellule.

Les données sont d'abord classées en modes dans lesquels le comportement dynamique est considéré comme étant complètement décrit par une équation différentielle linéaire. À partir de la classification résultante, une technique de reconnaissance de forme est utilisée pour reconstruire toutes les combinaisons de seuils de transition qui sont cohérentes avec les données mesurées. Pour chaque combinaison de seuils, il est alors possible de fournir un réseau de régulation et les paramètres dynamiques de chaque mode.

Les performances de notre approche ont été analysées en utilisant des données artificielles simulées pour un modèle simplifié de la réponse à un manque de carbone pour le bactérie Escherichia coli. En particulier, nous avons évalué l'influence du niveau du bruit et du pas d'échantillonnage sur les systèmes identifiés. Nos résultats montrent que la méthode, en association avec des séries temporelles de mesures suffisamment précises, lesquelles peuvent être obtenues avec des systèmes à gène rapporteur, permettent une identification quantitative de modèles APM de RRGs.

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Duportet, Xavier. "Developing new tools and platforms for mammalian synthetic biology : From the assembly and chromosomal integration of complex dna circuits to the engineering of artificial intercellular communication systems." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077262.

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Abstract:

La biologie synthétique des mammifères a le potentiel de permettre la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques, la découverte de nouvelles méthodes d'identification de médicaments et la facilitation de synthèse de nouvelles molécules à haute valeur ajoutée. Toutefois, notre capacité à programmer les cellules est extrêmement limitée à la fois par un manque de technologies adaptées au design, la construction et le screening des circuits génétiques, mais aussi par la complexité des systèmes mammifères. Pour répondre à ces problèmes, j'ai travaillé sur la mise au point de nouvelles approches pendant mon doctorat. Tout d'abord, j'ai créée une nouvelle plateforme 1) d'assemblage modulaire et combinatoire de circuits génétiques mammifères comprenant plusieurs unités de transcription et 2) d'intégration de ces circuits dans un locus spécifique des chromosomes mammifères. Ensuite, j'ai développé une autre plateforme pour identifier et caractériser de nouvelles sérine-recombinases à partir dE génomes séquencés de Mycobactériophages afin d'étendre le spectre des outils disponibles pour l'ingénierie des génomes mammifères. Enfin, j'ai développé deux nouveaux systèmes artificiels de communication intercellulaire pour les systèmes mammifères afin de faciliter le découplage spatial des différents modules d'un circuit génétique synthétique
Mammalian synthetic biology may provide novel therapeutic strategies, help decipher new paths for drug discovery and facilitate synthesis of valuable molecules. Yet, our capacity to program cells is currently hampered both by the lack of efficient approaches to streamline the design, construction and screening of synthetic gene networks, and also by the complexity of mammalian systems and our poor understanding of cellular processes context¬dependencies. To address these problems, I proposed and validated a number of concepts and approaches during my PhD. First, I created a framework for modular and combinatorial assembly of functional (multi)gene expression vectors and their efficient and specific targeted integration into a well-defined chromosomal context in mammalian cells. Second, I developed a platform to identify and characterize new serine reconnbinase systems from Mycobacteriophage genomes in order to extend the toolbox of genome engineering techniques available for mammalian cells progranning. To overcome the apparent limitations in our single-tell rational engineering capacity, I also engineered two new artificial intercellular communication systems for mammalian cells, in order to facilitate the spatial decoupling of different modules of a synthetic circuit. Even though we are still years away from therapies using engineered cells carrying synthetic circuits to repair damaged or non-functional organs or to create de-novo tissues, I believe the contributions developed during the course of my PhD could potentially be used to help fasten the development of therapeutically relevant DNA circuits or to provide new means to understand mechanisms of cellular processes.

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Berthoumieux, Sara. "Méthodes pour l’identification des modèles de réseaux biochimiques." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10073/document.

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Abstract:

Les bactéries ajustent constamment leur composition moléculaire pour répondre à deschangements environnementaux. Nous nous intéressons aux systèmes de régulation métabolique et génique permettant une telle adaptation, notamment dans le contexte de la diauxie chez Escherichia coli lors de la transition de croissance sur une source de carbone riche, le glucose, à une source plus pauvre, l’acétate. Aﬁn de modéliser de tels réseaux métaboliques, nous utilisons un formalisme cinétique approché appelé linlog et abordons les problèmes ren- contrés lors de l’estimation de paramètres. Ainsi, nous proposons une méthode d’estimationde paramètres à partir de jeux de données incomplets basée sur l’algorithme EM (“Expec- tation Maximization”) et l’appliquons au modèle linlog du métabolisme central du carbone. Nous proposons également une méthode d’analyse d’identiﬁabilité et de réduction de modèles non identiﬁables que nous appliquons ensuite sur des jeux de données simulés ou obtenus expérimentalement. Par ailleurs, nous mesurons des proﬁls temporels d’expression de gènes impliqués dans le contrôle de la diauxie et mettons en évidence, à l’aide de modèles cinétiques développés dans ces travaux, l’importance de la contribution de l’état physiologique de la cellule dans la régulation génique. En se confrontant aux déﬁs méthodologiques rencontrés lors du développement de modèles de réseaux métabolique et génique, cette thèse contribue aux efforts futurs portant sur l’intégration de ces deux types de réseaux dans des modèles quantitatifs
Bacteria manage to constantly adapt their molecular composition to respond to environmentalchanges. We focus on systems of both metabolic and gene regulation that enablesuch type of adaptation, notably in the context of diauxic growth of Escherichia coli, when itshifts from glucose to acetate as a carbon source. To model a metabolic network, we use anapproximate kinetic formalism called linlog and address methodological issues encounteredwhen performing parameter estimation. We propose a maximum-likelihood method basedon Expectation Maximization for parameter estimation from incomplete datasets. We then apply it to the linlog model of central carbon metabolism. We also propose a method foridentifiability analysis and reduction of nonidentifiable models that we then apply to bothsimulated and experimental datasets. Moreover, we monitored gene expression patterns for agene network involved in the control of diauxie and highlight, by means of kinetic models developedin this study, the role of the global physiological state of the cell in regulation of geneexpression. By addressing methodological challenges encountered with models of metabolicand gene networks, this thesis contributes to future efforts integrating both types of networksinto quantitative models

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Trinh, Duy Chi. "Propriétés du réseau de gènes contrôlant l'organisation du primordium de racine latérale chez Arabidopsis thaliana." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTG003/document.

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Abstract:

L’organogenèse post-embryonnaire des racines latérales joue un rôle essentiel dans l’établissement de l’architecture du système racinaire des plantes, et donc dans leur croissance et leur performance. L’objectif de cette thèse est de caractériser le réseau de gènes régulant le développement des racines latérales et en particulier, l’organisation fonctionnelle du primordium de racine latérale, formant un nouveau méristème racinaire, chez la plante modèleArabidopsis thaliana en combinant des études de biologie des systèmes appliquées à la dynamique du transcriptome lors de la formation des racines latérales avec la caractérisation fonctionnelle de gènes candidats pour la régulation de ce phénomène d’organogenèse.La première partie de la thèse concerne l’identification des cibles de PUCHI, un facteur de transcription de type AP2/EREBP impliqué dans le contrôle de la prolifération et de la différentiation cellulaire dans le primordium de racine latérale. Le phénotype liés à la parte de fonction de PUCHI a été caractérisé en détail et à mis en évidence un rôle de ce facteur de transcription dans l'initiation des racines latérales et le développement et l'organisation des primordia. Par l’analyse de profils spatiaux et temporels d’expression de gènes, nous avons pu mettre en évidence que l’expression de gènes codant des protéines impliquées dans la biosynthèse des acides gras à très longues chaînes (VLCFA) est transitoirement activée durant la formation de la racine latérale et que cette dynamique est dépendante de PUCHI. De plus, le mutant kcs1-5, perturbé dans la biosynthèse de VLCFAs, présente un phénotype de développement des racines latérales similaire à celui de puchi-1. Par ailleurs, la perte de fonction puchi-1 augmente fortement la formation de cals continus dans des racines cultivées sur milieu inducteur riche en auxine, ce qui est cohérent avec le rôle récemment décrit des VLCFA racinaires dans la formation et l’organisation de cals distincts lorsque la racine est cultivé sur milieu inducteur de cals. L'ensemble de nos résultats démontre que PUCHI régule positivement l’expression de gènes de biosynthèse de VLCFAs lors de la formation de racines latérales et la callogenèse. Nos résultats confortent également l’hypothèse selon laquelle la formation des racines latérales et celle de cals racinaires partagent des mécanismes de régulation communs.La seconde partie de la thèse s’intéresse à l’identification de facteurs régulateurs clés dans l’organisation fonctionnelle du primordium de racine latérale et particulièrement, l’organisation d’un nouveau méristème racinaire. J’ai contribué à produire de nouvelles lignées de plantes permettant de suivre en temps réel par microscopie confocale la mise en place des identités cellulaires caractéristiques d’un méristème racinaire dans le primordium de racine latérale en développement. En utilisant un algorithme d’inférence de réseau de gènes, j’ai produit puis analysé les relations prédites de régulation entre gènes d’intérêt, afin d’identifier des gènes candidats potentiellement impliqués dans la formation du centre quiescent, un élément clé dans l’organisation du primordium et la mise en place du nouveau méristème racinaire. La caractérisation fonctionnelle de certains de ces gènes candidats a été initiée.Ces travaux de thèse ont donc contribué à mieux comprendre les mécanismes de régulation de la formation des racines latérales chez Arabidopsis thaliana
Post-embryonic lateral root organogenesis plays an essential role in defining plant root system architecture, and therefore plant growth and fitness. The aim of the thesis is to elucidate the gene regulatory network regulating lateral root development and de novo root meristem formation during root branching in the model plant Arabidopsis thaliana by combining a system-biology based analysis of lateral root primordium transcritome dynamics with the functional characterization of genes possibly involved in regulating lateral root organogenesis.The first part of the thesis deals with the identification the target genes of PUCHI, an AP2/EREBP transcription factor that is involved in controlling cell proliferation and differentiation during lateral root formation. We showed that loss of PUCHI function leads to defects lateral root initiation and primordium growth and organisation. We found that several genes coding for proteins of the very long chain fatty acid (VLCFA) biosynthesis machinery are transiently induced in a PUCHI-dependent manner during lateral root development. Moreover, a mutant perturbed in VLCFA biosynthesis (kcs1-5) displays similar lateral root development defects as does puchi-1. In addition, puchi-1 loss of function mutant roots show enhanced and continuous callus formation in auxin-rich callus induction medium, consistent with the recently reported role of VLCFAs in organizing separated callus proliferation on this inductive growing medium. Thus, our results show that PUCHI positively regulates the expression of VLCFA biosynthesis genes during lateral root development, and further support the hypothesis that lateral root and callus formation share common genetic regulatory mechanisms.A second part of the thesis specifically addresses the issue of identifying key regulators of root meristem organization in the developing lateral root primordium. Material enabling the tracking of meristem cell identity establishment in developing primordia with live confocal microscopy was generated. A gene network inference was run to predict potential regulatory relationships between genes of interest during the time course of lateral root development. It identified potential regulators of quiescent center formation, a key step in functional organization of the lateral root primordia into a new root apical meristem. The characterization of some of these candidate genes was initiated.Altogether, this work participated in deciphering the genetic regulation of lateral root formation in Arabidopsis thaliana

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Lavarenne, Jérémy. "Adaptation des céréales au déficit hydrique : recherche de gènes maîtres du développement racinaire par une approche de biologie des systèmes." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTG028.

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Abstract:

Dans cette these, nous identifions le réseau de régulation de gènes (RRG) agissant en aval de CROWN ROOTLESS1 (CRL1) et impliqué dans la formation des racines coronaires (RC) chez le riz, en vue d’identifier des gènes candidats pour moduler l’architecture du système racinaire (ASR) du riz et du maïs. Pour ce faire, nous avons généré une série temporelle transcriptomique, et l’avons utilisée pour inférer le RRG en jeu durant 45 heures après l’induction de CRL1, un intervalle couvrant les étapes précoces de l’initiation des RC. Nous avons partiellement validé ce réseau en utilisant des bases de données de prédiction de sites de liaison de facteurs de transcription, ainsi que la littérature décrivant des interactions connues. A partir de ce réseau validé, nous avons identifié une cascade de régulation reliant des gènes impliqués dans l’initiation des RC à d’autres genes impliqués dans le patterning et la maintenance des primordia de RC, et testé cette cascade par des essais de transactivation en protoplastes. Les résultats obtenus ont globalement confirmé la cascade prédite, ce qui démontre l’utilité des approches de biologie des systèmes pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement des RC. Un autre jeu de données transcriptomique a été obtenu par microdissection laser des primordia de RC à trois stades développementaux. L’analyse différentielle par rapport au tissu cortical adjacent révèle la regulation transcriptionnelle en jeu après l’initiation des RC et l’organisation des primordia. A partir d’une analyse croisée entre données de la série temporelle, données issues de microdissection, autres listes de gènes publiées en lien au développement racinaire chez le riz, analyse formelle du RRG et curation de la littérature, nous avons établi quatre classements en fonction de différentes stratégies de pondération, et identifié les gènes les plus importants du RRG. A partir de ce méta-classement, deux gènes candidats ont été identifies. Leur impact sur la formation des RC et l’ASR sera étudiée au travers de la génération de lignées de surexpression ou knock-out, chez le maïs et le riz
In this thesis, we aimed at identifying the gene regulatory network (GRN) acting downstream of CRL1 and involved in the formation of crown root (CR) primordia in rice. We used this information to identify candidate genes to modulate root system architecture of rice and maize. To do so, we generated a time-series transcriptomic dataset that was used to infer the GRN at play during the 45 hour following CRL1 induction, covering early steps of CR primordia formation. This network was partially validated using a database describing predicted transcription factor (TF) target genes and literature on available regulatory interactions. From this, a regulatory cascade linking genes involved in CR initiation to genes involved in CR primordia patterning and maintenance was proposed and tested using transient protoplast transactivation assays. Obtained data mostly confirmed the predicted regulatory cascade demonstrating the usefulness of systems biology approaches to better understand the mechanisms involved in CR development. Another transcriptomic dataset obtained from laser capture microdissection of CR primordia at three later developmental stages analysed against adjacent stem cortex tissue, provided insight to the transcriptional regulation occurring after CR initiation and primordia organization. From cross-analysis between time series and microdissected primordia transcriptomic data set, other published gene lists related to root development in rice, formal GRN analysis and literature curation, we computed four rankings according to different scoring strategies to identify the most important genes in the GRN. From this meta-ranking, two candidate genes were identified. Their impact on CR formation and root system architecture will be further studied via the generation of over- or down-expressing lines in maize and rice

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Cerutti, Franck. "Evolution et coévolution des petits ARNs régulateurs et des gènes codants chez les bactéries." Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30010/document.

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Les ARNs non-codants régulateurs (ARNnc) regroupent des acteurs majeurs de la régulation de l'expression des gènes, retrouvés de manière ubiquitaire dans l'ensemble des domaines du vivant. Chez les bactéries ils sont également appelés sRNAs, jouent des rôles clefs dans de nombreuxprocessus physiologiques et adaptatifs. Ces sRNAs ont été mis en évidence par des méthodes expérimentales haut-débit (microarray, tilling-array...) dans plusieurs espèces bactériennes d'intérêt. Ils agissent majoritairement au niveau post-transcriptionnel via une interaction physique avec un ou plusieurs ARNs messagers(s) cibles(s). Cependant, les informations sur les ARNmet les fonctions potentielles de ces sRNAs restent très parcellaires à ce jour. De plus, les profils d'évolution des sRNAs ont été peu étudiés chez les bactéries pathogènes. Le travail réalisé dans cette thèse repose sur l'hypothèse que l'évolution des sRNAs et leur coévolution avec d'autres éléments fonctionnels dans un ensemble de génomes, peut permettre de mieux comprendre leurs histoires évolutives, mais également de caractériser leurs fonctions potentielles et peut-être d'aider à identifier le ou les ARNm cibles avec lesquels ils interagissent. Dans ce but, nous avons conçu et implémenté une stratégie de phylogénomique robuste et géné- rique permettant d'analyser l'évolution et la coévolution des sRNAs et des ARNm cibles dans un ensemble de génomes bactériens annotés, à partir de leur profil de présence-absence. Cette méthode a été appliquée à l'analyse de l'évolution et de la coévolution de 154 sRNAs trans régulateurs de Listeria monocytogenes EGD-e. Elle nous a permis d'identifier 52 sRNAs accessoires dont la majo- rité étaient présents dans l'ancêtre commun des souches de Listeria et ont été perdus au cours de l'évolution. Nous avons ensuite détecté une coévolution significative entre 23 sRNAs et 52 ARNm et nous avons reconstruit le réseau de coévolution des sRNAs et ARNm de Listeria. Ce réseau contient un hub principal de 12 sRNAs qui coévoluent avec des ARNm codant pour des protéines de la paroi ainsi que des facteurs de virulence. Parmi eux nous avons pu identifier 4 sRNAs coévoluant avec 7 gènes codant pour des internalines qui sont connues pour regrouper d'importants facteurs de virulence chez Listeria. De plus, l'ARN rli133, qui coévolue avec plusieurs gènes impliqués dans le pouvoir pathogène de Listeria, contient des régions compatibles avec des interactions physiques directes inhibitrices pour la majorité de ses partenaires de coévolution
Non coding RNAs (ncRNA) are main actors of gene expression regulation and are found ubiquitously in all domains of life. In bacteria, ncRNAs play key roles in a wide range of physiological and adaptive processes. These "small non coding RNAs" (sRNAs) are identified by high-throughput experimental methods (microarray, tilling-array, ...) in several bacteria species of interest. They mainly act at post-transcriptional level through physical interactions with one or several mRNA(s). Nevertheless, the available informations about mRNA targets and sRNAs functions, remain very limited. In addition, evolutionary patterns of sRNAs have been poorly studied in pathogenic bacteria. The main hypothesis of my PhD work is therefore that analysis of evolution and coevolution between sRNAs and other functional elements in a given genomes set, may allow to understand their evolutionary histories, to better characterize their putative functions, and may also help to identify their potential mRNA(s) target(s). For this purpose, we designed and developed a robust and generic phylogenomic approach to analyze evolution and coevolution between sRNAs and mRNA from their presence-absence profiles, in a set of annotated bacterial genomes. This method was thereafter used to analyze evolution and coevolution of 154 Listeria monocytogenes EGD-e trans regulatory sRNAs in 79 complete genomes of Listeria. This approach allowed us to discover 52 accessory sRNAs, the majority ofwhich were present in the Listeria common ancestor and were subsequently lost during evolution of Listeria strains. We then detected significant coevolutions events between 23 sRNAs and 52 mRNAs and reconstructed the coevolving network of Listeria sRNA and mRNA. This network contains a main hub of 12 sRNAs that coevolves with mRNA encoding cell wall proteins and virulence factors. Among them, we have identified 4 sRNAs coevolving with 7 internalin-coding genes that are known to group important virulence factors of Listeria. Additionaly, rli133, a sRNA that coevolve with several genes involved in Listeria pathogenicity, exhibits regions compatible with direct translational inhibitory physical interactions for most of its coevolution partners

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Romilly, Cédric. "Fonctions de nouveaux ARN non codant dans la régulation de l'expression des gènes chez Staphylococcus aureus : adaptation à l'environnement et virulence." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00829094.

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Abstract:

Staphylococcus aureus, pathogène opportuniste de l'homme, est responsable de 30% des infections nosocomiales. L'apparition de souches multi résistantes aux antibiotiques en font un problème majeur de santé publique. La pathogénie de la bactérie résulte de l'expression d'une pléthore de facteurs de virulence, mais quels sont les mécanismes de régulation contrôlant l'expression de ces gènes ? Aujourd'hui, il est clairement établi que les ARN non-codant sont des molécules clés dans la régulation de l'expression des gènes. Plus de 50 ARN ont été identifiés chez S. aureus. Néanmoins la fonction de peu d'entre eux est connue. Durant ce travail de thèse, l'étude de la fonction et du mécanisme de régulation des ARN RsaA et RsaE a été entreprise. RsaA est un ARN sous le contrôle du facteur de stress sigmaB. Les résultats obtenus montrent que ce dernier régule la traduction de l'ARNm mgrA qui code pour un facteur de transcription important dans l'expression des gènes de virulence et la régulation de l'autolyse. Par appariement de base, RsaA cible l'ARNm en utilisant deux sites distants et coopératifs, permettant un interaction forte qui empêche la traduction de l'ARNm. In vivo, la délétion du gène rsaA perturbe la synthèse de biofilm de capsule. En régulant la traduction de sa cible, RsaA permet de relier l'adaptation au stress à l'expression des gènes de virulence. De manière plus générale, les réseaux de régulation des ARN se connectent les uns aux autres pour permettre à la bactérie d'intégrer une multitude de signaux provenant du milieu extracellulaire afin de moduler finement l'expression des gènes.

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Mordelet, Fantine. "Méthodes d'apprentissage statistique à partir d'exemples positifs et indéterminés en biologie." Phd thesis, École Nationale Supérieure des Mines de Paris, 2010. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00566401.

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Abstract:

La biologie est un domaine scientifique qui reste encore très incomplet au sens où la somme de connaissances qu'il nous reste à découvrir est non négligeable. Il est fréquent que les techniques de laboratoire traditionnelles soient inadaptées à la complexité du problème traité. Une raison possible à cela est que leur mise en œuvre requiert souvent beaucoup de temps et/ou de moyens financiers. Par ailleurs, certaines d'entre elles produisent des résultats peu fiables ou à trop faible débit. C'est pourquoi ces techniques peinent parfois à apporter des réponses aux nombreuses questions biologiques non résolues. En parallèle, l'évolution des biotechnologies a permis de produire massivement des données biologiques. Les expériences biologiques à haut débit permettent à présent de caractériser des cellules à l'échelle du génome et sont porteuses d'espoir pour la compréhension de phénomènes biologiques complexes. Ces deux faits combinés ont induit un besoin croissant de mathématiciens et de statisticiens en biologie. La tâche des bioinformaticiens est non seulement d'analyzer efficacement les masses de données produites par les expériences à haut débit et d'en extraire une information fiable mais aussi d'élaborer des modèles de systèmes biologiques menant à des prédictions utiles. L'inférence de réseaux de régulation et la recherche de gènes de maladie sont deux exemples parmi d'autres, de problèmes où une expertise bioinformatique peut s'avérer nécessaire. L'inférence de réseaux de régulation consiste à identifier les relations de régulation transcriptionnelle entre des gènes régulateurs appelés facteurs de transcription et des gènes cibles. Par ailleurs, la recherche de gènes de maladie consiste à déterminer les gènes dont les mutations mènent au développement d'une maladie génétiquement transmise. Dans les deux cas, les biologistes sont confrontés à des listes de milliers de gènes à tester. Le défi du bioinformaticien est donc de produire une liste de priorité où les interactions ou gènes candidats sont rangés par ordre de pertinence au problème traité, en vue d'une validation expérimentale. Les deux problèmes mentionnés plus haut partagent une caractéristique commune : ce sont tous les deux des problèmes de priorisation pour lesquels un petit nombre d'exemples positifs est disponible (des interactions connues ou gènes de maladie déjà identifiés) mais pour lesquels on ne dispose pas de données négatives. En effet, les bases de données biologiques ne reportent que rarement les paires de gènes non interactives. De même, il est difficile voire impossible de déterminer à coup sûr qu'un gène n'est pas impliqué dans le développement d'une maladie. Par ailleurs, des nombreux exemples indéterminés existent qui sont par exemple des gènes dont on ne sait pas si ils interagissent avec un facteur de transcription ou encore des gènes dont on ne sait pas s'ils sont causaux pour une maladie. Le problème de l'apprentissage à partir d'exemples positifs et indéterminés (PU learning en anglais) a été étudié en soi dans le domaine de l'apprentissage automatique (machine learning). L'objet de cette thèse est l'étude de méthodes de PU learning et leur application à des problèmes biologiques. Le premier chapitre présente le bagging SVM, un nouvel algorithme de PU learning et évalue ses performances et propriétés sur un jeu de données standard. L'idée principale de cet algorithme est d'exploiter au moyen d'une procédure voisine du bagging, une caractéristique intrinsèque d'un problème de PU learning qui est que l'ensemble des exemples indéterminés contient des positifs cachés. Le bagging SVM atteint des performances comparables à l'état de l'art tout en faisant preuve de bonnes propriétés en termes de rapidité et d'échelle par rapport au nombre d'exemples. Le deuxième chapitre est consacré à SIRENE, une nouvelle méthode supervisée pour l'inférence de réseaux de régulation. SIRENE est un algorithme conceptuellement simple qui donne de bons résultats en comparaison à des méthodes existantes pour l'inférence de réseaux. Enfin, le troisième chapitre décrit ProDiGe, un algorithme pour la priorisation de gènes de maladie à partir d'exemples positifs et indéterminés. Cet algorithme, issu du bagging SVM, peut gérer la recherche de gènes de maladies à l'échelle du génome et permet d'intégrer plusieurs sources de données. Sa capacité à retrouver correctement des gènes de maladie a été démontrée sur un jeu de données réel.

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De, Dieuleveult Maud. "Implication des factures de remodelage de chromatine de la famille CHD dans les réseaux de régulation transcriptionnelle des cellules souches embryonnaires." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00555030.

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Abstract:

Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) ont la capacité unique de se diviser indéfiniment et de pouvoir se différencier en de multiples types cellulaires. Elles apparaissent donc très prometteuses comme agents thérapeutiques dans les traitements médicaux du futur. Un enjeu majeur de la recherche actuelle consiste à comprendre la contribution des protéines régulatrices de la chromatine à la plasticité et au contrôle de l'expression du génome des cellules. La famille des remodeleurs Chd, qui fait partie de la super famille SNF2, comprend neuf membres, soit le tiers des remodeleurs exprimés dans les cellules ES murines. L'objectif principal de ce projet de thèse a consisté à identifier de manière exhaustive les gènes cibles de chaque facteur pour comprendre comment ils participent à la régulation du génome et se partagent le remodelage de la chromatine. Nous avons entrepris un projet à grande échelle dans lequel chaque gène codant chaque Chd a été fusionné, à son extrémité carboxy-terminale, à une séquence codant une étiquette, par recombinaison homologue en cellules ES. Les cellules ES étiquetées ont ensuite été utilisées pour des expériences d'immunoprécipitation de chromatine (ChIP-seq). La présence de l'étiquette a permis de standardiser et d'optimiser les méthodes d'immunoprécipitation des protéines. Les fragments d'ADN isolés ont ensuite été séquencés dans le laboratoire d'Ivo Gut (CEA/CNG -Evry- et CNAG -Barcelone-). Nous avons également analysé les transcriptomes des cellules ES où la déplétion de chaque protéine Chd a été réalisée, par hybridation sur puce et RNA-seq. Ces données ont permis de montrer le rôle de NuRD (Chd4, Hdac2) au sein des réseaux de la régulation transcriptionnelle des ES. Les données obtenues pour les facteurs Chd1, Chd8 et Chd4 montrent des rôles différents mais interconnectés pour chaque protéine. Enfin, ces données nous ont permis de proposer des hypothèses pour expliquer comment ces protéines contribuent à la régulation du génome.

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Seyres, Denis. "Identification et analyse d'éléments cis-régulateurs impliqués dans les mécanismes de régulation transcriptionnelle des gènes au cours de la cardiogénèse chez la drosophile." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4068.

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Abstract:

Comprendre comment l’expression des gènes est régulée spécifiquement dans chaque tissu et de manière dynamique au cours du temps demeure une étape centrale de notre compréhension de l’organogénèse. L’identification des éléments cis-régulateurs de la transcription de manière tissu-spécifique peut permettre de comprendre les règles logiques d’organisation du réseau de gènes régulateur et aussi d’identifier de nouveaux acteurs (facteurs de transcription notamment). L’analyse de marques de chromatine (H3K27ac et H3K4me3) spécifiquement dans les cardioblastes (104 cellules) au cours de la différentiation a permis l’identification en masse de régions cis-régulatrices de la transcription. Via une approche d’apprentissage, de nouvelles régions régulatrices spécifiques des cardiomyocytes ainsi que 2 nouveaux facteurs de transcription (bagpipe, hamlet) ont été identifiées. L’alignement multiple des régions régulatrices suggère que les régions associées à H3K27ac dans les cellules cardiaques durant ces étapes de l’organogénèse partagent une séquence consensus. Ces nouveaux éléments régulateurs viennent compléter le réseau de gène régulateur au cours des étapes tardives de la cardiogénèse
Understanding how gene expression is spatio-temporally regulated remains a crucial step in our understanding of organogenesis. Identification of transciptional cis-regulatory elements in a tissu-specific manner could allow to understand logical rules leading regulatory network organisation and to identify new actors (in particular transcription factors). Analysis of chromatin marks (H3K27ac and H3K4me3) specifically in cardiac cells (104 cells) during differentiation allowed the identification of transcriptional cis-regulatory regions. Via a machine learning approach, new cardiac specific regulatory regions and two transcription factors (bagpipe and hamlet) have been identified. Multiple sequence alignment of regulatory regions suggests that regions associated to H3K27ac in cardiac cells during these steps of organogenesis share a consensus sequence. These new regulatory elements integrate and complete the gene regulatory network underlying late steps of cardiogenesis

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Sindikubwabo, Fabien. "Réseau régulatoire de HDAC3 pour comprendre les mécanismes de différenciation et de pathogenèse de Toxoplasma gondii." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV047/document.

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Abstract:

Apicomplexan parasites are leading causes of human and livestock diseases such as toxoplasmosis and malaria caused by Toxoplasma gondii and Plasmodium falciparum respectively. These organisms are varied in their morphologies and astoundingly complex on their life cycles that include infections of more than one host organism, differentiation through several morphologically distinct forms, and both sexual and asexual replication. What we and others have initially proposed was that the control of gene expression and cellular differentiation are particularly interesting in these organisms, as the apparent lack of large families of recognizable transcription factors typically found in other eukaryotic organisms suggests that they may be unusually reliant on epigenetic mechanisms. The initial hypothesis had to be re-assessed in light of the discovery in Apicomplexa of an expanded family of plant-like transcription factors (TFs) harbouring APETALA2 (AP2)-like domains. Yet, a growing body of evidence tends to favor epigenetic as one of the main contributor to parasite developmental programs and adjustments to fluctuant environment. One way to examine dynamic changes in post-translations modifications (PTMs) patterns is to alter the histone code writing. We therefore took advantage of HDAC inhibitors and showed that specific inhibition of TgHDAC3 by the cyclopeptide FR235222 disrupts the genome wide steady-state level of histone H4 acetylation inducing derepression of stage-specific genes. Yet, many questions about TgHDAC3 modus operandi remain unanswered. During my thesis, I uncovered the TgHDAC3-regulated proteome-wide acetylome typified by the presence of non-histone proteins including AP2 TFs and novel PTMs, e.g. the acetylation at Lys31 within the globular domain of histone H4. H4K31ac promotes a relaxed chromatin state at the promoter of active genes through nucleosome disassembly in both parasites. We identified TgGCN5B and TgHDAC3 as two antagonist enzymes regulating H4K31 acetylation in T. gondii. In contrast, H4K31monomethylation is enriched throughout the gene body of T. gondii active genes and contributes to transcription, whereas it is enriched at transcriptionally inactive pericentromeric heterochromatin regions in P. falciparum, a region that is lacking H3K9me3 and heterochromatin protein 1 in this parasite. We also showed that treating T. gondii cystogenic strains with a low dose of FR235222 induces the levels of proteins known to be expressed exclusively in cat (sporozoite and merozoite) or in murine chronic stage (bradyzoite). Lastly, we determined the specific interactome of TgHDAC3 and found as partners a MORC protein (CR230), several AP2 TFs, and ELM2 domain-containing scaffolding proteins. Collectively, these data established TgHDAC3 family as a central regulator of gene expression and stage conversion in T. gondii and, likely, other Apicomplexa
Apicomplexan genome architecture is typified by a binary chromatin structure, with a major fraction of the bulk genome packaged as transcriptionally permissive euchromatin while few loci are embedded in silenced heterochromatin. There is evidence that histone modifications occurring at the lateral surface of the nucleosome play a substantial role in shaping chromatin structure, yet our understanding of the exact mechanism of action is poor. Here, we address how versatile modifications at Lys31 within the globular domain of histone H4 contribute to genome organization and expression in Apicomplexa. H4K31 acetylation was found at the promoter of active genes. The residue lies where the DNA wraps around the histone and its acetylation may enhance nucleosome disassembly, thereby favoring a more relaxed, open chromatin state. This residue tends also to be monomethylated and depending of the parasite examined different patterns were found. H4K31me1 was enriched in the core body of Toxoplasma active genes, yet its occupancy was inversely correlated with transcripts levels likely because the mark by reducing histone turnover impedes RNA polymerase progression across transcribed units. In contrast to the methylation of H3, it is the first time that a methylated residue of H4 has been clearly associated with transcriptional regulation. In Plasmodium, H4K31me1 was exclusively enriched at transcriptionally inactive genomic regions and peculiarly at pericentromeric heterochromatin, likely to replace the missing H3K9me3 that commonly decorated pericentric nucleosomes in other species

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Le, Thi Van Anh. "Recherche de gènes régulés par Crown Root Less 1, un facteur de transcription contrôlant le développement des racines adventives chez le riz." Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20113.

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Abstract:

Afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l'initiation des racines coronaires chez le riz nous avons recherché des gènes régulés par le facteur de transcription CROWN ROOTLESS 1 (CRL1) qui contrôle leur initiation en réponse à l'auxine. Différentes approches de transcriptome ont été mises en œuvre. La première a consistée à rechercher les gènes différenciellement exprimés dans les bases de tige du mutant crl1 par rapport au sauvage. La seconde a consisté à rechercher des gènes régulés par l'auxine de manière CRL1-dépendant. La troisième a consisté à rechercher des gènes dont l'expression est induite dans les bases de tige du mutant crl1 après expression conditionnelle ectopique du gène CRL1. Parmi les gènes identifiés des expériences de qRT-PCR nous ont permis de valider 11 gènes comme étant induit par l'auxine de manière CRL1 dépendant et des expérience d'hybridation in situ, 10 gènes qui s'expriment de manière spécifique dans les primordium de racine coronaires. La majorité de ces gènes codent pour des facteurs de transcription et des éléments de transduction de signaux. Certains sont des modulateurs de la stucture de la chromatine d'autre des transporteurs d'auxine. Ces résultats éclairent sur les cibles régulées par le facteur de transcription CRL1 et apportent des éléments nouveaux sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'initiation des racines coronaires chez le riz
In order to understand better the mechanisms involved in crown root initiation in rice we researched the genes regulated by the CROW ROOT LESS 1 (CRL1) transcription factor that controls their initiation in response to auxin. Several transcript profiling approaches have been used. The first was to look for the genes differentially expressed in crl1 stem bases relatively to the wild type. The second one was to research genes that are CRL1-dependant auxin responsive. The last one consisted to research genes that are up-regulated in crl1 stem bases just after the inducible ectopic expression of CRL1. Among identified genes RT-qPCR experiments allowed to validate 11 CRL1-dependant auxin responsive genes and in situ hybridization experiments ten genes that are specifically expressed in crown root primordia. Most of these genes encodes transcription factors or components of transduction signal patways. Some of them encode chromating modulling factors or auxin transporters. These results give new knowledge about the gene regulatory network acting down-stream CRL1 and about the molecular mechanisms involved in crown root initiation in rice

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Gnimpieba, Zohim Etienne. "Modélisation bioinformatique des réseaux de régulation génétique et métabolique : application à l'étude du comportement des cellules exposées au déficit en folates et à des contaminants alimentaires en cause dans la génèse du cancer." Compiègne, 2011. http://www.theses.fr/2011COMP1954.

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Abstract:

L'analyse des réseaux biologiques est confrontée à la complexité des régulations entre les différentes entités en présence (gènes, métabolites, enzymes, facteurs de transcription). Dans cette thèse, nous proposons une approche générale afin de mieux intégrer les régulations de l'expression des gènes dans l'étude du comportement des réseaux métaboliques. Le but visé par les trois parties de notre approche est de faciliter l'identification des cibles potentielles de la dérégulation des processus biologiques spécifiques. Ainsi notre approche a été appliquée à l'étude du métabolisme des monocarbones (MMC). La première partie de notre approche consiste à concevoir des modèles mathématiques en se basant sur la théorie des systèmes dynamiques avec intégration des conditions expérimentales dans l'identification des paramètres de chaque modèle. Dans cette partie, nous construisons un modèle continu de réseau métabolique en intégrant les conditions expérimentales à l'aide de la programmation logique. Cette partie nous permet de compléter la démarche usuelle de modélisation continue des réseaux métaboliques en y intégrant les connaissances biologiques en fonction des conditions expérimentales. Une application de notre méthode sur le MMC nous a permis d'étudier le déficit en folates, la mutation génétique de la MTHFR avant d'isoler les métabolites qui sont modulées par ces anomalies biologiques. La deuxième partie porte sur l'analyse bioinformatique des données d'expression des gènes (ADE). Nous avons proposé dans cette partie une démarche intégrée en 12 étapes pour l'analyse des données d'expression des gènes issues des techniques microarray et de PCR. Cette démarche a été appliquée à 4 jeux de données expérimentales pour étudier l'impact des contaminants alimentaires (arsenic et fumonisine) sur la régulation des processus biologiques. Les résultats obtenus ont permis de valider expérimentalement certaines hypothèses de la première partie et de comprendre l'impact de ces contaminants alimentaires sur les gènes du MMC en présence ou en l'absence des folates. La troisième partie du travail consiste à construire formellement la relation entre le gène et le métabolite. Nous avons alors construit un réseau de régulation floue à partir des résultats d'analyse d'expression de gènes de la partie précédente. Le réseau a été construit en utilisant la théorie de la logique floue et les contraintes spécifiques issues des connaissances de la littérature et du réseau métabolique de la première partie. Une fois le réseau des gènes construit, nous avons intégré l'influence des facteurs de transcription et le modèle métabolique de la première partie afin d'obtenir le modèle de la régulation gène-métabolite. L'application de notre approche à l'étude du métabolisme des monocarbones a permis de comprendre l'influence du déficit en donneur du groupement méthyle (le 5-méthyltétrahydrofolate) et l'influence de la présence de contaminants alimentaires (arsenic et fumonisine B1). Les résultats montrent par simulation que le déficit en groupement méthyle provoque des modifications transcriptionnelles dans les voies de transméthylation et de reméthylation. Ce qui a été confirmé expérimentalement avec les données d'expression des gènes
Biological networks analysis is faced with the complexity of regulations between the different entities involved (genes, metabolites, enzymes, transcription factors). We propose here a general approach to better integrate the regulation of gene expression in the study of the behavior of metabolic networks. The goal of the three parts of our approach is to facilitate the identification of potential targets for the deregulation of specific biological processes. Thus our approach has been applied to the study of one carbon metabolism (MMC). The _rst part of our approach is to design mathematical models based on the theory of dynamical systems with integration of experimental conditions in the model parameter identify cation. In this section, we built a continuous metabolic network model by integrating the experimental conditions by using logic programming. This part allows us to complete the usual process of continuous modeling of metabolic networks by integrating the biological knowledge based on experimental conditions. An application of our method on the MMC has allowed us to study the folate deficiency, the genetic mutation of MTHFR to isolate the metabolites that are modulated by these biological processes. The second part focuses on bioinformatics analysis of gene expression data (ADE). We propose in this part an integrated approach in 12 steps for analyzing gene expression data from microarray and PCR technologies. This approach was applied to 4 experimental datasets to study the impact of food contaminants (arsenic and fumonisin B1) on the regulation of a biological process. The results were used to experimentally validate some assumptions of the first part and understand the impact of food contaminants on the genes of MMC in the presence or absence of folate. The third part of this work consists in formalizing the relationship between gene and metabolite. We built a fuzzy based network model using the results of gene expression analysis from the previous part. The network was built using the fuzzy logic theory and constraints based on literature knowledge and the metabolic network in the first part. Once the gene network model built, we integrated the transcription factors influence and the metabolic model of our first part to obtain the model of gene-metabolite regulation. The application of our approach to the study of MMC allowed us to understand the influence of folate deficiency (5-methyltetrahydrofolate as methyl group donor) and the influence of the presence of food contaminants (arsenic and fumonisin). The simulation results show that the methyl group deficiency causes transcriptional changes in transmethylation and remethylation pathways. This was confirmed experimentally with the gene expression data analysis

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Gonin, Mathieu. "Etude fonctionnelle de gènes régulés par le facteur de transcription CROWN ROOT LESS1 impliqués dans l’initiation et le développement des racines coronaires chez le riz." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTG039.

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Abstract:

Le but de cette thèse est de préciser les mécanismes moléculaires agissant en aval du facteur de transcription CROWN ROOT LESS 1 (CRL1) qui régule la formation des racines coronaires (RC). Nous avons pu identifier dans un premier temps une nouvelle séquence d’ADN reconnue par CRL1 nommé CRL1-box différente de la LBD-box qui était le seul motif cis-régulateur précédemment décrit pour la famille des facteurs de transcription (FT) de type LATERAL ORGAN BOUNDARIES DOMAIN (LBD). Nous avons ensuite identifié un groupe de gènes régulés par CRL1, et avons montré l’implication de deux d’entre eux, OsROP et OsbHLH044, dans le développement des RC. OsbHLH044 est un facteur de transcription répresseur et semble être aussi impliqué dans la sénescence cellulaire ainsi que la réponse aux stress. Enfin, nous avons mis en évidence une cascade de régulation liant positivement CRL1 avec QUIESCENT-CENTER-SPECIFIC HOMEOBOX (QHB) un gène impliqué dans la différenciation et le maintien du centre quiescent via le facteur de transcription OsHOX14. En addition nous avons mis en évidence une boucle de rétroaction négative de QHB sur ses activateurs CRL1 et OsHOX14, qui pourrait être impliquée dans la structuration du primordia de racine coronaire
The aim of this thesis is to specify the molecular mechanisms acting downstream of the CROWN ROOT LESS 1 transcription factor (CRL1) that regulates coronary root (CR) formation. We were able to identify at first a new CRL1 recognized DNA sequence named CRL1-box different from the LBD-box which was the only cis-regulatory motif previously described for the LATERAL ORGAN BOUNDARIES DOMAIN (LBD) transcription factor (TF) family. We then identified a group of genes regulated by CRL1, and showed the involvement of two of them, OsROP and OsbHLH044, in the development of CR. OsbHLH044 is a repressive transcription factor and appears to be also involved in cell senescence as well as stress response. Finally, we demonstrated a regulatory cascade linking CRL1 with QUIESCENT-CENTER-SPECIFICHOMEOBOX (QHB), a gene involved in the differentiation and maintenance of the quiescent center, via the OsHOX14 transcription factor. In addition we have demonstrated a negative feedback loop of QHB on its activators CRL1 and OsHOX14, which could be involved in structuring the coronary root primordia

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Rosspopoff, Olga. "Evolution of the human & mouse X-chromosome inactivation regulatory network." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC295.

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Abstract:

L’émergence des nouvelles techniques de séquençage à haut débit a permis d’appréhender la complexité du transcriptome des eucaryotes supérieurs. La majeure partie du génome des mammifères est transcrite, et les longs ARN non codants (lARNnc) en occupe une place prépondérante, dont la fonction est encore largement énigmatique. L’étude d’une minorité d’entre eux a révélé que leur fonction peut être médiée par diverses entités telles que le transcript, l'acte de leur transcription ou les éléments régulateurs compris au sein du locus. Une caractéristique de ces lARNnc est leur faible conservation au cours de l’évolution, ce qui pose la question de leur contribution à des mécanismes de régulation spécifique à chaque espèce. L'inactivation du chromosome X (ICX) est un paradigme des processus épigénétiques médiés par les gènes des lARNnc et un puissant modèle pour explorer leurs aspects fonctionnels, mécanistiques et évolutifs. L’ICX se met en place précocement au cours du développement embryonnaire et assure la compensation de dose des gènes du chromosome X entre les individus mâles et femelles chez les mammifères. Chez la souris, l’ICX résulte de l'action combinée de multiples gènes produisant des lARNnc, parmi lesquels Xist est l’acteur majeur de l’inactivation. L’accumulation de Xist sur le chromosome à partir duquel il est transcript permet de déclencher la répression transcriptionnelle du chromosome X. Xist se situe au coeur d’une région génomique, le centre d'inactivation du chromosome X, qui comprend de nombreux autres lARNnc tantôt activateurs ou répresseurs, dont la fonction dans l’ICX dans d’autres espèces est largement méconnue. Dans cette étude, nous avons étudié la conservation fonctionnelle de deux lARNnc JPX et FTX, et leur contribution à la régulation XIST chez l'homme et la souris.Chez la souris, nous avons montré que l'ARN Jpx est nécessaire à la régulation post-transcriptionnelle de Xist, probablement en affectant son accumulation ou sa stabilité. Chez l'homme, c'est la transcription de JPX, mais pas le transcrit lui-même, qui contrôle le recrutement de l’ARN polymérase II au niveau de la région promotrice de XIST. En conséquence, alors que la fonction de JPX/Jpx dans la régulation de l'accumulation XIST/Xist est conservée chez l'humain et la souris, les mécanismes sous-jacents divergent nettement. D'autre part, les résultats préliminaires sur la fonction FTX chez l'homme suggèrent qu'il pourrait être impliqué dans la maintenance de XCI chez l'homme dans des contextes cellulaires spécifiques. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur l'évolution fonctionnelle du réseau de régulation XIST/Xist entre la souris et l'homme, qui pourrait être spécifiquement adaptée aux exigences de l’ICX dans chaque espèce. Ce travail met en évidence la plasticité fonctionnelle des lARNnc dans l'évolution et la façon dont il pourrait jouer un rôle important dans le mécanisme de régulation des gènes spécifique d’une espèce à l’autre
Long non-coding RNAs (lncRNAs) have emerged as the major output of mammalian transcriptomes. As of today, the function of the majority of lncRNAs remains largely enigmatic and importantly may be mediated by various entities such as the transcript itself, the act of transcription or key regulatory elements within the locus. A remarkable characteristic of lncRNAs is their poor evolutionary conservation, which raises the question of their contribution to species-specific regulatory mechanisms.X chromosome inactivation (XCI) is a paradigm for epigenetic processes mediated by lncRNA genes (LRGs) and a powerful model to explore their functional, mechanistic and evolutionary aspects. XCI is a process initiated early during embryonic development, which ensures the dosage compensation of X-linked genes between male and female in mammals. In the mouse, XCI is triggered by the combined action of several LRGs, among which Xist is the key regulator of the process. Xist is produced from a genomic region, the X-chromosome inactivation center (Xic), that is enriched for LRGs described either as positive or negative XCI regulators. In the present study, we investigated the evolutionary conservation of two candidate LRGs, JPX and FTX, and their contribution to XIST regulation in both human and mouse.In the mouse, we demonstrated that the Jpx RNA is required for proper Xist expression and acts as a post-transcriptional regulator of Xist, most likely by affecting its accumulation or stability. In striking contrast, in human, it is JPX transcription, but not the transcript itself, that controls the RNA Polymerase II (RNAPII) recruitment at XIST promoter. Accordingly, the two genes are interacting through local chromosome conformation, emphasized by RNAPII bridges in between the two loci. While the function of JPX/Jpx in promoting XIST/Xist accumulation is conserved between human and mouse, the underlying mechanisms diverge markedly. On the other hand, preliminary results on FTX function in human, suggest that it might be involved in XCI maintenance in human in very specific cellular contexts. Altogether, these results shed a new light on the functional evolution of XIST regulatory network between mouse and human that might be specifically adapted to XCI requirements in each species. This work highlights the functional plasticity of lncRNAs in evolution and how it might play important roles in species-specific mechanism of gene regulation

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Vandermoëre, Constant. "Exemples d'oscillateurs génétiques : le gène auto-réprimé à dynamique transcriptionnelle lente et l'oscillateur central de l'horloge circadienne de l'algue Ostreococcus Tauri." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10118/document.

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Abstract:

Les gènes situés sur la molécule d'ADN au coeur de nos cellules nonseulement portent une information héréditaire, mais de plusparticipent dynamiquement au fonctionnement de la cellule ensynthétisant plus ou moins activement des protéines. Ces dernièressont susceptibles de nombreuses interactions non linéaires avecd'autres acteurs, menant à la formation de réseaux biochimiques quipeuvent présenter des comportements dynamiques divers et complexes. Enparticulier, la régulation de l'activité des gènes (leur taux detranscription) par des protéines spécifiques peut aboutir à laformation de boucle de rétroaction. Ces boucles tissent des réseauxgénétiques où un ensemble de gènes régulent réciproquement leursexpressions.Des travaux expérimentaux récents ont montré que la régulation del'activité du gène n'est pas toujours instantanée. Nous avons alorsétudié l'influence d'une dynamique transcriptionnelle intrinsèque dansun circuit simple constitué d'un gène réprimé par sa propre protéine.Nous obtenons un critère analytique pour l'apparition desoscillations, qui nous permet de montrer que ces dernières sontfavorisées lorsque le temps de réponse du gène prend une certainevaleur. L'échelle de temps ainsi repérée est pertinente à la fois dansune description déterministe et dans une description stochastique.Ce sont également des réseaux génétiques qui sont à l'origine decertains rythmes biologiques, induisant les oscillations del'expression de protéines clés. Ces réseaux sont alors des horlogesendogènes qui permettent à de nombreux êtres vivants d'anticiper lesmodifications cycliques de l'environnement. Parmi celles-ci, l'horlogecircadienne permet à l'organisme de s'adapter au cycle diurnal enétant entraîné par l'alternance du jour et de la nuit. À partir de données expérimentales, nous avons modélisé l'horlogecircadienne de l'algue unicellulaire Ostreococcus tauri. Lemodèle est basé sur une boucle de rétroaction transcriptionnellenégative impliquant deux gènes se régulant mutuellement. L'accordentre le modèle et les données expérimentales est excellent et met enévidence une absence de signature du couplage dans les données lorsquel'horloge est à l'heure, ce qui révèle une propriété de robustesse aux fluctuations d'éclairement
Genes located on the DNA macromolecule inside our cells do not onlycarry hereditary information. They also contribute dynamically tobiological functions by synthesizing proteins at a variable rate.Proteins are subject to many nonlinear interactions with other actors,forming vast biochemical networks which may display a number ofcomplex behaviors. In particular, regulation of gene activity (i.e.,of their transcription rate) by specific proteins creates feedbackloops. These loops form genetic networks where a set of genes regulatetheir expressions reciprocally. Recent experimental studies have shown that gene regulation is notalways instantaneous. We have thus studied the influence of anintrinsic transcriptional dynamics in the simple circuit where a geneis repressed by its own protein. We have obtained an analyticalcriterion for the appearance of oscillations, which allows us to showthat oscillations are favored when gene response time is close to acharacteristic value. The time scale thus identified is relevant bothin a deterministic and a stochastic description. Gene regulatory networks are also at work in some biological rhythms,inducing oscillations in the concentrations of some key proteins.These networks then serve as endogeneous clocks, which allow manyliving organisms to anticipate periodic changes in the environment. Inparticular, the circadian clock is used by organisms to adapt to thediurnal cycle by being entrained by the day/night cycle. Using experimental data, we have constructed a mathematical model ofthe circadian clock of the unicellular alga Ostreococcus tauri.This model is based on a transcriptional negative feedback loop, whichinvolves two genes regulating each other. Agreement between numericalsimulations and experimental data is excellent and unveils the factthat there is no signature of coupling in data when the clock is ontime. This reveals a strong robustness to daylight fluctuations

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Marchand, Gwenaëlle. "Gene regulatory networks involved in drought stress responses : identification, genetic control and variability in cultivated sunflower, Helianthus annuus and its relatives." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2597/.

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Abstract:

La sécheresse affecte le rendement des plantes de grande culture comme le tournesol. Ces plantes développent des réponses morpho-physiologiques pour améliorer leur tolérance au manque d'eau. De nombreux gènes formant un réseau de régulation (GRN) contribuent à un contrôle génétique complexe de ces réponses. Le travail présenté étudie ce réseau, ses différents gènes et leurs interactions chez le tournesol. Tout d'abord, nous avons mis en évidence trois gènes récepteurs du signal environnemental afin de construire un biomarqueur du statut hydrique. Puis, par une étude d'association, nous avons reconstruit le GRN reliant les gènes de réponse au stress et déchiffré leur contrôle génétique. Enfin, par une approche de biologie des systèmes, nous avons inféré le GRN groupant des gènes de régulation et de réponse. Cette étude nous a permis d'identifier des mécanismes majeurs de tolérance à la sécheresse chez le tournesol, ainsi que le rôle de ce réseau dans l'évolution du genre Heliantus
Drought is a major stress that affects growth, physiology and therefore yield of crops as sunflower. To become more tolerant, plants develop complex morpho-physiological responses. Various genes interacting between them and with the environment are involved in the genetic control of those responses. They form together a gene regulatory network (GRN). Here, we focused on these drought GRN, its different gene groups and their interactions in the cultivated sunflower. First, we highlighted three genes reflecting the environmental signal. From their expression we built a plant water status biomarker. Then through an association study, we built the GRN connecting drought responsive genes and we deciphered their genetic control. Finally, thanks to a systems biology approach we inferred the GRN linking regulatory and drought responsive genes. Studying this network, we examined how it could drive phenotypic changes and how it was related to Heliantus evolution and sunflower breeding

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Jung, Nicolas. "Modélisation de phénomènes biologiques complexes : application à l'étude de la réponse antigénique de lymphocytes B sains et tumoraux." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ067/document.

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Abstract:

La biologie des systèmes complexes est le cadre idéal pour l'interdisciplinarité. Dans cette thèse, les modèles et les théories statistiques répondent aux modèles et aux expérimentations biologiques. Nous nous sommes intéressés au cas particulier de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, qui est une forme de cancer des cellules du sang. Nous avons commencé par modéliser le programme génique tumoral sous-jacent à cette maladie et nous l'avons comparé au programme génique d'individus sains. Pour ce faire, nous avons introduit la notion de réseau en cascade. Nous avons ensuite démontré notre capacité à contrôler ce système complexe, en prédisant mathématiquement les effets d'une expérience d'intervention consistant à inhiber l'expression d'un gène. Cette thèse s'achève sur la perspective d'une modulation orientée, c'est-à-dire le choix d'expériences d'intervention permettant de « reprogrammer » le programme génique tumoral vers un état normal
System biology is a well-suited context for interdisciplinary. In this thesis, statistical models and theories closely meet biological models and experiments. We focused on a specific complex system model: the chronic B-cell chronic lymphocytic leukemia disease which is a cancer of the blood cells. We started by modeling the genetic program which underlies this disease and we compared it to the healthy one. This conduced us to introduce the concept of cascade networks. We then showed our ability to control this complex system by predicting with our mathematical model the effects of a gene inhibition experiment. This thesis ends with the perspective of oriented modulation, i.e. targeted interventional experiments on genes allowing to “reprogram” the cancerous genetic program toward a healthy normal state

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Taha, May. "Probing sequence-level instructions for gene expression." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT096/document.

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Abstract:

La régulation des gènes est fortement contrôlée afin d’assurer une large variété de types cellulaires ayant des fonctions spécifiques. Ces contrôles prennent place à différents niveaux et sont associés à différentes régions génomiques régulatrices. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes à la base des régulations géniques dans les différents types cellulaires, dans le but d’identifier les régulateurs clés. Plusieurs études tentent de mieux comprendre les mécanismes de régulation en modulant l’expression des gènes par des approches épigénétiques. Cependant, ces approches sont basées sur des données expérimentales limitées à quelques échantillons, et sont à la fois couteuses et chronophages. Par ailleurs, les constituants nécessaires à la régulation des gènes au niveau des séquences ne peut pas être capturées par ces approches. L’objectif principal de cette thèse est d’expliquer l’expression des ARNm en se basant uniquement sur les séquences d’ADN.Dans une première partie, nous utilisons le modèle de régression linéaire avec pénalisation Lasso pour prédire l’expression des gènes par l’intermédiaire des caractéristique de l’ADN comme la composition nucléotidique et les sites de fixation des facteurs de transcription. La précision de cette approche a été mesurée sur plusieurs données provenant de la base de donnée TCGA et nous avons trouvé des performances similaires aux modèles ajustés aux données expérimentales. Nous avons montré que la composition nucléotidique a un impact majeur sur l’expression des gènes. De plus, l’influence de chaque régions régulatrices est évaluée et l’effet du corps de gène, spécialement les introns semble être clé dans la prédiction de l’expression. En second partie, nous présentons une tentative d’amélioration des performances du modèle. D’abord, nous considérons inclure dans le modèles les interactions entres les différents variables et appliquer des transformations non linéaires sur les variables prédictives. Cela induit une légère augmentation des performances du modèles. Pour aller plus loin, des modèles d’apprentissage profond sont étudiés. Deux types de réseaux de neurones sont considérés : Les perceptrons multicouches et les réseaux de convolutions.Les paramètres de chaque neurone sont optimisés. Les performances des deux types de réseaux semblent être plus élevées que celles du modèle de régression linéaire pénalisée par Lasso. Les travaux de cette thèse nous ont permis (i) de démontrer l’existence des instructions au niveau de la séquence en relation avec l’expression des gènes, et (ii) de fournir différents cadres de travail basés sur des approches complémentaires. Des travaux complémentaires sont en cours en particulier sur le deep learning, dans le but de détecter des informations supplémentaires présentes dans les séquences
Gene regulation is tightly controlled to ensure a wide variety of cell types and functions. These controls take place at different levels and are associated with different genomic regulatory regions. An actual challenge is to understand how the gene regulation machinery works in each cell type and to identify the most important regulators. Several studies attempt to understand the regulatory mechanisms by modeling gene expression using epigenetic marks. Nonetheless, these approaches rely on experimental data which are limited to some samples, costly and time-consuming. Besides, the important component of gene regulation based at the sequence level cannot be captured by these approaches. The main objective of this thesis is to explain mRNA expression based only on DNA sequences features. In a first work, we use Lasso penalized linear regression to predict gene expression using DNA features such as transcription factor binding site (motifs) and nucleotide compositions. We measured the accuracy of our approach on several data from the TCGA database and find similar performance as that of models fitted with experimental data. In addition, we show that nucleotide compositions of different regulatory regions have a major impact on gene expression. Furthermore, we rank the influence of each regulatory regions and show a strong effect of the gene body, especially introns.In a second part, we try to increase the performances of the model. We first consider adding interactions between nucleotide compositions and applying non-linear transformations on predictive variables. This induces a slight increase in model performances.To go one step further, we then learn deep neuronal networks. We consider two types of neural networks: multilayer perceptrons and convolution networks. Hyperparameters of each network are optimized. The performances of both types of networks appear slightly higher than those of a Lasso penalized linear model. In this thesis, we were able to (i) demonstrate the existence of sequence-level instructions for gene expression and (ii) provide different frameworks based on complementary approaches. Additional work is ongoing, in particular with the last direction based on deep learning, with the aim of detecting additional information present in the sequence

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Morel, Adrien. "Régulation épigénétique des gènes précoces d'HPV16." Thesis, Besançon, 2016. http://www.theses.fr/2016BESA3005.

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Abstract:

Les Papillomavirus Humains (HPV) à haut risque carcinogène, dont HPV16, sont les agents étiologiques du cancer du col de l'utérus. Le génom d'HPV est composé d'un ADN double brin comprenant deux régions codantes : précoce« E » et tardive« L » et une région régulatrice non codante, la LCR. La protéine E2 se fixe au niveau des E2BS, situés dans la LCR et réprime l'expression d'E6 et d'E7. La perte d'expression d'E2 suite à l'intégration du génome virale induit une surexpression d'E6 et d'E7 qui favorisent la dégradation de p53 et de pRb. Des dinucléotides CpG étant présents au niveau des E2BS d'HPV16, nous avons détenniné si l'expression d'E6 était soumise à une régulation épigénétique. Nous avons développé une PCR HRM pour étudier le niveau de méthylation des E2BS dans les lésions précancéreuses et cancéreuses et nous avons noté la présence de CpG méthylés uniquement dans les cancers. Par ailleurs, nous avons montré que la méthylation des E2BS limite la fixation d'E2 et pern1et probablement la surexpression d'E6 et d'E7. Enfin, nous avons montré que le traitement des cellules HPV16 dérivées de cancer du col utérin pi le 5azadC, induit une diminution de l'expression d'E6. Ce mécanisme est indépendant d'E2 et nous avons prouvé que la ré-expression du miR-375, qu cible les transcrits E6/E7, est responsable de la répression d'E6 après traitement par SazadC. L'ensemble de nos résultats ont montré que l'expression des oncoprotéines d'HPV16 est régulée épigénétiquement par des facteurs viraux et cellulaires
High risk Human Papillomaviruses (HPV) are responsible for cervical cancer. HPV genome consists in a double-strand circular DNA harboring early "E" and late "L" genes and a Long Control Region (LCR). The E2 protcin binds to E2 Binding Sites (E2BS) present on the LCR and represses E6 and E7 transcription. The loss of E2 expression after HPV DNA integration induces an overexpression of E6 and E7 that thus favor p53 and pRb degradation. Since CpG dinucleotides are present in HPVl6 E2BS, we investigated whether E6 HPV16 expression was also submitted to epigenetic regulation. We developed a HRM PCR to study the methylation status of E2BS in precanccrous and canccrous lesions. We observed methylated CpG only in cancer samples. Otherwise, we proved that E2BS methylation prevented E2 binding and probably permitted E6 and E7 overexpression. Finally, we showed that the treatment ofHPV16 cervical cancer cell lines with a demethylating agent (SazadC) decreased the E6 expression. This regulation was independent of E2 and we proved that the up-regulation of miR-375, which targets E6/E7 transcripts, was involved in E6 repression after SazadC treatment. Taken as a whole, our data demonstrate that HPV 16 oncoprotein expression is regulated in an epigenetic manncr via viral and cellular factors

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Tabariès, Sébastien. "Gène Hoxa5 : régulation et mutation conditionnelle." Doctoral thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18482.

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Kerlan-Candon, Sophie. "Régulation transcriptionnelle de l'expression des gènes HLA-DRB." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON11141.

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Louis-Plence, Pascale. "Régulation transcriptionnelle de l'expression des gènes HLA-DR." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON1T026.

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Aymeric, Jean-Luc. "Etude et régulation des gènes "cel" d'Erwinia chrysanthemi." Aix-Marseille 1, 1988. http://www.theses.fr/1988AIX11164.

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Abstract:

La regulation de l'expresion des genes cely et celz d'erwinia chrysanthemi 3937 codant respectivement pour les endoglucanases egy et egz a etre etudiee. Ces genes clones sur pbr322, ont ete mutagenises par insertion d'un phage mudpi (cm**(r)/km**(r),lac) conduisant a des fusions cel-lac. Etude de l'expression des fusions chromosomiques cel-lac montre que la faible proportion d'activite cm-cellulase due a la proteine egy resulte en fait d'une tres faible transcription du gene cely par rapport a celle du gene celz

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Dissertations / Theses on the topic 'Réseaux de régulation des gènes'

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