Academic literature on the topic 'Réparation de lésion pulmonaire'

En 1985, le législateur québécois se montrait avant-gardiste en conférant au travailleur victime d’une lésion professionnelle un droit de retour au travail chez son employeur. La même année, la Cour suprême du Canada déclarait que le droit à l’égalité impose à l’employeur une obligation d’accommodement ; or, ce concept a évolué de façon telle que les employés handicapés se sont vu reconnaître des droits relatifs au maintien en emploi qui dépassent dorénavant ceux qui étaient prévus dans le régime de réparation des lésions professionnelles. Jusqu’à présent, la Commission de la santé et de la sécurité du travail (CSST) et la Commission des lésions professionnelles (CLP) sont demeurées hermétiques à l’intégration de cette norme, car elles jugent que le régime de réparation des lésions professionnelles constitue un ensemble normatif autonome, qui comporte son propre processus d’accommodement légal. L’auteure soutient que cette interprétation ne respecte pas le caractère prééminent du droit à l’égalité ni la jurisprudence de la Cour suprême qui reconnaît aux tribunaux administratifs le pouvoir et le devoir d’en assurer le respect.

La prolifération des cellules épithéliales alvéolaires est un mécanisme cellulaire primordial dans la réparation post-lésionnelle du poumon. Notre équipe a montré antérieurement un lien entre l'expression de l'Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2 (IGFBP-2) et la régulation de la prolifération des cellules épithéliales alvéolaires. Nous avons caractérisé l'induction et la colocalisation intracellulaire d'IGFBP-2 et de l'inhibiteur du cycle cellulaire p21CIP1 en réponse à l'inhibition de prolifération dans des lignées cellulaires épithéliales pulmonaires. Nous avons aussi mis en évidence l'implication potentielle d'IGFBP-2 dans la stimulation de la maturation des macrophages alvéolaires. Ces résultats suggèrent l'importance de la protéine IGFBP-2 dans les processus de réparation de l'alvéole pulmonaire. De plus, la découverte d'une interaction directe des IGFBP-2 et -3 avec p21CIP1 suggère un nouveau mécanisme de régulation de la prolifération
Alveolar epithelial cells proliferation plays a major role in lung repair process. Our laboratory has previously reported the involvement of the Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2 (IGFBP-2) in the control of type 2 alveolar epithelial cells proliferation. During this work, I have characterized the induction and the intracellular colocalization of IGFBP-2 and the cell cycle inhibitor p21CIP1 in growth-arrested lung epithelial cells. Moreover, I found the implication of IGFBP-2 in the stimulation of alveolar macrophages maturation. Taken together, these data suggest the importance of IGFBP-2 in alveolar repair process. In addition, the identification of a novel direct interaction between IGFBP-2 or -3 and p21CIP1 suggest a new mechanism of cell cycle control

L’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) est une condition clinique rare caractérisée par une augmentation progressive de la résistance vasculaire pulmonaire menant à une défaillance cardiaque droite. Sur le plan histologique, plusieurs processus coexistent au sein des artères pulmonaires, notamment de l’inflammation, une vasoconstriction et un remodelage vasculaire. Ce dernier est principalement la conséquence d’une prolifération incontrôlée des cellules musculaires lisses (PASMC) résidentes et d’une résistance à l’apoptose de celles-ci. À ce titre, la PAH présente de fortes similitudes avec le cancer. En dépit d’une augmentation des connaissances des mécanismes physiopathologiques et des progrès dans la prise en charge des patients, cette maladie demeure toujours incurable avec un taux de survie de 60% à 5 ans. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles avenues thérapeutiques pour ces patients. Plusieurs stress environnementaux sont présents dans la PAH, notamment l'inflammation, le stress de cisaillement et la pseudo-hypoxie. Malgré ces conditions favorisant les dommages à l’ADN, les cellules vasculaires sont prolifératives et résistantes à l’apoptose. Par des études translationnelles basées sur des tissus humains, nous avons mis en évidence le rôle du dommage à l’ADN et des mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie de la PAH. De par ses similitudes avec le cancer, nous nous sommes d’abord intéressés à la poly(ADPribose) polymérase 1 (PARP-1), une enzyme clé dans les processus de réparation de l’ADN et dans le contrôle de la survie cellulaire. Dans le chapitre 2, nous montrons que les poumons, les artères pulmonaires et les PASMC isolées de patients atteints de PAH présentent davantage de dommages à l’ADN et une surexpression de PARP-1. De manière intéressante, nous avons montré que PARP-1 pouvait réguler des facteurs de transcription impliqués dans la pathogénèse de la PAH tels que HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1- alpha) et NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). La surexpression de PARP-1 entraînait également la diminution d’expression du microARN miR-204, un autre acteur clé de la maladie. L’effet thérapeutique des inhibiteurs de PARP-1 a été évalué dans deux modèles animaux de la PAH. L’administration de ces inhibiteurs a diminué le remodelage vasculaire pulmonaire et amélioré les paramètres hémodynamiques. De plus, l’inhibiteur pharmacologique de PARP-1 était plus efficace que les traitements de première ligne offerts aux patients atteints de PAH. Dans le chapitre 3, nous avons étudié les mécanismes par lesquels PARP-1 était surexprimé dans la PAH. En se basant sur des études dans le cancer et sur des prédictions bio-informatiques, nous nous sommes intéressé au microARN miR-223. Nous avons démontré que miR-223 est diminué au niveau vasculaire pulmonaire et dans les PASMC isolées de patients atteints de PAH. Par une approche bidirectionnelle, nous avons mis en évidence qu’une augmentation de HIF-1α diminue l’expression de miR-223 et que la diminution de miR-223 entraîne une augmentation de PARP-1, ce qui favorise la réparation des dommages à l’ADN. Nous avons montré que la diminution de miR-223 était également associée à une augmentation de la prolifération des PASMC et de la résistance à l’apoptose de celles-ci. Dans un modèle animal de la maladie, nous avons montré que l’augmentation ectopique de miR-223, à l’aide de mimic, permettait d’améliorer les paramètres hémodynamiques pulmonaires et cardiaques. Dans le chapitre 4, nous avons étudié un mécanisme épigénétique en aval de PARP-1 et miR-204. Nous avons montré que le lecteur épigénétique BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) était surexprimé dans les tissus pulmonaires de patients atteints de PAH. Les lecteurs épigénétiques se lient aux queues acétylées des histones afin de favoriser la transcription de différents gènes. Dans la PAH, nous avons mis en évidence que BRD4 régule l’expression d’oncogènes impliqués dans la physiopathologie de la maladie, tels que p21, NFAT, Bcl-2 et Survivin. BRD4 régule également le métabolisme mitochondrial des PASMC. Nous avons montré que l’inhibition de BRD4 permettait de diminuer la prolifération, d’augmenter l’apoptose et de restaurer l’activité mitochondriale des PASMC. L’utilisation d’inhibiteurs de BRD4 dans un modèle de rat atteints de PAH a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique de l’inhibition de ce lecteur épigénétique dans la PAH. En conclusion, ces études ont permis de mettre en lumière de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la physiopathologie de la PAH et d’ouvrir la porte à de nouvelles avenues thérapeutiques dans le traitement de cette maladie toujours incurable.
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare clinical condition characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance leading to right heart failure and death. Histologically, several processes coexist within the pulmonary arteries, including inflammation, vasoconstriction and vascular remodeling. Remodeling of the pulmonary vessel is due to abnormal and uncontrolled growth of resident pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). As such, PAH exhibits some cancer-like characteristics. In spite of recent progress in understanding the pathophysiological mechanisms involved in disease development and progression, as well as major improvements in symptomatic treatments, no substantial modification in the fatal course of this disease has been achieved. The mean survival rate is about 60% 5 years after diagnosis. Therefore, the identification of new targets has become mandatory. PAH is associated with sustained inflammation, oxidative stress, shear stress and pseudo-hypoxia, all known to promote DNA damage. Despite these unfavorable environmental conditions, PAH PASMC exhibit increased proliferation and resistance to apoptosis. Using a translational approach, we highlighted the role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in the pathophysiology of PAH. Since PAH shares many hallmarks with cancer, we first studied Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), a key enzyme in DNA repair mechanisms and in cell survival in the pathophysiology of PAH. In Chapter 2, we demonstrate that PAH is associated with sustained DNA damage leading to PARP-1 activation. Interestingly, we showed that PARP-1 overexpression triggers the expression and activation of transcription factors known to be implicated in PAH progression, such as HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha) and NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). Overexpression of PARP-1 alsoresulted in decreased expression of microRNA miR-204, another key player in the disease. In animal studies, administration of a clinically available PARP-1 inhibitor decreased PAH in two experimental rat models. In addition, PARP-1 inhibitor was more effective than the first-line treatments offered to patients with PAH. In Chapter 3, we investigated the mechanisms by which PARP-1 was overexpressed in PAH. In silico analyses and studies in cancer demonstrated that miR-223 downregulation triggers PARP-1 overexpression. We provided evidence that miR-223 is downregulated in human PAH lungs, distal pulmonary arteries, and isolated PASMC. Furthermore, using a gain and loss of function approach, we showed that increased HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α), which is observed in PAH, triggers this decrease in miR-223 expression and subsequent overexpression of PARP-1 allowing PAH-PASMC proliferation and resistance to apoptosis. We also demonstrated that restoring the expression of miR-223, by using a mimic, allowed to improve pulmonary and cardiac hemodynamic parameters. In Chapter 4, we investigated epigenetic mechanisms downstream of PARP-1 and miR- 204. Interestingly, the epigenetic reader BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) is a predicted target of miR-204 and has binding sites on NFAT’s promoter region. In our study, we showed that BRD4 is upregulated in lungs, distal pulmonary arteries and PASMC of PAH patients. Epigenetic readers bind to acetylated histone tails to promote gene transcription. In PAH, we demonstrated that BRD4 increases the expression of oncogenes involved in PAH pathogenesis, such as NFAT, Bcl-2, p21 and Survivin. BRD4 also regulates mitochondrial metabolism of PASMC. Blocking this oncogenic signature led to decreased proliferation and increased apoptosis of PAH-PASMC in a BRD4-dependant manner. In addition, pharmacological or molecular inhibition of BRD4 reversed established PAH in a rat model of the disease. In conclusion, these studies showed a key role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in PAH pathophysiology. Our studies also offer new therapeutic perspectives for patients with PAH.

L'épithélium alvéolaire est une cible privilégiée pour les agressions. Les cellules alvéolaires de type 1 sont les cellules les plus sensibles et sont lésées rapidement. Les cellules de type 2 sont considérées comme les cellules souches de l'épithélium et leur prolifération apparaît comme un processus essentiel au cours de la réparation faisant suite à une agression ainsi qu'au cours du développement pulmonaire. Des données antérieures ont montré que la régulation de la prolifération des cellules de type 2 dépend du contrôle de la fin de la phase G1 et de la transition G1/S. Dans le présent travail, nous avons étudié l'implication du système des insulin-like-growth factors (IGF) dans la prolifération des cellules épithéliales alvéolaires au cours du développement et au cours de deux modèles d'agression de cellules en culture : privation de sérum et exposition à l'hyperoxie (95%O2). Nous avons ensuite étudié les mécanismes d'arrêt de prolifération des cellules de type 2 en culture après épreuve hyperoxique et leur relation avec le système des IGF. Les résultats obtenus ont permis de souligner plusieurs points : - Le système des IGFs est exprimé au cours du développement du poumon chez le rat. L'expression du récepteur de type 1 des IGF et du récepteur IGF-II/M-6-P dans l'épithélium varie au cours du temps et cette modulation d'expression suggère un rôle de ces récepteurs dans les fonctions de différenciation et/ou prolifération. – L'analyse de l'expression des composants des IGF au cours des modèles d'arrêt de prolifération des cellules épithéliales en culture révèle une induction de l'expression d'IGF-II, du récepteur IGF-II/M-6-P et d'une des protéines de liaison IGFBP-2. – L'arrêt des cellules de type 2 au cours de l'épreuve hyperoxique est associé à une induction du Transforming growth factor beta (TGF-β) et de ses récepteurs de type I et II. Le TGF-β induit l'expression d'IGBP-2 ce qui suggère un lien entre système des IGF et TGF-β. – L'arrêt des cellules de type 2 dans la phase G1/S du cycle au cours de l'épreuve hyperoxique est associé à une accumulation de complexes cycline E-cdk2 inactifs et à une augmentation d'expression d'un inhibiteur des cdks : p21. Cet effet est partiellement médié par le TGF-β. L'ensemble de ces résultats montrent l'implication du système des IGF dans la prolifération des cellules épithéliales alvéolaires que ce soit lors d'agression ou au cours de la croissance alvéolaire normale. L'arrêt des cellules au cours du stress hyperoxique semble médié par l'inactivation de complexes cyclines-cdks dont les interactions avec le système des IGF sont en cours d'étude. Ces études permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la prolifération épithéliale qui est un processus clé dans la réparation alvéolaire après agression.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë est une cause majeure d'insuffisance respiratoire avec un taux de mortalité élevé. Elle se caractérise par des lésions alvéolaires diffuses, un œdème alvéolaire et une défaillance respiratoire hypoxémique qui entraînent de lourds coûts de santé. Actuellement, les traitements disponibles pour le SDRA restent principalement de soutien, et aucune approche pharmacologique n'est traduite avec succès en application clinique. Il existe deux processus majeurs au cours du développement physiopathologique du SDRA qui conduisent à la formation d'un œdème pulmonaire :dysfonctionnement de la barrière alvéolaire et altération de la clairance du liquide alvéolaire suite à une lésion épithéliale alvéolaire et à une inflammation. Il a été indiqué que le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) était impliqué au cours de ces processus, avec le potentiel élevé de sa forme soluble en tant que biomarqueur pour le diagnostic et le pronostic du SDRA. Les agents halogénés volatils, tels que le sévoflurane ou l'isoflurane, sont de plus en plus utilisés dans les unités de soins intensifs comme agents sédatifs avec leurs caractéristiques intrinsèques idéales en tant que sédatifs. De plus, de nombreuses études précliniques et cliniques indiquent ses effets protecteurs pulmonaires chez les patients atteints de SDRA.Cependant, les mécanismes de ces effets bénéfiques restent à clarifier.Les principaux objectifs de ce travail de thèse sont multiples, à travers des approches expérimentales et modèles translationnels in vivo et in vitro du SDRA,1) Évaluer les effets protecteurs pulmonaires bénéfiques du sévoflurane dans le SDRA, y compris ses effets sur les caractéristiques physiologiques du SDRA, la clairance du liquide pulmonaire et la perméabilité alvéolaire.2) Étudier le mécanisme précis des effets observés du sévoflurane, y compris des études mécanistiques et la fonction et l'expression des protéines impliquées.3) Explorer le rôle de RAGE dans les lésions et la réparation de l'épithélium pulmonaire et son éventuel rôle de médiation des effets bénéfiques du sévoflurane.Au cours de ce travail de thèse, nous avons avancé sous plusieurs angles : Premièrement, nos travaux ont trouvé dans notre modèle de cicatrisation des cellules A549, le rôle important de RAGE dans la réparation des lésions pulmonaires processus, car son ligand, HMGB1, et les AGE ont favorisé la cicatrisation des plaies dépendante de RAGE des cellules épithéliales alvéolaires pulmonaires, ce qui est possiblement expliqué par une migration et une prolifération cellulaires améliorées. Deuxièmement, nos travaux sur des modèles murins de SDRA, trouve une diminution des indices de perméabilité et des structures épithéliales préservées dans les cellules et les souris, au moins en partie, augmentant l'expression de ZO-1 et l'inhibition de l'activité de RhoA et de pMLC ainsi que le réarrangement du cytosquelette d'actine suite à une lésion épithéliale pulmonaire . De plus, RAGE peut jouer un rôle médiateur dans les effets du sévoflurane sur les lésions pulmonaires aiguës. De plus, nos travaux sur des modèles de SDRA porcins in vivo ont confirmé les effets protecteurs pulmonaires du sévoflurane sur les caractéristiques du SDRA, avec une oxygénation améliorée, une perméabilité alvéolaire restaurée et une AFC améliorée. Notre étude suggère que l'effet protecteur du sévoflurane sur l'AFC peut s'expliquer par la restauration de l'expression pulmonaire altérée des canaux épithéliaux AQP-5, Na, K, ATPase et ENaC pendant le SDRA.Dans l'ensemble, ces travaux de thèse expliquent plus précisément les effets protecteurs des agents halogénés et la nouvelle révélation de son mécanisme potentiel, et conforte ainsi le grand intérêt pour l'utilisation de la sédation inhalée en soins intensifs pour les patients atteints de SDRA. Ce travail pourrait donner de nouvelles perspectives pour la recherche sur les effets du sévoflurane sur le SDRA et sa résolution
Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a major cause of respiratory failurewith a high mortality rate. It is characterized by diffuse alveolar damage, alveolar edema, and hypoxemic respiratory loss which cause heavy healthcare costs. Currently, available treatments for ARDS remain primarily supportive, and no pharmacological approach is successfully translated into clinical application. There are two major processes during the physiopathological development of ARDS that lead to the formation of lung edema:alveolar barrier dysfunction and the impairment of alveolar fluid clearance following alveolar epithelial injury and inflammation. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) was indicated to be involved during those processes, with the high potential of its soluble form as a biomarker for ARDS diagnostic and prognostic. Volatile halogenated agents, such as sevoflurane or isoflurane, are increasingly used in intensive care units as sedative agents with their ideal intrinsic characteristics as a sedative. Furthermore, numerous pre-clinical and clinical studies indicate its lung protective effects for ARDS patients.However, its mechanisms of such beneficial effects remain to be clarified.The main objectives of this thesis work are multiple, through experimental andtranslational in vivo and in vitro models of ARDS, to1) Asses the beneficial lung protective effects of sevoflurane in ARDS, including its effects on ARDS physiological features, lung fluid clearance, and alveolar permeability.2) Investigate the precise mechanism of observed effects of sevoflurane, including mechanistic studies and involved proteins' function and expression.3) Explore the role of RAGE in lung epithelial injury and repair and its eventualmediation role of the beneficial effects of sevoflurane.During this thesis work, we advanced from many angles: First, our work found in ourA549 cells wound healing model, the important role of RAGE in the lung injury repairprocess, as its ligand, HMGB1, and AGEs promoted RAGE-dependent wound healing oflung alveolar epithelial cells, which is possible through enhanced cell migration and proliferation.Secondly, our work in murine in vitro and in vivo ARDS models, animprovement of experimental features, with decreased indices of permeability and preserved epithelial structures in cells and mice, by at least in a part, increasing expression of ZO-1 and the inhibition of RhoA activity and pMLC as well as actin cytoskeleton rearrangement following lung epithelial injury. Additionally, RAGE may play a mediating role in the effects of sevoflurane on acute lung injury. Furthermore, our work in porcine in vivo ARDS models confirmed the lung protective effects of sevoflurane on ARDS features, with improved oxygenation, restored alveolar permeability, and improved AFC. Our study suggests theprotective effect of sevoflurane on AFC may be explained by the restoration of impaired lung expression of epithelial channels AQP-5, Na, K, ATPase, and ENaC during ARDS.Taken together, this thesis work explained more precisely the protective effects ofhalogenated agents and the new revelation of its potential mechanism, and hence supports the high interest in the use of inhaled sedation in intensive care for ARDS patients. This work may give some new insights for research on the effects of sevoflurane on ARDS and its resolution.Keywords: Acute respiratory distress syndrome; Sevoflurane; Lung epithelial barrierfunction; Lung wound repair; Alveolar fluid clearance; Epithelial channels: Junction proteins;Intracellular pathways; Receptor for advanced glycation end-products

Les bases de l'ADN, support du patrimoine génétique de tout être vivant, peuvent à tout moment subir des oxydations. La principale lésion oxydative, la 8-oxoG, doit être retirée du génome par la voie d'excision de base pour contrer ses effets mutagéniques. La glycolase OGG1 qui initie la réparation de cette lésion chez les eucaryotes doit agir dans un contexte chromatinien. Le premier niveau d'organisation de cette stucture complexe de l'ADN peut inhiber ou rester transparente suivant les processus mis en jeu. Nous montrons que la réparation par excision de base d'une 8-oxoG est fortement inhibée par le nucléosome. Un remodelage ATP dépendant sans éviction de l'octamère ni déplacement du nucléosome est possible pour la réparation de cette lésion à l'intérieur d'un nucléosome. L'excision de la 8-oxoG dans l'ADN de liaison est inhibée par la compaction secondaire de la fibre de chromatine mais peut être facilitée par l'enlèvement des histones de liaison par un chaperon d'histone
Nucleic bases, the support of our genetic information, can be oxidized at any time. The main oxidative lesion , the 8-oxoG, has to be removed from our genome through the base excision repair pathway in order to fight its mutational effect. The glycolase OGG1, which initiate the repair of this lesion has to deal with chromatin. The fist level of this complex structure of DNA can inhibit or be transparent depending on the process involved. We're showing that base excision repair of an 8-oxoG is strongly inhibited by the nucleosome. An ATP-dependant chromatin remodeling without eviction of the octamer or displacement of the nucleosome is possible for the repair of the lesion inside the nucleosome. The excision of 8-oxoG in the linker DNA is inhibited by the secondary structure of the chromatin. The eviction of histone H1 by a histone chaperon facilitate the excisionof 8-oxoG

Les mécanismes de l'emphysème pulmonaire, caractérisé par la destruction des alvéoles pulmonaire, sont incomplètement connus. L'hypothèse défendue par cette thèse est qu'une altération des systèmes d'alvéologénèse et de réparation alvéolaire portés par les fibroblastes pulmonaires contribue au développement des lésions au cours de cette maladie. Les travaux présentés ici ont permis d'établir que les fibroblastes pulmonaires cultivés in vitro à partir de poumon emphysémateux présentaient un phénotype altéré dans le sens d'une perte de leur capacité à participer à la régénération et à la réparation des alvéoles : Ces cellules sécrétaient à un niveau faible ou non stimulable le Hepatocyte Growth Factor et le Keratinocyte Growth Factor (KGF), qui ciblent les cellules épithéliales et endothéliales de l'alvéole. De plus, l'expression par ces cellules de l'élastine, le composant majeur de la matrice extracellulaire pulmonaire, n'était pas induite par l'acide tout-trans rétinoïque, stimulus central de l'alvéologénèse, du fait d'une faible expression de Cellular Retinoic Acid Binding Protein 2 (CRABP2). Le rôle du KGF dans l'homéostasie de l'alvéole a été démontré dans le modèle d'emphysème induit par l'élastase in vivo : Les souris traitées par le KGF avant l'instillation d'élastase étaient protégées de l'emphysème. Les souris dont le gène de CRABP2 était inactivé de façon globale n'étaient pas sensibilisées vis-à-vis de l'emphysème dans ce modèle. Les données physiopathologiques présentées dans ce mémoire pourraient contribuer à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour l'emphysème.

Le code civil a distingué trois objets possibles de l'obligation: donner, faire ou ne pas faire. Il existe cependant une autre manière de classer les obligations d'après leur objet. Elle consiste à isoler l'obligation de somme d'argent en l'opposant à toutes les autres obligations. Cette dernière classification, d'une grande importance dans la conjoncture économique et monétaire contemporaine, mérite d'être systématisée. Cela nécessite que soit dégagé un critère pertinent de distinction afin de déterminer de manière précise le domaine respectif de chaque type d'obligation. Pour cela, la notion très particulière de dette de valeur doit être étudiée; la nature, la structure et le régime des différentes catégories d'obligations doivent être identifiés. Partant, la distinction ainsi établie peut être exploitée. Elle s'avère alors riche d'enseignements et porteuses d'analyses inédites. L'étude des obligations en nature et de somme d'argent, envisagées depuis leur naissance jusqu'à leur extinction, permet de porter un regard nouveau sur les différents mécanismes que sont la cession, la modification et la résolution du contrat, ainsi que sur l'ensemble des créances de restitution et de réparation. La présente réflexion a donc un double objet : systématiser la distinction des obligations en nature et de somme d'argent en montrant qu'il s'agit d'une summa divisio de notre droit et, dans un second temps, revisiter un certain nombre de mécanismes fondamentaux du droit privé à l'aune d'une telle distinction afin de rendre compte de leur signification profonde.

Le syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA) est une maladie très grave du poumon. Malgré les nombreuses études entreprises au cours des ans, le taux de mortalité est encore élevé et aux alentours de 35% à 40%. Comme il n'existe aucun traitement spécifique, le praticien doit s'appuyer sur des outils d'évaluations fiables, qui vont lui permettre d'évaluer la réparation (ou la dégradation) du poumon et se contenter d'un traitement de support. Les outils d'imagerie dont dispose le praticien sont nombreux et variés (biopsie, tomographie, résonance magnétique,...). Ces modalités fournissent certes une image globale de la structure du poumon, et permettent de détecter facilement de nombreuses pathologies. Cependant, malgré les dernières avancées en matière de résolution et de qualité d'image, les systèmes d'imageries utilisés actuellement ne donnent pas d'information au niveau cellulaire. Or, c'est à ce niveau que l'on peut vraiment voir les mécanismes d'évolution de cette maladie. Il serait donc intéressant de trouver un moyen de visualiser le poumon à l'échelle cellulaire, sans pour autant être trop invasif, comme l'est la biopsie pulmonaire. La microscopie in vivo peut être une solution à ce problème. A l'aide d'une sonde, placée directement sur le poumon, le praticien pourra évaluer l'état du poumon de son patient en temps réel. C'est ici le but de l'étude, qui a été réalisée sur des rats. Après injection de marqueurs spécifiques (reconnaissance de certaines cellules par exemple), il devient possible d'évaluer l'état du poumon, par des considérations structurelles, cellulaires, et fonctionnelles notamment. Outre l'étape où il a fallu choisir les bons produits de marquage selon ce qu'il était visé de visualiser, il a été nécessaire de développer des outils de stabilisation de la sonde. En effet, les mouvements du coeur et des poumons, apportent sur les images un flou cinétique qui corrompt les résultats, ce qui peut amener une erreur de diagnostic. Il a donc été nécessaire de supprimer ce flou en développant notamment un système de succion pour maintenir un contact entre la sonde et le poumon.

Les astrocytes jouent un rôle clé dans la réparation du système nerveux central (SNC), notamment lors de la formation de la cicatrice gliale. Après lésion sévère du SNC, un dépôt important de matrice extracellulaire produit par les astrocytes activés limite l'extension de la lésion mais altère la repousse axonale entravant ainsi la restauration des fonctions physiologiques altérées. Une meilleure connaissance des processus de formation et de remodelage du tissu cicatriciel pourrait donc permettre de définir de nouvelles approches thérapeutiques. Afin de répondre à cette problématique, deux modèles d'études in vitro et in vivo ont été mis en place. In vitro, la technique de fractionnement par couplage flux force de sédimentation nous a permis d'enrichir rapidement des cultures de cellules corticales en astrocytes. De plus, grâce à cette technique, différentes populations d'astrocytes ont été isolées. L'une exprime l'actine α-musculaire lisse et se contracte, présentant ainsi un phénotype myofibroblastique qui est classiquement observé dans la majorité des organes après lésion tissulaire. Une autre qui exprime fortement la vimentine, forme des neurosphères qui sont capables de générer les trois types cellulaires majeurs du SNC (neurones, astrocytes et oligodendrocytes), montrant ainsi des capacités de cellules souches neurales. In vivo, un modèles de contusion corticale contrôlée chez le rat a été développé et caractérisé afin de reproduire la physiopathologie d'un traumatisme crânien. En utilisant ce modèle, nous avons montré qu'un traitement avec un oligonucléotide antisens dirigé contre l'ARN messager du TGF-β1 permet une meilleure récupération fonctionnelle et cognitive
Astrocytes play a key role in central nervous system (CNS) repair, particularly during the formation of the glial scar. After a severe CNS injury, an important extracellular matrix deposition produced by activated astrocytes limits the extension of the lesion but impairs axonal growth impeding the restoration of altered physiological functions. A better understanding of the scar tissue formation and of remodelling processes could therefore help to define new therapeutic approaches. To address this problem, two models in vitro and in vivo have been developped. In vitro, the sedimentation field flow fractionation method allowed us to quickly enrich cortical cell cultures in astrocytes. In addition, this technique was used to isolate different astrocyte populations. One expresses the α-smooth muscle actin isoform and contracts, thus showing a myofibroblast phenotype wich is usually observed in the majority of organs after damage. Another wich strongly expresses vimentin, forms neurospheres wich are able to generate the three major cell types of the CNS (neurons, oligodendrocytes and astrocytes), demonstrating capacities of neural stem cells. In vivo, the model of controlled cortical impact in rats was developped and characterized in order to reproduce the pathophysiology of traumatic brain injury. Using this model, we have shown that treatment with an antisense oligonucleotide directed against TGF-β1 mRNA enables a better functional and cognitive recovery