Dissertations / Theses on the topic 'Renal progenitors'

Introducció: La malaltia cardiovascular és la principal causa de mortalitat en els pacients amb malaltia renal crònica (MRC), tant en hemodiàlisi (HD) com en els pacients trasplantats renals. Els principals factors de risc cardiovascular dels pacients amb MRC,així com els factors de risc propis de la urèmia, produeixen disfunció endotelial en aquest grup de pacients. Aquesta disfunció endotelial incrementa la morbiditat cardiovascular en aquest grup de pacients. Les cèl.lules progenitores endotelials (CPE) són cèl·lules derivades del moll de l’os, presents en sang perifèrica i que tenen la capacitat de proliferar i diferenciar-se en cèl·lules endotelials madures, contribuint a la reendotelització i revascularització dels teixis danyats. Els pacients amb malaltia renal crònica presenten una alteració en la quantificació d’aquestes CPE, essent aquest un factor de mal pronòstic, al incrementar el risc de presentar algun episodi cardiovascular. Objectiu: Determinar i quantificar el nombre de CPE que expressen CD34+CD133+VEGFR-2+ en sang perifèrica en pacients amb MRC, així com els factors que poden modificar el seu nombre en sang perifèrica. Avaluar la influència de l’accés vascular en la quantificació de les cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ en els pacients en HD crònica. Analitzar l’evolució de les cèl.lules CD34+CD133+VEGFR-2+ durant el primer any posttrasplantament renal (posTR) de donant viu. Pacients i mètodes: S’han inclòs en l’estudi 36 controls sans i 86 pacients amb MRC entre els anys 2012 i 2013, dels quals 73 pacients estaven en programa d’HD crònica i 13 pacients ingressaven per a rebre un trasplantament renal de donant viu. A través de citometria de flux s’ha realitzat la quantificació de les cèl·lules CD34+ CD133+VEGFR-2+/mL de sang perifèrica. S’han recollit les dades antropomètriques, factors de risc cardiovascular, aparició d’algun episodi cardiovascular i les dades bioquímiques dels 3 grups d’estudi. Del grup trasplantament renal s’ha realitzat el seguiment durant el primer any posTR, analitzant les dades als 6 mesos i 12 mesos del trasplantament. Resultats: Cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ dels pacients amb MRC (27,96(12,16-51,71) en comparació a controls sans (32,08(17,26-66,41), p=0,23. L’edat no interfereix en la quantificació de cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ ni en la MRC ni en els controls sans. Els pacients en tractament amb antagonistes dels canals del calci tenen menys cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ respecte els que no reben aquest tractament (p=0,018). Els pacients diabètics tenen una menor quantificació de cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ i un major risc de cardiopatia isquèmica. Els pacients que realitzen HD a través de catéter tenen menys cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ (17,50 (12,41-30,98)) que els pacients que tenen una FAVI (32,90(9,7-54,49)) (p=0,191). Els pacients que porten catéter tenen més edat (p=0,084), estan més inflamats (proteïna C reactiva) (p=0,081) i estan més desnutrits (albúmina i prealbúmina) (p=0,020 i p=0,013 respectivament), que els pacients que fan HD a través de FAVI. No podem establir diferències estadísticament significatives entre el nombre de cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ en funció de l’accés vascular i la mortalitat. En els pacients trasplantats, les cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ presenten un increment durant el primer any postTR: basal (33,87 (29,15-54,42)), 6 mesos postTR (63,35(43,40-139,90)), 12 mesos postTR (62,62(25,30-72,54)) (p=NS). El nombre de cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ als 6 i 12 mesos postTR és superior al nombre de cèl·lules que tenen els pacients que segueixen en programa d’HD crònica (p=0,008 i p=0,065 respectivament). Conclusions: Els pacients amb MRC tenen menys cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ que la població sana, especialment els pacients diabètics. Els pacients que realitzen HD a través de catéter tunelitzat tenen menys cèl.lules CD34+CD133+VEGFR-2+, tenen més edat, estan més inflamats i desnutrits i tenen un augment de la mortalitat respecte els pacients amb FAVI. Els trasplantats renals presenten un increment del nombre de cèl·lules CD34+CD133+VEGFR-2+ durant el primer any posTR i que és superior als pacients que segueixen en HD.<br>Introduction: Cardiovascular disease is the main cause of mortality in patients with chronic kidney disease (CKD), both hemodialysis (HD) and in kidney transplant. The main cardiovascular risk factors in CKD, as well as factors relating uremia cause endothelial dysfunction in these patients. This endothelial dysfunction increase cardiovascular morbidity in these patients. Endothelial progenitor cells (EPC) are cells derived from bone marrow, present in peripheral blood, and with the ability to proliferate and differentiate into mature endothelial cells, contributing to the reendotelization and revascularization of the damaged tissue. Patients with CKD have an alteration in the quantification of these EPC. This is a factor of poor prognosis, increasing the risk of a cardiovascular event. Aim: To determine and to quantificate the number of EPC which express CD34+CD133+VEGFR-2+ in peripheral blood in pacients with CKD, as well as the factors that may change its number in peripheral blood. To assess the influence of vascular access in quantifying CD34+CD133+VEGFR-2+ cells in patients on HD. Analysing the evolution of CD34+CD133+VEGFR-2+ cells during the first year after living donor kidney transplantation. Patients and methods: Patients included in the study: 36 healthy volunteers and 86 patients with CKD of which 73 pacients were on chronic HD and 13 were admitted to receive a living donor kidney transplant,between 2012 and 2013. The quantification of CD34+CD133+VEGFR-2+ in peripheral blood was performed by flow cytometry. We have collected anthropometric data, cardiovascular risk factors, occurrence of a cardiovascular event and biochemical data from the three groups. Kidney transplant grupo was also monitored during the first year after kidney transplantation, analyzing data at 6 and at 12 months after transplantation. Results: CD34+CD133+VEGFR-2+ cells in CKD (27,96(12,16-51,71) compared with healthy volunteers (32,08(17,26-66,41), p=0,23. Age does not interfere with the quantification of CD34+CD133+VEGFR-2+ cells in patients with CKD or in healthy people. Patients treated with calcium channel antagonists have lower quantification of CD34+CD133+VEGFR-2+ cells respect those who do not receive this treatment. Patients with diabetes have a lower quantification of CD34+CD133+VEGFR-2+ and a higher risk of ischemic heart disease. Patients on HD via catheter haver less CD34+CD133+VEGFR-2+ cells (17,50 (12,41-30,98)) than patients on HD via arteriovenous fistula (32,90(9,7-54,49)) (p=0,191). Patients on HD via catheter are older (p=0,084), they have a worse inflammation status (C reactive protein) (p=0,081) and have a worse nutritional status (albumin and prealbumin) (p=0,020 i p=0,013 respectively) than patients on HD via arteriovenous fistula. We can not establish significant differences between the number of CD34+CD133+VEGFR-2+ cells based on vascular access and mortality. In kidney transplant patients, CD34+CD133+VEGFR-2+ cells increase their quantification in peripheral blood during the first year after kidney transplantation: baseline (33,87 (29,15-54,42)), 6 months after kidney transplant (63,35(43,40-139,90)), and 12 months after kidney transplant (62,62(25,30-72,54)) (p=NS). The quantification of CD34+CD133+VEGFR-2+ cells at 6 and at 12 months after kidney transplant is higher compared to patients on chronic HD (p=0,008 i p=0,065 respectively). Conclusions: Patients with CKD have less CD34+CD133+VEGFR-2+ cells in peripheral blood compared to healthy people, specially diabetic patients. Patients on HD via catheter have less CD34+CD133+VEGFR-2+ compared to patients via arteriovenous fistula and have a worse prognosis, including a higher mortality risk. Living kidney transplant patients have an increase in the quantification of CD34+CD133+VEGFR-2+ during the first year after kidney transplant, this increase is greater than the number of cells in hemodialysis patients.

AMs seem to be a very promising scaffold in TE and can be considered as temporary inductive site-appropriate templates to support the growth, differentiation, and function of the parenchymal cell population of each organ. Nowadays, TE techniques are used both to develop tissue substitutes ex vivo and as reliable tool to investigate cell behaviour, differentiation and proliferation in 3-dimentional environments. In this work the following two different projects have investigated both potentialities using tissue-specific AMs: 1- influence of AMs on differentiation of kidney progenitor cells from amniotic fluid into mature renal cells; 2- AMs as biomaterial to develop vessel substitutes. 1- Kidney AMs (KAMs) were used to evaluate the differentiation of kidney progenitor cells from amniotic fluid into mature renal cells in order to better understand whether they could be suitable for future application in therapy. Renal progenitors were seeded into KAMs, which led them to proliferate, maintain podocyte phenotype and differentiate into tubular cells in vitro. To further evaluate the differentiative potential of KAMs, grafts composed of KAM with or without cells were intrarenal implanted into nude mice. In vivo, progenitors from amniotic fluid expressed mature renal markers, attracted inside KAMs murine cells presenting the same proteins and integrated into host structures. 2- Although autologous vascular grafts and artificial materials have been used for reconstruction of small diameter (5 mm) blood vessels, the poor availability of vessels and the occurrence of intimal hyperplasia and progressive atherosclerotic degeneration represent shortcoming of these vascular prostheses. Therefore, this study aimed to develop AM-based vascular grafts. Both AAMs alone and AAMs previously reendothelized with skin microvascular endothelial cells (ECs) were in vivo implanted and analyzed. The lack of reendothelization, leading to intimal hyperplasia and increased incidence of thrombosis observed in AAMs grafts, have indicated the need to provide in vitro an endothelial coverage of decellularized tissue. Indeed, grafts composed of AAM and skin microvasculature ECs shown good patency and no thrombi. Although these grafts appeared narrowed and a moderate hyperplasia has been detected in the inner layer, they presented two main advantages: they were obtained into a clinically relevant time frame and eliminated the need to remove healthy vessels for collecting autologous ECs.<br>Le matrici acellulari rappresentano uno scaffold promettente per l’ingegneria tessutale. Infatti, la matrice extracellulare costituisce un supporto sito-specifico che favorisce la crescita e il differenziamento delle cellule di qualsiasi organo. Ad oggi, le tecniche dell’ingegneria tessutale sono utilizzate sia per lo sviluppo ex vivo di sostituti tessutali, che per studiare la proliferazione e la differenziazione delle cellule quando si trovano all’interno di uno scaffold tridimensionale. In questo lavoro di tesi, i due seguenti progetti sono andati a valutare entrambe le potenzialità di matrici acellulari tessuto-specifiche: 1- valutazione della capacità della matrice acellulare di indurre il differenziamento di progenitori renali da fluido amniotico in cellule renali mature; 2- valutazione della matrice acellulare per la sostituzione di vasi sanguigni. 1- La matrice acellulare renale è stata utilizzata per valutare la capacità differenziativa di progenitori renali da fluido amniotico in modo da valutarne una futura applicazione terapeutica. I progenitori renali sono stati seminati sulla matrice acellulare renale, che, in vitro, ne ha promosso la proliferazione, il mantenimento del fenotipo podocitario e la differenziazione in cellule tubulari. Per valutare in vivo il potenziale differenziativo di queste cellule, la matrice da sola o ripopolata con le cellule è stata impiantata all’interno di un rene di topo nudo. I progenitori renali si sono ulteriormente differenziati, si sono integrati all’interno delle strutture tubulari dell’ospite e hanno promosso la migrazione di cellule differenziate murine all’interno dello scaffold. 2- La matrice acellulare di aorta è stata utilizzata per lo sviluppo di sostituti vasali. Nonostante vasi autologhi o costituiti di polimeri sintetici vengano già utilizzati nella pratica clinica per la ricostruzione di vasi di piccolo diametro (5 mm), numerosi sono gli svantaggi legati al loro utilizzo, quali l’iperplasia della tonaca intima e la degenerazione arteriosclerotica. Lo scopo di questo studio è stato quello di sviluppare sostituti vasali utilizzando come scaffold vasi decellularizzati. Matrici acellulari da sole o ripopolate con cellule endoteliali da microcircolo sono state impiantate nell’aorta di ratto Lewis. Come osservato negli impianti di sola matrice acellulare, la mancanza della copertura endoteliale portava all’iperplasia dell’intima e all’aumento di incidenza dei processi trombotici, sottolineando la necessità di reendotelizzare in vitro il vaso decellularizzato prima dell’impianto in vivo. Infatti, i sostituti vasali costituiti da matrice acellulare e cellule endoteliali da microcircolo hanno dimostrato di avere una buona resistenza al flusso e non presentavano trombi al loro interno. Sebbene questi vasi fossero assottigliati e mostrassero una leggera iperplasia della tonaca intima, questo approccio presentava due principali vantaggi: permetteva di ottenere sostituti vasali in un tempo clinicamente utile ed eliminava la necessità di rimuovere vasi sani per ottenere cellule endoteliali autologhe.

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Thus, the main objective of the present study was to proceed the monitoring of active HCMV infection in patients undergoing AloHSCT by three different methodologies: antigenemia (AGM), nested-PCR (nPCR) and real-time PCR (qPCR) and determine viral load, correlating active infection with the clinical manifestations and prognosis of patients. For this, 21 patients undergoing AloHSCT were monitored (from pre-transplant period -5 days prior to transplantation- until one year after transplantation). For HCMV detection three methodologies were used: AGM, nPCR and qPCR, and for molecular detection a comparison was made between detection of HCMV in DNA extracted from pellet (buffy coat) and serum, in a paired manner. The results showed that the active HCMV infection was detected by at least one of three methodologies in 95.2% (20/21) of patients and 45% (9/20) of these were positive in pre-transplantation period, having been observed good agreement between the results of AGM and qPCR (kappa = 0.65). Of the 20 patients positive for active HCMV infection, 85% (17/20) were positive for the three methods and only 15% (3/20) were positive for AGM and qPCR, and negative by nPCR. Regarding the type of clinical sample, molecular techniques showed higher sensitivity to the pellet over the serum. The main alteration of patients was pancytopenia and the main complication was graft-versus-host disease. Six patients died during the study period, however, it was not possible to confirm if HCMV active infection was directly associated with the cause of death. The obtained data reveal a high positivity index and the occurrence of HCMV syndrome in patients submitted to aloHSCT. We hope that the results may assist in the therapeutical measures, as well as in the methodology of choice and the type of clinical sample for detection of active HCMV infection, in order to contribute for the inclusion of HCMV monitoring is included in the routine testing of patients.<br>O Citomegalovírus Humano (HCMV) constitui importante causa de morbi-mortalidade em receptores de transplantes de células progenitoras hematopoiéticas do tipo alogênico (AloTCPH). Entretanto, não existe ainda um consenso sobre que protocolo utilizar para o monitoramento da infecção por HCMV e, dados sobre a frequência e manifestações clínicas da infecção neste grupo populacional são bastante variáveis entre os diferentes centros de transplante em todo o mundo. Dessa forma, o principal objetivo do presente estudo foi realizar o monitoramento da infecção ativa por HCMV em pacientes submetidos ao AloTCPH por três metodologias distintas: antigenemia (AGM), nested-PCR (nPCR) e PCR em tempo real (qPCR), bem como determinar a carga viral, correlacionando a infecção ativa ao quadro clínico e prognóstico dos pacientes. Para tanto, foram monitorados (desde o período pré-transplante -5 dias antes do transplante- até um ano após o transplante) 21 pacientes submetidos ao AloTCPH. A pesquisa de HCMV foi realizada utilizando as metodologias de AGM, nPCR e qPCR, sendo que para as técnicas moleculares, houve comparação da detecção do HCMV em DNA extraído de pellet (creme leucocitário) e soro, de forma pareada. Os resultados mostraram que a infecção ativa pelo HCMV foi detectada por pelo menos uma das três metodologias em 95,2% (20/21) dos pacientes e 45% (9/20) destes foram positivos no período pré-transplante, tendo sido observada um boa concordância entre os resultados de AGM e qPCR (kappa = 0,65). Dos 20 pacientes positivos para infecção ativa por HCMV, 85% (17/20) foram positivos pelas três metodologias e 15% (3/20) foram positivos apenas por AGM e qPCR e negativos por nPCR. Em relação ao tipo de amostra clínica, as técnicas moleculares apresentaram maior sensibilidade em amostras de pellet, em comparação ao soro. A principal alteração apresentada pelos pacientes foi a pancitopenia e a principal intercorrência, a doença do enxerto contra o hospedeiro. Seis pacientes foram a óbito durante o período de estudo, entretanto, não foi possível confirmar se a infecção ativa por HCMV estava diretamente associada à causa mortis. Os dados obtidos revelam um elevado índice de positividade e síndrome de HCMV em pacientes submetidos ao AloTCPH. Esperamos que os resultados possam auxiliar na tomada de medidas terapêuticas, bem como na escolha da melhor metodologia assim como o tipo de amostra clínica para detecção da infecção ativa por HCMV de forma a contribuir para que a pesquisa de HCMV seja incluída na rotina de exames desses pacientes.

Introdução: As células-tronco apresentam capacidade de proliferação, autorrenovação, potencial de diferenciação e já foram descritas na hipófise estando envolvidas na renovação celular e regulação homeostática, porém pouco se sabe sobre o seu perfil de expressão nos quadros de hipopituitarismo. Dentre os marcadores de células-tronco descritos previamente na hipófise, destacam-se os genes Sox2, Nanog, Nestina, Cd44 e Oct4. Outro marcador, o gene Nr2e1 (Tlx), encontrado em células-tronco neuronais, apresenta-se elevado durante a embriogênese e na vida adulta no cérebro de camundongos, mas, até o momento, não foi caracterizado na hipófise. Objetivo: Analisar a imunolocalização do SOX2 e o padrão de expressão de marcadores de células-tronco/progenitoras, fatores de transcrição precoce, marcadores de apoptose e proliferação celular na hipófise de três linhagens de camundongos com hipopituitarismo de causa genética por alteração em fatores precoces de diferenciação glandular, as linhagens Ames (Prop1) e Snell (Pou1f1), e por fator tardio de conjugação dos hormônios glicoproteicos, a linhagem alfaGSU, nocaute do gene Cga. Material e Métodos: Foram coletadas hipófises nos tempos P0 (ao nascimento), P7 (final da primeira onda de crescimento glandular), 4 semanas (4S-período da puberdade) e 8 semanas (8S-vida adulta). Nas três linhagens de animais, realizou-se imuno-histoquímica com SOX2 e RT-qPCR com os marcadores de células-tronco/progenitoras Sox2, Nanog, Nestina, Cd44, Oct4 e Nr2e1, fatores de transcrição precoces (Hesx1, Hes1 e Otx2), fator de proliferação celular (Ki67), fatores de diferenciação celular (S100beta e Sox9) e marcadores de apoptose (Caspases 3 e 7). A quantificação relativa dos genes-alvo nos animais mutantes teve como calibrador os seus respectivos selvagens. Resultados: A imunolocalização do SOX2 foi observada na zona que circunda a fenda de Rathke (camada marginal) e em nichos difusos pela glândula nas três linhagens estudadas. Na linhagem alfaGSU, evidenciou-se uma redução de Nanog, Nr2e1, Oct4, e Hesx1 em 4S e de Nestina em 8S. Na linhagem Snell, observou-se aumento na expressão de Sox2, Nanog, Cd44, Nr2e1, Hesx1, Hes1, Otx2, S100beta e Sox9 em 4S e aumento de Sox2, Cd44, Hesx1, Otx2 e Sox9 em 8S, associado à redução de Ki67 em ambos os períodos. Na linhagem Ames, evidenciou-se aumento de Sox2, Nanog, Cd44, Hesx1, Hes1, Otx2, S100beta e Sox9 em 4S e 8S. O gene Nr2e1 esteve hiperexpresso em todos os tempos. Houve redução do Ki67 em 4S. As caspases 3 e 7 não se apresentaram alteradas em nenhuma linhagem e/ou tempo. Discussão e conclusão: O padrão de imunolocalização de SOX2 encontrado nas três linhagens estudadas foi semelhante ao descrito em animais sem hipopituitarismo. A evidência da presença do Nr2e1 o coloca como um novo marcador de células-tronco/progenitoras na hipófise. A expressão elevada dos marcadores de células-tronco/progenitoras nas linhagens Ames e Snell sugere que a ausência dos fatores de transcrição precoces não permitiria que a célula tronco/progenitora iniciasse o processo de diferenciação celular, enquanto o oposto ocorreria na linhagem alfaGSU. Adicionalmente, estes achados justificam a hipoplasia hipofisária observada em animais com defeitos em fatores de transcrição expressos no início da diferenciação hipofisária, nos quais o acúmulo de células-tronco pode ser um indicador da indiferenciação hipofisária<br>Introduction: The role of stem cells, with their capacity for proliferation, self-renewal, and differentiation, has already been described in the cell turnover and homeostatic regulation of the pituitary gland. However, little is known about the expression profiles of these markers in hypopituitarism. Among the stem cell markers previously described in the pituitary include the genes for Sox2, Nanog, nestin, CD44 and Oct4. Another gene marker, Nr2e1 (Tlx), found in neural stem cells, is highly expressed during embryogenesis and adulthood, but so far has not been characterized in the pituitary. Objective: To analyze the immunohistochemical profile of SOX2, as well as the pattern of expression of various markers of stem/progenitor cells, early transcription factors, apoptosis factors and cell proliferation in three pituitary strains of mice with a genetic cause of hypopituitarism. Strains studied with hypopituitarism due to changes in factors of precocious glandular differentiation, include the Ames (Prop1) and Snell (Pou1f1) lineages; hypopituitarism due to the delayed conjugation of glycoprotein hormones include the alfaGSU strain, which is caused by the knockout of the Cga gene. Material and Methods: We collected pituitaries at four time points including P0 (birth), P7 (considered the end of the first wave of growth glandular), 4 weeks (4S - puberty period) and 8 weeks (8S - adulthood). All three strains were subjected to immunohistochemical analysis of SOX2 and RT-qPCR of markers of stem/progenitor cells Sox2, Nanog, Nestin, Cd44, Oct4 and Nr2e1, early transcription factors (Hesx1, Otx2 and Hes1), cell proliferation (Ki67), cell differentiation factors (S100beta and Sox9) and apoptosis (caspases 3 and 7) markers. Relative quantification of target genes in mutant animals was normalized to their respective wild type littermate. Results: The immunolocalization of SOX2 was observed in the area surrounding the Rathke cleft (marginal layer), as well as in diffuse niches throughout the gland in all three strains studied. The alfaGSU strain showed a reduction of Nanog, Nr2e1, Oct4 and Hesx1 at 4S, and Nestin at 8S. The Snell mice exhibited an increase of expression in Sox2, Nanog, Cd44, Nr2e1, Hesx1, Hes1, Otx2, S100beta and Sox9 in at 4S and increased Sox2, Cd44, Hesx1, Otx2 and Sox9 at 8S, associated with the reduction of Ki67 in both periods. The Ames strain showed an increase of Sox2, Nanog, Cd44, Hesx1, Hes1, Otx2, S100beta and Sox9 at 4S and 8S; the gene Nr2e1 was over expressed at all times; and there was reduction in Ki67 at 4S. Caspases 3 and 7 had not changed in any strain, at any time. Discussion and Conclusion: The pattern of immunolocalization of SOX2 found in the three strains studied was similar to that described in animals without hypopituitarism. The presence of Nr2e1 in our study suggests it as a new marker of stem/progenitor cells in the pituitary. The high expression of markers of stem/progenitor cells in the Ames and Snell strains suggests that the absence of early transcription factors Prop1 and Pou1f1 do not allow the stem/ progenitors cells to start the process of cell differentiation, while the opposite occurs in the alfaGSU lineage. Additionally, these findings explain the pituitary hypoplasia observed in animals with defects in early transcription factors, as indicated by the accumulation of stem cells in the Snell and Ames lineages, preventing the initiation of pituitary differentiation