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Academic literature on the topic 'Régulation ciblée de la transcription'
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Journal articles on the topic "Régulation ciblée de la transcription"
1
Furlan, Alessandro, Florence Agbazahou, Mélanie Henry, Mariano Gonzalez-Pisfil, Corentin Le Nézet, Dorian Champelovier, Marie Fournier, Bernard Vandenbunder, Gabriel Bidaux, and Laurent Héliot. "P-TEFb et Brd4." médecine/sciences 34, no. 8-9 (August 2018): 685–92. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/20183408015.
Full textAbstract:
La physiologie d’une cellule est dictée par l’intégration des signaux qu’elle reçoit et la mise en place de réponses adaptées par le biais, entre autres, de programmes transcriptionnels adéquats. Pour assurer un contrôle optimal de ces réponses, des mécanismes de régulation ont été sélectionnés, dont un processus de pause transcriptionnelle et de levée de cette pause par P-TEFb (positive transcription elongation factor) et Brd4 (bromodomain-containing protein 4). Le dérèglement de ce processus peut conduire à l’apparition de pathologies. P-TEFb et Brd4 ont ainsi émergé au cours des dernières années comme des cibles thérapeutiques potentielles dans le cadre des cancers et du syndrome d‘immunodéficience acquise (sida) notamment.
2
Papai, Gabor, and Patrick Schultz. "Régulation de la transcription par le coactivateur TFIID." médecine/sciences 26, no. 12 (December 2010): 1018–19. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/201026121018.
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3
LEROUX, C., and G. TOSSER-KLOPP. "La fonction du gène : les grandes étapes de l’utilisation de l’information génétique." INRAE Productions Animales 13, HS (October 22, 2000): 21–28. http://dx.doi.org/10.20870/productions-animales.2000.13.hs.3807.
Full textAbstract:
L’utilisation de l’information portée par l’ADN nécessite une étape de transcription des gènes en ARN et, dans certains cas, une phase de traduction en protéine. La transcription est un phénomène complexe, régulé (un gène eucaryote contient des séquences régulatrices permettant l’initiation et la régulation de la transcription) qui produit trois types d’ARN : les ARN messagers (ARNm), les ARN de transfert (ARNt) et les ARN ribosomiques (ARNr). Les ARNt et les ARNr sont des constituants de la machinerie de traduction des ARNm. En effet, après la transcription, l’ARNm va être maturé (épissage, polyadénylation ...) puis va sortir du noyau pour aller dans le cytoplasme où sa séquence nucléotidique sera traduite en séquence d’acides aminés. Les protéines acquièrent ensuite leur structure définitive après des modifications posttraductionnelles diverses. La régulation de l’expression des gènes peut intervenir à chacune des étapes (transcription, maturation et/ou traduction).
4
Dreyfus, JC. "Une mutation de l'ADN mitochondrial altère la régulation de sa transcription." médecine/sciences 7, no. 7 (1991): 744. http://dx.doi.org/10.4267/10608/4449.
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5
Peille, A. L., A. Kauffmann, P. Largarde, V. Le Morvan, J. M. Coindre, F. Chibon, and L. Bresson-Bépoldin. "R73: Régulation épigénétique du facteur de transcription ZAC dans les sarcomes." Bulletin du Cancer 97, no. 4 (October 2010): S43. http://dx.doi.org/10.1016/s0007-4551(15)30990-5.
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6
Kahn, A. "Régulation de l'élongation de la transcription par le produit du gène VHL." médecine/sciences 11, no. 11 (1995): 1603. http://dx.doi.org/10.4267/10608/2354.
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7
Batail, J. M. "Applications des techniques de neurofeedback dans la dépression." European Psychiatry 29, S3 (November 2014): 561–62. http://dx.doi.org/10.1016/j.eurpsy.2014.09.383.
Full textAbstract:
La dépression est une maladie fréquente dont le cours évolutif peut être péjoratif avec une réponse partielle à la pharmacothérapie et la psychothérapie. Depuis l’avènement des neurosciences, et son essor dans l’étude des pathologies mentales, de nouvelles hypothèses physiopathologiques sur la maladie dépressive ont pu être testées. L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier des réseaux cérébraux préfronto-limbiques dont l’implication apparaît centrale dans la physiopathologie de la dépression ainsi que les mécanismes sous tendant la réponse thérapeutique. Certaines cibles impliquées dans les mécanismes de réponse thérapeutique ont fait l’objet de développement de techniques récentes de neuromodulation électives telles que la stimulation magnétique transcrânienne ou la stimulation cérébrale profonde. Plus récemment, le neurofeedback intègre les approches neurobiologiques et psychothérapeutiques grâce à l’IRM fonctionnelle ou l’électro-encéphalographie en temps réel. Cette technique propose de moduler l’activité cérébrale de façon ciblée et ainsi de permettre au patient d’auto contrôler des activités cérébrales pathologiques affectant les voies de régulation de l’humeur et des émotions avec des répercussions cliniques. Le développement du neurofeedback permet de relever de nombreux défis tant du point de vue technologique que conceptuel dans l’approche du traitement du trouble dépressif afin de proposer des protocoles optimisés. Ces approches innovantes, non invasives, à l’interface entre la psychothérapie et les neurosciences, offrent une perspective d’avenir pour une prise en charge personnalisée de la dépression.
8
Reboud-Ravaux, Michèle. "Dégradation induite des protéines par des molécules PROTAC et stratégies apparentées : développements à visée thérapeutique." Biologie Aujourd’hui 215, no. 1-2 (2021): 25–43. http://dx.doi.org/10.1051/jbio/2021007.
Full textAbstract:
Alors que, pour la plupart, les médicaments actuels sont de petites molécules inhibant l’action d’une protéine en bloquant un site d’interaction, la dégradation ciblée des protéines, découverte il y a une vingtaine d’années via les petites molécules PROTAC, connaît aujourd’hui un très grand développement, aussi bien au niveau universitaire qu’industriel. Cette dégradation ciblée permet de contrôler la concentration intracellulaire d’une protéine spécifique comme peuvent le faire les techniques basées sur les acides nucléiques (oligonucléotides antisens, ARNsi, CRISPR-Cas9). Les molécules PROTAC sont des chimères hétéro-bifonctionnelles capables de lier simultanément une protéine spécifique devant être dégradée et une E3 ubiquitine ligase. Les PROTAC sont donc capables de provoquer l’ubiquitinylation de la protéine ciblée et sa dégradation par le protéasome 26S. De nature peptidique, puis non peptidique, les PROTAC sont maintenant administrables par voie orale. Ce détournement du système ubiquitine protéasome permet aux molécules PROTAC d’élargir considérablement le champ des applications thérapeutiques puisque l’élimination de protéines dépourvues de poches ou de crevasses bien définies, dites difficiles à cibler, devient possible. Cette technologie versatile a conduit à la dégradation d’une grande variété de protéines comme des facteurs de transcription, des sérine/thréonine/tyrosine kinases, des protéines de structure, des protéines cytosoliques, des lecteurs épigénétiques. Certaines ligases telles que VHL, MDM2, cereblon et IAP sont couramment utilisées pour être recrutées par les PROTAC. Actuellement, le nombre de ligases pouvant être utilisées ainsi que la nature des protéines dégradées sont en constante augmentation. Deux PROTAC sont en étude clinique pour les cancers du sein (ARV471) et de la prostate (ARV110). La dégradation spécifique d’une protéine par le protéasome peut aussi être induite par d’autres types de molécules synthétiques : colles moléculaires, marqueurs hydrophobes, HaloPROTAC, homo-PROTAC. D’autres constituants cellulaires sont aussi éligibles à une dégradation induite : ARN-PROTAC pour les protéines se liant à l’ARN et RIBOTAC pour la dégradation de l’ARN lui-même comme celui du SARS-CoV-2. Des dégradations induites en dehors du protéasome sont aussi connues : LYTAC, pour des chimères détournant la dégradation de protéines extracellulaires vers les lysosomes, et MADTAC, pour des chimères détournant la dégradation par macroautophagie. Plusieurs techniques, en particulier des plates-formes de criblage, la modélisation mathématique et la conception computationnelle sont utilisées pour le développement de nouveaux PROTAC efficaces.
9
HOCQUETTE, J. F., H. BOUDRA, I. CASSAR-MALEK, C. LEROUX, I. PICARD, I. SAVARY-AUZELOUX, L. BERNARD, et al. "Perspectives offertes par les approches en « omique » pour l’amélioration de la durabilité de l’élevage des herbivores." INRAE Productions Animales 22, no. 5 (December 9, 2009): 385–96. http://dx.doi.org/10.20870/productions-animales.2009.22.5.3363.
Full textAbstract:
Les mécanismes moléculaires à l’origine des processus biologiques sont gouvernés par les produits de l’expression d’une multitude de gènes dont les stratégies d’étude ont bénéficié d’avances technologiques considérables ces dernières années. En effet, alors que la biologie moléculaire était ciblée sur quelques gènes choisis selon leur fonction biologique dans les processus étudiés, les approches en «omique» permettent aujourd’hui d’étudier simultanément un grand nombre de gènes, protéines ou métabolites sans a priori sur leur fonction biologique. Ces nouvelles technologies peuvent contribuer à une meilleure connaissance de la biologie des herbivores dans une perspective d’élevage durable. Dans les exemples présentés dans cette courte synthèse, il apparaît en effet que ces approches à haut débit peuvent contribuer à améliorer l’efficacité économique des productions notamment par la détection de marqueurs de l’exposition aux mycotoxines et par une meilleure efficacité métabolique et physiologique des herbivores (partage des nutriments entre tissus et organes, différenciation du muscle pour la production de viande, régulation de l’expression des gènes par les nutriments). Les approches en «omique» peuvent aussi contribuer aux autres piliers du développement durable : bien-être animal (par la mise en évidence de marqueurs de stress), protection de l’environnement (par la maîtrise des rejets azotés par les animaux), qualité des produits (par une maîtrise de la composition en acides gras et de la qualité sensorielle des produits laitiers et carnés, et par la recherche biologique de prédicteurs de la tendreté de la viande).
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Jacquet, Marie-Elisabeth, and Goulven Kérien. "Enregistrer pour policer. Usages du registre et travail de bureau à la Lieutenance générale de police de Paris, 1730-1760." Revue d’histoire moderne & contemporaine 70-4, no. 4 (January 31, 2024): 68–93. http://dx.doi.org/10.3917/rhmc.704.0070.
Full textAbstract:
Actuellement conservées à la bibliothèque de l’Arsenal (BnF), les archives de la Lieutenance générale de police de Paris laissent apparaître durant les décennies 1740 et 1750 un véritable bond qualitatif des pratiques bureaucratiques de la police. L’accumulation de papiers se double en effet de la floraison d’un nouvel outil administratif, le registre, qui conduit à interroger la place des activités écrites dans les pratiques policières. Ainsi, avant même le célèbre mémoire de l’officier de la maréchaussée Guillauté en 1749, l’enregistrement s’impose comme l’instrument indispensable à la connaissance des populations parisiennes. Ce travail de bureau des policiers représente alors une dimension nouvelle et croissante de leur activité à côté de leur présence sur le terrain jusqu’alors dominante. D’abord apparu comme une nécessité dans le domaine de « la recherche des voleurs » avant le milieu du siècle, le recours aux pratiques d’enregistrement se propage ensuite plus largement dans la police dans le contexte réformateur des lieutenances de Berryer (1747-1757) et Sartine (1759-1774). Consacrant un nouveau style de police fondé sur la surveillance ciblée et l’enregistrement, il favorise à terme l’émergence d’une véritable culture policière de l’écrit. Cette évolution, forgée dans la pratique et marquée par l’empirisme et les tâtonnements, permet néanmoins à la police parisienne de devenir dans les années 1760, aux côtés de l’Armée et de la Marine, l’un des foyers d’une nouvelle culture administrative, ici au service de la régulation de l’ordre urbain dans la capitale du royaume.
Dissertations / Theses on the topic "Régulation ciblée de la transcription"
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Mateescu, Bogdan. "Ciblage et régulation du facteur HP1 sur la chromatine." Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066203.
Full textAbstract:
Chez les mammifères, le facteur HP1 (heterochromatin protein 1) est un acteur majeur dans les processus de formation et de régulation de la chromatine condensée. Le ciblage de HP1 sur la chromatine nécessite sa fixation sur la lysine 9 méthylée de l’histone H3 mais également la reconnaissance d’un ARN dont la nature reste à ce jour inconnue. Dans un premier temps, nous avons démontré que les modifications post-traductionnelles adjacentes à la lysine 9 de l’histone H3 (phosphorylation et acétylation) module la fixation de HP1 sur la chromatine. Par la suite nous avons montré que HP1 est impliqué dans le contrôle de la latence transcriptionnelle du virus VIH-1. Enfin, nous présentons des données suggérant que la machinerie d’ARN interférence et en particulier l’ARN viral TAR, sont impliqués dans le contrôle de la transcription du VIH-1. L’interaction potentielle entre HP1, machinerie d’ARN interférence et ARN TAR dans le control de la transcription du virus VIH-1 est discutée.
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Berodes, Maëlle. "Étude de l'importance de la phosphorylation sur l'activité transcriptionnelle du facteur de transcription GATA4 sur certains promoteurs cibles." Master's thesis, Université Laval, 2012. http://hdl.handle.net/20.500.11794/23448.
Full textAbstract:
Le facteur de transcription GATA4 est un puissant régulateur du développement cardiaque, gonadique et digestif. Bien qu'un grand nombre de ses gènes cibles soient connus, les mécanismes contrôlant son expression et son activité demeurent incertains. GATA4 est phosphorylé par la PKA en réponse à l'AMPc en serine 261 et des MAPK en serine 105. L'objectif de mon projet de maîtrise est donc de définir l'importance de ces sites de phosphorylations et plus particulièrement par les MAPK sur l'activité transcriptionnelle de GATA4 sur certains promoteurs cibles. Les résultats de transfection transitoire au phosphate de calcium montrent que la stimulation par les MAPK potentialise l'activité transcriptionnelle de GATA4 sur les promoteurs Star, Inha et Cypl9. Cette stimulation potentialise également la coopération de GATA4 avec ses partenaires transcriptionnels comme LRH1 et SF1 sur le promoteur Inha. Ceci a permits de mettre en évidence l'importance des MAPK dans la régulation de l'activité transcriptionnelle de GATA4 sur certains promoteurs cibles.
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Lagha, Mounia. "Régulation du destin musculaire chez l'embryon de souris : les cibles de Pax3." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077156.
Full textAbstract:
Pax3 agit en amont de la hiérarchie génétique contrôlant la myogenèse lors de la spécification des cellules mésodermiques multipotentes. Malgré ses fonctions essentielles, les cibles de ce facteur de transcription sont peu connues à ce jour. Afin d'identifier les cibles de Pax3, nous avons étudié le transcriptome des cellules progénitrices qui délaminent depuis les somite hypaxiaux pour coloniser le bourgeon de membre. Au stade El0. 5 de développement, cette population de cellules a l'avantage d'être dans un état non différencié. La souris Pax3GFP/+ permet d'isoler une population pure de cellules Pax3+ directement par cytométrie de flux. En utilisant des puces à ADN j'ai pu comparer le transcriptome des cellules Pax3GFP/+ à celui de cellules portant l'allèle gain de fonction où les cibles de Pax3 sont suractivées. Cette étude à permis l'identification de 200 cibles putatives dont 3 ont fait l'objet d'une analyse approfondie in vivo. D'abord, j'ai montré que la signalisation FGF est régulée par Pax3, notamment par l'activation directe du gène codant pour le récepteur Fgfr4 et Sproutyl, un inhibiteur intracellulaire de cette voie de signalisation. Cette double régulation permet de moduler l'entrée des cellules progénitrices dans la voie de différentiation musculaire. Deuxièmement, j'ai identifié une nouvelle interaction génétique entre les gènes Foxc2 et Pax3 : ces deux gènes se répriment mutuellement. La boucle d'inhibition réciproque entre les gènes Pax3/Pax7 et Foxc2 module le choix de destin musculaire au sein du dermomyotome. Enfin, j'ai montré que le gène Itm2a codant pour une protéine transmembranaire est sous le contrôle direct de Pax3. Afin d'étudier le rôle de Itm2a, j'ai invalidé ce gène chez le souris, avec des résultats potentiellement intéressants sur l'intégrité du somiteIn the mouse embryo, Pax3, which encodes a paired and homeodomain transcription factor, regulates the entry of muscle progenitor cells into the myogenic program and ensures their survival. In order to identify Pax3 targets in vivo in the myogenic context, we decided to focus on a subpopulation of Pax3+ cells, namely the muscle progenitors that migrate to the forelimb bud, which, at El0. 5, are not yet differentiated. We have used the Pax3GFP/+ allele to directly isolate a pure population of muscle progenitor cells by FACS sorting and analyzed their transcriptome by comparing Pax3GFP/+ to Pax3PAX3~FKHR/GFP cells where Pax3 targets genes are up-regulated. This screen led to the identification of 200 putative Pax3 target genes, 3 of which have been validated and further analysed. First, we have shown that the FGF signaling pathway is regulated by Pax3, notably through the direct activation of the gene encoding the Fgfr4 receptor and the intracellular inhibitor Sproutyl. We propose that Pax3 orchestrates the effects of the FGF signaling pathway to modulate the balance between a progenitor state and a differentiated state. Second, we establish that Pax3 and Foxc2 repress each other through a negative feedback loop,/with important consequences for myogenesis when this loop is perturbed. We propose that this equilibrium is required for cell fate choices in the dermomyotome. Third, the gene encoding the transmembrane protein Itm2a is directly regulated by Pax3 and its function during development has been studied by generating an Itm2a conditional allele, with potentially interesting results on somite integrity in the mutant embryos
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Steunou, Anne-Lise. "Régulation de l'expression génique dans les mélanomes : implication des facteurs de transcription N Oct-3 et HIF." Toulouse 3, 2010. http://www.theses.fr/2010TOU30207.
Full textAbstract:
La protéine N Oct-3 (Brn-2 / POU3F2) joue un rôle clairement démontré dans la prolifération des mélanomes mais les mécanismes moléculaires associés demeurent méconnus. En collaboration avec l’équipe du Dr L. Larue à l’Institut Curie d’Orsay, le rôle de cette protéine et de la phosphorylation de son domaine de liaison à l’ADN dans la prolifération au sein du lignage mélanocytaire a été mis en évidence et les mécanismes moléculaires associés à ce processus élucidés. D’autre part, en collaboration avec l’équipe du Dr I. Davidson à l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire d’Illkirch, j’ai participé à la caractérisation exhaustive des gènes cibles de N Oct-3 dans la lignée de mélanome 501-mel. Je me suis également intéressée durant ma thèse aux facteurs de transcription induits par l’hypoxie HIF (Hypoxia Inducible Factor), des acteurs clé de l’angiogenèse impliqués dans de nombreuses pathologies parmi lesquelles les cancers et en particulier les mélanomes. Afin de caractériser les complexes de régulation de la transcription engageant la protéine HIF-2, j’ai entrepris l’identification des partenaires nucléaires de cette protéine dans les mélanomes à l’aide d’une stratégie protéomique. Ce travail a permis de mettre en évidence de nouveaux interactants de la protéine HIF-2 parmi lesquels se trouvent deux facteurs de transcription qui jouent un rôle central dans la régulation de l’expression génique au sein des mélanomes : MITF et SOX10 ainsi que la protéine Béta-caténine, protéine centrale de la voie Wnt/Béta-caténine retrouvée dérégulée dans environ 30% des mélanomesN Oct-3 (Brn-2 / POU3F2) is a master gene of melanoma proliferation. However, the molecular mechanisms associated with N Oct-3 induced melanoma proliferation are still not well understood. In collaboration with Dr L. Larue’s team at Marie Curie Institute in Orsay, I have demonstrated the role of this protein and particularly the phosphorylation of its DNA binding domain on the proliferation in melanocyte lineage proliferation and elucidated the molecular mechanisms associated with this process. Moreover, in collaboration with Dr I. Davidson’s team from the Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology in Illkirch, I have participated to the exhaustive analysis of N Oct-3 target genes in the 501-mel melanoma cell line. Furthermore, during my Ph. D. , I have also deal with transcription factors induced by hypoxia known as HIF (Hypoxia Inducible Factor) proteins. These proteins play a crucial role in angiogenesis and are involved in numerous pathologies as cancers and in particular melanomas. In order to characterize transcriptional complexes involving HIF-2 protein, I used a proteomic approach to identify nuclear protein partners of HIF-2 in melanomas. Our data revealed new interesting partners of HIF-2 protein like the transcription factors MITF and SOX10, two factors demonstrated as essential regulators of gene expression in melanomas, as well as Béta-catenin, a central protein of the Wnt/Béta-catenin pathway deregulated in more than 30% of melanomas
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Devidal, Audrey. "Mécanismes et fonctions du ciblage centrométrique de NF-E2p18/MafK, sous-unité du facteur transcriptionnel érythroide NF-E2." Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077133.
Full text
6
Yi, Jia. "The Role of Convergent Transcription in Regulating Alternative Splicing : Targeted Epigenetic Modification via Repurposed CRISPR/Cas9 System and Its Impact on Alternative Splicing Modulation." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS382.
Full textAbstract:
L'épissage alternatif de l'ARN précurseur est un processus co-transcriptionnel qui affecte la grande majorité des gènes humains et contribue à la diversité des protéines. Le dérèglement d'un tel processus est impliqué dans diverses maladies, y compris la tumorigènes. Cependant, les mécanismes qui régulent ces processus restaient à caractériser. Dans cette étude, nous avons montré que les perturbations de l'épissage alternatif étaient corrélées aux dérèglements de la transcription convergente et de la méthylation de l'ADN. Une transcription convergente peut être générée entre des paires de gènes voisins en en orientation opposée, ou entre des amplificateurs intragéniques et leur gène hôte. CENPO et ADCY3 ont été identifiés comme une paire de gènes de transcription convergentes. Nous avons constaté, dans un modèle de progression tumorale du cancer du sein, que le changement d'épissage de l'exon22 variant d'ADCY3 était corrélé à une augmentation de sa transcription qui allait contre celle de CENPO. En utilisant le système de répression ciblée de la transcription CRISPRi, nous avons démontré que l’inhibition de la transcription de CENPO ne pouvait pas inverser l'altération d'épissage alternatif d'ADCY3 dans les cellules cancéreuses (DCIS). Un activateur intragénique actif a été identifié dans l'intron16 du gène CD44, en aval de ses exons alternatifs. En utilisant le système d'activation ciblée de transcription CRISPRa, nous avons montré que l’augmentation de la transcription de CD44 ne pouvait pas modifier l'épissage alternatif de CD44 dans les cellules DCIS. Ces résultats suggèrent que la modification de transcription convergente par des changements d’activité des promoteurs ne permet pas d’altérer l'épissage alternatif de ADCY3 et CD44 dans les cellules DCIS. Cependant, en remplaçant l'amplificateur intragénique par un promoteur inductible, nous avons constaté que l'activation de la transcription intragénique augmentait le niveau d'inclusion de plusieurs exons alternatifs de CD44 dans les cellules HCT116. Ce résultat suggère que la transcription convergente local pourrait avoir un impact direct sur l'épissage alternatif de CD44. De plus, en utilisant le système de méthylation de l'ADN ciblée CRISPR/dCas9-DNMT3b, nous avons démontré que la méthylation de l'ADN au niveau des exons variants pouvait modifier l'épissage alternatif de CD44. Ce travail de thèse a également exploré les limites et la faisabilité de l'étude de l'épissage alternatif avec des outils moléculaires basés sur le système CRISPRAlternative splicing of precursor RNA is a co-transcriptional process that affects the vast majority of human genes and contributes to protein diversity. Dysregulation of such process is implicated in various diseases, including tumorigenesis. However, the mechanisms regulating these processes were still to be characterized. In this study, we showed that perturbations of alternative splicing correlated with dysregulations of convergent transcription and DNA methylation. Convergent transcription could be generated between pairs of neighboring genes in opposite orientation, or between intragenic enhancers and their host gene. CENPO and ADCY3 was identified as a convergent transcription gene pair. We found, in a tumor progression model of breast cancer, that the splicing change of the ADCY3 variant exon22 correlated with an increase of its transcription that went against that of CENPO. By using targeted transcription repression system CRISPRi, we demonstrated that downregulating the transcription of CENPO could not reverse the alternative splicing alteration of ADCY3 in cancer cells (DCIS). An active intragenic enhancer was identified in the intron16 of CD44, at the downstream of its alternative exons. By using targeted transcription activation system CRISPRa, we showed that upregulating the transcription of CD44 could not alter the alternative splicing of CD44 in DCIS cells. These results suggest that convergent transcription modulation through changes of promoter activity does not alter the alternative splicing of ADCY3 and CD44 in DCIS cells. However, through replacing the intragenic enhancer by an inducible promoter, we found that intragenic transcription activation increased the inclusion level of several alternative exons of CD44 in HCT116 cells. This result suggested that local convergent transcription could have a direct impact on the alternative splicing of CD44. Furthermore, by using targeted DNA methylation system CRISPR/dCas9-DNMT3b, we showed that DNA methylation at variant exons could directly modify CD44 alternative splicing. This thesis work also explored the limitation and feasibility of studying alternative splicing with repurposed CRISPR systems
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Jangal, Maïka. "Implication de TLE3 et KDM5A dans la régulation de la transcription des gènes cibles du récepteur des œstrogènes ERα." Thèse, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/8952.
Full textAbstract:
Dans le noyau cellulaire, l’ADN est compacté autour de petites protéines appelées histones
formant ainsi le nucléosome, unité de base de la chromatine. Les nucléosomes contrôlent la
liaison des facteurs de transcription à l’ADN et sont ainsi responsables de la régulation des
processus cellulaires tels que la transcription. Afin de permettre l’expression des gènes, la
chromatine est remodelée, c’est-à-dire que les nucléosomes sont repositionnés de manière
à ce que la machinerie générale de la transcription puisse atteindre l’ADN afin de produire
l’ARN messager. La moindre petite modification dans la fonction des facteurs de
transcription ou des enzymes responsables du remodelage de la chromatine entraine des
variations d’expression des gènes, et donc des maladies telles que les cancers.
Le cancer du sein est le cancer le plus couramment développé chez les femmes. Cette
maladie est principalement causée par l’activité du récepteur des œstrogènes ERα et de ses
co-régulateurs ayant, pour la plupart, un rôle direct sur le remodelage de la chromatine.
Afin de mieux comprendre le développement et la progression du cancer du sein, nous
avons décidé d’étudier le rôle de deux co-régulateurs de ERα, TLE3 et KDM5A, impliqués
dans le remodelage de la chromatine et dont la fonction dans le cancer du sein est
indéterminée.
Nous avons démontré que TLE3 est un partenaire d’interaction du facteur pionnier FoxA1,
facteur nécessaire à la liaison de ERα sur l’ADN pour la transcription des gènes cibles de
ce récepteur. L’interaction de TLE3 avec FoxA1 inhibe la liaison de ERα à l’ADN en
absence d’œstrogènes, via le recrutement de HDAC2 qui déacétyle la chromatine,
empêchant alors l’activation fortuite de la transcription en absence de signal. Quant à
KDM5A, malgré sa réputation de répresseur de la transcription, dans le cancer du sein,
cette déméthylase de H3K4me2/3 est un coactivateur de ERα, dû à son rôle direct sur
l’expression du récepteur.
8
Marques, Maud. "Étude de la régulation de l'expression de gènes cibles du récepteur aryl hydrocarbone dans des cellules cancéreuses de la glande mammaire." Thèse, Université de Sherbrooke, 2012. http://hdl.handle.net/11143/6557.
Full textAbstract:
Notre laboratoire s'intéresse aux mécanismes impliqués dans la régulation de l'expression génique et plus particulièrement au rôle de la chromatine dans cette régulation. En effet, chez les eucaryotes l'ADN est compactée autour de protéines appelées histones créant ainsi des nucléosomes lesquels forment une structure plus complexe, la chromatine. Cette dernière est une barrière aux processus cellulaires touchant l'ADN dont la transcription. La compréhension de la régulation de la structure de la chromatine est essentielle pour saisir les variations de l'expression génique. Mon projet de doctorat a porté sur l'étude de la régulation des gènes cibles du récepteur aryl hydrocarbone (AhR), CYP1A1 et CYP1B1, et plus particulièrement sur le rôle du variant d'histone H2A.Z dans l'expression de ces gènes. AhR est un senseur moléculaire auquel va [i.e. vont] se lier de nombreux polluants appartenant principalement à ces deux grandes familles : les hydrocarbones aromatiques halogènes (HAH) et les hydrocarbones aromatiques polycycliques (PAH). En réponse à la liaison de ces polluants, AhR va induire l'expression de ses gènes cibles. CYP1A1 et CYP1B1 sont impliquées dans le métabolisme de l'estradiol (E2) en 2hydroxyestradiol et 4-hydroxyestradiol respectivement. Il a été proposé qu'une diminution du ratio CYP1A1/CYP1B1 soit importante pour l'initiation du cancer du sein. Au cours de mon doctorat, j'ai pu mettre en évidence un rôle du variant H2A.Z dans la régulation de l'expression de CYP1A1 et CYP1B1. J'ai aussi pu montrer que le statut de ER[alpha] déterminait l'importance de H2A.Z lors de l'induction de CYP1A1. De plus, nous avons observé que la déplétion de H2A.Z induit une augmentation de la méthylation de l'ADN au promoteur de CYP1A1. En parallèle, nous avons confirmé que ER[alpha] réprime spécifiquement l'induction de CYP1A1 sans affecter celle de CYP1B1. Nos résultats montrent qu'en présence de TCDD et d'E2, ER[alpha] et DNMT3B sont recrutés au promoteur de CYP1A1, ce qui conduit à une augmentation de la méthylation du promoteur de CYP1A1 et conséquemment à une diminution de son induction. AhR possède de nombreux ligands d'origine très variée qui peuvent être aussi bien toxiques que bénéfiques. Nous avons choisi de comparer deux de ces ligands : le TCDD et le DIM. Au cours de ces travaux, nous avons montré que le DIM utilisé à forte concentration (>50[mu]M) induit les gènes cibles de AhR (CYP1A1 et CYP1B1) mais aussi un arrêt de la croissance et la mort des cellules. À l'opposé, le traitement avec des concentrations plus faible [i.e. faibles] de DIM (10[mu]M) induit principalement les gènes cibles de ER[alpha] (TFF1 et GREB1) et la prolifération des cellules. Nous avons aussi montré que l'activation de ER[alpha] par le DIM est due à l'action de la protéine kinase A (PKA). En effet, l'inhibition de la PKA ainsi que la déplétion de ER[alpha] abolissent les effets du DIM sur l'expression de GREB1 et CYPIA1 ainsi que sur la prolifération cellulaire. En conclusion, nous avons dans un premier temps mis en évidence le rôle de deux protéines, DNMT3B et H2A.Z, dans la régulation de CYP1A1 dans les cellules MCF7. Nous avons ainsi découvert un nouveau corépresseur partenaire de ER[alpha] en DNMT3B et nous avons proposé une nouvelle façon pour ER[alpha] de promouvoir la carcinogenèse en dérégulant le ratio CYP1A1/CYP1B1. Dans un deuxième temps, nous avons montré que la concentration de DIM utilisée dans les expériences peut conduire à des résultats diamétralement opposés sur la croissance cellulaire.
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Bouchard, Marie France. "Fonctions aberrantes des facteurs de transcription GATA chez l'humain : régulation de l'expression ectopique du gène CYP19A1 par GATA 3/4 dans les cellules de cancer du sein et effet des mutations ponctuelle de GATA4 sur la régulation de ses gènes cibles gonadiques." Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21206.
Full textAbstract:
Plusieurs pathologies humaines sont associées à l'altération de l'expression ou de la fonction de facteurs de transcription GATA. L'hyperméthylation, l'hypoacétylation ou la surexpression des gènes GALA sont observées dans plusieurs types de cancers. Des mutations ponctuelles des gènes GATA sont aussi à l'origine de graves maladies congénitales. Plus de 60% des tumeurs du sein sont dépendantes des estrogènes et produisent elles-mêmes les hormones nécessaires à leur croissance. Cette production aberrante d'estrogènes est causée par la surexpression de l'enzyme aromatase, codée par le gène CYP19A1. L'utilisation ectopique dans les tumeurs du sein du promoteur PII du gène CYP19A1, normalement spécifique à l'ovaire et régulé par la voie de signalisation AMPc/PKA, est reconnue comme étant responsable de la surexpression de l'enzyme et de la production inappropriée d'estrogènes par les tumeurs. Les facteurs GATA sont impliqués dans la régulation du promoteur PII de CYP19A1 dans les gonades. J'ai démontré que GATA3 et/ou GATA4 sont exprimés dans plusieurs lignées cellulaires de cancer du sein. En réponse à l'activation de la voie de signalisation AMPc/PKA, GATA3/4 et le récepteur nucléaire LRH1 coopèrent de façon synergique pour moduler l'activité du promoteur PII dans les cellules de cancer du sein MCF-7. Ces résultats fournissent un nouveau mécanisme dépendant de GATA pour expliquer l'expression aberrante de l'enzyme aromatase dans les tumeurs du sein. Les mutations hétérozygotes connues de GATA4 ségrègent avec de graves défauts cardiaques congénitaux. GATA4 est un important régulateur du développement cardiaque mais aussi un marqueur précoce du développement gonadique. Toutefois, aucune des mutations connues de GATA4 n'affecte le développement ou la fonction gonadique des individus porteurs. L'effet des différentes mutations de ce facteur sur la régulation de l'expression de ses cibles gonadiques demeurait par contre inconnu. J'ai étudié cinq mutations différentes du facteur GATA4. J'ai démontré que certaines de ces mutations affectent significativement la fonction de GATA4 dans un contexte de régulation de l'expression de gènes gonadiques. Mes résultats démontrent que malgré l'absence d'un phénotype observable, la plupart des mutations de GATA4 réduisent significativement sa capacité d'activer l'expression de ses gènes cibles sans affecter sa capacité à se lier à l'ADN ou celle de recruter ses co-activateurs transcriptionnels. Dans l'ensemble, les résultats présentés dans ma thèse démontrent comment les facteurs GATA exprimés dans un contexte tumoral contribuent à l'expression aberrante de CYP19A1 dans les cellules cancéreuses du sein selon un mécanisme rappelant celui menant à l'expression gonadique de ce gène et d'autre part comment l'altération de la séquence peptidique du facteur GATA4, telle qu'observée dans de nombreuses malformations cardiaques congénitales, affecte la fonction de ce facteur de transcription dans la régulation de l'expression de ses cibles gonadiques.
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Taffin, de Tilques Mathilde de. "Contrôle transcriptionnel de l'identité musculaire chez la drosophile : modules cis-régulateurs et gènes cibles directs de Collier." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2232/.
Full textAbstract:
Les facteurs de transcription (FT) COE (Col-EBF) sont conservés chez les métazoaires et participent au contrôle de divers processus biologiques : hématopoïèse, neurogenèse, myogenèse. Leur dérégulation entraîne de graves dysfonctionnements chez les mammifères (défauts de spécification des lymphocytes B, de sous-types neuronaux. . . ). Cependant les gènes cibles régulés par les FT COE restent majoritairement inconnus. Notre équipe utilise la drosophile comme système modèle pour étudier la spécificité d'action des FT COE selon le contexte cellulaire. Mon travail de thèse est centré sur l'identification de gènes cibles directement régulés par Collier (Col) et la caractérisation des modules cis-régulateurs associés. J'ai identifié un ensemble de gènes cibles de Col par des expériences d'immuno-précipitation de la chromatine (ChIP-SEQ). Cette analyse m'a permis d'identifier le motif ADN sélectivement reconnu par Col in vivo, et de montrer que cette reconnaissance est contextuelle. Plusieurs gènes cibles ont été validés par des expériences d'hybridation in situ et d'analyse fonctionnelle de leurs CRM, parmi lesquels une majorité d'autres FTs. L'ensemble des résultats révèle une complexité inattendue des réseaux de régulation transcriptionnelle contrôlant l'identité musculaire chez la drosophile et confirme que Col est un acteur majeur de différents réseaux dans différents tissus embryonnaires. Au vu de la conservation des FTs COE au cours de l'évolution, les conclusions de cette étude modèle chez la drosophile apportent un éclairage nouveau sur les études en cours sur des modèles mammifèresThe COE (Collier/Early B cell Factor) family is a metazoan-specific family of transcription factors (TF) that are involved in the control of numerous biological processes, including hematopoiesis, neurogenesis and muscle identity. Mutant analysis of COE TFs across several organisms showed defects in the specification of different cell types, like neuron subtypes or, in mammalians, B lymphocytes and brown adipocytes. However, the COE target genes are mostly unknown. Drosophila (fruit fly) is an excellent model to study the functional diversity of COE TFs. The core of my PhD work was the identification of Collier direct target genes in the DA3 muscle lineage, and the characterization of the corresponding CRM to better understand how COE proteins activate specific target genes in a tissue-dependent manner. I performed chromatin immuno-precipitation on whole embryos followed by systematic sequencing of the immuno-precipitated fragments (ChIPseq). By bio-informatics, I identified Col in vivo binding motif and showed that Col binding in vivo is context-dependent. Several candidate genes were validated by in situ hybridizations and functional analysis of the Col binding CRM. TF are over-represented among these targets. All together, the results reveal an unexpected complexity of gene regulatory networks that control muscle identity in Drosophila and confirm the critical role for Col in several transcription regulatory networks in the embryo. Considering the evolutionary conservation of COE proteins and their in vivo DNA binding properties, these results bring new insight into the complexity of COE function in other organisms, including mammals
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Klaus, Grasser, ed. Regulation of transcription in plants. Oxford: Blackwell Pub., 2006.
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Eukaryotic transcription factors. 4th ed. Oxford: Academic, 2004.
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Latchman, David S. Eukaryotic transcription factors. 5th ed. Great Britain: Academic Press, 2008.
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Latchman, David S. Eukaryotic transcription factors. 5th ed. Amsterdam: Elsevier/Academic Press, 2008.
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T, Smale Stephen, and NetLibrary Inc, eds. Transcriptional regulation in eukaryotes: Concepts, strategies, and techniques. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2000.
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Bryan, Cullen, and Roche-UCLA Symposium on Mechanisms of Control of Gene Expression (1987 : Steamboat Springs, Colo.), eds. Mechanisms of control of gene expression: Proceedings of a Roche-UCLA Symposium, held at Steamboat Springs, Colorado, March 29-April 4, 1987. New York: Liss, 1988.
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E, Davies K., and Tilghman Shirley M, eds. Gene expression and its control. Plainview, N.Y: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991.
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Y, Chen Irvin S., ed. Transacting functions of human retroviruses. Berlin: Springer-Verlag, 1995.
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M, Brown William, and Philip M. Brown. Transcription. Taylor & Francis Group, 2001.
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M, Brown William, and Philip M. Brown. Transcription. Taylor & Francis Group, 2001.
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