Dissertations / Theses on the topic 'Régime riche en amidon'

Face au développement accru de souches de strongles résistantes aux anthelminthiques chimiques et aux impacts négatifs de ces derniers sur la santé digestive des chevaux et sur l’environnement, la nécessité de trouver des alternatives de contrôle des infections aux strongles chez le cheval est aujourd’hui un enjeu majeur. L’étude des relations portées par le triptyque helminthes – microbiote – immunité du gros intestin de l’hôte en utilisant l’alimentation comme levier de son équilibre pourrait permettre de développer des solutions naturelles et durables. Cette thèse a étudié les effets directs et indirects (médiés par le microbiote et l’immunité du gros intestin équin) de la modulation de la composition du régime alimentaire du cheval ainsi que de l’inclusion de granulés déshydratés de Sainfoin (Onobrychis Viciifolia), une plante riche en polyphénols, connue pour exercer des propriétés anthelminthiques chez d’autres espèces herbivores. Les résultats ont montré que l’excrétion des œufs de strongles augmentait lorsque les chevaux étaient nourris avec un régime riche en amidon en comparaison d’un régime riche en fibres. En parallèle, une dysbiose du microbiote du gros intestin équin était constatée ce qui suggère un rôle de l’écosystème microbien sur la fertilité des strongles. Dans les différentes études in vivo menées, l’effet anthelminthique des granulés de sainfoin était variable et semblait être influencé par leur composition polyphénoliques. L’étude in vitro de l’effet anthelminthique de plusieurs granulés déshydratés de sainfoin, en parallèle de l’analyse métabolomique de leurs profils en polyphénols a permis de mettre en avnt un profil polyphénolique antiparasitaire d’intérêt. Globalement, les résultats de cette thèse montrent que les interventions nutritionnelles pourraient représenter une bonne alternative de contrôle des infections aux strongles équin, et que nourrir les chevaux avec une alimentation qui préserve l’équilibre du tryptique helminthes – microbiote – immunité pourrait être la première étape clé
With the increasing development of strongyle strains resistant to chemical anthelmintics and their negative impact on the digestive health of horses and the environment, the need to find alternative ways to control strongyle infections in horses is now a key research question. Nutritional adjustments resulting in the maintenance of a stable and healthy intestinal ecosystem, could be a natural and sustainable way to control helminth infections, by promoting host tolerance. This thesis aimed to investigate the direct and indirect effects of modulating the composition of the equine diet and including dehydrated granules of sainfoin (Onobrychis Viciifolia), a polyphenol-rich plant known to have anthelmintic properties in other herbivorous species. The results showed that strongyles egg excretion increased when horses were fed a high starch diet compared to ahigh fiber diet. At the same time, a dysbiosis of the equine colonic microbiota was observed, suggesting indirect effects mediated by the latter. The anthelmintic effect of sainfoin granules was variable and appeared to be influenced by their polyphenolic composition. The study of several dehydrated sainfoin granules in vitro, in parallel with the metabolomic analysis of their polyphenolic profiles, opened the possibility of an antiparasitic polyphenolic profile of interest. In conclusion, the results of this work show that nutritional interventions could be a good alternative for the control of strongyles infections in horses, and that providing horses with a diet that preserves the balance of the helminth-microbiota-immunity tryptic could be the first key step

Les débits des processus de renouvellement de cholestérol, absorption intestinale, sécrétion interne, excrétion fécale et urinaire et transformation de cholestérol en acides biliaires, sont déterminés par la méthode d’équilibre isotopique double du cholestérol chez des hamsters recevant un aliment témoin (T) ou un aliment lithogène (L). L'absorption intestinale du cholestérol est la sécrétion interne et l'excrétion fécale de cholestérol sont doublées chez les hamsters (L) comparé au hamster (T). L'augmentation de la sécrétion interne du cholestérol des hamsters (L) est liée à l'accroissement de la cholestérogenèse hépatique et, à un degré moindre, intestinale. La biosynthèse des hamsters (L) n'est pas différente de celle des hamsters (T), mais représente seulement 35 % des entrées du cholestérol dans l'organisme chez les premiers, contre 52 % chez les seconds. Le cholestérol de la bile et des calculs et celui transformé en acides biliaires proviennent du cholestérol hépatique rapidement échangeable avec le cholestérol du plasma. La lithiase biliaire résulte donc de la disjonction des synthèses hépatiques du cholestérol et des acides biliaires. La substitution du saccharose de l'aliment lithogène par un amidon de maïs riche en amylose, autoclavé (hamsters E), prévient la formation des calculs biliaires et diminue de 54% la concentration du cholestérol plasmatique essentiellement dans les HDL. Chez ces animaux comparés aux hamsters (L), la biosynthèse et le pool des acides biliaires sont doublés alors que l'activité de la HMG-CoA réductase hépatique n'est pas modifiée. Cet amidon lève donc la disjonction des synthèses hépatiques du cholestérol et des acides biliaires. La concentration et la sécrétion des acides biliaires dans la bile sont augmentées et celles du cholestérol sont diminuées, induisant une baisse de 70% de l'index lithogénique. Cet amidon réduit la production des métabolites microbiens des acides biliaires. L'amidon riche en amylose exerce ainsi des effets antilithiasique, hypocholestérolémiant et antimicrobien très intéressants
By using an isotopic equilibrium method, the rates of cholesterol turnover processes, i. E. Dietary cholesterol absorption, cholesterol synthesis, cholesterol excretion in the faeces and urine, and bile acid synthesis, were determined in hamsters ingesting a control diet (T) or a lithogenic diet (L). Dietary cholesterol absorption was reduced by 30 %, cholesterol synthesis and cholesterol fecal excretion were twice higher in the L group than in the T group. The increase of cholesterogenesis in lithiasic animals took place essentially in the liver. Bile acids biosynthesis did not differ in the two groups, but represented only 35 % of cholesterol output in L group versus 52 % in the T group. The lithogenic diet prevented the acidic transformation of cholesterol. The specific activity of cholesterol at the isotopic equilibrium were of the same order in the liver, plasma, bile, and gallstones. This suggests that the novo hepatic synthesised cholesterol were rapidely mixed with plasma cholesterol before biliary secretion. The replacement of sucrose in the lithogenic diet by an amylomaize starch, autoclaved (E group) prevented gallstones formation and reduced by 54 % plasma cholesterol mainly in the HDL. In the E group compared with L group, bile acid biosynthesis and pool were doubled but the HMG-coA reductase activity was not modified. This starch stimulates the acidic transformation of cholesterol input which become similar to that of control hamster. The concentration and the secretion of bile acids. Lnto the bile were enhanced whereas those of biliary cholesterol were diminished. Thus, the lithogenic index strongly decreased. This starch strongly reduced microbial degradation of bile acids. An autoclaved amylomaize starch is, thus able to desaturate the bile, to lower the level of plasma cholesterol and to reduce microbial effects

La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus répandue dans le monde. Il existe de nombreux facteurs de risque dont le principal est l’âge mais également le diabète et l’obésité. Les principales affections neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer sont l’atrophie cérébrale, les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires formées de la protéine tau hyper- et anormalement phosphorylée. Cette altération dans la phosphorylation de tau peut s’expliquer par un déséquilibre entre les kinases et les phosphatases. Une altération du métabolisme du glucose et une résistance à l’insuline sont aussi observées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. De plus, une atrophie cérébrale et des dégénérescences neurofibrillaires ont été observées chez des patients souffrant d’obésité et de diabète. Il semble donc qu’il y ait un lien étroit entre la pathologie tau, l’obésité et le diabète. Différentes études ont cherché à déterminer l’impact d’un régime riche en gras sur la pathologie tau mais les résultats sont controversés. Etant donné que l’obésité est un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer, mon hypothèse est qu’un régime riche en gras peut induire une hyperphosphorylation de tau. Cependant nous aimerions voir si l’obésité peut être un facteur de risque sans être accompagnée d’une résistance à l’insuline. En effet, jusqu’à présent, les études montrent principalement le rôle de la résistance à l’insuline comme facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer. Mon objectif est donc d’étudier l’impact d’un régime riche en gras sur la protéine tau, dans un modèle de souris sauvages et de souris hTau (un modèle qui exprime la protéine tau humaine sans mutations) et de déterminer les mécanismes impliqués. Après un régime riche en gras, nous n’avons pas observé de modifications significatives de la phosphorylation de tau chez les souris hTau, seulement une augmentation significative chez les mâles sauvages et une diminution significative chez les femelles sauvages. Ces résultats nous poussent à penser que les souris hTau pourraient être résistantes à l’impact d’un régime riche en gras, contrairement aux souris sauvages.
La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus répandue dans le monde. Il existe de nombreux facteurs de risque dont le principal est l’âge mais également le diabète et l’obésité. Les principales affections neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer sont l’atrophie cérébrale, les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires formées de la protéine tau hyper- et anormalement phosphorylée. Cette altération dans la phosphorylation de tau peut s’expliquer par un déséquilibre entre les kinases et les phosphatases. Une altération du métabolisme du glucose et une résistance à l’insuline sont aussi observées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. De plus, une atrophie cérébrale et des dégénérescences neurofibrillaires ont été observées chez des patients souffrant d’obésité et de diabète. Il semble donc qu’il y ait un lien étroit entre la pathologie tau, l’obésité et le diabète. Différentes études ont cherché à déterminer l’impact d’un régime riche en gras sur la pathologie tau mais les résultats sont controversés. Etant donné que l’obésité est un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer, mon hypothèse est qu’un régime riche en gras peut induire une hyperphosphorylation de tau. Cependant nous aimerions voir si l’obésité peut être un facteur de risque sans être accompagnée d’une résistance à l’insuline. En effet, jusqu’à présent, les études montrent principalement le rôle de la résistance à l’insuline comme facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer. Mon objectif est donc d’étudier l’impact d’un régime riche en gras sur la protéine tau, dans un modèle de souris sauvages et de souris hTau (un modèle qui exprime la protéine tau humaine sans mutations) et de déterminer les mécanismes impliqués. Après un régime riche en gras, nous n’avons pas observé de modifications significatives de la phosphorylation de tau chez les souris hTau, seulement une augmentation significative chez les mâles sauvages et une diminution significative chez les femelles sauvages. Ces résultats nous poussent à penser que les souris hTau pourraient être résistantes à l’impact d’un régime riche en gras, contrairement aux souris sauvages.
Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the world. There are many risk factors, the most important of which are age, but also diabetes and obesity. The main neuropathological disorders of Alzheimer's disease are cerebral atrophy, amyloid plaques and neurofibrillary tangles formed by hyper- and abnormally phosphorylated tau protein. This alteration in the phosphorylation of tau can be explained by an imbalance between the kinases, and the phosphatases. Impaired glucose metabolism and insulin resistance is also observed in brain of patients with Alzheimer’s disease. On the other hand, brain atrophy and neurofibrillary tangles have been observed in patients suffering from obesity and diabetes. It therefore seems that there is a close link between tau pathology, obesity and diabetes. Different studies have sought to determine the impact of a high-fat diet on tau pathology but the results are controversial. Since obesity is a risk factor for Alzheimer's disease, my hypothesis is that a high-fat diet can induce hyperphosphorylation of tau without being accompanied by insulin resistance. However, we would like to see if obesity can be a risk factor without insulin resistance. Indeed, so far, studies have mainly shown the role of insulin resistance as a risk factor for Alzheimer's disease. My goal is to study the impact of a high-fat diet on tau protein, in a model of wild-type mice and hTau mice (a model that expresses human tau protein without mutations) and to determine the mechanisms involved. Following a high-fat diet, we did not observe any significant changes in tau phosphorylation in hTau mice, only a significant increase in wild-type males and a significant decrease in wild-type females. These results lead us to believe that hTau mice appear to be resistant to the impact of a high-fat diet, unlike wild-type mice.
Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the world. There are many risk factors, the most important of which are age, but also diabetes and obesity. The main neuropathological disorders of Alzheimer's disease are cerebral atrophy, amyloid plaques and neurofibrillary tangles formed by hyper- and abnormally phosphorylated tau protein. This alteration in the phosphorylation of tau can be explained by an imbalance between the kinases, and the phosphatases. Impaired glucose metabolism and insulin resistance is also observed in brain of patients with Alzheimer’s disease. On the other hand, brain atrophy and neurofibrillary tangles have been observed in patients suffering from obesity and diabetes. It therefore seems that there is a close link between tau pathology, obesity and diabetes. Different studies have sought to determine the impact of a high-fat diet on tau pathology but the results are controversial. Since obesity is a risk factor for Alzheimer's disease, my hypothesis is that a high-fat diet can induce hyperphosphorylation of tau without being accompanied by insulin resistance. However, we would like to see if obesity can be a risk factor without insulin resistance. Indeed, so far, studies have mainly shown the role of insulin resistance as a risk factor for Alzheimer's disease. My goal is to study the impact of a high-fat diet on tau protein, in a model of wild-type mice and hTau mice (a model that expresses human tau protein without mutations) and to determine the mechanisms involved. Following a high-fat diet, we did not observe any significant changes in tau phosphorylation in hTau mice, only a significant increase in wild-type males and a significant decrease in wild-type females. These results lead us to believe that hTau mice appear to be resistant to the impact of a high-fat diet, unlike wild-type mice.

L’augmentation de la consommation de fructose dans les pays industrialisés participe à la survenue de maladies nutritionnelles. L’intestin adapte sa capacité d’absorption rapidement lors d’un repas et à long terme en fonction du régime alimentaire. Le transporteur GLUT2 est au cœur de ces processus d’adaptation. En effet, il détecte les concentrations de sucre environnant et modifie la transcription de gènes dans l’entérocyte. Après un repas sucré, il est recruté à la membrane apicale des entérocytes et augmente rapidement la capacité de transport de sucre. La présence apicale de GLUT2 est transitoire et dépendrait d’une balance entre le signal sucre luminal et un signal insuline basolatéral qui induit l’endocytose de GLUT2 et freine l’absorption. Un apport chronique de fructose induit une intolérance au glucose et une résistance à l’insuline et inhibe le trafic apical de GLUT2 chez la souris. L’apport prolongé en fructose maintient alors l’entérocyte dans une configuration d’absorption maximale des sucres.

La plasticité digestive est reconnue comme un trait adaptatif permettant aux individus de faire face à des variations de la qualité nutritive des ressources alimentaires. Nous avons comparé la morphologie digestive et la digestibilité du brout ligneux des cerfs de Virginie introduits à l’île d’Anticosti avec celle des cerfs de la population continentale source. Plusieurs traits de la morphologie digestive se sont avérés être plus grands chez le cerf à l’île d’Anticosti que chez le cerf continental. Toutefois, peu de différences ont été détectées au niveau de la digestibilité entre les deux populations. La plasticité digestive, particulièrement au niveau du rumen-réticulum, semble impliquée dans la réponse digestive du cerf face aux conditions alimentaires sous-optimales de l’île d’Anticosti et contribue probablement à améliorer son efficacité digestive.
Digestive plasticity is recognized as an adaptive trait that enables individuals to cope with variations in the quality of food resources. We compared the digestive morphology and the digestibility of woody browse of introduced deer from Anticosti Island and deer from the mainland source population. Several measurements of the digestive organs of deer from Anticosti Island were larger compared to the continental deer. However, no clear differences were detected in plant digestibility between the two populations. Digestive plasticity, especially at the rumen-reticulum scale, appears to play a central role in the digestive response to low-quality food conditions faced by deer on Anticosti Island and probably contributes to improve digestive efficiency.

De nombreuses études indiquent qu'une perturbation de l'environnement périnatal contribuerait au développement de maladies chez les descendants adultes. La perturbation la plus étudiée est la malnutrition qui touche plus de 2 milliards d'individus dans le monde. Des travaux ont associé la malnutrition maternelle et des altérations à court- et à long-terme chez les descendants, avec en particulier une augmentation de troubles métaboliques et cognitifs. Bien que la plupart des études se soient focalisées sur les conséquences au niveau périphérique, quelques travaux ont montré des effets sur le cerveau, lequel se développe principalement durant la lactation chez la souris et durant la fin de grossesse chez l'Homme. En effet, des travaux suggèrent qu'un régime riche en graisse (HF) durant la période périnatale provoque des altérations au niveau de l'hippocampe (structure essentielle dans les processus cognitifs). Par ailleurs, les altérations métaboliques étant un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer (MA) et les troubles cognitifs étant une caractéristique de celle-ci, il semble possible que la malnutrition maternelle puisse participer au développement de la MA. A l'heure actuelle, peu de données sont disponibles et aucune étude a appliqué le régime uniquement durant la lactation. De plus, aucun travail a étudié la présence d'un éventuel dimorphisme sexuel alors que la MA touche davantage les femmes que les hommes. Ainsi, l'objectif principal de mes travaux de thèse était d'identifier les effets d'un régime maternel HF durant la lactation chez les descendants mâles et femelles adultes dans un modèle murin mimant le versant Tau de la MA (souris THY-Tau22). Pour atteindre cet objectif, nous avons croisé des femelles C57Bl6/J avec des mâles THY-Tau22 et soumis les femelles à un régime standard ou HF (58% de graisse) durant les 3 semaines de lactation. Au sevrage les descendants THY-Tau22 et leurs contrôles de portée ont reçu un régime standard jusqu'au sacrifice à l'âge de 4 (début de la lésion Tau) ou 7 mois (début du déclin cognitif). Les résultats indiquent que le régime maternel HF diminue la masse pondérale des mères durant la lactation et augmente celle des descendants au sevrage. A l'âge adulte, la régime maternel HF induit une intolérance au glucose chez les descendants mâles uniquement. De plus, le régime maternel HF provoque une altération de la mémoire spatiale chez les descendants mâles et femelles, quel que soit leur génotype. Ces troubles s'accompagnent, chez les descendants THY-Tau22, d'une augmentation de la phosphorylation de la protéine Tau hippocampique à l'âge de 4 mois chez les mâles et à 7 mois chez les femelles, mettant en évidence un décalage entre les deux sexes. Par ailleurs, ils s'accompagnent d'une altération de la neurogenèse hippocampique adulte, avec une augmentation de la prolifération chez les descendants C57Bl6/J mâles et de neurones matures chez les descendants THY-Tau22 femelles. De plus, les analyses révèlent que le régime maternel HF modifie les synapses avec une diminution de compartiments post-synaptiques chez les femelles C57BL6/J et des protéines NR2B et SNAP25 chez les mâles THY-Tau22. Enfin, par une approche multi-omiques, nous avons montré que le régime maternel HF modifie le transcriptome et le protéome hippocampiques, en affectant des voies biologiques associés à la mitochondrie, au métabolisme énergétique et à la traduction, que ce soit en condition physiologique ou pathologique. Toutefois, les gènes et protéines dérégulés par le régime maternel HF sont différents selon le sexe.Nos données suggèrent que la malnutrition maternelle accélère l'apparition des altérations liées au vieillissement et à la tauopathie chez les descendants et que ses effets sont dépendants du sexe. Nos résultats confirment l'importance de l'environnement périnatal qui constitue une période opportune d'intervention pour tenter d'enrayer l'expansion des maladies métaboliques et neurodégénératives
Numerous studies indicate that disruption of the perinatal environment contributes to the development of diseases in adult offspring. The most studied disturbance is malnutrition, which affects over 2 billion people worldwide. Studies have associated maternal malnutrition with short- and long-term alterations in offspring, particularly an increase in metabolic and cognitive disorders. Although most studies have focused on consequences at the peripheral level, a few have shown effects on the brain, which develops mainly during lactation in mice and late pregnancy in humans. Indeed, research suggests that a high-fat (HF) diet during the perinatal period causes alterations in the hippocampus (a structure essential to cognitive processes). Moreover, since metabolic alterations are a risk factor for Alzheimer's disease (AD), and cognitive impairment is a characteristic feature of the disease, it seems possible that maternal malnutrition may contribute to the development of AD. To date, few data are available, and no studies have applied the diet solely during lactation. Furthermore, no work has investigated the presence of a possible sexual dimorphism, despite the fact that AD affects women more than men. Thus, the main objective of my thesis work was to identify the effects of a maternal HF diet during lactation in adult male and female offspring in a mouse model mimicking the Tau pathology of AD (THY-Tau22 mice). To achieve this objective, C57Bl6/J females were crossed with THY-Tau22 males and subjected to a standard or HF (58% fat) diet during the 3-week lactation period. At weaning, THY-Tau22 offspring and their littermate were fed a standard diet until sacrifice at 4 (onset of Tau lesion) or 7 months of age (onset of cognitive decline). The results indicate that the HF maternal diet decreases maternal body weight during lactation and increases offspring body weight at weaning. In adulthood, the HF maternal diet induced glucose intolerance in male offspring only. The HF maternal diet also impaired spatial memory in male and female offspring, independently of genotype. In THY-Tau22 offspring, these disorders are accompanied by an increase in hippocampal Tau protein phosphorylation at 4 months of age in males and 7 months of age in females, highlighting a delay between the two sexes. Moreover, they are accompanied by an alteration in adult hippocampal neurogenesis, with increased proliferation in male C57Bl6/J offspring and mature neurons in female THY-Tau22 offspring. Furthermore, analyses reveal that the maternal HF diet modifies synapses, with a decrease in post-synaptic compartments in C57BL6/J females and in NR2B and SNAP25 proteins in THY-Tau22 males. Finally, using a multi-omics approach, we have shown that the maternal HF diet modifies the hippocampal transcriptome and proteome, affecting biological pathways associated with mitochondria, energy metabolism and translation, both in physiological and pathological conditions. However, the genes and proteins deregulated by maternal HF diet differ according to sex.Our data suggest that maternal malnutrition accelerates the onset of age-related alterations and tauopathy in offspring, and that its effects are sex-dependent. Our results confirm the importance of the perinatal environment as an opportune time for intervention in an attempt to stem the spread of metabolic and neurodegenerative diseases

Les effets du GSSE (Grape seed and skin extract), extrait de raisin particulièrement riche en antioxydants, ont été étudiés pour prévenir les troubles métaboliques et cardiovasculaires liés à l’obésité. L’obésité est caractérisée par une accumulation ectopique de graisse dans les tissus non adipeux tels que le cerveau. Cette lipotoxicité cérébrale induit une inflammation chronique au niveau du cerveau. Dans ce présent travail, nous avons décrit l’effet anti-obésité du GSSE dans un modèle expérimental d’obésité induite par un régime alimentaire à haute teneur en graisses (HFD) tout en mettant l’accent sur le stress oxydant ainsi que le dysfonctionnement métabolique du cerveau qui n’est pas organe cible de l’obésité. Grâce à ce travail, nous avons développé une approche protéomique quantitative Nano LCMS/MS Label free afin d’identifier les biomarqueurs liés au traitement riche en lipides (HFD) et à la protection apportée au cerveau par le GSSE. Pour ce faire, on a eu recours à un modèle animal afin de mieux comprendre les voies métaboliques potentielles altérées par l’obésité et la protection apportée par le GSSE. Plusieurs protéines ont été identifiées et quantifiées en comparant le protéome cérébral total chez les rats dans les différentes conditions de traitements. On a eu recours à des outils de bioinformatique qui nous ont permis de conclure que ces protéines significativement différenciées sont principalement liées à la voie de la phosphorylation oxydative, de la glycolyse / néoglucogenèse et celle de la signalisation du calcium. Ces résultats ont été confirmés par la mesure de quelques activités enzymatiques métaboliques. Fait intéressant, qu’elles soient sous ou surexprimées par le traitement du HFD, le GSSE corrige l’effet délétère apporté aux différentes protéines et enzymes suite au traitement du HFD. D’autres voies métaboliques cérébrales ont été induites par le GSSE telle que le « HIF signaling pathway ». Ces résultats nous permettent de fournir un élan pour l’investigation thérapeutique du GSSE contre différents désordres métaboliques
The effects of GSSE (Grape seed and skin extract) extracted from grapes particularly rich in antioxidants have been studied to prevent metabolic and cardiovascular disorders related to obesity. Obesity is characterized by an ectopic accumulation of fat in non-adipose tissues such as the brain. This cerebral lipotoxicity induces chronic inflammation of the brain. In this work, using quantitative proteomic analysis, biochemical and bio-informatic tools allows us to identify actors of metabolic and biological pathways that were disregulated in brain of experimentally-induced obese rats and corrected by GSSE treatment. While our data are consistent with previous findings of obesity-induced brain lipotoxicity, such as enhancement of proteins belonging to the OXPHOS and calcium pathways, they also unveiled novel pathways including the up-regulation of HIF-signaling pathway in HFD brains. In the same context, GSSE abrogated HFD-induced signaling pathway elevation either by modulating several proteins or by inducing some others that were not affected by HFD

L’huile de palme est l’huile végétale la plus consommée au monde. Du fait de sa teneur élevée en acides gras saturés (AGS), notamment en acide palmitique, cette huile est considérée par certains auteurs comme potentiellement nocive pour la santé. Cette étude avait pour objectif de comparer les effets de l’huile de palme (rouge ou oléine), à l’huile d’olive (réputée bonne pour la santé) et aux saindoux (riche en AGS), sur la santé. Pour réaliser cette étude, 40 rats mâles Wistar ont été répartis en 5 groupes de 8 rats chacun : 1 groupe contrôle et 4 groupes nourris par des régimes obésogènes contenant respectivement de l’huile de palme rouge, de l’oléine de palme, de l’huile d’olive ou du saindoux. Après 12 semaines de régime, les rats ont été sacrifiés et les tissus prélevés. Les examens réalisés sur les tissus ont montré que l’huile de palme (rouge ou oléine) induit un statut antioxydant et un profil lipidique superposables à ceux de l’huile d’olive. Tous les régimes obésogènes ont favorisé la prise de poids, l’altération de la fonction mitochondriale et la perturbation du métabolisme glucidique par l’induction d’une insulino-résistance. Il ressort de cette étude que l’huile d’olive est plus délétère pour le foie que l’huile de palme (rouge ou oléine) et le saindoux. Hormis l’huile de palme rouge, l’oléine de palme, l’huile d’olive et le saindoux influencent négativement les tissus adipeux. Les études menées sur l’aorte ont montré que les effets vasculaires de l’huile de palme sont moins délétères pour l’aorte que le saindoux et l’huile d’olive.Les résultats de cette étude indiquent que globalement, l’huile de palme (rouge ou oléine) n’a pas d’effets délétères supérieurs à ceux de l’huile d’olive concernant les organes qui ont été étudiés
Palm oil is the most consumed vegetable oil in the world. Because of its high content of saturated fatty acids (SFA), particularly palmitic acid, this oil is considered by some authors as potentially harmful to health. The aim of this study was to compare the effects of palm oil (red or olein), olive oil (considered good for health) and lard (rich in SFA), on health. To do this, 40 male Wistar rats were divided into 5 groups of 8 rats each: 1 control group et 4 groups fed by high fat diet (HFD) containing respectively red palm oil, palm olein, olive oil or lard. After 12 weeks of diet, the rats were sacrificed and the tissues removed. Tissue tests have shown that palm oil (red or olein) induces an antioxidant status and a lipid profile superimposed on those of olive oil. All HFD contributed to weight gain, impaired mitochondrial function, and disturbance of carbohydrate metabolism by the induction of insulin resistance. The study shows that olive oil is more deleterious to the liver than palm oil (red or olein) and lard. Apart from red palm oil, palm olein, olive oil and lard negatively influence adipose tissue. Studies on the aorta have shown that the vascular effects of palm oil are less deleterious to the aorta than lard and olive oil.Overall, the results of this study show that harmfull effects of palm oil (red or olein) were not worse than that of olive oil on organ that were analyzed

Le chlorpyriphos (CPF) est un pesticide inhibiteur de l'acétylcholinestérase (AChE). L'exposition au CPF est délétère pendant la période périnatale et à l'âge adulte. L'obésité maternelle et l'exposition aux pesticides peuvent programmer le métabolisme des enfants et favoriser l'obésité. Le premier modèle a évalué les effets de l'exposition au CPF pendant 6 semaines chez le rat adulte sur la fonction du diaphragme. Le deuxième a examiné les effets de l'exposition périgestationnelle des mères au CPF et / ou à un régime riche en graisses (HFD) pendant 4 mois avant la gestation jusqu'à la fin de la lactation. Les fonctions respiratoires et intestinales ont été étudiées chez des ratons de la descendance à J60. L'exposition des adultes au CPF augmentait la contractilité du diaphragme et sa fatigabilité, associée à une activité réduite de l'AChE, ainsi qu'à une perturbation de la régulation hormonale et de la composition en isoformes de la chaîne lourde de la myosine (MHC). L'exposition périgestationnelle augmentait l'indice d'apnée du sommeil, ainsi que la contractilité du diaphragme. Ceci peut être attribué à une transmission cholinergique prolongée, à une altération de libération/absorption du calcium du réticulum sarcoplasmique et à une expression accrue de l'ARNm des isoformes de la MHC. Cette exposition au CPF a augmenté la contractilité des muscles iléaux. Malgré l'absence d'exposition directe, l'exposition périgestationnelle au CPF et/ou au HFD programme les risques d'altération de la fonction respiratoire et intestinale chez les jeunes adultes. En outre, l'exposition au CPF chez l'adulte affecte la fonction physiologique du diaphragme
Chlorpyrifos (CPF) is an acetylcholinesterase (AChE)-inhibiting organophosphorus insecticide. CPF exposure is harmful during the perinatal period and adulthood. Such developmental perturbations are linked to disorders in adults. Maternal obesity associated to pesticides exposure can program children’s metabolism and promote obesity onset. The first model assessed the effects of CPF exposure for 6 weeks in adult rats on diaphragm function. The second examined the impacts of perigestational exposure of dams to CPF and/or high-fat diet (HFD) during 4 months before gestation till the end of the lactation. Respiratory and intestinal functions were studied in young adult pups at postnatal day 60. We showed that CPF exposure to adults increased diaphragm contractility and fatigability associated with lower AChE activity and altered hormonal regulation and myosin heavy chain (MHC) isoforms composition. Perigestational exposure to CPF and/or HFD increased the sleep apnea index and diaphragm contractility. These changes can be ascribed to prolonged cholinergic transmission, altered sarcoplasmic reticulum calcium release/uptake function, and elevated expression of MHC isoforms mRNA. Perigestational CPF exposure increased ileal muscles contractility through cholinergic and non-cholinergic mechanisms involving muscarinic m2 acetylcholine receptor and substance P. Exposure to CPF and/or HFD reduced ileal AChE activity. Despite the lack of direct exposure, perigestational exposure to CPF and/or HFD programs the risks for altered respiratory and intestinal functions in young adult offspring. Besides, CPF exposure in adults affects diaphragm physiological function

Au cours du vieillissement, l’organisme subit de nombreuses altérations, dont une perte de masse et de fonction musculaire appelée sarcopénie. Ses causes sont multifactorielles. Elle est partiellement liée à une altération de la stimulation de la synthèse protéique musculaire post-prandiale, et certains facteurs tels que le stress oxydant, l’inflammation et la résistance à l’insuline, responsables de nombreux dysfonctionnements métaboliques, accélèrent ce phénomène. Or, ces dérégulations peuvent être induites par une alimentation trop riche en sucres ajoutés, caractéristique des habitudes alimentaires actuelles et qui pourrait donc accélérer le vieillissement. Pourtant, à ce jour, peu d'études ont étudié les effets combinés du vieillissement et d'un régime riche en sucres ajoutés, et à notre connaissance, aucune ne s’est intéressée à la sarcopénie. Ainsi, notre objectif au cours de cette thèse a été de déterminer si un régime riche en sucres ajoutés était capable d'accélérer la sarcopénie. Il était également intéressant d'étudier les effets combinés du vieillissement et de ce régime sur d'autres tissus qui semblent particulièrement exposés, le foie, et le cerveau. Enfin, nous avons également voulu analyser les effets préventifs d'un mélange de micronutriments à la fois in vivo et in vitro. Pour cela, des rats âgés de 16 mois ont été nourris durant 5 mois avec un régime contrôle ou un régime composé à 62% de saccharose, supplémenté ou non en rutine, vitamine A, vitamine E, vitamine D, zinc, et sélénium. En outre, nous avons également inclut un groupe de témoins adultes (8 mois), nourris avec un régime contrôle. Par ailleurs, les effets anti-inflammatoires des micronutriments ont été testés in vitro.Nous avons pu constater que le régime riche en saccharose a accéléré la perte de masse musculaire liée à l’âge en altérant la synthèse protéique musculaire post prandiale, vraisemblablement via l’altération de la sensibilité à l’insuline plutôt que par une augmentation du stress oxydant et de l'inflammation, qui ont été peu affectés par le régime. Il a également entraîné un gain de masse grasse et une augmentation marquée des triglycérides hépatiques et plasmatiques, qui pourraient en partie s’expliquer par une modification de l’activité des enzymes du métabolisme lipidique dans le foie. Au niveau cérébral, la surconsommation de fructose a entraîné une diminution de la concentration protéique qui ne semble pas due à un défaut de synthèse protéique. La supplémentation en micronutriments n’a que partiellement contrecarré les effets du saccharose puisqu’elle n’a pas eu d’effet sur la masse maigre mais a permis de limiter la prise de masse grasse, notamment en inhibant la lipogenèse hépatique. Elle a également restauré la synthèse protéique diminuée au cours du vieillissement dans le cerveau. In vitro, elle a permis de réduire l'inflammation induite expérimentalement.Ainsi, cette thèse a permis de montrer qu’un régime riche en sucres ajoutés accélère la sarcopénie chez le rat âgé mais entraîne également des altérations au niveau hépatique et cérébral. La prévention par les micronutriments testés reste malgré tout limitée
With aging, several alterations occur, including a loss of muscle mass and function, called sarcopenia. Many factors are responsible for the development of sarcopenia, but some factors as inflammation, oxidative stress and insulin resistance, which have many deleterious effects during aging, can reduce meal-induced stimulation of muscle protein synthesis which was shown to partly explain age-related muscle mass loss. Those factors can be induced by a diet rich in added sugar, characteristic of current dietary habits. Although this kind of diet could accelerate aging features, little is known about combined effect of aging and high sugar diet, particularly on sarcopenia. Thus, the purpose of this work was to determine whether high chronic intake of added sugars could accelerate sarcopenia. We also interested in the combined effect of added sugars and aging on other exposed tissues: liver and brain. Finally, we assessed the preventive effects of a micronutrient supplementation both in vivo and in vitro.In order to do that, for 5 months, 16 month old rats were starch fed or sucrose fed (62% sucrose), with or without micronutrients supplementation (rutin, vitamin A, vitamin E, vitamin D, selenium and zinc). Additionally, an adult control group of 8 month old rats was included. Besides, anti-inflammatory effects of micronutrients were tested in vitro.We showed that high sucrose diet accelerated age-related muscle mass loss by impairing postprandial protein synthesis, likely through decreased insulin sensitivity since inflammation and oxidative stress were only slightly affected by high sucrose diet. This diet also resulted in fat mass gain and increased plasma and liver triglycerides, by modulating the activity of enzymes involved in liver lipid metabolism. In the brain, high sucrose consumption led to decreased protein concentration independently of protein synthesis alteration. Micronutrients supplementation only partially reversed high sucrose diet effects: it did not act on lean body mass but prevented fat mass gain, by inhibiting hepatic lipogenesis. It also restored brain protein synthesis, which was reduced by aging. In vitro, it reduced experimentally induced inflammation.Thus, this work showed that a high sucrose diet accelerates sarcopenia in old rats but also induces liver and brain alterations. Prevention by micronutrients remained limited

L’obésité et le surpoids ont été décrits comme une pandémie. L’obésité et le vieillissement vont conduire à des complications cardiovasculaires. De plus, l’obésité favoriserait un vieillissement cardiaque prématuré chez les adultes jeunes. L’hypothèse de ce travail est qu’un régime riche en graisses, démarré avant l’âge adulte, poursuivi sur une longue durée, pourrait entraîner un vieillissement « accéléré » cardiovasculaire et métabolique. Nous avons démontré, dans un modèle murin vieillissant, qu’un régime riche en graisses conduit à des troubles métaboliques ainsi qu’à une augmentation de la masse grasse et à une détérioration du métabolisme au niveau du tissu adipeux blanc. Ces troubles sont associés à des altérations au niveau cardiaque, malgré l’absence de modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Le vieillissement, chez les souris obèses, va conduire à un remodelage du ventricule gauche accompagné par une dysfonction systolique. Au niveau tissulaire cardiaque, le vieillissement et le régime précoce conduisent à l’augmentation de l’expression de gènes de fibrose confirmant ainsi le phénotype hypertrophique. Le vieillissement associé à un régime riche en graisses précoce conduit également à une up-régulation de GDF11. GDF11 peut alors être considéré comme un marqueur de vieillissement cardiaque accéléré. Ces résultats peuvent suggérer des voies thérapeutiques ou préventives, où l’inhibition de GDF11 améliorerait le pronostic et la survie cardiovasculaire des sujets obèses. L’étude de ce modèle nous a ainsi permis de mettre en évidence qu’un régime riche en graisses conduit à un vieillissement accéléré au niveau cardiaque
Obesity and being overweight have been described as a global pandemic. Both obesity and aging will lead to cardiovascular complications. In addition, it has been highlighted that obesity promotes premature cardiac aging in young adults. The hypothesis of this work is that a high fat diet begun before adulthood, pursued over a long period of time, could lead to “accelerated” cardiovascular and metabolic aging. We have demonstrated, in an aging mouse model, that an early high fat diet leads to metabolic disorders and to an increase in fat mass and a deterioration in metabolism of white adipose tissue. These disorders are associated with alterations in cardiac morphology and function, despite an absence of changes in blood pressure and heart rate. Ageing, in obese mice, leads to ventricular remodeling accompanied by systolic dysfunction. In cardiac tissue, aging and early diet lead to an increased expression of fibrosis genes confirming the hypertrophic phenotype. Aging associated with an early high fat diet led also to an up-regulation of GDF11. GDF11 may then be considered as a marker of accelerated cardiac aging. These results may suggest therapeutic or preventive pathways, where inhibition of GDF11 improves prognosis and survival in obese subjects with cardiovascular disease. The study of this model has allowed us to demonstrate that a high fat diet leads to accelerated aging at the level of the heart

Plusieurs études ont montré que certaines kinases situées dans le foie, « mammalian target of rapamycin » (mTOR), « adenosine monophosphate-activated protein kinase » (AMPK) et « general control non-depressible kinase 2 » (GCN2) répondent à la disponibilité en acides aminés.L’objectif de nos études a été de préciser le rôle de deux de ces voies, l’AMPK et GCN2, dans les adaptations du métabolisme énergétique et de la synthèse protéique en réponse aux variations en protéines du régime. Pour cela, des souris de type sauvage et des souris KO n’exprimant plus la voie AMPK ou GCN2 dans le foie ont été nourries pendant trois semaines avec un régime faible, normal ou fort en protéines. Les analyses ont montré que les souris KO-AMPK foie spécifique et nourries sous régime normoprotéique adaptent leur métabolisme hépatique notamment en sécrétant le facteur fibroblastique FGF21 ce qui leur permet de compenser l’absence d’AMPK et de présenter des profils d’oxydation normaux.Au contraire, les souris KO-AMPK foie spécifique nourries avec des régimes faibles ou forts en protéines présentent des altérations des profils d’oxydation des lipides et des glucides liées à une absence de modification du métabolisme hépatique.La délétion de GCN2 dans le foie, quant à elle, n’a d’effet que sous régime faible en protéines : les souris KO-GCN2 foie spécifique présentent une plus faible oxydation lipidique et une plus forte oxydation glucidique que les souris sauvages en période postprandiale dû à l’absence d’induction de la sécrétion de FGF21.Concernant le métabolisme des protéines, les kinases GCN2 et AMPK ne semblent pas impliquées dans l’intensité du flux de synthèse protéique dans le foie et en périphérie dans le muscle en période postprandiale.En conclusion, ces travaux montrent que les délétions de l’AMPK et de GCN2 hépatiques affectent le métabolisme énergétique mais pas le métabolisme protéique et que les conséquences dépendent de la composition du régime
Several studies have reported that some kinases located in the liver respond to the availability of amino acids. These kinases are mammalian target of rapamycin '(mTOR), "adenosine monophosphate-activated protein kinase" (AMPK) and "general control non-depressible kinase 2" (GCN2).The aim of our study was to clarify the role of two of these signaling pathways, AMPK and GCN2 in the adaptations of energy and protein metabolism in response to the modulation of dietary protein content. Wild-type and liver AMPK-deficient or liver GCN2-deficient mice were fed either a low, a normal or high protein diet during three weeks. Analyzes showed that liver AMPK-deficient mice fed under a normo-protein diet exhibit an adapatation of liver metabolism and secret FGF21 which enables them to have normal postprandial oxidation profiles.In contrast, liver AMPK-deficient mice fed a low or a high protein diet exhibit an alteration in postprandial oxidation profiles. The deletion of GCN2 in the liver only has an effect under low protein diet as liver GCN2 deficient mice have a lower lipid oxidation and a higher carbohydrate oxidation linked to the absence of FGF21 secretion. Concerning protein metabolism, AMPK and GCN2 do not seem to be involved in protein synthesis rate in the posrprandial period in the liver and periphery in the postprandial muscle. In conclusion, these studies show that hepatic AMPK and GCN2 deletions affect energy metabolism, but not protein metabolism and that the consequences depend on diet composition

Le système endocannabinoïde est un acteur majeur de la régulation de la balance énergétique. Cependant, son rôle au niveau de l’hypothalamus, une région critique dans la régulation de la balance énergétique, reste méconnu. L’objectif général de ce travail de thèse a été de disséquer le rôle du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) exprimé par des populations neuronales hypothalamiques spécifiques dans la régulation de la balance énergétique et l’homéostasie du glucose en caractérisant trois nouvelles lignées de souris possédant une mutation conditionnelle de CB1. En régime standard, la délétion de CB1 dans l’hypothalamus induit une augmentation de la dépense énergétique et une baisse de prise de poids corporel sans modifier la prise alimentaire alors que la délétion de CB1 dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus (VMN-CB1-KO) entraîne une baisse significative de masse grasse, une augmentation de l’oxydation des acides gras in vivo, une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique (SNS) et un métabolisme du glucose périphérique amélioré. Enfin, la délétion de CB1 dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN-CB1-KO) induit une baisse de poids sans modifier la prise alimentaire ni la composition corporelle. Lors de l’exposition à un régime riche en graisses, les souris VMN-CB1-KO prennent plus de poids et de masse grasse que les WT, tandis que les souris PVN-CB1-KO sont partiellement protégées de l’obésité alimentaire grâce à une dépense énergétique accrue.Ces résultats suggèrent que CB1 exprimé par différentes populations hypothalamiques joue un rôle différent dans la régulation de la balance énergétique, qui dépend aussi du régime alimentaire
The endocannabinoid system is a major player in energy balance regulation. However, a complete understanding of its role within the hypothalamus, a region critically involved in energy balance regulation, is still missing. The general aim of this PhD work was to dissect the specific role of the cannabinoid type 1 receptor (CB1) expressed on different hypothalamic neuronal populations in energy balance regulation and glucose homeostasis by characterizing three new mouse mutant lines with a conditional deletion of CB1. On standard diet, CB1 deletion within the hypothalamus induced an increase in energy expenditure and a decrease in body weight gain without modifying food intake, while CB1 deletion within the ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMN-CB1-KO) decreased fat mass, increased fatty acid oxidation in vivo and sympathetic nervous system (SNS) activity, and improved peripheral glucose metabolism. CB1 deletion within the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN-CB1-KO) decreased body weight gain without affecting food intake or body composition. When exposed to a high-fat diet, VMN-CB1-KO mice gained significantly more weight and fat mass than their WT, while PVN-CB1-KO mice were partly protected from diet-induced obesity thanks to increased energy expenditure. These results overall suggest that CB1 expressed on different hypothalamic neuronal populations have distinct roles in energy balance regulation, which in turn also depend on the diet consumed

Dans l'alimentation des pays industrialisés, l'apport en protéines est bien supérieur à l'apport nutritionnel conseillé (ANC). De plus, cet apport peut être encore supérieur lors de la consommation de régimes riches en protéines utilisés à des fins de perte de poids par des personnes obèses ou en surpoids. Cependant, les conséquences des régimes riches en protéines au niveau de l'écosystème du gros intestin sont encore très mal connues. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié l'impact d'un régime hyperprotéique sur le microbiote, le contenu endoluminal du gros intestin et le métabolisme des colonocytes. Les rats ont consommé pendant 15 jours soit un régime hyperprotéique (53% de protéines) soit un régime normoprotéique (14% de protéines). Nous avons observé que le régime hyperprotéique réduit la quantité des groupes bactériens majeurs comme Clostridium coccoides et Clostridium leptum, ainsi que Faecalibacterium prausnitzii dans le microbiote du gros intestin avec conjointement des modifications sur sa biodiversité. En même temps, les quantités des produits finaux de la fermentation des acides aminés par le microbiote, les acides gras à chaîne courte (AGCC) et les acides gras à chaîne branchée sont fortement augmentées. Cependant, l'expression des transporteurs des acides monocarboxyliques et l'oxydation du butyrate par les colonocytes ne sont pas modifiés en lien avec des modifications mineures des concentrations en AGCC dues à une augmentation des contenus du gros intestin après l'ingestion du régime hyperprotéique. Il en résulte une augmentation de l'excrétion des AGCC dans les fèces. Ces phénomènes permettraient une homéostasie du métabolisme du butyrate dans les colonocytes, en lien avec le rôle crucial de cet AGCC sur l'épithélium du côlon. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons testé l'effet d'un mélange d'acides aminés (Thr, Met et Glu) sur la cicatrisation de la muqueuse colique après une colite induite par le DSS (dextran sodium sulfate) ; un modèle d'étude des maladies inflammatoires intestinales souvent utilisé. Une optimisation de la cicatrisation de la muqueuse intestinale émerge comme une cible thérapeutique, dans la prise en charge de ces maladies. La colite a été induite chez le rat avec 5% (w/v) de DSS pendant 6 jours, puis, à l'arrêt du traitement DSS, les animaux ont soit reçu le mélange d'acides aminé soit l'Ala comme témoin iso-azoté, pendant 3, 7 et 10 jours. Nous avons observé que 10 jours de complément en mélange d'acides aminés améliorent la cicatrisation post-colite, avec des modifications sur le taux de synthèse protéique dans la muqueuse colique, sans toutefois modifier la résolution de l'inflammation. Nos résultats suggèrent que l'utilisation des mélanges d'acides aminés améliore la cicatrisation de la muqueuse colique après colite chimio-induite
In industrialized countries, protein intake is largely higher than the recommended dietary allowance (RDA). Furthermore, high protein diets are used for their slimming effect by obese or overweight people. However, little is known regarding to the consequences of a high protein diet on the large intestinal ecosystem. We thus study the influence of a high protein diet on the microbiota, on the endoluminal composition of the large intestine and on the butyrate metabolism by isolated colonocytes. Rats received during 15 days either a high protein diet (53% of proteins) or a normo protein diet (14% of proteins). We observed that the quantity of major bacterial groups Clostridium coccoides and Clostridium leptum, but also Faecalibacterium prausnitzii was reduced in the microbiota of the large intestine together with modifications of its biodiversity. In the same time, the quantities of short-chain fatty acids (SCFA) and branched-chain fatty acids, final products of bacterial fermentation of amino acids, were increased. However, the expression of monocarboxylic acid transporters and butyrate oxidation in colonocytes remained unchanged, in association with minor changes of the SCFA concentrations due to marked increase of the weight of the large intestine content. We then observed an increase in the amount of SCFA in the feces. These phenomena would allow homeostatic metabolism of butyrate in colonocytes, in relationship with its crucial role on the colonic epitheliumIn. In the second part of this thesis, we have tested the effects of a mixture of amino acids (Thr, Met and Glu) on the colonic mucosa healing after colitis induced by DSS (dextran sodium sulphate); a model to study intestinal inflammatory bowel diseases largely used. Optimization of intestinal mucosa healing is more and more considered as a therapeutic goal. Colitis was induced in rats by 5% (w/v) DSS during 6 days, then at the end of the treatment with DSS, animals received either the amino acid mixture or Ala as iso-nitrogenous control, during 3, 7 or 10 days. We observed that 10 days amino acid mixture supplementation was able to improve the colonic mucosal healing, with modification of the protein synthesis rate, without however changes in the resolution of inflammation. Our results suggest that the supplementation with the amino acid mixture improve the mucosal healing after experimental colitis

Les patients atteints de lupus érythémateux systémique ont une augmentation de la prévalence du syndrome métabolique (MetS) mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus. Le récepteur de type Toll 7 (TLR7), qui reconnait de l’ARN simple brin, joue un rôle important dans la défense anti-microbienne de l’hôte, mais contribue également au développement et à la progression du lupus. Cependant, l’implication de TLR7 dans le MetS est inconnue. L’objectif de mon projet de thèse était d’explorer l’idée nouvelle que la signalisation de TLR7 peut conduire non seulement au lupus mais aussi à des anomalies métaboliques.Nous avons trouvé que l’obésité induite par un régime riche en gras (régime HFD) a conduit à une exacerbation du lupus et de paramètres métaboliques dans des souris TLR8ko, qui développent spontanément une auto-immunité de type lupique à cause d’une augmentation de la signalisation de TLR7 dans les cellules dendritiques (DCs). Au contraire, sous un régime HFD, les souris TLR7/8ko n’ont pas développé de lupus, et les souris TLR7ko et TLR7/8ko ont été protégées contre les anomalies métaboliques incluant l'augmentation de poids et l’intolérance au glucose. De manière intéressante, dans des souris sauvages (WT) le régime HFD a conduit à une augmentation de l’expression de TLR7 et de la production de TNF par les DCs spléniques et hépatiques, et ce phénotype était plus profond dans les souris TLR8ko. Mon étude montre l’implication de la signalisation de TLR7 dans l’interconnexion entre le lupus et les anomalies métaboliques, donc cibler TLR7 pourrait constituer une nouvelle approche comme thérapie contre le lupus et les maladies métaboliques
Systemic lupus erythematosus (SLE) patients have increased prevalence of metabolic syndrome but the underlying mechanisms are unknown. Toll-like receptor 7 (TLR7) that detects single stranded-RNA plays a key role in antimicrobial host defence, but also contributes in the initiation and progression of SLE. However, the implication of TLR7 in MetS is unknown. The objective of my PhD project was to explore the novel idea that TLR7 signalling can lead not only to SLE but also to metabolic abnormalities. We found that high fat diet (HFD)-induced obesity led to exacerbation of lupus and metabolic parameters in TLR8ko mice, which develop spontaneous lupus-like disease due to increased TLR7 signalling by dendritic cells (DCs). In contrast, upon HFD TLR7/8ko mice did not develop SLE, and both TLR7ko and TLR7/8ko mice were protected from metabolic abnormalities including body weight gain and glucose intolerance. Interestingly, in wild-type mice HFD led to an increase of TLR7 expression and TNF production by hepatic and splenic DCs, and this phenotype was more profound in TLR8ko mice. My study uncovers the implication of TLR7 signalling in the interconnection of SLE and metabolic abnormalities, thus targeting TLR7 might be a novel approach as a tailored therapy in SLE and metabolic diseases

Le vieillissement de la population est le résultat de l'amélioration de la prise en charge des individus, en particulier des sujets âgés, conduisant à l'apparition d'une nouvelle catégorie démographique, le quatrième âge avec les plus de 75 ans. Cette population polypathologique présente de nombreuses spécificités, avec entre autres, une intolérance au glucose, un état de dénutrition et une altération des fonctions cardiovasculaires, les maladies cardiovasculaires restant la première cause de mortalité dans cette tranche d'âge. Comme évoqué dès les années 50 par Harman, le stress oxydant pourrait jouer un rôle important dans l'ensemble de ces comorbidités. Le resvératrol, un polyphénol anti-oxydant connu pour ses biens-faits cardiovasculaires pourrait ainsi être une molécule d'intérêt dans ce contexte. Nos objectifs dans ce travail ont donc été d'évaluer les effets d'un traitement chronique par le resvératrol accompagné ou non d'une prise en charge nutritionnelle chez la souris très âgée. Ces effets du resvératrol ont été étudiés aussi bien sur le plan métabolique que sur le phénotype cardiovasculaire. Nos résultats montrent qu'un régime riche en protéines et pauvre en glucides a des effets variables en fonction de l'âge. Sans effet sur la souris jeune, il devient délétère chez la souris adulte et très âgée avec une majoration de l'altération de l'homéostasie glucidique associée à une détérioration du bilan lipidique. Ces dysrégulations métaboliques ont pour conséquence une dégradation accrue des fonctions artérielles et cardiaques. Chez la souris très âgée, un traitement par le resvératrol amplifie les dommages liés à ce régime en accentuant les altérations métaboliques et cardiovasculaires, soulignant, et ce pour la première fois, de potentiels effets délétères du resvératrol dans le cadre du vieillissement. En revanche, chez la souris âgée dénutrie en l'absence de prise en charge nutritionnelle, le resvératrol présente des effets bénéfiques avec une amélioration de l'insulino-sensibilité et des fonctions artérielles, associée à une modification d'expression de TXNIP, protéine à l'interface de la régulation de l'homéostasie du glucose et de la balance oxydative, faisant d'elle une piste à explorer tant pour expliquer certains mécanismes impliqués dans le vieillissement que dans les effets du resvératrol.

Dans ce travail nous nous sommes intéressés à caractériser les modulateurs génétiques et environnementaux de la génération de thrombine (ETP).Nous avons montré que le taux d’antithrombine (AT) peut être considéré comme un facteur continu de risque de thrombose. L’ETP, le plus élevé, est observé chez les porteurs d’un déficit quantitatif en AT. Les porteurs de la mutation AT Cambridge II présentent également une augmentation de l’ETP. Parallèlement à l’AT, nous avons confirmé l’effet positif de l’allèle PT 20210A sur la génération de thrombine d’autant plus qu’il existe des antécédents personnels de thrombose veineuse (TV). A côté de ces contributions, nous avons confirmé le rôle des taux plasmatiques de fibrinogène et de facteur II, du groupe sanguin et de la prise de contraceptifs oraux sur l’ETP.Nos résultats montrent également que chez le rat, un régime riche en graisses a un effet sur la génération de thrombine. Le régime gras maintient des taux élevés d’ETP après le sevrage, alors qu’une alimentation standard le diminue. Cet effet est partiellement expliqué par l’élévation des taux de facteur VII coagulant et ne suit pas l’évolution des modifications classiques du métabolisme glucidolipidique. Les niveaux élevés d’ETP observés pendant une alimentation riche en graisses se normalisent quatre semaines après le retour à une alimentation standard.En conclusion nos données suggèrent que l’ETP peut être considéré comme un indicateur de l’état prothrombotique des patients, mais son utilisation à l’échelle individuelle dans la prédiction du risque de thrombose veineuse reste à approfondir. La mesure de la génération de thrombine peut être un outil utile pour évaluer les conséquences des modifications du régime alimentaire ou des médicaments pour traiter l’obésité sur le potentiel procoagulant circulant
In this work, we studied genetic and environmental modulators of thrombin generation by endogenous thrombin potential (ETP).We showed that plasma levels of antithrombin (AT) can be considered as risk factors for thrombosis. ETP levels are higher in patients presenting a quantitative defect of AT. In addition, mutation AT Cambridge II is also associated with an increase of ETP. Besides the AT, we confirmed a positive effect of the prothrombin 20210A allele on thrombin generation, especially in presence of venous thrombosis antecedents. These contributions, we have confirmed the role of plasma fibrinogen and factor II, blood group and oral contraceptives on thrombin generation.In addition, our results also showed an effect of high fat diet on thrombin generation in rats. Conversely to the standard fat diet, high fat diet maintened high levels of ETP after weaning. High fat diet-induced effects persisted four weeks after switching to standard fat diet. This effect could be partially explained by higher rates of coagulation factors VII and did not follow classical changes in glucidolipidic metabolism.In conclusion our data suggest that ETP can be considered as an indicator of the prothrombotic state in patients, but require more explanation to predict a risk of venous thrombosis. The measurement of thrombin generation may be a useful tool for assessing the impact of changes in diet or medication to treat obesity on circulating procoagulant potential

L’obésité est une maladie pandémique résultant de changements comportementaux dus à la modernisation de notre société actuelle, comprenant une augmentation de l’inactivité physique et une surconsommation d’aliments riches en graisse et en sucre mais également pauvres en micronutriments. Dans ce contexte, cette thèse a pour objectif d’évaluer les effets de l’exercice physique associé à la supplémentation en vitamine D en prévention tertiaire dans un modèle expérimental d’obésité. Tout d’abord, la consommation du régime obésogène a conduit au développement de l’obésité caractérisée par une augmentation de l’adiposité, une accumulation de lipides ectopiques dans le foie ainsi qu’à la mise en place d’une résistance à l’insuline et d’une inflammation. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’effet de la vitamine D sur ces différents événements rencontrés au cours de l’obésité. Bien que nous n’ayons pas mis en évidence d’effet de la supplémentation en vitamine D sur les paramètres morphologiques, nous avons montré une baisse de l’inflammation du tissu adipeux par la limitation d’expression des chimiokines et de l’infiltration lipidique au niveau hépatique accompagnée d’une baisse d’expression des gènes impliqués dans la lipogenèse.Le deuxième objectif de cette thèse a été d’étudier les effets combinés de la supplémentation en vitamine D et de l’exercice physique volontaire. Contrairement à ce qui a été retrouvé par la supplémentation en vitamine D seule, l’exercice physique a induit une limitation de la prise de poids, accompagnée d’une réduction de l’adiposité médiée par une baisse de l’hypertrophie adipocytaire. De plus, la double intervention a permis de restaurer la sensibilité à l’insuline et d’abolir totalement l’infiltration lipidique au niveau hépatique. Ceci pourrait être expliqué par la diminution de l’inflammation adipocytaire et de la réduction d’infiltration macrophagique retrouvée à la fois dans le tissu adipeux et dans le foie. Ainsi, nos résultats démontrent pour la première fois l’intérêt de coupler l’exercice physique à la supplémentation en vitamine D pour lutter contre l’obésité et désordres métaboliques associés
Obesity is a pandemic disease arising from behavorial and social changes which are driven by modernization of actual society. These changes include an increase of physical inactivity and overconsumption of food rich in fat and sugar but also poor in micronutrients. In this context, the aim of this thesis was to evaluate physical exercise and vitamin D supplementation effects in tertiary prevention on an experimental model of obesity. First, obesogenic diet consumption led to obesity development characterized by increased adiposity, ectopic lipid accumulation in the liver as well as insulin resistance and inflammation. Firstly, we investigate vitamin D supplementation on these events occurring during obesity. While we did not observe modification of morphological parameters by vitamin D supplementation, we demonstrated that vitamin D supplementation decreased adipose tissue inflammation by limiting chemokine expression and hepatic lipid infiltration accompanied by decreased gene expression involved in lipogenesis.The second objective of this thesis was to investigate the combined effects of vitamin D supplementation and voluntary physical exercise. Unlike to what we observed by vitamin D supplementation alone, physical exercise induced a limitation in weight gain, accompanied by a reduction in adiposity mediated by decreased adipocyte hypertrophy. In addition, the double intervention restored insulin sensitivity and completely abolished hepatic lipid infiltration. This could be explained by decreased adipocyte inflammation and decreased macrophage infiltration found in both adipose tissue and liver. Thus, our results demonstrated for the first time the interest of combining physical exercise and vitamin D supplementation to fight obesity and associated metabolic disorders

Cette thèse a étudié, dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson avec lésion bilatérale de la substance noire, la présence de symptômes moteurs et non moteurs, ces derniers couvrant les aspects liés à la prise alimentaire, la douleur et la dépression. Nous avons montré qu’une co-lésion de la queue de l’aire tegmentale ventrale (tVTA) est suffisante pour bloquer ces symptômes de type parkinsonien. Nous avons ensuite étudié l'influence du système dopaminergique sur le choix alimentaire en détruisant sélectivement les neurones dopaminergiques ou leurs champs terminaux et en testant les animaux pour leur réponse à un régime riche en sucre et en graisses. Nous avons observé une augmentation de l'apport en graisses avec la perte des terminaisons dopaminergiques, ou un blocage des récepteurs D1, dans la partie rostrale du noyau accumbens latéral. Enfin, nous avons montré une augmentation de la transmission synaptique excitatrice dans la tVTA associée au développement du désespoir acquis chez le rat. Ces travaux ont ainsi contribué au progrès de nos connaissances sur les systèmes dopaminergiques centraux et le comportement, affectant la motricité, la douleur, la prise alimentaire et l'humeur
This thesis investigated a rodent model of Parkinson’s disease, with a bilateral lesion of the substantia nigra, for the presence of motor and non-motor symptoms, with the latter covering aspects related to food intake, pain, and depression. We showed that a co-lesion of the tail of the ventral tegmental area (tVTA) is sufficient to reverse these parkinsonian-like symptoms. We next studied the influence of the dopaminergic system on food choice by selectively destroying dopamine neurons and their terminals and testing the animals with a free-choice high-fat high-sugar diet. We reported an increase in fat intake with the loss of dopaminergic transmission, or the blockade of D1 receptors, in the rostral part of the lateral nucleus accumbens. Finally, we showed an increased excitatory synaptic transmission in the tVTA associated with the development of learned helplessness in rats. Overall, this work has thus contributed to the progress of our knowledge of central dopaminergic systems’ influence on behavior, affecting motor skills, pain, food intake, and mood

Influence d'un stress hydrique sur l'établissement et la croissance des semis transplantés (effets sur la photosynthèse et la transpiration). Aide à la règlementation racinaire et à la reprise des plants par habillage des racines et apport d'une fertilisation azotée. Évolution des réserves carbonées : sucres solubles et amidon. Enrichissement atmosphérique en CO::(2) pour augmenter la production de biomasse et réduire le temps d'élevage en pépinière

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se développent chez des individus génétiquement prédisposés sous l’influence de facteurs environnementaux. La fibrose intestinale est une complication fréquente de ces MICI sans traitement spécifique, qui se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire synthétisée par les cellules mésenchymateuses. Le récepteur minéralocorticoïde (RM) est l’effecteur terminal du système hormonal rénineangiotensine-aldostérone (SRAA). Le RM et l’ensemble des composants du SRAA sont exprimés dans le tractus gastro-intestinal et leur expression est augmentée dans l’intestin des patients atteints de MICI. L’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la réduction de l’inflammation et de la fibrose extra-intestinales.L’objectif principal de ce travail de thèse était de déterminer si l’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la fibrogenèse intestinale et d’en identifier les mécanismes sous-jacents. Un modèle de colite chronique induite chez la Souris et des modèles cellulaires de fibrose intestinale ont été utilisés. L’antagonisme du RM a été étudiée par des approches pharmacologiques et par invalidation génétique. Nous avons montré que l’inhibition pharmacologique ou génétique du RM diminue l’inflammation et la fibrose intestinales dans le modèle de colite chronique chez la Souris. L’activation du RM par l’aldostérone augmente la prolifération ainsi que l’expression de TGF-β1 des fibroblastes coliques humains et promeut la transition endothélio-mésanchymateuse, des cellules endothéliales vasculaires intestinales humaines. Nous avons également montré que la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) est une cible du RM au niveau de l’intestin et est responsable des effets pro-fibrotiques médiés par l’activation du RM. L’invalidation génétique de la NGAL inhibe la voie de signalisation du TGF-β1 dépendante des SMAD, qui joue un rôle central dans l’initiation et le développement de la fibrose. En conclusion, nous avons d’une part démontré l’implication du RM dans la fibrose intestinale et d’autre part montré que ses effets étaient dépendants de la NGAL. Ainsi, l’antagonisme du RM pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans la fibrose intestinale associée aux MICI et permettrait de repositionner des molécules déjà disponibles dans le contexte des MICI
Inflammatory bowel diseases (IBD) occur in people with a genetic predisposition under the influence of environmental factors. Intestinal fibrosis is a common complication in IBD with no specific therapy which is characterized by an accumulative deposit of extra-cellular matrix produced by mesenchymal cells. Mineralocorticoid receptor (MR) is the final effector of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). MR and all components of RAAS are expressed in the gastrointestinal tract and are up-regulated in the intestine from IBD patients. MR antagonism exerts beneficial properties in inflammation and fibrosis from extra-intestinal organs. We aimed to investigate whether MR antagonism had beneficial effects in intestinal fibrogenesis using murine chronic colitis and cellular models of intestinal fibrosis. MR antagonism was investigated by a dual approach using pharmacological inhibition and genetic invalidation. In the present study, we have demonstrated that pharmacological or genetic MR antagonism reduced inflammation and intestinal fibrosis in murine DSS chronic chemically-induced colitis. MR activation by aldosterone increased cell proliferation and TGF-β1 production in human colonic fibroblasts and human intestinal endothelial cells. Lipocalin associated with neutrophil gelatinase (NGAL) mediated pro-fibrotic effects via the activation of RM by aldosterone. Genetic invalidation of NGAL also reduced the SMAD-dependent TGF-β1 signaling pathway. In conclusion, we have demonstrated the MR involvement in intestinal fibrosis and these effects are mediated through NGAL. Thus, MR antagonism may represent a novel attractive approach in the treatment of intestinal fibrosis associated with IBD and may allow the repositioning molecules already available in the field of IBD

LA PRINCIPALE SOURCE D'ESPECES REACTIVES DE L'OXYGENE (ROS) EST LA MITOCHONDRIE, PAR L'INTERMEDIAIRE DE SA CHAINE RESPIRATOIRE. DEUX PARAMETRES ESSENTIELS PEUVENT MODULER CETTE PRODUCTION : LA NATURE DES EQUIVALENTS REDUITS (NADH,H+ ET FADH2) ET L'APPORT EN OXYGENE. NOUS NOUS SOMMES INTERESSES AUX EFFETS DE REGIMES ALIMENTAIRES (MODIFIANT LA PROPORTION ENTRE NADH,H+ ET FADH2) ET A L'HYPEROXIE (MODIFIANT L'APPORT EN O2) SUR LA PRODUCTION D'H2O2 PAR LES MITOCHONDRIES DE MUSCLE SQUELETTIQUE ET/OU DE FOIE DE RATS. NOUS AVONS MIS EN EVIDENCE QUE LA CONSOMMATION DE LIPIDES SUPPRIME LES EFFETS BENEFIQUES DE LA RESTRICTION CALORIQUE SUR LA PRODUCTION DE ROS. LE REGIME RICHE EN FRUCTOSE AUGMENTE LA QUANTITE D'H2O2 GENEREE PAR LES MITOCHONDRIES, CELLE-CI POUVANT NEANMOINS ETRE PREVENUE PAR UN TRAITEMENT A LA GLISODIN® (CONSTITUEE DE SOD VEGETALE). LE PRECONDITIONNEMENT HYPEROXIQUE (4 JOURS A 50% D'O2 SUIVI DE 5 JOURS A 80% D'O2) DIMINUERAIT LA PRODUCTION DE ROS EN STIMULANT L'ACTIVITE DE LA COX.