Academic literature on the topic 'Régime hyper-lipidique'

La prévalence de l’obésité est en net progrès et constitue un problème majeur de santé publique. Cette pathologie est d’autant plus dangereuse qu’elle s’accompagne d’un cluster de désordres métaboliques dont l’inflammation chronique de bas grade et la résistance à l’insuline, principal facteur de risque du diabète de type 2. Les études montrent que la consommation d’un régime hyper lipidique (HFD) représente la cause majeure qui expose à l’obésité et aux pathologies qui lui sont associées. L’obésité induite par un régime HFD s’associe en effet à une inflammation hypothalamique ainsi qu’une altération des circuits neuronaux régissant le contrôle de la balance énergétique, ces altérations sont propices aux développements de résistances à l’insuline et à la leptine. De récentes études montrent que la consommation d’un régime HFD de quelques jours seulement s’accompagne d’une inflammation hypothalamique transitoire, antérieure à l’installation de l’obésité et à l’inflammation périphérique. Ces résultats suggèrent que l’inflammation hypothalamique précoce représente une étape critique dans le développement de l’obésité et de ses altérations. Les médiateurs et les voies de signalisations impliqués dans l’installation de l’inflammation hypothalamique ne sont pas totalement élucidées. Chez les rongeurs, la résistine est associée à l’inflammation et l’insulino-résistance au cours de l’obésité. Bien que majoritairement produite par le tissu adipeux, les études montrent que la résistine est également exprimée par l’hypothalamus ; toutefois, peu d’études renseignent sur son action au niveau central. Notre équipe a démontré chez le rat, qu’une perfusion centrale de résistine altère fortement la sensibilité à l’insuline via l’activation du récepteur TLR4 et l’induction des principales voies de l’inflammation. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude a été d’investiguer le rôle de la voie résistine/TLR4 dans l’installation de l’inflammation hypothalamique associée au régime HFD. Nous montrons pour la première fois que, chez la souris, la consommation d’un régime HFD provoque une augmentation de l’expression génique de la résistine dans l’hypothalamus dès 3 jours de régime HFD. L’expression de la résistine est diminuée jusqu’au niveau basal après 8 jours et est de nouveau fortement augmentée après 8 semaines de régime HFD. Nous montrons que l’augmentation de l’expression de la résistine est concomitante avec la gliose réactionnelle associée au régime HFD de court terme, connue pour précocement altérer l’équilibre de la balance énergétique. De façon intéressante, nous montrons quel’augmentation de l’expression de la résistine est observée dans les neurones anorexigènes POMC, critiques pour le maintien de l’homéostasie énergétique ainsi que dans les tanycytes dont les prolongements contactent les capillaires fenêtrés du sang porte hypothalamohypophysaire et dont l’importance pour l’équilibre de la balance énergétique a été démontrée. De façon intéressante, nous montrons que la résistine active l’inflammation dans les tanycytes via TLR4 suggérant que la résistine pourrait promouvoir l’inflammation au sein des tanycytes en réponse au régime HFD, et ce même à court terme. De plus, nous montrons qu’une ICV de 3 jours de résistine chez la souris provoque une inflammation hypothalamique ainsi qu’une gliose réactionnelle au sein de l’ARC qui rappellent les effets du régime HFD. De façon intéressante, nos résultats montrent que l’invalidation du récepteur TLR4 aboli l’inflammation et la gliose réactionnelle hypothalamiques induites par l’ICV de résistine. L’ensemble nos données démontrent que la voie résistine/TLR4 pourrait jouer un rôle critique dansl’inflammation hypothalamique associée au régime HFD de court et long terme, quiprédispose à l’obésité
Obesity is closely linked to a cluster of metabolic disorders including chronic low-grade inflammation and insulin resistance, which constitutes a principal risk factor for type 2 diabetes. In rodents, cumulative evidence support that the consumption of high fat diet (HFD) is among the most important nutritional factors predisposing to obesity associated insulin resistance and low-grade inflammation. Indeed, HFD induces hypothalamic inflammation and deregulates energy homeostasis control through the alteration of hypothalamic insulin and leptin responsiveness, considered as the main anorexigenic hormones. In addition, it has been shown that unlike peripheral inflammation, which occurs as a consequence of obesity, hypothalamic inflammation develops selectively in the hypothalamic arcuate nucleus (ARC) within the first days of HFD exposure. These data suggest that hypothalamic inflammation is a critical step in the early onset of the deregulation of energy homeostasis by HFD. The cellular and molecular mechanisms underlying obesity-induced hypothalamic inflammation are still not fully characterized. In rodents, resistin is described as a causal factor in obesitymediated insulin resistance and type 2 diabetes. Resistin is mainly secreted by adipose tissue in rodents but an endogenous expression of resistin was also reported in the hypothalamus. However, its action at the central level is not fully understood. Our group recently demonstrated that central resistin, via hypothalamic TLR4, promotes overall insulin resistance through the promotion of inflammatory pathway. In this context, we aimed to investigate the role of resistin/TLR4 pathway in HFD-induced hypothalamic inflammation and insulin resistance. In the present study we report for the first time that both short and long term HFD are associated with a significant increase of resistin expression throughout the MBH. Our results revealed a transient increase in resistin mRNA expression in the ARC after 3 days of HFD, followed by a decline to baseline at day 8 and an expression that increases again after 8 weeks of HFD. We showed that the increase of resistin expression is concomitant with short term HFD-induced ARC reactive gliosis, known to early disrupt energy balance and to predispose to obesity. Interestingly, our results revealed that resistin is expressed by POMC neurons which are critical for energy balance and tanycytes that have the specificity to contact both cerebro-spinal fluid and fenestrated capillary in the mediane eminence. Interestingly, we show that resistin induces tanycytes inflammation through TLR4 suggesting that resistin could promote inflammation in tanycytes in response to short term HFD. Additionally, we show that ICV resistin markedly increases inflammatory markers in the hypothalamic arcuate nucleus in association with reactive gliosis involving recruitment of both microglia and astrocytes. Interestingly, we report that the knockdown of TLR4 almost completely abolished resistin-dependent both hypothalamic inflammation and reactive gliosis. Our data demonstrate that restitin/TLR4 pathway could play a critical role in HFD-diet induced hypothalamic inflammation in response to short and long term HFD which predispose to obesity, a hallmark of metabolic syndrome

Le syndrome métabolique est caractérisé par un ensemble de perturbations métabolique. Il inclut la dyslipidémie, l’obésité abdominale, la résistance à l’insuline et l’hypertension. L’association de ces facteurs de risques est liée à une augmentation du risque de développer un diabète de type-2. Les acides gras polyinsaturés de la famille des oméga-3 ont plusieurs effets biologiques et modulent les facteurs de risques du syndrome métabolique par l’intermédiaire de multiples mécanismes. Cependant, leurs impacts sur la résistance à l’insuline et le diabète de type 2 sont encore inconnus.Au cours de ce travail, nous avons étudié l’effet d’Odontella aurita (OA), une microalgue riche en EPA (AGPI oméga-3) et antioxydants, sur la prévention de l’obésité et la résistance à l’insuline induites par un régime riche en acides gras saturés High-Fat (HF). En effet, nous avons montré que le régime HF soumis aux rats pendant 8 semaines conduit à une résistance à l’insuline qui se caractérise par une augmentation de l'insulinémie ainsi qu'à une diminution de l'expression protéique du récepteur de l'insuline. De plus, le régime HF provoque une diminution de la sensibilité du récepteur à l'insuline en inhibant son activité tyrosine kinase. Le régime HF conduit également à une augmentation de l'expression du récepteur TLR4, qui joue un rôle dans l'induction de la résistance à l'insuline par l'intermédiaire de l'activation des voies proinflammatoires par la résistine et le LPS. En effet, l'augmentation de l'expression de TLR4 est associée avec l'activation des MAPK proinflammatoires JNK et P38. Cependant, l'enrichissement du régime HF avec la microalgue normalise l'insulinémie et les niveaux d'expression du récepteur à l'insuline. Son activité tyrosine kinase est aussi restaurée. Et d'une manière intéressante, la supplémentation du régime HF avec la microalgue conduit à une réduction de l'expression du récepteur TLR4 ainsi qu'une inhibition des voies proinflammatoires prévenant ainsi la résistance hépatique à l’insuline.Le récepteur TLR4 et l’activation des voies pro-inflammatoires jouent un rôle important dans l’induction de la résistance à l’insuline. Afin d'explorer les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l’expression de TLR4 et déterminer les voies proinflammatoires impliquées dans l'induction de la résistance à l'insuline par les acides gras saturés, ainsi que la mise en évidence des mécanismes insulino-sensibilisateurs des AGPI oméga-3, nous avons utilisé les cellules SH-SY5Y (cellules de neuroblastome humain). En effet, les cellules SHSY5Y ont été exposées pendant 4h à l’acide palmitique (PA, acide gras saturé) ou au DHA (oméga-3) puis traitées avec la résistine. Tout d'abord, nous avons analysé l'effet de la résistine, le PA et le DHA sur les marqueurs de l'inflammation. Seule la résistine est capable d'activer NFkB et augmenter la phosphorylation d’Akt et de p38 MAPK. Toutefois, le prétraitement avec le PA augmente l'expression des cytokines inflammatoires (IL-6 et TNF-a), similaire à la résistine. D’une manière intéressante, le prétraitement au DHA supprime l’effet d PA et la résistine et prévient l’augmentation de l’expression d'IL-6 et TNF-α. Nous avons ensuite étudié la possibilité d'un effet synergique entre la résistine et le PA sur l’expression de TLR4. En effet, le prétraitement avec le PA augmente l'expression de TLR4 alors que le prétraitement au DHA n'a aucun effet. Nous avons montré aussi que le prétraitement au PA potentialise les effets de la résistine. En effet la résistine est le ligand de TLR4, et le PA, en augmentant l’expression de TLR4 favorise et amplifie les effets de la résistine.En conclusion, ces résultats montrent que les acides gras polyinsaturés oméga-3 préviennent l'inflammation et la résistance à l'insuline induite par les acides gras saturés via la régulation de la voie de signalisation de TLR4 empêchant ainsi l’installation du diabète de type 2 et du syndrome métabolique
The metabolic syndrome is characterized by dyslipidemia, insulin resistance, abdominal obesity and hypertension, which are related to an elevated risk for type 2 diabetes mellitus. Omega-3 polyunsaturated fatty acids have extensive biological effects and modulate the risk factors for metabolic syndrome via multiple mechanisms. However their impact on insulin resistance and type 2 diabetes are still unknown.In the current study, we report that Odontella aurita, a microalga rich in the omega-3 polyunsaturated fatty acid eicosapentaenoic acid (EPA), prevents High saturated fat diet induced insulin resistance and inflammation in the liver of Wistar rats. High fat diet (HFD), given for 8 weeks, increased plasma insulin levels associated with the down-regulation of insulin receptor (IR) and the impairment of insulin-dependent IR phosphorylation. Furthermore, HFD increased toll-like receptor 4 (TLR4) expressions. Indeed, we have recently reported that TLR4 is implicated in resistin-induced inflammation and insulin resistance in the hypothalamus (Benomar et al, 2013). We also show that TLR4 up-regulation is concomitant with the activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein kinase (p38). Importantly, Odontella aurita enriched HFD (HFOA, 12%) normalized body weight and plasma insulin levels, and restores IR expression at both protein and mRNA levels. In addition, HFAO improves insulin responsiveness as estimated by in vitro phosphorylation of hepatic plasma membrane IR. Furthermore, HFOA decreased TLR4 expression and JNK /p38 phosphorylation. In conclusion, we demonstrate, for the first time to our knowledge, that omega-3 fatty acids brought by Ondontella aurita overcomes HFD-induced insulin resistance through the inhibition of TLR4/JNK/p38 MAP kinase signaling pathways.To further explore the molecular process underlying the activation of TLR4 by fatty acids, we aim to decipher the mechanisms implicated in the regulation of TLR4 expression. For this purpose, human neuroblastoma cells (SHSY-5Y) were exposed during 4h to either palmitic acid (a saturated fatty acid) or the omega-3 polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid (DHA). Cells were then treated with resistin. Firstly we analyzed the effect of resistin, palmitic acid and DHA on inflammation markers. We show that only resistin was able to activate NF-κB and to increase the phosphorylation of Akt and p38 MAPK. However, palmitic acid pretreatment increases the expression of inflammatory cytokines (IL-6 and TNF-α), similar to resistin. Interestingly, DHA pretreatment suppresses palmitic acid and resistin induced up-regulation of IL-6 and TNF-α. Secondly, we studied the possible synergistic interaction between resistin and palmitic acid on TLR-4 expression. We show that palmitic acid pretreatment increases TLR4 expression, at both protein and mRNA levels, while DHA pretreatment had no effect. Importantly, palmitic acid pretreatment potentiates resistin effects. In conclusion, we show for the first time, to our knowledge, that palmitic acid induces TLR4 expression and this leads to the amplification of resistin effects promoting then insulin resistance at the neuronal level.Taken together, these results demonstrate that omega-3 fatty acids prevent saturated fat-induced inflammation and insulin resistance through resistin/TLR4 signaling thereby preventing insulin resistance

L’obésité prédispose à un ensemble de pathologies sévères telles que le diabète de type 2 et les NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Ces pathologies sont caractérisées par une insulino-résistance et une inflammation systémique de bas grade. Récemment, des éléments ont suggéré que ces pathologies sont associées à une dysbiose du microbiote intestinal. En effet, il a été montré que l’administration d’antibiotiques, de probiotiques ou de prébiotiques entraîne une diminution de cette inflammation et une amélioration des paramètres métaboliques. Par ailleurs, il a été constaté que les souris dépourvues de microbiote intestinal (axéniques) sont protégées contre le développement de l’obésité et de l’insulino-résistance. L’objectif de ce travail a donc été i) d’étudier dans quelle mesure l’absence de microbiote intestinal conditionne la réponse métabolique à un régime hyper-lipidique par rapport à un régime standard, ii) de déterminer s’il est possible de transférer la prédisposition aux troubles métaboliques associés à l’obésité par un transfert (transplantation de microbiote intestinal). Nous avons dans un premier temps comparé la réponse à un régime hyper-lipidique de souris conventionelles et de souris axéniques, dépourvues de microbiote intestinal. Nous avons constaté que les souris axéniques sont effectivement résistantes à l’obésité et l’insulinorésistance induites par un régime hyper-lipidiques. Toutefois, elles ne sont que partiellement protégées contre le développement d’une stéatose hépatique, c’est-à-dire une accumulation de triglycérides dans les hépatocytes. Chez les souris conventionelles, ce régime induit une augmentation de l’expression hépatique de gènes impliqués dans la lipogenèse et sa régulation, tandis que le phénomène inverse est observé chez les souris axéniques. Concernant la réponse du système immunitaire, tout comme chez les souris conventionelles, le régime hyperlipidique a induit chez les souris axéniques une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages hépatiques. Les macrophages des souris axéniques demeurent sensibles à la stimulation au LPS sous régime hyper-lipidique, contrairement à ce qui est observé chez les souris conventionelles. Ces résultats permettent de conclure que la réponse à un régime obésogène est profondément modifiée par l’absence de microbiote intestinal. Des différences de composition du microbiote pourraient donc potentiellement expliquer des différences de susceptibilité à l’insulino-résistance et aux NAFLD, ce qui fait l’objet de la deuxième partie de cette étude. Nous avons dans un deuxième temps colonisé des souris axéniques avec le microbiote de deux souris conventionelles ayant présenté des réponses métaboliques différentes à un régime hyper-lipidique. Les deux souris sélectionnées pour le transfert de microbiote présentaient une glycémie à jeun et un indice d’insulino-résistance (HOMA-IR) différents à poids égal. Les deux groupes de souris colonisées ont développé une obésité comparable mais des paramètres métaboliques différents. En effet, les différences de niveaux de glycémie et d’insulinorésistance des souris donneuses se retrouvent chez les deux groupes de souris colonisées. De même, les niveaux de stéatose et d’expression de gènes impliqués dans la lipogenèse sont différents chez les deux groupes de souris colonisées. Nous avons ainsi démontré qu’il était possible de transmettre la susceptibilité aux atteintes métaboliques et hépatiques induites par un régime hyper-lipidique par un transfert de microbiote. Ceci démontre que le microbiote intestinal est à l’origine des différences de prédisposition aux troubles métaboliques observés chez une partie des personnes atteintes d’obésité. ... (suite et fin du résumé dans la thèse)
Obesity predisposes people to several severe pathologies, including type 2 diabetes and NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Such pathologies are characterized by insulin resistance and systemic low grade inflammation. Recently, it has been established that such pathologies are associated to a gut microbiota dysbiosis. Moreover, recent studies in mice and human indicate that modulation of gut microbiota composition has beneficial effects on people suffering type 2 diabetes and/or NAFLD. Otherwise, it has been showed that germ-free mice remain lean, normo-glycemic and sensitive to insulin when fed a high-fat diet.The aim of this study was i) to decipher to what extent the pathogenesis of insulin resistance and NAFLD depends on the presence or absence of gut microbiota, ii) to determine if the predisposition to metabolic disorders in an obesity context can be transferred via gut microbiota transplantation.We first compared the response of germ-free and conventional mice to high fat diet. Indeed, germ-free mice appeared to be resistant to high-fat diet-induced obesity and insulin resistance. However, germ-freeness only partially protects against diet-induced steatosis, that is to say accumulation of triglycerides in hepatocytes. In conventional mice, high-fat diet induced an increase of the hepatic expression of genes involved in lipogenesis. The inverse phenomenon was observed in germ-free mice. In order to study the liver inflammation, we isolated and cultivated liver macrophages from the two groups of mice. As in conventional mice, high-fat diet induced an increased secretion of pro-inflammatory cytokines by germ-free mice liver macrophages. However, germ-free mice macrophages remained sensitive to LPS stimulation, which was not observed in the conventional mice group. This results demonstrates that being devoid of gut microbiota deeply alters the immunological and metabolic responses to high-fat diet. Therefore, differences in gut microbiota composition could explain the differences of susceptibility in diet-induced insulin-resistance and NAFLD.Then, we colonised two groups of germ-free mice with the gut microbiota of two conventional mice the responses of which to high-fat diet were discrepant. The two donors mice presented different levels of fasting glycemia and HOMA-IR index despite a similar body weight. Both groups of colonised mice developped comparable obesity but different degrees of fasting glycemia and insulin resistance. Levels of steatosis and hepatic expression of genes involved in lipogenesis were as well different in the two groups of colonised mice. Hence the results clearly show that the gut microbiota is the cause of the predisposition to diet-induced insulin resistance and hepatic steatosis. Gut microbiota analysis revealed a higher proportion of lactic acid bacteria, Atopobium, Bacteroides and Akkermansia muciniphila in receiver mice resistant to diet-induced insulin resistance and steatosis, which allow us to hypothesize a protective effect of these bacteria in diet-induced metabolic disorders