Dissertations / Theses on the topic 'Récepteurs glucocorticoïdes'
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Sablonnière, Bernard. "Organisation hétéro-oligomérique du récepteur des glucocorticoi͏̈des." Lille 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LIL10117.
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Ambroggi, Frédéric. "Identification de la cible cellulaire des effets des glucocorticoïdes." Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21303.
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Lustenberger, Patrick. "La chromatographie d'affinité des récepteurs des hormones stéroïdes : application à la purification du récepteur des glucocorticoi͏̈des du foie de lapin." Lille 1, 1986. http://www.theses.fr/1986LIL10137.
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Belahsen, Youness. "Purification et caractérisation du récepteur des glucocorticoïdes sous forme transformée." Lille 1, 1987. http://www.theses.fr/1987LIL10045.
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Carillo, Conesa María-Ángeles. "Le rôle des glucorticoïdes et du récepteur des glucorticoïdes dans les processus de neurodegenerescence et d'inflammation dans le Système Nerveux Central." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066688.
Abstract:
Les glucocorticoïdes (GCs) augmentent en réponse au stress et lors des réactions inflammatoires. Dans les deux cas ils exercent leurs actions via le récepteur des glucocorticoïdes (GR) qui est exprimé de façon ubiquitaire. Le but principal de cette thèse a été d’étudier le rôle des GCs et de GR dans la survie neuronale au cours des réactions inflammatoires ainsi que dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) dans la maladie de Parkinson. Pour réaliser cette étude, plusieurs stratégies expérimentales ont été utilisées. Nous avons notamment produit des modèles expérimentaux (in vitro et in vivo) de la maladie de Parkinson en traitant des animaux au MPTP, ainsi que des modèles d’inflammation aigüe provoquée par des injections stéréotaxiques de LPS. Nous avons également utilisé plusieurs lignées de souris transgéniques générées par le système Cre/loxP: GRDATCre et GRLysMCre dans lesquelles le gène codant pour le GR est spécifiquement invalidé, respectivement dans les neurones DA et la microglie. Nos résultats montrent principalement que le traitement avec les GCs prévient la dégénérescence des neurones DA dans le Parkinsonisme. En effet, on a observé que l’activation du GR dans le noyau des neurones DA leur confère une protection via des mécanismes directs. Par ailleurs, la présence du GR paraît essentielle pour éviter l’augmentation de la réponse inflammatoire aigüe induite par une injection intra-parenchimale de LPS, en prévenant les processus de démyélinisation et de dégénérescence neuronale. Ces travaux présentent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement des maladies neurodégénératives et d’autres processus pathologiques du systeme nerveux central
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Kootar, Scherazad. "L’importance des récepteurs aux glucocorticoïdes dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4015/document.
Abstract:
Les formes oligomériques du peptideβ-amyloïde (oAβ) sont toxiques pour les synapses et engendrent la perte de mémoire lors de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est aussi associée à une dérégulation de l’axe du stress engendrant une augmentation des glucocorticoïdes (GCs) qui activent les récepteurs associés (GRs). Nous avons montré que, dans un modèle murin de la MA, les Tg2576 (Tg+), l’inhibition des GRs prévient les déficits de mémoire et de plasticité synaptique (Lanté et al. 2015). Nous avons continué à étudier le rôle des GRs dans la physiopathologie de la MA. La dérégulation de l’axe du stress dans les souris Tg+ est caractérisée par des niveaux élevés de GCs et la perte de la boucle de rétroaction négative. Aussi, nous avons croisé les souris Tg+ avec des souris GR floxées pour générer des double mutants GRlox/lox Tg+. Ces souris exhibaient plusieurs phénotypes non-anticipés et nous avons décidé de mettre fin à cette lignée de souris. Nous avons aussi analysé la relation fonctionnelle spécifique entre les GRs et oAβ à la synapse en utilisant un traitement aigu d’oAβ. Dans des cultures de neurones, ce traitement a favorisé une augmentation des niveaux de GRs à la synapse. Aussi, nous avons montré que bloquer l’activité des GRs par pharmacologie ou par ablation génétique neutralise l’effet inhibiteur d’oAβ sur la potentialisation synaptique étudiée sur tranches d’hippoccampe. En conclusion, nos résultats sur souris Tg+ suggèrent la présence d’une dérégulation en début de MA. Aussi, nous mettons en évidence une relation fonctionnelle entre oAß et GRs à la synapse, les GRs jouant en rôle clé dans la synapto-toxicité induite par oAßStrong evidence shows that oligomeric forms of the amyloid-ß peptide (oAß) cause synapse dysfunction promoting loss of hippocampus-dependent memories in the early phase of Alzheimer’s disease (AD). AD is also associated with Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysfunction which results in an increase of glucocorticoids (CORT) activating glucocorticoid receptors (GRs). We showed that subchronic GR antagonist in 4 month Tg2576 (Tg+) mice could rescue the synaptic deficit and memory impairment (Lanté et al., 2015).In this context, we studied the contribution of GRs to AD physiopathology. Dysregulated HPA axis was characterized by increased CORT levels at 4 and 6 months of age and by loss of CORT feedback inhibition in the Tg+ mice. We further crossed the Tg+ with GRlox/lox to produce GRlox/loxTg+ mice. These mice innately exhibited high CORT levels from weaning period and due to other several unforeseen reasons, we discontinued using this new mouse model. Instead, to identify the functional relationship between the GRs and oAß at synapses, we shifted to acute oAß treatment in neurons in vitro and ex-vivo hippocampus slices. In neuron cultures, GR levels increased in the post synaptic density upon acute oAß treatment. Further, treatment of oAß on ex-vivo hippocampus slices after either pharmacological blocking of GR or genetic ablation, prevented the oAβ-dependent LTP impairment. To conclude, our results with the Tg+ mice suggest that a neuroendocrine dysregulation occurs during the onset of AD pathology. Additionally, we have evidence for a functional relationship between oAß and GRs with GRs at the synapse playing an important role in acute Aß-induced synapto-toxicity
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Kootar, Scherazad. "L’importance des récepteurs aux glucocorticoïdes dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4015.
Abstract:
Les formes oligomériques du peptideβ-amyloïde (oAβ) sont toxiques pour les synapses et engendrent la perte de mémoire lors de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est aussi associée à une dérégulation de l’axe du stress engendrant une augmentation des glucocorticoïdes (GCs) qui activent les récepteurs associés (GRs). Nous avons montré que, dans un modèle murin de la MA, les Tg2576 (Tg+), l’inhibition des GRs prévient les déficits de mémoire et de plasticité synaptique (Lanté et al. 2015). Nous avons continué à étudier le rôle des GRs dans la physiopathologie de la MA. La dérégulation de l’axe du stress dans les souris Tg+ est caractérisée par des niveaux élevés de GCs et la perte de la boucle de rétroaction négative. Aussi, nous avons croisé les souris Tg+ avec des souris GR floxées pour générer des double mutants GRlox/lox Tg+. Ces souris exhibaient plusieurs phénotypes non-anticipés et nous avons décidé de mettre fin à cette lignée de souris. Nous avons aussi analysé la relation fonctionnelle spécifique entre les GRs et oAβ à la synapse en utilisant un traitement aigu d’oAβ. Dans des cultures de neurones, ce traitement a favorisé une augmentation des niveaux de GRs à la synapse. Aussi, nous avons montré que bloquer l’activité des GRs par pharmacologie ou par ablation génétique neutralise l’effet inhibiteur d’oAβ sur la potentialisation synaptique étudiée sur tranches d’hippoccampe. En conclusion, nos résultats sur souris Tg+ suggèrent la présence d’une dérégulation en début de MA. Aussi, nous mettons en évidence une relation fonctionnelle entre oAß et GRs à la synapse, les GRs jouant en rôle clé dans la synapto-toxicité induite par oAßStrong evidence shows that oligomeric forms of the amyloid-ß peptide (oAß) cause synapse dysfunction promoting loss of hippocampus-dependent memories in the early phase of Alzheimer’s disease (AD). AD is also associated with Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysfunction which results in an increase of glucocorticoids (CORT) activating glucocorticoid receptors (GRs). We showed that subchronic GR antagonist in 4 month Tg2576 (Tg+) mice could rescue the synaptic deficit and memory impairment (Lanté et al., 2015).In this context, we studied the contribution of GRs to AD physiopathology. Dysregulated HPA axis was characterized by increased CORT levels at 4 and 6 months of age and by loss of CORT feedback inhibition in the Tg+ mice. We further crossed the Tg+ with GRlox/lox to produce GRlox/loxTg+ mice. These mice innately exhibited high CORT levels from weaning period and due to other several unforeseen reasons, we discontinued using this new mouse model. Instead, to identify the functional relationship between the GRs and oAß at synapses, we shifted to acute oAß treatment in neurons in vitro and ex-vivo hippocampus slices. In neuron cultures, GR levels increased in the post synaptic density upon acute oAß treatment. Further, treatment of oAß on ex-vivo hippocampus slices after either pharmacological blocking of GR or genetic ablation, prevented the oAβ-dependent LTP impairment. To conclude, our results with the Tg+ mice suggest that a neuroendocrine dysregulation occurs during the onset of AD pathology. Additionally, we have evidence for a functional relationship between oAß and GRs with GRs at the synapse playing an important role in acute Aß-induced synapto-toxicity
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Burollaud, Thierry. "Etude du site actif du récepteur des glucocorticoi͏̈des : modalités comparées de son interaction avec les stéroi͏̈des agonistes et antagonistes." Lille 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LIL10091.
Abstract:
Nous avons étudié la sensibilité sélective de liaison aux stéroïdes du récepteur des glucocorticoïdes (rgc) soumis à un traitement par des réactifs spécifiques des thiols (alkylmaleimides). Des stéroïdes agonistes (ta,dex,ru26988,ru28362, cor) et antagonistes (ru486,dxb) ont été testés. Des réactions de compétition en absence de réactif ont montré que ces ligands se lient au rgc au niveau du même site de liaison. La liaison de la ta au récepteur libre préincube avec différentes alkylmaleimides est presque totalement inhibée contrairement à celle du ru486 plus ou moins affectée selon la taille du substituant alkyl. Des réactions d'échange de stéroïdes en présence d'acétonitrile montrent que le ru486 semble incapable de protéger le site de liaison des effets de la nem contrairement à la ta. Ce manque de protection peut être lié à la présence du substituant volumineux en 11 bêta du ru486 car, en absence de celui-ci le ru26988 et le ru28362, qui portent cependant la même chaîne latérale 17 alpha que le ru486, protégent le site. De plus le blocage par le ligand de l'action de la nem semble indépendant de son activité biologique. En effet, le cor ne semble offrir aucune protection du site contrairement au dxb. Tous ces faits montrent que les ligands caractérisés par un substituant volumineux en 3 (cor) ou en 11 (ru486) sont positionnés différemment dans le site par rapport aux ligands habituels (ta,dex). Parallèlement, l'interaction du rgc avec différents dérivés du ru486, stéroïdes marqueurs d'affinité potentiels, a été étudiée. Deux dérivés présentent un taux d'échange relativement faible vis-à-vis de la dex même en présence d'acétonitrile. Ils semblent pourtant stabiliser le récepteur sous la forme non transformée théoriquement échangeable à un taux élevé. Ces résultats suggèrent qu'ils forment avec le rgc des complexes covalents non échangeables
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Formstecher, Pierre. "Le site de liaison aux stéroi͏̈des du récepteur des glucocorticoïdes : caractérisation à l'aide de sondes moléculaires diverses." Lille 1, 1986. http://www.theses.fr/1986LIL10136.
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Muller, Caroline. "Etude du mécanisme d'action anti-glucocorticoïde des dérivés 7-hydroxylés de la déhydroépiandrostérone." Paris, CNAM, 2006. http://www.theses.fr/2006CNAM0554.
Abstract:
Des expériences de microscopie confocale réalisées dans la lignée cellulaire COS transfectée par le récepteur glucocorticoïde humain (hGR) ont montré que ni la déhydroépiandrostérone (DHEA) ni ses dérivés 7-hydroxylés ne modifient la localisation du récepteur et n'empêchent son transfert nucléaire. Ces stéroïdes sont également sans effet sur l'activité transactivatrice du hGR. La voie d’action génomique impliquant le hGR ne serait donc pas la cible de l’action de ces stéroïdes. Une analyse enzymologique des réactions catalysées par la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 1 humaine (h11β-HSD1) exprimée dans la levure a mis en évidence une interconversion des métabolites de la DHEA, en parallèle de la réaction d’oxydo-réduction du cortisol et de la cortisone. Une compétition s’opère donc entre les glucocorticoïdes, immuno-suppresseurs, et les anti-glucocorticoïdes, immuno-stimulateurs, pour la liaison à la h11β-HSD1 au sein des tissus où coexistent ces deux types de substratsExperiments with a confocal microscope with a COS cell line transfected with the human glucocorticoid receptor (hGR) showed that dehydroepiandrosterone (DHEA) and its 7-hydroxylated derivatives do not modify the location of the receptor and do not prevent the nuclear transfer of hGR. These steroids had no effect on the transactivation activity of hGR. Thus, these neurosteroids were inactive on this model and their genomic action through the GR could be excluded. The human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (h11β-HSD1) was expressed in the yeast and each of the enzyme-catalyzed reactions were analyzed. The inter-conversion of the 7-hydroxylated DHEA metabolites was demonstrated as well as the oxidoreduction of cortisol and cortisone. A competition for the binding with the h11β-HSD1 may take place between these steroids and the glucocorticoid activation process, the former triggering immunity and the latter suppressing it
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Boucher, Éric. "Développement pulmonaire murin : étude du métabolisme des androgènes, des progestines et des glucocorticoïdes." Doctoral thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25239.
Abstract:
Les hormones stéroïdiennes comme les androgènes, les estrogènes, les glucocorticoïdes et dans une moindre mesure les progestines, sont des modulateurs reconnus du développement pulmonaire. Plusieurs éléments concernant la régulation de l’action de ces stéroïdes restent encore à être identifiés, surtout lors des stades sacculaire et alvéolaire. Premièrement, nous avons caractérisé l’expression des 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases (17β-HSDs) de type 1, 2 et 5, de la 5α-réductase de type 1, de la 3α-HSD et du récepteur des androgènes (AR) dans le poumon murin en développement du jour gestationnel (JG) 19.5 au jour postnatal (PN) 30. Les niveaux de 17β-HSD de type 2 diminuaient dramatiquement à la fin du stade sacculaire alors que l’expression du AR augmentait graduellement de la naissance à l’âge adulte. Le AR fut principalement détecté dans le noyau des cellules épithéliales des voies aériennes et dans certaines cellules des voies respiratoires. Les ARNm de la 17β-HSD de type 2 et le AR colocalisaient durant le stade sacculaire, mais la 17β-HSD de type 2 était absente de l’épithélium des voies aériennes durant le stade alvéolaire. Deuxièmement, les niveaux des androgènes et des estrogènes furent mesurés dans le poumon murin du stade canaliculaire au stade alvéolaire. Les niveaux androgéniques présents dans le poumon étaient significativement différents par rapport à ceux présents dans un tissu de référence. Ces résultats sont compatibles avec la présence d’un métabolisme des androgènes régulé lors du développement pulmonaire. Troisièmement, l’expression de la 20α-HSD et des gènes associés à la voie de synthèse «surrénalienne» des glucocorticoïdes furent caractérisés du JG 15.5 au PN 15. Finalement des expériences de culture d’explants pulmonaires ont démontré qu’au JG 15.5, cette voie de synthèse était capable de produire de la corticostérone à partir d’un substrat de progestérone. L’accumulation de corticostérone n’était cependant observable que dans une sous-population des échantillons prélevés au JG 15.5 et était totalement absente après. Cette observation, la forte expression de la 21-hydroxylase, la présence de fortes activités 20α-HSD et 5α-réductase suggèrent toutes la présence d’une régulation locale de l’action du récepteur des glucocorticoïdes (GR) dans le poumon en développement s’ajoutant à celle détectée pour le AR.Steroid hormones such as progestogens, estrogens, androgens and glucocorticoids are known modulators of lung development. Several elements concerning the role and regulation of steroid action in the developing lung, especially for the saccular and alveolar stages, remain to be investigated. First, a qPCR analysis of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSD) type 1, 2 and 5, of 5α-réductase type 1, of m3α-HSD and of androgen receptor (AR) was performed during the saccular and alveolar stages of mouse lung development. AR expression showed a statistically significant increase during the alveolar stage while levels of 17β-HSD 2 expression decreased at the end of the saccular stage and remained low throughout the alveolar period. The androgen receptor (AR) protein was primarily detected in the nucleus of airway epithelial cells and of a subset of respiratory epithelial cells. 17β-HSD 2 mRNA was co-localized with AR protein during the saccular stage, but was absent from airway epithelium during the alveolar stage. Second, androgen and estrogen levels were measured in the murine developing lung from the canalicular to the alveolar stage. Significant difference of androgen levels between lung and control tissue. This fact added to the nuclear localization of AR is compatible with the presence of a regulated androgen metabolism during lung development. Third, expression of 20α-HSD and of the genes associated with the adrenal glucocorticoid synthesis pathway was characterized in the developing lung, from GD 15.5 to PN 15. Finally, corticosterone synthesis was only observed in a fraction of lung explants from gestation day (GD) 15.5. This observation and strong expression of 21-hydroxylase, of 20α-HSD and of 5α-reductase activities suggests local regulation of GC action. It thus appears that the actions of androgens and of glucocorticoids are both regulated at a pre-receptor level in the developing lung from the canalicular stage until the end of the alveolar stage.
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Audet-Walsh, Étienne. "Régulation des gènes CYP2B de rongeurs par le récepteur des glucocorticoïdes." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25784/25784.pdf.
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Vitellius, Géraldine. "Implication du récepteur des glucocorticoïdes en physiopathologie humaine." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS256.
Abstract:
Les glucocorticoïdes (GC), généralement sécrétés par le cortex surrénalien, exercent de très nombreuses fonctions dans l’organisme, via leur liaison au récepteur des glucocorticoïdes (GR). Les rares mutations inactivatrices du GR déjà décrites, sont responsables d’un syndrome de résistance aux GC et peuvent conduire à une hypertension artérielle (HTA), une hyperplasie surrénalienne (HBS), un hirsutisme et une obésité. Dans ce travail, nous avons caractérisé fonctionnellement 13 variants hétérozygotes du GR (expression, transactivation, localisation subcellulaire,...). Six variants du GR, découverts par séquençage à haut débit (NGS) ne sont pas pathogènes alors que 7 mutations hétérozygotes originales délétères ont été identifiées dans le cadre du protocole hospitalier de recherche clinique (Muta-GR). Ce PHRC a permis de préciser une prévalence à 5% de mutations inactivatrices du GR dans une cohorte de 100 patients avec HBS associée à une HTA et/ou un hypercortisolisme biologique sans signe clinique de Cushing.Une haploinsuffisance du GR, démontrée par la diminution d’induction par la déxamethasone du gène cible FKBP5, a été mise en évidence dans les fibroblastes cutanés de certains patients porteurs de mutations inactivatrices du GR. Ces patients présentent souvent un hypercorticisme avec hypokaliémie, aldostérone et rénine basse, signant un pseudohyperaldostéronisme. Nous avons démontré que le gène HSD11B2 codant pour l’enzyme 11β-HSD2, assurant l’inactivation des GC, est une cible directe du GR comme démontré par transfection transitoire de gène-rapporteur, RT-qPCR, LC/MSMS et ChIP. L’établissement des modèles de knock-in de mutations GR par stratégie Crispr/cas9 dans des lignées cellulaires préadipocytaires ou corticosurrénaliennes humaines s’est soldé par un échec. Ce travail devrait faciliter la sélection des patients chez qui la recherche de mutation inactivatrice du GR doit être faite et invite à un suivi régulier de ces patientsGlucocorticoids (GC) regulate many essential biological functions by activating the glucocorticoid receptor (GR). GR loss-of function mutations are responsible for GC resistance syndrome, often associated with high blood pressure, hirsutism, bilateral adrenal hyperplasia (BAH) and obesity. Herein, functional characterization of 13 GR variants is presented (expression and binding studies, transactivation assays, subcellular localization) 6 variants were discovered with next-generating sequencing and had no functional impact on GR signaling while 7 GR loss-of-function mutations were mainly discovered during the National Clinical Hospital Research Program, Muta-GR. This PHRC discloses a 5% prevalence of GR loss-of-function mutations in a cohort of 100 patients with BAH, biological hypercortisolism and/or hypertension without Cushing signs. A GR haploinsuffisiency was demonstrated by a reduced dexamethasone-induced FKBP5 expression in skin fibroblasts of some patients harbouring GR loss-of-function mutations. These patients often presented with hypercorticism, hypokalemia, low renin and aldosterone levels, consistent with a pseudohypermineralocorticism. We showed that HSD11B2 encoding the 11β-HSD2 enzyme inactivating GC, is a direct GR target gene by transient transfection of reporter gene, RT-qPCR, LC/MSMS and ChIP. We failed to introduce GR loss-of-function mutations in human preadipocytes and adrenocortical cells by Crispr/Cas 9 technology. This work should facilitate selection of patients in whom GR mutation may be search, enabling an appropriate follow-up
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Idziorek, Thierry. "Caractérisation du récepteur à hormones glucocorticoïdes du foie de rat purifié sous forme non activée." Lille 1, 1985. http://www.theses.fr/1985LIL10079.
Abstract:
L'objet de ce mémoire est la caractérisation du récepteur à glucocorticoïdes de foie de rat purifié sous forme non activée. Nous avons tenté de caractériser tant les paramètres physicochimiques que l'aptitude du récepteur purifié à être activé. La purification est effectuée par chromatographie d'affinité et chromatographie de gel filtration en HPLC. Nous avons participé à l'élaboration du gel d'affinité en terminant les dosages de fonctions greffées sur la matrice et en développant une nouvelle méthode d'activation du gel. La chromatographie de gel filtration haute performance nous a permis de terminer la purification. L'emploi d'un matériel extrêmement purifié nous a amené à revoir les méthodes de dosage des protéines et de l'activité de liaison du stéroïde au récepteur. Avant d'exposer nos travaux, nous avons jugé intéressant de présenter dans une revue générale, l'état actuel des connaissances sur ce récepteur hormonal.
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Sarrazin, Nadège. "Recherche des cibles cellulaires et moléculaires des glucocorticoïdes à la base des pathologies reliées au stress : étude par une appproche de transgénèse conditionnelle chez la souris." Bordeaux 2, 2008. http://www.theses.fr/2008BOR21586.
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Villeneuve, Annie. "Rôle de l'endothéline-1 et de ses récepteurs dans l'hypertension induite par les glucocorticoïdes." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0019/MQ56980.pdf.
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Canet, Geoffrey. "Rôle central des glucocorticoïdes et de leurs récepteurs dans l’étiologie de la Maladie d’Alzheimer." Thesis, Montpellier, 2020. http://www.theses.fr/2020MONTT019.
Abstract:
La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise au niveau cérébral par l’agrégation des peptides β-amyloïdes (Aβ) à partir du clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), et par l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Dans la MA, les déficits cognitifs sont associés une dérégulation précoce de l’axe endocrinien du stress (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou HPA), à la surproduction conséquente de glucocorticoïdes (GC) et au dysfonctionnement de leurs récepteurs (GR). De nombreuses études montrent l’implication des GR dans la MA, notamment en favorisant la production d’Aβ et l’hyperphosphorylation de Tau. Dans un modèle aigu de la MA (injection icv d’une solution oligomérique de peptides oAβ25-35 chez le rat), nous avons observé un dysfonctionnement de l’axe HPA, associé à un ensemble d’altérations cellulaires rappelant la physiopathologie humaine. Il existe un cercle vicieux dans lequel la pathologie induit une surproduction de GC qui en retour potentialise la MA. L’objectif de ma thèse était donc de casser ce cercle vicieux à l’aide d’une nouvelle classe de molécules agissant comme des modulateurs sélectifs des GR (sGRm), afin de ralentir ou de renverser le décours de la pathologie. Les sGRm ont la particularité d'abroger les effets pathologiques des GR, tout en conservant leur signalisation physiologique. Dans une première étude, nous avons montré dans le modèle oAβ25-35 qu’un sGRm, le CORT113176, renversait dans l'hippocampe la totalité des modifications induites par la toxicité amyloïde (déficits de mémoire à court terme, taux de GC plasmatiques élevés, déficits synaptiques, neuroinflammation, apoptose et augmentation de la synthèse d'Aβ). Dans une deuxième étude, nous avons réalisé des analyses dans le cortex préfrontal. Cette structure d’intérêt dans la MA est également très riche en GR, suggérant que cette région est très sensible à la dérégulation de l’axe HPA. Ici, nous avons utilisé le sGRm comme outil pour caractériser l’implication des GR dans un certain nombre de voies de signalisations intracellulaires. Nous avons notamment observé l’état de phosphorylation des GR, leurs chaperonnes (HSP90/70), l’équilibre entre les voies de clivage amyloïdogénique et non-amyloïdogénique ou encore des enzymes impliquées dans la phosphorylation de GR et de Tau (GSK-3β, Cdk5, Calpain-1, Fyn). Les GR semblent être impliqués dans un grand nombre de processus associés à la toxicité induite par l’oAβ25-35, et le CORT113176 permet de renverser cette toxicité, mettant en avant le rôle central des GR dans la physiopathologie de la MA. Dans une dernière étude, suite à l'ensemble de ces premiers résultats, et afin de valider l'intérêt thérapeutique du CORT113176, nous avons tenté d’amener la preuve de concept via deux approches complémentaires. Tout d’abord, nous avons testé la robustesse du traitement avec le sGRm dans le modèle oAβ25-35 afin d’observer si le fait de casser le cercle vicieux en restaurant la physiologie de l’axe HPA, des GC et des GR permettait de lutter à long terme contre la pathologie. Les premiers résultats montrent que le CORT113176 renverse à long terme la toxicité amyloïde sur les paramètres mesurés précédemment, mais semble également renverser l’hyperphosphorylation de Tau. Enfin, nous avons voulu confirmer l’intérêt thérapeutique de casser le cercle vicieux dans un modèle de souris transgénique, la souris J20 (transgène de l’APP humain muté). Chez des animaux de 9 mois, le CORT113176 semble à nouveau renverser un grand nombre de marqueurs associés à la MA. L’ensemble de ces résultats place l’axe HPA et les GR au cœur de la physiopathologie de la MA, pouvant faire le lien entre la toxicité amyloïde et l’hyperphosphorylation de Tau. Ces travaux mettent également en évidence l’approche prometteuse représentée par les sGRm qui casse le cercle vicieux entre la dérégulation de l’axe HPA et la toxicité amyloïde, en rétablissant le rôle primaire des GC et des GR dans le maintien de l’homéostasieAlzheimer's disease (AD) is characterized in the brain by the aggregation of β-amyloid peptides (Aβ) from the cleavage of the amyloid precursor protein (APP), and by the hyperphosphorylation of the Tau protein. In AD, cognitive deficits are associated with an early dysregulation of the endocrine stress axis (hypothalamic-pituitary-adrenal axis or HPA), the consequent overproduction of glucocorticoids (GC) and the alteration of their receptors (GR). Numerous studies demonstrate the involvement of GR in AD, particularly via the increase of Aβ production and the hyperphosphorylation of Tau. In an acute model of AD (icv injection of an oligomeric solution of oAβ25-35 peptides in rat), we observed a dysregulation of the HPA axis, associated with a set of cellular alterations reminiscent of the human pathophysiology. There is a vicious cycle in which the pathology induces an overproduction of GC, which in turn potentiates AD. The objective of my thesis was therefore to break this vicious cycle using a new class of molecules acting as selective GR modulators (sGRm). The sGRm have the particularity to abrogate the pathological effects of GR, while retaining their physiological signaling. In a first study, we showed in the oAβ25-35 model that a sGRm (CORT113176) reverses in the hippocampus all the alterations induced by amyloid toxicity (short-term memory deficits, high plasma GC levels, synaptic deficits, neuroinflammation, apoptosis and increased Aβ synthesis). In a second study, we performed analyzes in the prefrontal cortex. This structure of interest in AD is also very rich in GR, suggesting that this region is very sensitive to deregulation of the HPA axis. Here, we used sGRm as a tool to characterize the involvement of GR in a number of intracellular signaling pathways. We notably observed the GR phosphorylation state, their chaperones (HSP90 / 70), the balance between the amyloidogenic and non-amyloidogenic pathways or the main enzymes involved both in GR and Tau phosphorylation (GSK-3β , Cdk5, Calpain-1, Fyn). GR appeared to be involved in numerous processes associated with oAβ25-35 toxicity, and CORT113176 reversed this toxicity, highlighting the central role played by GR in the pathophysiology of AD. In a final study, following all of these initial results, and in order to validate the therapeutic potential of CORT113176, we tried to bring the proof of concept via two complementary approaches. Firstly, we tested the robustness of the treatment with the sGRm in the oAβ25-35 model in order to observe whether breaking the vicious circle by restoring the physiology of the HPA axis, the GC and the GR could help at long-term to fight against the pathology. The first results showed that CORT113176 reversed at long-term the amyloid toxicity on the parameters measured previously, but also seems to reverse Tau hyperphosphorylation. Finally, we wanted to confirm the therapeutic interest of breaking the vicious circle in a transgenic mouse model of AD, the J20 mouse (mutated human APP transgene). In 9-month-old animals, CORT113176 again appeared to reverse a large number of markers associated with AD. All of these results place the HPA axis and GR at the heart of the pathophysiology of AD, which could make the link between amyloid toxicity and Tau hyperphosphorylation. This work also highlights the promising approach represented by sGRm which break the vicious circle between the deregulation of the HPA axis and amyloid toxicity, by restoring the primary role of GC and GR in the maintenance of homeostasis
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Larangé, Alexandre. "Etude des mécanismes par lesquels les glucocorticoïdes régulent la maturation des cellules dendritiques humaines induite par des agonistes des récepteurs toll-like." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA114836.
Abstract:
AU COURS DE CE TRAVAIL, NOUS AVONS DÉTERMINÉ LES VOIES DE SIGNALISATION IMPLIQUÉES DANS LA MATURATION DES CELLULES DENDRITIQUES (DC) HUMAINES, INDUITE PAR L’IMIQUIMOD ET LE 3M002, RESPECTIVEMENT AGONISTES DES TLR7 ET TLR8. NOS RÉSULTATS MONTRENT QUE LES VOIES STAT1/3 ET P38MAPK SONT DIFFÉRENTIELLEMENT IMPLIQUÉES DANS LA MATURATION DES DC INDUITE VIA LE TLR7 OU VIA LE TLR8. NOUS AVONS ENSUITE MONTRÉ QUE LES GLUCOCORTICOÏDES (GC) SONT CAPABLES D’INHIBER LA MATURATION DES DC INDUITE PAR CES AGONISTES. PAR AILLEURS, LES GC INHIBENT SÉLECTIVEMENT L’ACTIVATION DE LA MAPK JNK VIA L’INDUCTION DE MKP1. L’UTILISATION DE SiRNA SPÉCIFIQUE DE MKP1 NOUS A EN REVANCHE PERMIS DE MONTRER QUE CETTE PHOSPHATASE N’EST PAS IMPLIQUÉE DANS L’EFFET DES GC SUR LA MATURATION DES DC INDUITE PAR LE 3M002 ET JOUE UN RÔLE MINEUR DANS L’INHIBITION DE LA MATURATION INDUITE PAR L’IMIQUIMOD. DE PLUS, NOUS AVONS MIS EN ÉVIDENCE L’INDUCTION DE LA PROTÉINE SOCS1 PAR LES GC DANS LES DCDuring this work, we have highlighted the signaling pathways that are involved in human dendritic cell (dc) maturation, induced by imiquimod and 3m002, agonists of tlr7 and tlr8, respectively. Our results show that stat1/3 and p38mapk pathways are differentially involved in dc maturation induced by tlr7 or tlr8. Also, we have shown that glucocorticoids (gc) can inhibit dc maturation induced by these two agonists. Indeed, gc selectively inhibit jnk activation by inducing mkp-1 expession. However, the use of mkp-1 sirna revealed that this phosphatase is only slightly involved in the inhibitory effect of gc on imiquimod-induced dc maturation, and does not participate in the inhibitory effect of gc on 3m002-induced dc maturation. Moreover, we have highlighted the induction of socs1 protein by gc in dc
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Turrel, Marie-Odile. "Caractérisation des récepteurs aux glucocorticoïdes dans la glande mammaire fœtale, néonatale et tumorale de rate." Besançon, 1986. http://www.theses.fr/1986BESA2028.
Abstract:
Étude de l'évolution de l'hormonodépendance de la glande mammaire de rat. Éxistence de récepteurs aux glucocorticoïdes, localisé au mesenchyme dès le 15ème jour du fœtus. Aspect fonctionnel de ces récepteurs qui peuvent se lier à l'ADN-cellulose chez le rat nouveau-né. Au stade tumoral les récepteurs sont faiblement liés à ceux de la progestérone mais ne semblent pas liés au caractère bénin ou malin des lésions induites
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Blicq, Stéphane. "L'effet des maléimides N-substituées sur la transformation du récepteur des hormones glucocorticoïdes du cytosol de foie de rat." Lille 1, 1987. http://www.theses.fr/1987LIL10037.
Abstract:
La sensibilité du récepteur des hormones glucocorticoïdes dans le cytosol du foie de rat à l'action des réactifs de modification du groupement thiol suggère l'existence d'au moins deux groupements thiols essentiels à son activité : l'un nécessaire à la liaison à l'hormaone et l'autre à l'étape de transformation du complexe hormone-récepteur pendant laquelle il acquiert de l'affinité pour l'ADN. Nous avons étudié la transformation par les maléimides n-substituées. Le critère de transformation est la fixation du complexe hormone-récepteur transformé sur une colonne de DNA cellulose et l'ultracentrifugation en gradient de saccharose pour visualiser le récepteur sous forme transformée ou non. Seul un traitement préalable du complexe hormone-récepteur par N-benzylmaléimide ou par N-éthylphénylmaléimide inhibe la transformation. De ce fait, elles présentent une activité un peu similaire à celle du molybdate : maintien du complexe hormone-récepteur libre contre l'inactivation à la chaleur
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Grino, Michel. "Caractérisation et régulation par les glucocorticoïdes des récepteurs antéhypophysaires du corticotropin-releasing factor chez le rat et chez l'homme." Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX22046.
Abstract:
L'objectif de ce travail est d'éclairer la physiopathologie de la maladie de Cushing en étudiant les récepteurs du CRF sur des membranes antehypophysaires de rat et des membranes d'adénomes corticotropes de patients atteints une maladie de cushing, et la corrélation du nombre de récepteurs avec le taux de glucocorticoïdes ; la régulation de la sécrétion d'ATCH des adénomes corticotropes en culture primaire, puis l'action d'une simulation chronique par le CHR.
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Berthiaume, Magalie. "Contribution des glucocorticoïdes aux mécanismes d'action des récepteurs PPARgamma et leur implication dans le métabolisme lipidique." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24304/24304.pdf.
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Kitchener, Pierre. "Régulation intracellulaire de l'activité du récepteur aux glucocorticoi͏̈des (GR) in vivo." Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21081.
Abstract:
Le but de ce travail a été de comprendre l'importance des mécanismes qui régulent les effets des glucocorticoides sur le système nerveux central. Nous avons mesuré la translocation nucléaire des récepteurs aux glucocorticoides (GR) et leurs interactions avec leur séquence cible GRE lors du cycle circadien et du stress aigu. Nous avons ensuite renouvelé ces mesures dans 2 modèles de rats vulnérables aux drogues. L'activité des GR en conditions physiologiques diffère en fonction des tissus et est probablement soumise à un large éventail de régulations intracellulaires structure-dépendantes. Les rats vulnérables aux drogues présentent moins d'activation des GR dans des structures de rétrocontrôle de l'axe corticotrope et une augmentation d'activité dans le noyau accumbens qui est un substrat neurobiologique important des effets motivationnels des drogues. Ce travail montre l'importance de régulations intracellulaires de l'activité des GR dans le système nerveux central et sur le comportementThe aim of this work was to determine how important are the mechanisms regulating glucocorticoids effects on the central nervous system. We measured GR nuclear translocation and their binding to specific GRE sequences during the circadian cycle and in response to an acute stress. We then undertook the same measurements in 2 rat models more prone to self administer drugs of abuse. GR activity in physiological conditions is variable among cerebral structures and tissues, and is rather submitted to many structure dependent regulations. Moreover, rats more vulnerable to drugs of abuse show less GR activation in structures involved in the negative feedback on the HPA axis while having more activation in the nucleus accumbens, one of the main neurobiological substrate of the motivational effects of drugs. This work shows how important intracellular regulations of GR activity are on the physiological and pathophysiological effects of glucocorticoids on the central nervous system and behaviour
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Ganti, Krishna Priya. "Transcriptional control of expression of the thymic stromal lymphopoietin (TSLP) gene." Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/GANTI_Krishna_Priya_2010.pdf.
Abstract:
Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), le régulateur principal de l'inflammation allergique,est fortement exprimé dans la dermatite atopique de l'homme (AD) des lésions cutanées, et plusieurs éléments de preuve ont démontré que l'expression TSLP est à la fois nécessaire et suffisante pour induire une inflammation atopique chez la souris. Des études antérieures de notre laboratoire ont suggéré que les récepteurs nucléaires (NR) RXRa, RXRβ, VDR et RAR peuvent être différemment régulant l'expression de TSLP dans l'épiderme de la souris, en fonction de la relance. Mon travail de thèse démontre expérimentalement que, dans des conditions physiologiques, promoteur TSLP reste réprimées par les hétérodimères NR sans ligand, VDR/RXRa et/ou RARy/(RARa)/RXRβ. Cette répression peut être soulagée par la libération d'hétérodimères NR sans ligand ainsi que par l'activation par des ligands agonistes de VDR et/ou RARy. En outre, j'ai caractérisé les éléments de liaison pour NFĸB, AP1, STAT, et des facteurs de transcription Smad, qui peut fonctionner indépendamment de la présence de ces complexes répresseurs NR. Que les glucocorticoïdes (GC) sont des outils importants pour le traitement AD, j'ai aussi cherché à savoir si elles agissent en réprimant l'expression TSLP. Dans le processus d'analyse GC-médiation répression de la transcription de TSLP, j'ai découvert un mécanisme de GCtransrépression directe induite, qui est médiée par la liaison directe de Glucocorticoid Receptor (GR) à un "simple" cis évolutive conservée effet négatif élément de réponse (IR nGRE). Conserves IR nGREs sont présents dans plus de 1000 souris les gènes humains orthologues, qui peut être réprimée par GC in vivoThymic stromal lymphopoietin (TSLP), the master regulator of allergic inflammation, is highly expressed in human atopic dermatitis (AD) skin lesions, and several lines of evidence have demonstrated that TSLP expression is both necessary and sufficient to induce atopic inflammation in mouse. Previous studies from our laboratory have suggested that Nuclear Receptors (NRs) RXRα, RXRβ, VDR and RAR may be differentially regulating the expression of TSLP in mouse epidermis, depending on the stimulus. My thesis work experimentally demonstrates that, under physiological conditions, TSLP promoter remains repressed by the unliganded NR heterodimers, VDR/RXRα and/or RARγ/(RARα)/RXRβ. This repression can be relieved by release of unliganded NR heterodimers as well as by activation with agonistic ligands of VDR and/or RARγ. Further, I have characterized binding elements for NFĸB, AP1, STAT, and Smad transcription factors, which can function independent of the presence of the above NR repressor complexes. As Glucocorticoids (GCs) are important tools for AD treatment, I have also investigated whether they act by repressing TSLP expression. In the process of analyzing GC-mediated transcriptional repression of TSLP, I have discovered a mechanism of GC-induced direct transrepression, which is mediated through the direct binding of Glucocorticoid Receptor (GR) to a “simple” evolutionary-conserved cis-acting negative response element (IR nGRE). Conserved IR nGREs are present in >1000 mouse/human orthologues genes, which can be repressed by GCs in vivo
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Berthiaume, Magalie. "Contribution des glucocorticoïdes aux mécanismes d'action des récepteurs PPAR[gamma] et leur implication dans le métabolisme lipidique." Doctoral thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18891.
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Aouizerate, Bruno. "Hormones glucocorticoïdes et vulnérabilité aux drogues d'abus : rôle des récepteurs aux corticostéroïdes de type II (ou glucocorticoi͏̈des)." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28746.
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Marissal-Arvy, Nathalie. "Différences fonctionnelles au niveau des récepteurs aux corticostéroi͏̈des entre les souches de rats Brown Norway et Fischer 344 : Recherche de leurs mécanismes moléculaires." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28862.
Abstract:
Des études comparatives de souches consanguines de rats montrent que l'activité et la réactivité de l'axe corticotrope au stress sont en partie déterminées par des facteurs génétiques. Les rats Brown Norway (BN) sécrètent notamment moins de corticostérone pendant la phase obscure du rythme circadien et pendant la phase de récupération après un stress aigu que les rats Fisher (F344). Ces différences suggèrent des différences fonctionnelles au niveau des récepteurs aux minéralocorticoides (MR) et aux glucocorticoides (GR). Mon travail a eu pour objet la recherche des mécanismes moléculaires impliqués dans ces différences. Mes premières études se sont portées sur les effets d'une surrénalectomie (ADX) et de traitements par la corticostérone ou par des ligands spécifiques du MR (DOC) et du GR (RU28362) sur certains paramètres régulés par ces récepteurs. Les rats BN se sont révélés insensibles à l'ADX, ce qui suggère une activation constitutive de leur MR, i. E. Une activation de leur MR indépendante de la présence de ses ligands. Les rats BN sont par contre plus sensibles que les rats F344 aux effets des glucocorticoides, ce qui suggère une plus grande efficacité des GR chez ces rats. Les approches moléculaires m'ont permis de mettre en évidence une mutation ponctuelle de la partie N-terminale du MR de BN et ont montré l'implication du locus MR dans l'insensibilité du rat BN à l'ADX. La cartographie du génome de rats de deuxième génération à l'aide de marqueurs microsatellites a révélé un QTL dans la région du MR mais également d'autres QTLs, notamment dans une région contenant deux cibles rénales du MR. L'hyperefficacité du GR de BN est principalement déterminée par une région du chromosome 1Comparative studies of inbred rat strains differing in their reactivity to stress are used to investigate genetic mechanisms of variations in adrenocortical axis function. Compared to Fischer 344 (F344) rats, Brown Norway (BN) rats secrete less corticosterone during the dark phase of the diurnal cycle and during recovery from restraint stress. Such differences in mineralocorticoid (MR) and glucocorticoid (GR) receptors between BN and F344 strains. This study aimed to investigate molecular mechanisms involved in these differences. The first experiments were designed to compare the effects of hormone deprivation by adrenalectomy (ADX) and of treatments with corticosterone or MR (DOC) and GR (RU28362) specific ligands on some parameters modulated by these receptors. ADX had no effect on body weight or fluid intake in BN rats, suggesting tgat MR is constitutively active, i. E. Active independently of the presence of its ligands, in the BN strain. On the other hand, treatments with corticosterone or RU28362 induced greater effects in BN than in F344 rats, suggesting a greater efficiency of GR-mediated mechanisms in BN rats. Molecular approaches revealed a point mutation in the N-terminal part of the BN MR, and showed a strong genetic linkage between the MR locus and insensitivity of BN rats to ADX. The genome scan with microsatellite markers of rats of the second generation born from the BNxF344 crossbreeding showed a QTL in the MR region, but also other QTLs, notably in a genomic region containing two MR renal targets. The hyperefficiency of GR showed in BN rats is essentially determined by a region on chromosome 1
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Nevoux, Jérôme. "Régulation hormonale de la sécretion d'endolymphe : Implications dans la maladie de Menière." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077221.
Abstract:
La maladie de Ménière est une pathologie fréquente et invalidante associant vertiges, surdité et acouphènes, évoluant par crises déclenchées par le stress. Une dilatation du compartiment endolymphatique de l'oreille interne, appelée hydrops endolymphatique, y est associée. L'endolymphe, liquide de l'oreille interne d'une composition originale (riche en k+), doit être finement régulée pour permettre un fonctionnement normal de l'oreille. L'objectif de cette thèse était de mieux comprendre la régulation de la composition et du volume de l'endolymphe par les hormones du stress et d'envisager de nouvelles thérapeutiques de la maladie de Ménière. La régulation de la sécrétion de k+ par les hormones de stress (catecholamines et AVP) a été étudiée dans un modèle cellulaire de cellules sécrétrices d'endolymphe, les cellules ec5v issues du vestibule de souris transgéniques. Nous avons démontre que ces hormones stimulent la secretion de k+ et pourraient donc jouer un role dans le déclenchement d'une crise de la maladie de Ménière. Le transport de l'eau et l'expression des aquaporines (aqp) ont été étudiés en réponse aux glucocorticoïdes dans les cellules ec5v, les cellules d'utricule humain et chez la souris. Nous avons démontre que la dexamethasone stimule l'expression de l'aqp3 dans ces trois modèles, par un mécanisme transcriptionnel via le récepteur des glucocorticoïdes. La dexamethasone stimule le transport vectoriel d'eau du pole apical vers le pole basolateral dans les cellules ec5v. Nous proposons que les glucocorticoïdes puissent être utilises en thérapeutique en augmentant la réabsorption d'eau et ainsi diminuer la pression exercée sur les cils des cellules sensoriellesThe Menière's disease is a frequent and incapacitating pathology associating vertigo, deafness and tinnitus, characterized by crisis triggered by stress. This is associated with a dilation of the endolymphatic compartment of the inner ear, so-called endolymphatic hydrops. The original composition of the endolymph (rich in k+), an inner ear liquid, has to be tightly regulated to insure the proper ear function. The aim of this thesis was to better characterize the regulation of the endolymph composition and volume by the stress hormones and to envision new therapeutic strategies for the menière's disease. The regulation of the k+ secretion by the stress hormones (catecholamines and avp) was studied in the endolymph secreting cells, the ec5v cells originating from transgenic mouse vestibule. We demonstrated that these hormones stimulate k+ secretion and could play a prominent role in triggering crisis of the menière's disease. The water transport and aquaporins (aqp) expression were studied under glucocorticoids stimulation in ec5v cells, in human utricular cells and in mice. We demonstrated that dexamethasone stimulate the aqp3 expression in these models, via a glucocorticoid receptor-mediated transcriptional mechanism. Dexamethasone stimulates the vectorial water transport from apical to basolateral side of vestibular ec5v cells. We proposed that glucocorticoids could be used as a therapeutic option to enhance water reabsorption and thus decrease the pressure applied onto neurosensorial cells
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Danze, Pierre Marie. "Le récepteur des glucocorticoi͏̈des : un facteur de transcription dont l'activité de liaison spécifique à l'ADN est régulée par le ligand stéroi͏̈den." Lille 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LIL10142.
Abstract:
Les récepteurs des glucocorticoïdes sont des facteurs de transcription dont l'action dépend de l'hormone. Le rôle exact du stéroïde dans cette modulation reste cependant mal défini. La présence de 8% d'acétonitrile permet d'échanger le stéroïde lié par un autre. La transformation du récepteur empêche tout échange. Le RU 486, antiglucocorticoïde présente des caractéristiques identiques. Il semble donc que d'un point de vue biochimique, l'action du stéroïde se limite à l'étape de la transformation et que la transformation induite par un agoniste est identique a celle obtenue lorsque le stéroïde est antagoniste. Nous avons également étudié le rôle du stéroïde dans la liaison récepteur-séquence consensus gre par retard sur gel. Les cytosols de foie de rat et les extraits de cellules lymphocytaires ont montre une bande retardee specifique de la séquence gre observée lorsque le cytosol est incube avec un stéroïde agoniste puis chauffé. En l'absence de ligand ou en présence d'inhibiteur de la transformation, les bandes restent très faibles. La déplétion du cytosol en récepteur par chromatographie d'affinité fait également disparaitre la bande. Cette méthode permet donc d'identifier le récepteur des glucocorticoïdes. Plusieurs applications sont proposées et en particulier l'étude de la liaison entre un peptide synthétique correspondant au premier doigt du domaine de liaison au stéroïde du récepteur et l'utilisation du retard sur gel comme méthode de dosage fonctionnel des récepteurs des glucocorticoïdes.
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Charbonneau, Chantal. "Implication du système sérotoninergique sur l'expression du gène des récepteurs aux glucocorticoïdes dans le mode d'action de l'antidépresseur fluoxétine." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape7/PQDD_0002/MQ43796.pdf.
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Sainte-Marie, Yannis. "Rôle physiopathologique du récepteur minéralocorticoïde dans le coeur et la peau : comparaison avec le rôle du récepteur glucocorticoïde." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077162.
Abstract:
Les récepteurs minéralocorticoïde (RM) et glucocorticoïde (RG) agissent comme des facteurs de transcription ligand-dépendant. Leur co-expression et leur forte homologie posent le problème de leur spécificité d'action. Pour étudier leurs rôles in vivo, le laboratoire a généré des modèles transgéniques permettant la surexpression ciblée et inductible d'un récepteur. Cette stratégie a permis d'étudier les conséquences fonctionnelles de la surexpression du RM ou du RG dans les cardiomyocytes ou les kératinocytes. Dans les cardiomyocytes, la surexpression du RM induit l'augmentation du courant calcique de type L et la diminution du courant potassique transitoire. Ce remodelage ionique est associé à des arythmies ventriculaires. En comparaison, la surexpression du RG induit les mêmes modifications et également la diminution des courants sodique et potassique lent. Ce remodelage ionique induit des troubles de la conduction cardiaque mais pas d'arythmie ventriculaire. Ces modèles transgéniques ainsi qu'un modèle d'expression d'un ARN antisens du RM ont été utilisés pour initier, grâce à des puces à oligonucléotides, une étude des transcrits régulés par le RM ou le RG. Dans la peau, la surexpression du RM induit une hypotrophie de l'épiderme et une alopécie caractérisée par la dégénérescence des follicules pileux. En comparaison des effets connus des glucocorticoïdes, le RM et le RG partageraient dans la peau des actions en partie comparables. Ce travail de thèse participe à la reconnaissance de nouveaux rôles physiopathologiques du RM et di RG. Les résultats suggèrent que le RM et le RG possèdent, dans les tissus explorés, des fonctions communes ainsi que des fonctions propresMineralocorticoïd (MR) and glucocorticoïd receptors (GR) are closely related nuclear receptors. Their overlapping expression pattern and their common target gene in vitro lead us to question their respective effects in vivo. We use conditional transgenic models to overexpressed MR or GR in cardiomyocytes or in keratinocytes and to study receptors' actions. MR overexpression in cardiomyocyte increases L-type calcium and decreases transient outward potassium currents leading to action potential duration lengthening. This ionic current remodeling leads to ventricular arrhythmia. GR overexpression induces the same currents modifications and moreover a decrease in sodium and slowly inactivating potassium currents. These modifications lead to severe cardiac conduction defect but not to ventricular arrhythmia. MR and GR overexpression models and a previously generated MR downexpression model were used to study by microarray the target genes of the receptors. MR overexpression in keratinocytes leads to epidermal hypotrophy and alopecia with appearance of kystic follicle. This phenotype is close to the one describe for GR overexpression model. This work points to new physiopathological roles of MR and GR. Comparison of MR and GF overexpression induced phenotype suggests overlapping as well as specific effects of the receptors
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Ueberschlag-Pitiot, Vanessa. "Régulation des fonctions musculaires par les glucocorticoïdes et les androgènes." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ041/document.
Abstract:
L’utilisation de glucocorticoïdes (GC) pour le traitement de maladies inflammatoires ou d’antagonistes des androgènes pour le cancer de la prostate est limitée par l’induction d’effets secondaires, tels que l’atrophie musculaire. Comme les mécanismes sous-jacents étaient mal connus, nous avons caractérisé le rôle de ces hormones dans la régulation des fonctions musculaires. Nos résultats montrent que le récepteur aux GC des myofibres contrôle négativement la masse musculaire par des actions distinctes en présence de concentrations physiologiques et pharmacologiques de GC. De plus, notre étude a permis d’identifier de nouveaux réseaux de gènes contrôlés par les GC dans le muscle. Nous avons également démontré que les androgènes favorisent le gain de performance musculaire via l’amélioration de la force. Ainsi, cette étude a clarifié les mécanismes régulant l’homéostasie musculaire et ouvre des perspectives prometteuses pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiquesThe use of glucocorticoids (GC) to treat inflammatory diseases or androgen antagonists for prostate cancer is limited by the occurrence of side effects such as muscle atrophy. As the underlying mechanisms were unclear, we characterized the effects of GC and androgens on muscle mass and function. Our results demonstrate that myofiber GC receptor negatively controls muscle mass by distinct actions under physiological and pharmacological levels of GC. Moreover, our data identified many genes and networks controlled by GC in myofibers. We also showed that androgens promote the gain in muscle performance during postnatal development via the improvement of specific maximal force and power. Thus, this study allowed to clarify the molecular and cellular mechanisms regulating muscle homeostasis, and paves the way to identify new therapeutic targets
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Pinheiro, do nascimento Ludmila. "Stratégies de ciblage des macrophages alvéolaires pour l’administration de glucocorticoïdes." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS215.
Abstract:
Au cours de ce travail de thèse nous avons proposé une stratégie de ciblage des macrophages alvéolaires afin d’y vectoriser des glucocorticoïdes. Une prodrogue de budésonide, le palmitate de budésonide (BP) a été synthétisée dans le but de prolonger sa demi-vie dans les poumons après inhalation. Des nanoparticules PEGylées de BP ont été développées et étudiées pour obtenir une formulation stable avec des caractéristiques physico-chimiques appropriées et un taux de charge élevé pour pénétrer dans les macrophages alvéolaires, cellules centrales dans l'inflammation pulmonaire. Des tests in vitro sur les macrophages RAW 264.7 ont confirmé l'activité anti-inflammatoire et l'absence de cytotoxicité des nanoparticules. Celles-ci ont ensuite été séchée au sein de microparticules Troyennes obtenues par atomisation-séchage afin de faciliter leur administration pulmonaire sous forme de poudres et libérer les nanoparticules à proximité des alvéoles pulmonaires. Les microparticulessphériques creuses contenant de 0 % à 20 % de nanoparticules de BP présentent des diamètres aérodynamiques et une fraction de particules fines appropriés pour la délivrance pulmonaire. Les études pharmacocinétiques in vivo montrent des concentrations élevées et prolongées de budésonide dans les poumons, avec de faibles concentrations plasmatiques. Dans la deuxième partie de cette thèse, une autre stratégie de ciblage des macrophages a été évaluée par la décoration de la surface des nanoparticules avec du mannose. Après la synthèse d'un lipide mannosylé, des nanoparticules ont été formulées et caractérisées, démontrant un taux de charge élevé et une bonne stabilité jusqu'à 30 jours. Des tests in vitro sur les macrophages RAW 264.7 ont montré que la présence du mannose à la surface augmente l'internalisation des nanoparticules d’un facteur 2 après 48 h d'incubation, par rapport aux nanoparticules PEGyléesThis work focuses on strategies to target glucocorticoids to alveolar macrophages. We have synthesized a budesonide prodrug, budesonide palmitate (BP), increasing its lipophilicity to extend drug half-life in the lungs. BP PEGylated nanoparticles were developed and studied to obtain a stable formulation with suitable physicochemical characteristics and high drug loading to enter alveolar macrophages, key players in lung inflammation. In vitro tests on RAW 264.7 macrophages confirmed the anti-inflammatory activity and absence of cytotoxicity of nanoparticles. These were then encapsulated into Trojan microparticles obtained by spray-drying to facilitate their delivery to the lung as dry powders and release nanoparticles directly to the pulmonary alveoli. Spherical hollow microparticles containing from 0 % to 20 % of BP nanoparticles presented suitable aerodynamic diameters and fine particle fraction for lung delivery. In vivo pharmacokinetic studies demonstrated high and extended budesonide concentrations in the lungs, with low plasma concentrations. In the second part of this thesis, another macrophage targeting strategy was assessed by decoration of nanoparticle surface with mannose. After synthesis of a mannosylated lipid, nanoparticles were formulated and characterized, demonstrating high drug loading and stability up to 30 days. In vitro tests on RAW 264.7 macrophages showed that the presence of mannose on the surface increases nanoparticles internalization 2 fold after 48 h incubation, as compared with PEGylated nanoparticles
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Mansart, Arnaud. "Actions et mécanismes d'actions cardio-vasculaires des glucocorticoïdes dans un modèle expérimental de choc septique chez le rat." Nancy 1, 2002. http://www.theses.fr/2002NAN11322.
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El, Ayachi Soulaf. "Etude de la régulation de la synthèse du PAI-1 [plasminogène de type 1] et de son rôle au cours de l'obésité." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20703.
Abstract:
Le syndrome métabolique est associé au risque de développer des maladies cardiovasculaires, et la surexpression de l’Inhibiteur des Activateurs du Plasminogène de type 1 (PAI-1) pourrait participer à ce phénomène, du fait de l’état d’hypofibrinolyse qu’il entraîne. Le PAI-1 est produit par le tissu adipeux, en particulier par le tissu adipeux viscéral dont la quantité est augmentée au cours du syndrome métabolique. Cependant les mécanismes d’augmentation de la synthèse du PAI-1 au cours de l’obésité restent à élucider. La synthèse du PAI-1 étant essentiellement induite, l’augmentation de la synthèse de PAI-1 observée au cours du syndrome métabolique pourrait être le résultat de la surexpression d’un ou plusieurs inducteurs. Nous nous sommes intéressés au rôle des glucocorticoïdes et en particulier à la régulation exercée par la 11beta hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11-βHSD-1) sur la synthèse du PAI-1 au sein du tissu adipeux. Nous avons mis en évidence une évolution parallèle des niveaux d’ARNm du PAI-1 et de la 11-βHSD-1 ainsi qu’une contribution de cette enzyme dans la sécrétion de PAI-1 par le tissu adipeux ex vivo. Nous avons aussi étudié l’influence des PPARα sur la synthèse de PAI-1, en utilisant un modèle de souris déficientes en PPARα. Nous avons pu établir que les PPARα avaient une influence sur la synthèse de PAI-1, sans pouvoir préciser si cet effet est direct ou indirect via une modulation de l’obésité ou de la résistance à l’insuline. Nous avons testé un inhibiteur synthétique du PAI-1, le tiplaxtinine, in vitro sur la différenciation d’adipocytes humains, et in vivo chez des souris soumises à un régime riche en lipides. L’inhibiteur diminue la différenciation adipocytaire in vitro et tend à améliorer légèrement la sensibilité à l’insuline des souris soumises à une obésité nutritionnelle. Nos résultats sont en faveur d’un rôle du PAI-1 dans les complications inhérentes au syndrome métabolique. Bien que le tiplaxtinine n’ait apparemment pas de spécificité confirmée envers le PAI-1, les résultats obtenus laissent néanmoins envisager des perspectives prometteuses concernant l’utilisation de ce type d’inhibiteur en thérapeutique.
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Auclair, Vincent Sacha. "Étude de la régulation des gènes CYP2B par les inducteurs de type phénobarbital, comprenant la mise à l'épreuve du modèle actuel." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26471/26471.pdf.
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Faraj, Hassane. "Synthèse en série 19-nor de nouvelles spirolactones 11bêta substituées : étude de l'influence de la substitution en position 11bêta sur l'affinité pour le récepteur minéralocorticoi͏̈de." Montpellier 2, 1991. http://www.theses.fr/1991MON20253.
Abstract:
La synthese en serie 19-nor de nouvelles spirolactones substituees en position 11 beta a ete mise au point en vue d'etudier l'influence de cette substitution sur l'affinite de ces molecules pour le recepteur mineralocorticoide. Les voies d'acces a la position 11 beta, les methodes conduisant a la 17 gamma lactone et le rearrangement en milieu acide des derives 11 beta alkenyles sont decrits dans ce travail. Toutes les nouvelles structures isolees sont identifiees par resonance magnetique nucleaire sur un spectrometre bruker a 360 megahertz. L'influence de la longueur de la chaine fixee en position 11 beta, de son encombrement sterique, de son insaturation et de sa fonctionnalisation a ete mesuree sur des preparations de recepteur. La presence d'une chaine allenique en position 11 beta conduit a un compose possedant une affinite pour le recepteur mineralocorticoide au moins egale a celle de l'aldosterone
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Le, billan Florian. "Identification et régulation transcriptionnelle des gènes cibles du récepteur des minéralocorticoïdes dans les cellules rénales." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS277.
Abstract:
Le récepteur minéralocorticoïde (MR), activé par l’aldostérone, exerce de nombreuses fonctions pléïotropes, notamment au niveau rénal où il régule l’homéostasie hydrosodée. Des dysfonctionnements de la signalisation minéralocorticoïde sont impliqués dans des pathologies majeures chez l’Homme. Dans ce travail, nous avons identifié par ChIP sequencing le premier cistrome du MR dans une lignée cellulaire rénale humaine. La caractérisation des cibles génomiques a permis de décrire l’élément de réponse spécifique du MR, et de démontrer l’existence de deux modes d’action pour le MR : par liaison directe à l’ADN, ou indirecte via la liaison à d’autres facteurs de transcription. Le MR est physiologiquement confronté à une dualité face au récepteur glucocorticoïde (GR) avec lequel il partage un ligand, le cortisol, et des cibles génomiques, dont le gène PER1. Sur ce dernier, les deux récepteurs se distinguent par des recrutements dynamiques et cycliques différents, variants selon l’hormone, et contemporains de celui de partenaires transcriptionnels, régulant ainsi des effets à court ou à long-terme. Enfin, par ChIP en série et en tandem, nous avons montré que le MR et le GR agissent sous forme d’homodimères ou d’hétérodimères.L’identification du cistrome du MR, et la caractérisation de ses mécanismes d’action moléculaires, améliore notre compréhension de la physiopathologie de la signalisation minéralocorticoïde, et pourrait aboutir, notamment par le développement d’antagonistes sélectifs du MR comme la Finérénone, à de nouvelles stratégies thérapeutiquesThe mineralocorticoid receptor (MR), activated by aldosterone, exhibits numerous pleiotropic functions, most notably at the renal level where it regulates electrolytic homeostasis. Dysfunctions in the mineralocorticoid signaling pathway are involved in major diseases in Human. During this work, we have identified by ChIP sequencing the first MR cistrome in a human renal cell lineage. The characterization of the identified genomic targets allowed us to define a specific MR responsive element, and to demonstrate the existence of two transactivation processes for MR: through direct binding to DNA or through indirect interaction via binding to other transcription factors. MR is physiologically confronted with a duality with the glucocorticoid receptor (GR), since they share a common ligand, cortisol, and some of their genomic targets, whose PER1 gene. On the latter, MR and GR are distinguished by different dynamic and cyclical recruitment, varying according to hormone, and coordinated with the one of transcriptional partners, translating into the regulation of short-term and long-term effects. Finally, by serial and tandem ChIP experiment, we have demonstrated that MR and GR act as homodimer and as heterodimer.Identification of new MR genomic targets and characterization of its molecular mechanisms of action, improve our understanding of the pathophysiology of the mineralocorticoid signaling pathway. This could ultimately, notably through the development of selective MR antagonists like Finerenone, lead to new therapeutic strategies
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Brossaud, Julie. "Modulation pré et post-récepteur de l’exposition aux glucocorticoïdes : rôles du diabète de type 1 et de la vitamine A." Thesis, Bordeaux 2, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR22081/document.
Abstract:
L’action physiologique des glucocorticoïdes (GC) est de mobiliser certaines ressources de l’organisme pour s’adapter à des changements d’origine endogène ou exogène susceptibles de perturber l’homéostasie de l’organisme. Des facteurs métaboliques/nutritionnels modifient l’intensité d’action des GC. Ils agissent au niveau i) de l’activation de l’axe corticotrope, ii) de leur biodisponibilité des GC (régulation « pré-récepteur »), iii) de l’activation transcriptionnelle des récepteurs des GC (régulation « post-récepteur »). L’objectif général de ce travail repose sur l’exploration du rôle de certains facteurs métaboliques/nutritionnels dans la modulation pré- et post-récepteur de l’action des GC sur l’organisme. Dans une approche clinique, notre attention s’est tout d’abord focalisée sur le rôle de l’équilibre diabétique et/ou l’état inflammatoire des patients atteints de diabète de type I et le métabolisme pré-récepteur du cortisol. Par l’étude en spectrométrie de masse des métabolites du cortisol, nous montrons une augmentation significative de l’activité de la hydroxystéroïde-déshydrogenase 1, principale enzyme de régénération intracellulaire du cortisol. Cette augmentation est corrélée à des marqueurs de l’inflammation chez les enfants diabétiques. Ces résultats suggèrent un lien entre le diabète et l’existence d’une inflammation à bas bruit et l’augmentation de l’exposition cellulaire aux GC. Dans une approche expérimentale, nous nous sommes ensuite intéressés à l’action de l’acide rétinoïque all trans (atAR), métabolite actif de la vitamine A, sur l’activité transcriptionnelle des GC. Nous avons choisi un modèle in vitro de cellules hippocampiques en raison d’effets contrastés de l’atAR et des GC sur les fonctions mnésiques in vivo. Nous observons une interaction entre les voies de signalisation transcriptionnelle de l’atAR et des GC sur leurs propres récepteurs et sur des protéines de la plasticité synaptique. Par ailleurs, l’atAR est responsable de modifications de la phosphorylation du récepteur aux GC altérant ainsi ses fonctions transcriptionnelles. Enfin atAR et GC modifient différemment l’organisation du cytosquelette d’actine sans modification transcriptionnelle ou traductionnelle. La compréhension du rôle de certains facteurs environnementaux dans la signalisation des GC pourrait permettre de réduire certains des effets délétères du stress. L’utilisation de certains nutriments, vitamine A par exemple, pourrait atténuer certaines conséquences d’un tonus glucocorticoïde excessivement prolongéRôles to mobilize body resources and to adapt to endogenous or exogenous changes that might disrupt the homeostasis of the body. Nutritional & metabolic factors may modify the intensity of GC action in: i) the activation of the corticotrope axis and their secretion by the adrenals, ii) their bioavailability ("pre-receptor" regulation), iii) the transcriptional activation of their receptors ("post-receptor" regulation). The main target of this work is to explore the role of some metabolic/nutritional endogenous or exogenous factors in modulating pre- and post-receptor action of GC. Our attention first focused on the role of diabetes and the related inflammation in patients with type I diabetes, and pre-receptor metabolism of cortisol. We showed that a significant increase in the activity of hydroxysteroid dehydrogenase 1, the main enzyme of intracellular cortisol regeneration, is correlated with markers of inflammation in diabetic children. This suggests a link between diabetes and the low-level chronic inflammation and increased cellular exposure to GC . Then, we focused on the action of all-trans retinoic acid (atRA), the active metabolite of vitamin A on the transcriptional activity of GC. We used an in vitro model of hippocampal cells as GC and atRA have contrasted effects on mnesic processes in vivo. We observed a transcriptional interaction between the GC and retinoic pathways targeting their receptors and genes involved in neuronal plasticity. atRA also affects the phosphorylation of the GC receptor and modifies its transcriptional activity. Lastly, both atRA and GC affect cellular organisation of actin cytoskeleton. The knowledge acquired by studying the action of nutritional molecules on GC action could be used to easily reduce the deleterious effects of GC in chronic stress. Clinical studies have started in this direction
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Ben, Simon Elsa. "Pathologie moléculaire des déficits secondaires isolés en glucocorticoïdes chez l'homme : étude de deux gènes candidats : POMC et récepteur de la CRH." Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T112.
Abstract:
La 4e de couverture indique : "Quatre cas de déficit secondaire isolé en glucocorticoi͏̈des sans déficit combiné en a-MSH ou en PC-1 ont été étudiés. Le cortisol et l'ACTH plasmatiques bas, non stimulables par la CRH, signent un déficit au niveau des cellules corticotropes. Des mutations, d'un facteur de transcription corticotrope-spécifique, Tpit, découvertes par une autre équipe, n'expliquent pas tous les cas. Indépendamment, nous avons formulé deux hypothèses de travail pour deux gènes candidats : (i) une mutation du gène POMC, bloquant la synthèse d'ACTH bioactive mais préservant celle d'a-MSH ; (ii) une mutation inactivatrice du gène CRH-R1 (14 exons), ou un épissage générant un récepteur défectif. L'antéhypophyse n'étant pas un tissu accessible à l'investigation clinique, les lymphocytes ont été utilisés comme source d'ADN génomique pour le séquençage des 2 gènes et de transcrit illégitime du CRH-R1. Chez le sujet sain, le transcrit illégitime du CRH-R1 des lymphocytes est identique au transcrit antéhypophysaire fonctionnel. Chez les cas 1 et 2, nous n'avons détecté aucune mutation des gènes POMC et CRH-R1, confirmant l'implication de Tpit dans ces cas. Chez le cas 3, l'étude du gène POMC est à compléter mais aucune mutation de CRH-R1 et Tpit n'a été trouvée. Chez le cas 4, les gènes POMC et TPIT sont indemnes mais des polymorphismes du gène CRH-R1, non décrits à ce jour, a suscité d'autres approches. Les haplotypes dans la famille sont compatibles avec l'existence d'une délétion du gène CRH-R1 chez le cas 4, qui sera confirmée ou non par l'utilisation de marqueurs microsatellites intragéniques auxiliaires. Notre étude de cette pathologie et les résultats publiés permettent de définir une hiérarchie de l'étude des 3 gènes candidats -Tpit, CRH-R1 et POMC- et des approches -implication d'un des candidats par génotypage, séquençage de sa partie codante à partir d'ADN génomique, étude du transcrit illégitime pour mettre en évidence d'éventuels variants d'épissage. "
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Drocourt, Lionel. "Régulation de l'expression des cytochromes P450 des sous-familles 2B, 2C et 3A dans l'hépatocyte humain : rôles physiologiques et pharmacologiques des récepteurs nucléaires GR, PXR, et VDR." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20203.
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Besnault, Pierre. "Impact pathologique du stress chronique dans la maladie de Parkinson : rôle des récepteurs aux glucocorticoïdes dans la régulation des organelles de signalisation immunitaire innée." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS534.
Abstract:
Ces travaux s’intéressent aux conséquences pathologiques du stress chronique (SC) et à l'altération de la signalisation médiée par les glucocorticoïdes (GCs) et leurs récepteurs (GRs) dans la maladie de Parkinson (MP). Le stress, via l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (HHS) et la sécrétions de GCs, déclenche un grand nombre de réponses physiologiques qui sont bénéfiques à court terme. En revanche le SC perturbe l’axe HHS, altère ces réponses physiologiques et conduit au développement de maladies neuropsychiatriques comme la dépression, qui constitue par ailleurs un facteur de risque important de la MP. En outre, un faisceau d’arguments suggèrent que l’axe HHS est perturbé chez les patients parkinsoniens, qui présentent également une altération de la signalisation GC/GR au niveau central. Dans quelle mesure ces altérations peuvent impacter les mécanismes physiopathologiques de la maladie et contribuer à sa progression ? La MP est une affection neurologique pour laquelle il n’existe toujours pas de traitement curatif. Ceci vient en partie du fait que l’origine de la maladie reste généralement mal comprise. En effet, les formes sporadiques représentent une très large majorité des cas de MP, et résultent vraisemblablement d’interactions complexes entre des facteurs de risque génétiques et des facteurs de risque environnementaux. Le diagnostic clinique de la MP s’appuie sur l’identification de symptômes moteurs qui résultent d’une perte importante des neurones dopaminergiques de la substance noire. Cette dégénérescence neuronale est par ailleurs associée à l’agrégation et au dépôt de la protéine alpha-Synucléine (aSyn) au sein d’inclusions intracytoplasmiques neuronales, les corps et neurites de Lewy. La mort des neurones dopaminergiques est également accompagnée d’une réponse immunitaire orchestrant des processus neuroinflammatoires qui semble jouer un rôle important dans la progression de la maladie. L’une des découvertes les plus remarquables ces dernières années concernant le mécanisme d’activation des cellules immunitaires dans la MP a été celle révélant les propriétés structurelles des assemblages d’aSyn capables d’agir comme de véritables motifs moléculaires associées aux microbes, et de stimuler l’activation des centres organisateurs supramoléculaires (SMOCs), qui sont considérés comme de véritables organelles de la signalisation immunitaire innée. Etant donné que l’une des propriétés du GR consiste à réguler les réponses inflammatoires, nous formulons l’hypothèse que l’altération de l’axe HHS et de la signalisation GC/GR par le stress chronique provoquerait une réponse inflammatoire exacerbée et délétère via la suractivation de la signalisation SMOC-dépendante. Nos travaux montrent que le SC altère d’une part la signalisation GC/GR microgliale et d’autre part aggrave les paramètres neuropathologiques (mort neuronale et neuroinflammation) dans un modèle murin de MP. Comprendre précisément le lien entre l’altération de la signalisation GC/GR et l’augmentation des réponses inflammatoires en s’intéressant à la signalisation SMOC-dépendante permettra de mieux appréhender les différents mécanismes moléculaires physiopathologiques pouvant être impliqués dans la maladie, mais aussi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiquesThis project focuses on the pathological consequences of chronic stress (CS) and the alteration of signaling mediated by glucocorticoids (GCs) and their receptors (GRs) in Parkinson's disease (PD). Stress stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the secretion of GCs that triggers a large number of physiological responses which are beneficial in the short term. On the other hand, CS disrupts the HPA axis, alters these physiological responses and leads to the development of neuropsychiatric disorders such as depression, a known risk factor for PD. In line with this, evidence suggests that the HPA axis is altered in PD patients together with a central alteration of GC/GR signaling. How could these alterations impact the pathomechanisms and contribute to disease progression? PD is an uncurable neurological disorder of still unknown origin. Sporadic form of the disease represents a very large majority of PD cases, and probably results from complex interactions between genetic and environmental risk factors. Clinically, PD is diagnosed upon identification of motor symptoms resulting from a massive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Neurodegeneration is associated with the aggregation of alpha-synuclein (aSyn) that deposits into intraneuronal inclusions known as Lewy bodies and neurites. Associated with neurodegeneration, immune responses orchestrating inflammatory processes are mounted and likely involved in disease progression. In the past years, one of the greatest finding regarding the mechanism of immune cell activation in PD has been the discovery of the structural properties of aSyn assemblies being able to act as true pathogen-associated molecular pattern, and to mediate the activation of supramolecular organizing centers (SMOCs), which are considered as important innate immune signaling platforms. Given that one of the major properties of GR is to regulate inflammatory response in immune cells, we hypothesize that chronic stress-mediated HPA axis and GC/GR signaling alterations could exacerbate inflammatory responses through an overactivation of SMOC-dependent signaling. Our work shows that CS not only alters microglial GC/GR signaling, but also increases neuronal death and microglia-associated inflammatory response in a mouse model of PD. Understanding precisely the link between the alteration of GC/GR signaling and the increase in the inflammatory response by focusing on SMOC-dependent signaling will allow us to better understand the different pathophysiological molecular mechanisms, but also identify new therapeutic targets
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Jaffuel, Dany. "Corticothérapie et asthme : étude cellulaire de la transrépression du facteur de transcription AP-1 par le récepteur aux glucocorticoi͏̈des." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11104.
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Compagnion, Anne-Claire. "Étude moléculaire de l'inflammation chronique dans la maladie de Parkinson TLR9 activation via microglial glucocorticoid receptors contributes to degeneration of midbrain dopamine neurons Glucocorticoid receptor in astrocytes regulates midbrain dopamineneurodegeneration through connexin hemichannel activity." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS515.
Abstract:
Les corps de Lewy, composés d’agrégats d'α-synucléine (αSyn), sont des inclusions intraneuronales caractéristiques de plusieurs pathologies appelées α-synucléinopathies dont fait partie la maladie de Parkinson (MP). Ces différentes pathologies pourraient reposer sur l’existence de différents assemblages d’αSyn ou « souches ». Dans la MP, la glie chroniquement activée contribue à la perte des neurones dopaminergiques (ND) de la substance noire (SN), une caractéristique majeure de la MP. Le rôle de la glie dans la toxicité induite par différentes souches d’αSyn est inconnu. J’ai pu montrer l’impact différentiel de 2 souches d’αSyn –fibrille et ruban- sur la dégénérescence des ND et sur la réactivité gliale in vivo. Suite à l’injection intrastriatale de ces souches chez la souris, seule les fibrilles induisent une réactivité inflammatoire chronique. In vitro, la clairance et la réactivité microgliale est différente vis à vis des deux souches pouvant participer aux différences pathologiques observées.Les niveaux de glucocorticoïdes (GC), anti-inflammatoires endogènes les plus puissants, sont retrouvés chroniquement élevés chez les patients parkinsoniens. Nous avons pu mettre en évidence une diminution de l'expression du récepteur aux GC (GR) microglial et astrocytaire dans la SN de cerveaux de patients, suggérant un dysfonctionnement du système GC-GR dans la MP. En utilisant des souris dépourvues de GR microglial ou astrocytaire, nous avons pu démontrer l’effet protecteur du GR glial sur la mort des ND induite par l’αSyn ou une toxine, pouvant être expliqué en partie par sa régulation du récepteur immunitaire TLR9 des microglies et de l’activité des hémicanaux astrocytairesLewy bodies, composed of α-synuclein (αSyn) aggregates, are intraneuronal inclusions that characterize a group of pathologies called α-synucleinopathies, of which Parkinson's disease (PD) is the most common. It is believed that distinct pathological characteristics of these α-synucleinopathies could arise from existence of different assemblies of αSyn proteins, or "strains". In PD, chronically activated glial cells contribute to the loss dopaminergic neurons (DN) in substantia nigra (SN), a major feature of PD. But the role of glia in the toxicity induced by different strains of αSyn is unknown.During my thesis, I found a differential impact of 2 strains of αSyn-fibril and ribbon-on DN degeneration and glial reactivity in vivo. My results showed greater neurotoxicity of αSyn-fibril strain towards DN, which also maintain a chronic inflammatory state in SN. In primary microglial cells, the 2 strains exhibited differential clearance and inflammatory responses providing further insights into how αSyn strains can participate in different pathological outcomes. Glucocorticoids (GC) is a potent regulator of inflammation acting through its receptor GR. We showed decreased microglial and astrocytic GR expression in the SN of PD, suggesting the dysfunction of GC-GR system could paly a role in chronic inflammation. Using mice lacking GR in microglia or astrocytes, I showed the protective effect of glial GR on αSyn-induced DN death. Two mechanisms of GR dysfunction were identified in these studies: TLR9 activation in microglia and connexin 43 hemichannel activity in astrocytes, both of which regulate DN death in SN
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Maatouk, Layal. "Glial glucocorticoid geceptors in parkinsonism." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066302.
Abstract:
L'inflammation chronique relayée par la glie activée contribue à la dégénérescence des neurones dopaminergiques (ND) au cours de la maladie de Parkinson (MP). L'étendue des dégâts cellulaires provoqués par la réaction inflammatoire dépend de l'efficacité des mécanismes régulateurs de l'inflammation. Les glucocorticoïdes endogènes sont des régulateurs puissants de l'inflammation agissant via le récepteur des glucocorticoïdes (GR). Notre équipe a récemment montré le rôle central du GR microglial dans la régulation de la mort neuronale dont la sévérité est corrélée à l'intensité et la durée de l'inflammation. Mon projet de thèse a été d'étudier le rôle des GR microglial et astrocytaire dans la régulation des réponses inflammatoires au cours de la dégénerescence des ND. Dans la première partie de ma thèse, nous avons effectué une analyse transcriptomique comparative de microglie ex vivo isolée de souris traitées au MPTP (modèle de parkinsonisme) et avons identifié des gènes régulés par le GR microglial, potentiellement impliqués dans l'inflammation chronique. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons mis en évidence la régulation par le GR microglial de la mort neuronale induite par l'activation de TLR9. L'ADN mitochondrial endogène peut engendrer la mort neuronale en activant le TLR9, en cas de dysfonction du GR microglial. Dans la troisième partie de mon travail, nous avons démontré que le GR astrocytaire régule la survie des ND en modulant l'expression de gènes pro-inflammatoires et l'activité excessive des hémicanaux à connexine 43. Globalement, les GR microglial et astroglial jouent des rôles essentiels dans la régulation de l'inflammation aigue et chroniqueChronic inflammation, mounted by activated glia, contributes to dopamine neuron (DN) loss, a major hallmark of Parkinson’s disease. It can be postulated that the extent of DN injury inflicted by inflammation is affected by the efficacy of regulatory mechanisms. The activation of hypothalamic–pituitary–adrenal axis results in release of glucocorticoids, which activate glucocorticoid receptor (GR). GR exerts adaptive responses including resolution of inflammation to restore the homeostatic state. We previously demonstrated the role of microglial GR in regulating the intensity and duration of inflammation, which influences DN survival. My thesis was centered on dissecting the roles of microglial and astrocytic GR during DN degeneration in experimental Parkinsonism. In the first part of my thesis, we conducted comparative transcriptome experiments of ex vivo microglia acutely isolated from mice treated with MPTP (model of parkinsonism) and identified genes and pathways in microglia regulated by GR, potentially involved in chronic inflammation in PD. In the second part of my thesis, we found that microglial GR regulates Toll-Like Receptor 9-induced DN loss by regulating the lysosomal compartment and demonstrated that diminished sensitivity of GR in microglia creates a permissive environment for TLR9 activation by endogenous mitochondrial DNA to become lethal for DNs. In the third part of my work, we showed that during DN degeneration, astrocytic GR regulates inflammatory gene expression and prevents connexin-43 hemichannel activity that contributes to DN loss. Overall, both microglial and astrocytic GR play essential roles in regulating chronic and acute inflammation
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Dalle, Heloïse. "Rôle du récepteur adipocytaire des glucocorticoïdes dans les troubles métaboliques liés à un traitement par la corticostérone Adipocyte glucocorticoid receptor deficiency promotes adipose tissue expandability and improves the metabolic profile under corticosterone exposure Glucocorticoid-induced insulin resistance is related to macrophage visceral adipose tissue infiltration." Thesis, Sorbonne université, 2019. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=http://theses-intra.upmc.fr/modules/resources/download/theses/2019SORUS065.pdf.
Abstract:
Les glucocorticoïdes (GC) font partie des médicaments les plus prescrits en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives, cependant à fortes doses ils sont responsables du développement d’un diabète cortico-induit et d’une lipodystrophie. La contribution du récepteur adipocytaire des glucocorticoïdes (GR) dans ces effets délétères reste à ce jour peu documentée. L’objectif de ce travail de thèse était de déterminer dans un contexte d’hypercorticisme le rôle précis du GR adipocytaire dans le développement de l’insulino-résistance et des troubles métaboliques associés. Pour mener à bien ce projet, le laboratoire a généré un modèle murin d’invalidation conditionnelle du GR spécifiquement dans l’adipocyte (AdipoGR-KO), soumis à un traitement par la corticostérone. Le phénotypage métabolique montre chez les animaux AdipoGR-KO une augmentation de l’adiposité associée, paradoxalement, à une amélioration de la tolérance au glucose, de la sensibilité à l’insuline, du profil lipidique et de la stéatose hépatique. Le stockage préférentiel et bénéfique des lipides dans les dépôts adipeux nous a incité à étudier les mécanismes mis en jeu lors du développement physiopathologique du tissu adipeux, et en particulier de sa vascularisation. De façon étonnante, nos résultats indiquent un fort développement du réseau vasculaire des dépôts adipeux associé à une induction de l’expression du facteur pro-angiogénique VEGF-A et de son régulateur transcriptionnel HIF-1α. Ainsi, nous montrons pour la première fois que le GR pourrait être un facteur limitant de l’expansion du tissu adipeux via l’inhibition du processus d’angiogenèseGlucocorticoids (GC) are among the medications most commonly prescribed because of their anti-inflammatory and immunosuppressive properties. However, high doses can lead to side effects including GC-induced diabetes and lipodystrophy. The contribution of adipocyte glucocorticoid receptor (GR) in the molecular mechanisms of these complications remains to be investigated. The goal of this study was to determine the precise role of the GR in the development of insulin-resistance and associated metabolic dysregulations in a context of hypercorticism. For this purpose, we have generated an inducible mouse model of GR invalidation specifically in the adipocyte (AdipoGR-KO), which was submitted to a four-week corticosterone treatment. Metabolic phenotype of AdipoGR-KO mice showed an increase of fat mass associated with a paradoxical improvement of glucose tolerance, insulin sensitivity, lipid profile and liver steatosis compared to WT mice. Preferential and beneficial fat storage in adipose tissue prompted us to investigate the mechanisms involved in the excessive development of adipose tissue, in particular the vascularization. Surprisingly, our results showed a higher development of capillary network in fat pads of AdipoGR-KO mice, associated with a strong induction of the angiogenic factor VEGF-A and its transcriptional regulator HIF-1α. Thus, we show for the first time that GR could be a limiting factor of adipose tissue expansion through the inhibition of the angiogenic process
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Boivin, Audrey. "Rôle des récepteurs Toll-like dans la régénérescence d'axones périphériques lésés : iImpacts sur la dégénérescence Wallérienne et la récupération des fonctions locomotrices." Master's thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19483.
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Trayer, Vincent. "Rôle du cortisol dans le développement des ionocytes de la peau chez l'embryon de médaka (Oryzias Latipes) et conséquences sur l'osmorégulation des stades larvaires." Thesis, Rennes 1, 2013. http://www.theses.fr/2013REN1S144/document.
Abstract:
Le cortisol est reconnu pour être une hormone clé dans le maintien de la balance hydrominérale en eau douce et dans l'adaptation à l'eau de mer, chez de nombreux téléostéens juvéniles. Cependant, son rôle au cours du développement embryonnaire est encore mal connu, notamment son implication dans le développement des cellules spécialisées dans le transport ionique, les ionocytes. L'objectif de ma thèse a été de déterminer l'implication du cortisol lors de la mise en place du lignage des ionocytes de la peau chez l'embryon de médaka (Orysias latipes) puis d'étudier les conséquences d'une élévation du cortisol embryonnaire sur les capacités osmorégulatrices des larves lors d’un transfert dans une eau pauvre en ions ou en eau de mer. Dans un premier temps, une attention particulière a été portée à la dynamique d'apparition des ionocytes de la peau du sac vitellin des embryons. Ces derniers apparaissent en deux vagues successives avec une cinétique propre. Nous avons alors proposé un modèle de développement des ionocytes pour chacune de ces vagues. Grâce à cette première étude, nous avons ensuite montré que du cortisol exogène ne modifie pas le taux de prolifération et/ou de différenciation des ionocytes épidermiques mais accélère leur différenciation. De plus, nous avons identifié un des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR2) comme régulateur de l’ontogenèse des ionocytes, très probablement grâce à ces transcrits maternels. Enfin, nous avons montré que les larves de médaka sont capables de réguler très rapidement leurs contenus en ions Na+ et Cl- après de chocs hypo- et hyper-osmotiques. En revanche, la capacité des larves à réguler les contenus en Ca2+ est plus limitée lors d’un choc hypo-osmotique. Un doute important sur l’efficacité du traitement cortisol lors de cette dernière partie ne nous permet pas de mettre en lien le rôle du cortisol dans l’ontogenèse des ionocytes avec la fonction d’osmorégulation de ces derniers à l’éclosion. Ces travaux ont donc permis d’établir les bases de l’ontogenèse des ionocytes embryonnaires ainsi que de l’osmorégulation des larves chez le médaka pour la caractérisation du rôle du cortisol et de ses récepteurs. De façon similaire, ce modèle pourra être utilisé comme support pour l’identification et la caractérisation de nouveaux régulateursCortisol is a key hormone regulating in teleost fish water and ionic homeostasis in freshwater and seawater and in acclimation during salinity changes. However, its role during embryonic stages is still poorly known, especially its involvement in the development of ionic transport specialized cell, namely the ionocytes. The aim of my thesis was to determine cortisol involvement in epidermal ionocyte lineage establishment in medaka (Orysias latipes) embryos and to study consequences of cortisol elevation in medaka embryos on larval osmoregulatory abilities during transfer from freshwater to ion-poor environment or to seawater transfer. In a first part, we studied the dynamic of ionocyte appearance in yolk-sac epithelium of embryos. Ionocytes appear in two distinct waves with their own kinetic. This allowed us to propose a model of ionocyte development for each wave. In the continuity of this first part, we have showed that exogenous cortisol doesn’t modify the proliferation and/or differentiation rate of epidermal ionocytes but rather accelerate their differentiation. In addition, we have identified GR2, one of glucocorticoid receptors, as the main regulator of ionocyte ontogenesis, most likely through its maternal transcripts. Finally, we have showed that medaka larvae are able to quickly regulate their Na+ and Cl- ion contents after hypo- or hyper-osmotic challenges. In contrast, larvae ability to regulate Ca2+ ion contents is more limited during hypo-osmotic challenge. A doubt on the effectiveness of the cortisol treatment, in this last part, prevent us to understand the relationship between cortisol role in ionocyte ontogenesis and its osmoregulatory functions after hatching. These studies have established in medaka the basis of embryonic ionocyte ontogenesis and larval osmoregulation in order to clarify the role of cortisol and its receptors. Similarly, this fish model could be used as a support for identification and characterization of new regulators of the osmoregulation function
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BENATMANE, SAMIA. "Effets d'un choc thermique modéré sur le fonctionnement des récepteurs hormonaux lors du contrôle par les glucocorticoïdes de la réponse glycogénique a l'insuline dans l'hépatocyte fœtal en culture." Paris 7, 1996. http://www.theses.fr/1996PA07GA03.
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Roumestan, Caroline. "Mesure des activités transcriptionnelles des glucocorticoi͏̈des et caractérisation des effets anti-inflammatoires des antihistaminiques H1 et des antidépresseurs : implication pour le traitement de l'asthme." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T011.
Abstract:
L'ASTHME EST UNE PATHOLOGIE INFLAMMATOIRE DONT LES SYMPTOMES RESPIRATOIRES SONT LE SIGNE LE PLUS VISIBLE. LA CORTICOTHERAPIE EN CONSTITUE DONC LE TRAITEMENT DE FOND. CEPENDANT, LES EFFETS INDESIRABLES DES GLUCOCORTICOIDES (GC) ET LEUR INCAPACITE A CONTROLER LES SYMPTOMES DES PATIENTS LES PLUS SEVERES JUSTIFIENT L'EVALUATION DE NOUVELLES MOLECULES ET LA RECHERCHE D'ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES. DANS LA PREMIERE PARTIE DE CETTE THESE, NOUS MONTRONS QUE L'EVALUATION IN VITRO DES ACTIVITES TRANSACTIVATRICES ET TRANSREPRESSIVES DES GC PERMET DE DONNER UNE BONNE PREDICTION RESPECTIVEMENT DE LEUR CAPACITE A PROVOQUER DES EFFETS SECONDAIRES ET DE LEUR POUVOIR ANTI-INFLAMMATOIRE. CETTE TECHNIQUE POURRAIT DONC CONSTITUER UNE METHODE DE SCREENING PRE-CLINIQUE POUR DE NOUVEAUX GC. NOUS AVONS ENSUITE EVALUE IN VITRO LES EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES DE L'ANTIHISTAMINIQUE H1 (AH1) MIZOLASTINE UTILISE DANS LE TRAITEMENT DE L'URTICAIRE ET DE LA RHINITE ALLERGIQUE, DEUX PATHOLOGIES SOUVENT ASSOCIEES A L'ASTHME. LA MIZOLASTINE INHIBE LES ACTIVITES DES FACTEURS DE TRANSCRIPTION PRO-INFLAMMATOIRES AP-1 ET NF-kB INDEPENDAMMENT DE SON ACTION SUR LE RECEPTEUR H1 ET DE SON ACTIVITE INHIBITRICE SUR LA 5-LIPOXYGENASE. ELLE AGIT EN INTERROMPANT LA CASCADE DE PHOSPHORYLATION ABOUTISSANT A L'ACTIVATION DE NF-kB. NOUS AVONS ENFIN EVALUE L'EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE DES ANTIDEPRESSEURS (ATD). IL A EN EFFET ETE SUGGERE QUE CEUX-CI AGISSENT SUR L'EXPRESSION DU RECEPTEUR AUX GC (GR), AUGMENTANT AINSI L'EFFET DES GC. IN VITRO, CERTAINES CLASSES D'ATD INHIBENT LES ACTIVITES AP-1 ET NF-kB, MAIS CELA NE SEMBLE PAS DU A LEUR ACTION SUR LE GR. IN VIVO, LES ATD ACTIFS IN VITRO INHIBENT LA LIBERATION DE TNF-α INDUITE PAR UNE DOSE SUBLETALE DE LPS ET AUGMENTENT LA SURVIE DES SOURIS APRES INJECTION D'UNE DOSE LETALE. CHEZ LE RAT BROWN NORWAY SENSIBILISE A L'OVALBUMINE, CES ATD DIMINUENT L'INFILTRAT INFLAMMATOIRE PULMONAIRE MAIS PAS L'HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE. CES EFFETS NE SEMBLENT PAS LIES A L'ACTION ANTIDEPRESSIVE. ENFIN, MIZOLASTINE ET ATD SEMBLENT CAPABLES DE POTENTIALISER L'ACTION DES GC. SI CES DERNIERS DEMEURENT LE TRAITEMENT DE REFERENCE DANS L'ASTHME, LA MIZOLASTINE ET CERTAINS ATD POURRAIENT CONSTITUER UN BON POINT DE DEPART AFIN DE MODELISER DE NOUVELLES MOLECULES ANTI-INFLAMMATOIRES.