Academic literature on the topic 'Promédicaments – Synthèse (chimie)'

Les f2-isoprostanes se differencient des prostaglandines naturelles par une stereochimie cis des chaines laterales. Leur synthese permettra d'elucider leur mecanisme de formation par voie radicalaire et d'etudier leur activite potentielle. Notre synthese est basee sur une approche biomimetique par carbocyclisation a partir du d et l-glucose. Elle utilise une reaction de wittig et deux etapes radicalaires: la desoxygenation selective en c-3 du sucre et la carbocyclisation radicalaire en cyclopentanes cis disubstitues. La voie des thionocarbonates a ete appliquee au 1,2,6-hexanetriol pour conduire apres carbocyclisation a des cyclopentanes preferentiellement cis disubstitues. Appliquee au precurseur derive du d-glucofuranose, la carbocyclisation conduit a des lactones, precurseurs d'isoprostanes, avec un rendement faible, et une stereoselectivite en faveur des composes cis disubstitues. Cette voie est limitee par la formation de produits d'hydrostannylation. La voie des composes halogenes comprend une iodation conduisant au 5-iodo-3,5-didesoxy-glucofuranoses. La carbocyclisation des composes iodes conduit a des lactones et des esters methyliques derives du cyclopentane, precurseurs d'isoprostanes, avec des rendements quantitatifs et une stereoselectivite conforme a la litterature

Dans le but d'ameliorer les proprietes pharmacologiques des oligonucleotides antisens, une nouvelle generation d'oligonucleotides modifies, portant des groupements enzymolabiles de type sate (s-acyl-2-thioethyle) fixes de facon covalente et transitoire sur les liens internucleosidiques, a ete envisagee. Cette these est une contribution au developpement de la synthese chimique de ces prodrogues d'oligonucleotides. Ces composes etant sensibles a toute attaque basique et/ou nucleophile, leur synthese automatisee requiere de repenser entierement la strategie classique existante, notamment en terme de protection des fonctions amines exocycliques des nucleobases. Un groupement protecteur satisfaisant aux exigences de la synthese de prooligonucleotides doit s'enlever dans des conditions compatibles avec le maintien des groupements enzymolabiles sur les phosphates internucleosidiques, doit etre stable lors du cycle d'elongation de l'oligonucleotide sur support solide et doit s'eliminer quantitativement en fin de synthese. Nous avons ainsi evalue plusieurs types de protections. Les groupements protecteurs sulfenyles : le 2-nitrophenylsulfenyle (nps) et le tritylsulfenyle (trs) ne satisfont pas a la seconde de ces exigences. Le groupement pent-4-enoyle (pnt) presente des difficultes d'enlevement. Toutefois, l'utilisation inedite de groupements protecteurs photolabiles : le 6-nitroveratryloxycarbonyle (nvoc) et le 2,2-di-(2-nitrophenyl)ethoxycarbonyle (dinpeoc), nous a permis de synthetiser les premiers prooligonucleotides heteropolymeres sate comprenant les quatre bases naturelles de l'adn.

Les nucléosides représentent avec plus de 40 composés approuvés la pierre angulaire des chimiothérapies antivirales. Leur émergence progressive depuis maintenant prés de 50 ans a conduit à des progrès considérables dans la lutte contre de nombreuses infections virales comme les herpès, les hépatites ou le SIDA. Néanmoins, l'apparition de résistances et la toxicité intrinsèque des molécules poussent la recherche à développer de nouveaux analogues nucléosidiques plus actifs et plus surs. Dans cette optique, les réactions organo-métallliques sont des outils efficaces pour la synthèse de nouveaux composés à potentiel thérapeutique. Dans cette thèse, les cycloadditions 1,3 dipolaire de Sharpless catalysées au Cu et au Ru et les réactions de métathèse, croisée ou par fermeture de cycle catalysées au Ru, nous ont ainsi permis de synthétiser efficacement trois nouvelles séries d'analogues nucléosidiques modifiés. Enfin, la synthèse d'une nouvelle série de composés hétérocycliques de type oxazolopyrimidine à chaine β-dicétoacide ciblant l'inhibition de l'intégrase du VIH a été initiée, mettant notamment en jeu des réactions de couplage pallado-catalysées.

Ce rapport de thèse s'inscrit dans une des étapes du développement préclinique d'un médicament candidat, qui consiste en la détermination de divers caractéristiques physico-chimiques du composé et en l'exploration de sa formulation. La molécule en phase préclinique est le LAVR-289, un nouvel antiviral à large spectre, appartenant à la famille des acyclonucléosides phosphonates, développée sous forme de prodrogue.Nous avons, dans un premier temps, déterminé différents paramètres du LAVR-289 tels que le pKa, le Log P ou la concentration d'agrégation critique par spectrophotométrie UV-visible, chromatographie liquide à polarité de phases inversées et spectrofluorimétrie, respectivement. Nous avons également développé une méthode de suivi analytique par HPLC-UV afin de déterminer la pureté des lots de synthèse du LAVR-289. Grâce à cette méthode analytique, les stabilités chimiques aux solvants et aux pH ainsi que la stabilité enzymatique plasmatique de cette molécule ont été déterminées. Des analyses en LC-HR-MS ont permis d'obtenir la structure de produits de dégradation ainsi que certains métabolites. Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé de nouveaux cargos polymériques basés sur la technologie des empreintes moléculaires afin de libérer de façon contrôlée des acyclonucléosides phosphonates. Cette étude exploratoire a été menée sur le Ténofovir, un antiviral utilisé dans le traitement des infections aux VIH et VHB. Ces nanomatériaux ont été développés par polymérisation par précipitation ou par création de systèmes cœur-coquille après dérivation de surface de nanoparticules, biodégradables et biocompatibles, synthétisées au laboratoire. Ces polymères ont été créés à partir de monomères issus de la fonctionnalisation de bases pyrimidiques. Ces matériaux ont montré une cinétique de relargage du Ténofovir plus lente que la forme non imprimée dépendante de la température
This thesis is part of one of the stages in the preclinical development of a drug candidate, which consists in determining various physico-chemical characteristics of the compound and exploring its formulation. The molecule in preclinical phase is LAVR-289, a novel broad-spectrum antiviral belonging to the acyclonucleoside phosphonate family, developed in prodrug form.We began by determining various parameters of LAVR-289 such as pKa, Log P and critical aggregation concentration by UV-visible spectrophotometry, reversed phase liquid chromatography and spectrofluorimetry, respectively. We also developed a HPLC-UV analytical method to determine the purity of LAVR-289 synthesis batches. This analytical method was used to determine the chemical stability of this molecule with respect to solvents and pH, as well as its plasma enzymatic stability. LC-HR-MS analyses were used to obtain the structure of degradation products and some metabolites. In the second part, we have synthesised new polymeric nanocarriers based on molecular imprinting technology for the controlled release of phosphonate acyclonucleosides. This exploratory study was carried out on Tenofovir, an antiviral used in the treatment of HIV and HBV infections. These nanomaterials were developed by precipitation polymerisation or by creating core-shell systems after surface derivatisation of biodegradable and biocompatible nanoparticles synthesised in the laboratory. These polymers were created from monomers derived from the functionalisation of pyrimidine bases. These materials showed slower temperature-dependent release kinetics of Tenofovir than the no imprinted form

L'antibiorésistance est un problème de santé publique majeur à l'heure actuelle et ceci sera d'autant plus vrai dans les prochaines décennies. Parmi les bactéries impliquées dans ce phénomène alarmant, Acinetobacter baumannii et Mycobacterium abscessus ont développé toutes deux des résistantes à de nombreux antibiotiques actuellement disponibles sur le marché. La recherche et le développement de nouveaux antibiotiques est donc nécessaire afin de lutter contre ces pathogènes.La rifabutine, un macrocycle hémisynthétique de la classe des rifamycines, a récemment montré des activités intéressantes in vitro contre A. baumannii et M. abscessus, ce qui s'est traduit ensuite par une efficacité in vivo de la molécule. La rifabutine semble donc prometteuse dans la lutte contre ces bactéries, cependant l'emploi de cet antibiotique est à ce jour limité. Afin de traiter une infection causée par A. baumannii, la rifabutine doit être injectée par voie intraveineuse, ce qui n'est pas chose simple au vue de la faible solubilité aqueuse de la molécule. Concernant la lutte contre M. abscessus, la rifabutine, bien qu'efficace in vivo, présente une activité limitée contre cette mycobactérie, ce qui peut conduire à un échappement thérapeutique.Les travaux présentés dans ce manuscrit de thèse cherchent donc à pallier les limitations de la rifabutine mentionnées ci-dessus.Dans une première partie, des prodrogues hydrosolubles de la rifabutine ont été synthétisées dans le but de permettre une administration par voie intraveineuse et ainsi de lutter efficacement contre des infections à A. baumannii en clinique. Afin de conduire à la libération de rifabutine après clivage enzymatique dans le plasma, une stratégie de cyclisation intramoléculaire a été employée. Après l'évaluation des composés lors de tests de stabilité plasmatique, des études de relations structure-stabilité ont été réalisées, menant à l'identification de trois prodrogues prometteuses. Des études in vitro supplémentaires ont ensuite été conduites telles que la mesure de la solubilité aqueuse et de l'inhibition de la croissance bactérienne, puis une étude in vivo de pharmacocinétique a finalement été réalisée afin d'identifier un candidat pour le développement.Dans une seconde partie, des analogues de la rifabutine modifiée en position C25 ont été synthétisés afin d'identifier des composés plus puissants. En se basant sur une stratégie de chimie en parallèle, un grand nombre de dérivés a pu rapidement être obtenu, puis ceux-ci ont été évalués contre M. abscessus dans le but de mener des études de relations structure-activité
Antimicrobial resistance is a major public health issue nowadays and this will be even more true in the coming decades. Among the bacteria involved in this alarming phenomenon, Acinetobacter baumannii and Mycobacterium abscessus are both resistant to many antibiotics currently available on the market. Research and development of new antibiotics is therefore necessary to fight these pathogens.Rifabutin, a semi-synthetic macrocyle of the rifamycin class, has recently shown interesting in vitro activities against A. baumannii and M. abscessus, which then translated into in vivo efficacy. Rifabutin therefore seems to be promising to the fight against these bacteria, but the use of this antibiotic is currently limited. In order to treat an infection caused by A. baumannii, rifabutin requires to be injected by intravenous route, which is not so easy because of the low water solubility of the molecule. Concerning the treatment of M. abscessus infections, rifabutin, although effective in vivo, has moderate activity against this mycobacterium, which could lead to therapeutic escape.Therefore, the work presented in this thesis manuscript seeks to address the limitations of rifabutin mentioned above.In a first part, water-soluble prodrugs of rifabutin have been synthesized in order to allow an intravenous injection and thus fight effectively against A. baumannii infections. To achieve the release of rifabutin after enzymatic cleavage in plasma, an intramolecular cyclization strategy was employed. After evaluation of the compounds in plasma stability assays, structure-stability relationship studies were performed, leading to the identification of three promising prodrugs. Additional in vitro studies were then conducted such as the measurement of aqueous solubility and bacterial growth inhibition, and finally an in vivo pharmacokinetic study was performed to be able to select for a preclinical candidate.In a second part, analogues of rifabutin modified at the C25 position were synthesized to identify more potent compounds. Based on a parallel chemistry strategy, a large number of derivatives were rapidly obtained and then evaluated against M. abscessus in order to conduct structure-activity relationship studies

Actuellement, les nucléosides représentent une classe majeure de composés dans les différentes thérapies anti-virales. Leur développement au cours des 50 dernières années a contribué à la mise sur le marché d'une quarantaine de composés, notamment dans la lutte des hépatites, des herpès et du VIH. Les infections virales représentent cependant toujours un large problème de santé publique, de par l'apparition de résistances aux médicaments existants ainsi que de nouvelles espèces virales. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux antiviraux plus actifs et plus sûrs. Dans ce manuscrit, il est décrit la synthèse métallo-catalysée d'acyclonucléosides phosphonate innovants, modifiés sur la partie phosphonate, nucléobase et sur la chaîne acyclique. Pour ce faire, nous nous sommes appuyés sur des réactions de métathèses croisées et la synthèse convergente d'un large panel de nucléobases et phosphonates modifiés. Une importance toute particulière a été donnée à l'utilisation de nouvelles techniques d'activation comme le micro-onde ou les ultrasons. Ces divers procédés de synthèse ont permis la synthèse de trois séries d'alkényl phosphononucléosides, qui se sont révélés d'une activité antivirale remarquable sur certains virus à herpès, comme le VZV ou le CMV
Nucleosides represents a major class of compounds in different antiviral chemotherapies. Their development from now 50 years has led to the emergence of nearly 40 compounds, to contain many epidemics and in the fight against viral infections as HIV, hepatitis or herpes. Viral infections still represent a tremendous problem in public health with the emergence of resistance to known drugs and the appearance of new viruses. In this context, it's essential to develop new antivirals with higher activity and safer. This manuscript describes organo-metallic syntheses of new modified acyclonucleoside phosphonates, on the nucleobase, the phosphonate or the acyclic spacer. Thus, the use of cross-metathesis and convergent syntheses of a broad panel of nucleic bases and modified phosphonates represents a cornerstone of our work. A particular importance was given to the use of new activations way, as ultrasound or microwave irradiation. Those processes allowed us to synthetize three new families of acyclic phosphononucleosides, which revealed a remarkable antiviral activity against some herpes viruses, as VZV or CMV

Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d'actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale.

La réévaluation des impacts toxicologique et environnemental des répulsifs synthétiques conduit à reconsidérer les répulsifs d'origine naturelle pour la prévention des maladies transmises par les insectes (dengue, chikungunya, paludisme,...). Cette étude se rapporte aux structures de type bis(oxazolidine) envisagées comme prodrogues de répulsifs naturels par leur conversion avec le tris(hydroxyméthyl)aminométhane (TRIS). Différents protocoles et voies de synthèse ont été étudiés sur une série représentative d'aldéhydes pour définir l'étendue et les limites de l'approche permettant de concentrer deux unités d'un même principe actif au sein de bis(oxazolidines) symétriques et de reproduire un effet synergique avec deux unités différentes formant des bis(oxazolidines) dissymétriques. La fonctionnalisation des bis(oxazolidines) a été également envisagée pour moduler leur balance hydrophile-lipophile. L'étude de la réaction de cyclocondensation met en évidence l'influence des paramètres structuraux sur le procédé de synthèse des bis(oxazolidines), la stabilité des intermédiaires (monooxazolidines) et la stéréosélectivité de la réaction. L'interprétation des résultats est proposée sur la base des effets (stéréo)-électroniques. Cette étude démontre l'intérêt de cette approche chimique pour la production de prodrogues de répulsifs naturels qui peuvent constituer des atouts pour le développement durable.

Cette thèse est composée de deux parties : synthèse d'éthers halogènes aromatiques à partir de phénols ou d'esters aryloxyacétiques et d'étude de quelques-unes de leurs réactions pour la préparation de benzooxazines-1,3, de chromannes et de chromannones-4 ; Étude, en liaison avec un laboratoire vétérinaire, d'une prodrogue de l'acide oxolinique