Dissertations / Theses on the topic 'Produits naturels – Dérivés'

Ce manuscript décrit la préparation de dérivés nouveaux de la quinoléine associés à des hétérocycles tels : l’aziridine, la pyrrolidine ou le pyrrole et quelques analogues structuraux de flavanones, flavonols et tétrahydroquinolones. Dans la première partie, deux approches ont été utilisées pour la génération de l’ylure d’azométhine dans la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. A partir d’-iminoesters en présence de LiBr et en milieu basique (N-métallation). L’addition de dipolarophiles conduit à des pyrrolidines NH polysubstituées. La deuxième est une réaction de thermolyse d’aziridine N-alkylées. L’addition du DMAD conduit à la formation de N-alkylpyrroles et de Delta-pyrrolines. Dans la deuxième partie, nous avons préparé quelques analogues structuraux de flavonoïdes contenant le noyau quinolyle à partir de 2-hydroxy et de 2-aminochalcones. Ces composés conduisent à des analogues structuraux de flavanones, flavonols, et aux 3-hydroxy-2,3-dihydroquinoléi-4-ones. Une nouvelle approche utilisant l’irradiation micro-ondes, a été explorée et utilisée avec succès dans la préparation de dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroquinolone
This manuscript describes the preparation of new quinolines derivatives associated to heterocycles eg. Aziridine, pyrrolidine or pyrrole and some structural analogues of flavanones, flavonols and tetrahydroquinolones. In this context, we have developed two methods. The first one consists on the generation of the N-metalated azométhine ylide from a  -iminoesters in presence of LiBr in basic medium. The second one is based on the thermolysis of the N-alkylaziridine, which react with DMAD to offer N-alkylpyrroles and Delta-pyrrolines. In second part, we have reported the synthesis of new heterocyclic compounds with likely flavonoïd structures incorporating a quinoline unit, from the corresponding 2-hydroxy and 2-aminochalcones. These intermediates were utilized for the preparation of some new compounds that have a similar structure of flavanones, flavonols, 3-hydroxy-2,3-dihydroquinolin-(4)-ones. A new synthetic approach concerning the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-(4)-one derivatives through an intramolecular cyclization using a microwave irradiation have used with success

Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la synthèse de produits naturels intégrant dans leur structure une unité isoindolinonique substituée en position 4 par un groupement alkoxy, fusionnée ou non avec des systèmes hydrocarbonés. Les approches synthétiques développées dans ce mémoire exploitent la nucléophilie des a-aminocarbanions qui peuvent être engagés dans différents processus: SNAr intrarnoléculaire, attaque sur une unité arynique et celle d'entités aryllithiées mise à contribution dans le protocole de Parham, ces deux propriétés pouvant être combinées. Une stratégie générale d'accès vers les 4-alkoxy-isoindolinones a tout d'abord été développée. Elle profite à la fois de la nucléophilie des a-aminocarbanions stabilisés à titre temporaire par un groupement phosphorylé mais également de la sensibilité des groupements méthoxy "aromatiques" à participer en tant que nucléofuges dans des réactions de SnAr intramoléculaires. La remarquable nucléophilie de ces entités a-aminocarbanioniques stabilisées a aussi été mise à profit dans un processus d' oléfination de type Homer. Associée à une étape finale d' éthérification intrarnoléculaire, cette stratégie nous a permis d'accéder à une classe particulière d'alcaloi͏̈des, les aristocularines, et ce travail a été illustré par la synthèse totale de l'aristoyagonine. Le principe de Parham a été particulièrement exploité dans la synthèse de trois phytotoxines, la zinnimidine, la cichorine et la porritoxine, présentant toutes les trois un squelette commun articulé autour d'un système isoindolinonique polysubstitué. Enfin, l'attaque intramoléculaire d'un a-aminocarbanion sur une entité arynique générée simultanément a permis d'élaborer le squelette d'une classe d'alcaloi͏̈des tétracycliques, les dihydro-isoindolo-isoquinolinones, dont notamment la nuévamine, unique représentant naturel de cette famille de composés.

Le xaothochymol et les guttiférones E et F sont des acylphloroglucinols polyisoprénylés d'intérêt biologique (inhibition du désassemblage des microtubules). Un projet de synthèse totale de ces molécules actives basé sur l'étude des hypothèses de biogenèse a été lancé par notre équipe. L'étude d'une synthèse de type biomimétique a été réalisée dans un premier temps. Des études concernant la préparation du benzoylphloroglucinol ont d'abord été effectuées. Des réactions de prénylation dans des conditions douces, basées sur l'utilisation de sels de sulfonium, ont été ensuite mises au point. Des substitutions électrophiles aromatiques originales ont pu être développées. Dans un deuxième temps, des études en vue de la construction du système bicyclique ponté ont permis l'obtention de plusieurs intermédiaires diversement prénylés utiles. Le passage par un β-cétoester a permis d'explorer plusieurs méthodes pour accéder au bicycle et de mieux comprendre les difficultés de ces réactions, liées en grande partie à l'encombrement stérique occasionné par le gem-diméthyle. D'autre part, l'obtention d'une cyclohexanone convenablement diprénylée devrait être utile pour la suite du travail. L'activité d'inhibition de l'assemblage ou du désassemblage des microtubules de tous les intermédiaires obtenus a été évaluée
Xanthochymol and guttiferones E and F are polyisoprenylated acylphloroglucins which inhibit the desassembly of miciotubules into tubulin. We have a project of total synthesis of these molecules using biogenesis hypothesis. Firstable, some studies about biomimetic synthesis have been done. Preparation of benzoylphloroglucinol has been studied. Then, prenylation under mild conditions using sulfonium salts have been studied. Finally some original electrophilic aromatic substitution have been developped using these salts. In a second part, the construction of the bicyclic moiety has been studied which has given several prenylated intermediairies. The synthesis of a polyprenylated β-ketoester has allowed the study of several methods to synthesize the bicycle. We observed great difficulties to get the bicycle due to the important steric hinderance mostly due to the gem-dimethyle. The synthesis of a diprenylated cyclohexanone should be usefull for the next studies. Finally the activity towards assembly or disassembly of microtubules has been studied for all the intermediary compounds

L'approche synthétique de la norbadione A, pigment fongique apparenté aux acides pulviniques, a été étudiée. Ce composé a la propriété de complexer le césium et a révélé de remarquables propriétés antioxydantes. La première stratégie basée sur un double couplage de Suzuki-Miyaura entre une naphtolactone possédant deux fonctions borées et deux motifs pulviniques portant une fonction triflate, s'est avérée infructueuse et a montré le caractère désactivant de la lactone. Des modifications visant à inhiber le caractère électro-attracteur de celle-ci ont permis d'obtenir un produit bis(couplé) avec un faible rendement. Une seconde approche, basée sur une cyclisation d'arylacétates d'énols, a alors été étudiée afin de construire les fragments pulviniques en plusieurs étapes. L'étape-clé d'insertion d'un acétate d'alkyle à partir d'un triflate a été réalisée à l'aide d'un couplage palladié. Les essais de cyclisation sur un modèle naphtalénique ont permis d'isoler un adduit mono-cyclisé. Une étude parallèle visant à construire le motif tétronique puis à introduire la double liaison exocyclique selon une méthode développée au laboratoire pour l'obtention d'un dérivé pulvinique iodé a été initiée. Enfin, une nouvelle préparation d'alcools à partir de sulfones et de dérivés borés a été développée. Pour cela, deux réactions connues de la chimie du bore ont été combinées. Il s'agit dans un premier temps de la réaction d'anions de sulfones avec des trialkylboranes et dans un deuxième temps, d'un réarrangement thermique des organoboranes intermédiaires visant à placer l'atome de bore en position terminale. Une nouvelle voie d'accès à des alcools primaires a ainsi été mise au point
The synthetic approach of norbadione A, a pigment from mushrooms related to pulvinic acids, was studied. This compound has the property to complex caesium and has shown an antioxidant activity. The first strategy, based on a double Suzuki-Miyaura coupling between a naphtholactone with two boron functions and two pulvinic moieties with a triflate was unsuccessful and has shown a deactivating effect of the lactone. Modifications aimed to inhibit the electro-attracting character of the lactone permitted to obtain a bis(coupled) product with a poor yield. A second approach based on a the cyclisation of enol arylacetates was studied in order to build the pulvinic moiety in several steps. The important reaction of introduction of an alkylacetate from a triflate was realised by a palladium-mediated coupling. The cyclisation attempts carried out using a naphthalenic compound allowed us to isolate a mono-cyclised product. A parallel study was to first build a tetronic moiety and then to construct the exocyclic double bond by a method developed in the laboratory for the preparation of an iodated pulvinic compound. Finally, a new preparation of alcohols from sulfones and boron compounds was developed. Two known reactions in the chemistry of boron were combined. The first one is the reaction between anions of sulfones and trialkylboranes, the second one is a thermal isomerisation which places the boron atom in a terminal position. A new preparation of primary alcohols was thus carried out

Le travail développé dans ce mémoire a porté sur la synthèse de 3-arylméthylène isoindolinones, molécules intégrant indifféremment la charpente de nombreux alcaloi͏̈des (aristolactames) mais également le squelette de composés à propriétés pharmacologiques marquées. Dans un premiers temps, l'élaboration du système oléfinique selon le protocole d'Homer a permis la construction d'un modèle naturel "ouvert", la fumaridine, de stéréochimie imposée Z. Une stratégie alternative à haut degré de stéréoséléctivité, basée sur une élimination de type El bc, a donné exclusivement naissance aux énamides de stéréochimie E. Ces composés engagés ensuite dans un processus de cyclisation radicalaire ont été valorisés par la synthèse de trois aristolactames "exemplaires" : la goniopédaline, le pipérolactame C et le stigmalactame. Enfin, l'utilisation du benzotriazole comme auxiliaire temporaire de synthèse a donné accès à divers énelactames intégrant une fonction éther d'énol, intermédiaire-clé d'un alcaloi͏̈de rare, la 9-méthoxycépharanone A.

Cette thèse est consacrée à l'étude de la cyclopropanation intramoléculaire de Kulinkovich des esters préparés à partir des acides aminés naturels et non naturels. Les réactions ont été effectuées avec des réactifs de Grignard en présence des quantités catalytiques ou stoechiométriques de tétraisopropylate de titane. Le premier chapitre montre la portée de la réaction de Kulinkovich ce qui permet la transformation des esters en cyclopropanols. Les réactions ont été effectuées en modes inter et intramoléculaires et sont applicables aux dérivés carboxyliques cycliques tels que des lactones, des anhydrides, etc… Dans le deuxième chapitre, nous étudions la régio et la stéréoselectivité de la réaction de cyclopropanation pour des composés possédant deux fonctions ester et une double liaison terminale. Le dérivé du glutamate a fourni les cyclopropanols prévus tandis que le dérivé de l’aspartate a donné directement les pyrrolidinones imprévues. Dans le troisième chapitre, la cyclopropanation intramoléculaire a été appliquée sur d'autres alpha-aminoesters pour conduire aux cyclopropanols bicycliques attendus sous forme d’un mélange de deux diastéréoisomères, fournissant ainsi un accès aux azabicyclo[3. 1. 0]hexanols énantiomériquement purs. Le quatrième chapitre étudie l’ouverture des composés cyclopropaniques préparés précédemment. Les différents azabicyclo[3. 1. 0]hexanols ont été transformés en dihydropyridinones, pyrrolidinones, pipéridinones ou pyridinols, éventuels précurseurs de produits bioactifs. La préparation de la (S) - 2-phénylpipéridin-3-one (antagoniste de la substance P) a été réalisée
This thesis is devoted to the study of the intramolecular Kulinkovich cyclopropanation of esters prepared from natural and unnatural aminoacids. The reactions were performed with Grignard reagents in the presence of catalytic or stoechiometric amounts of titanium isopropoxide. The first chapter shows the scope of the Kulinkovich reaction which allows the transformation of esters into cyclopropanols. The reactions were carried out in both inter and intramolecular modes and are extended to cyclic carboxylic derivatives such as lactones, anhydrides, etc… In the second chapter, we study the regio and stereoselectivity of the cyclopropanation reaction when the starting materials possess two ester functions and a terminal double bond. The glutamate derivative furnished expected fused cyclopropanols while the aspartate derivative only gave unexpected pyrrolidinones. In the third chapter, the intramolecular cyclopropanation applied on other alphaaminoesters afforded expected bicyclic cyclopropanols as a mixture of diastereomers, thus providing an access to enantiomerically pure azabicyclo[3. 1. 0]hexanols. The fourth chapter concerns the reactivity of these alcohols under ring opening conditions. The different azabicyclo[3. 1. 0]hexanols were transformed into dihydropyridinones, pyrrolidinones, piperidones or pyridinols , possible precursors of bioactive products. Application of this methodology allowed the preparation of the (S)-2-phenylpiperidin-3-one , a potent intermediate in the synthesis of pharmacologically significant products (substance P antagonists)

Ce travail décrit la préparation de structures de type pyridoacridone par fonctionnalisation de benzo[c][2,7]naphthyridines disubstituées en 4 et 5. Ces composés tétracycliques forment les structures de base pour un grand nombre d'alcaloïdes marins. La méthodologie employée pour la préparation de ces molécules repose sur l'utilisation des réactions de métallation et de couplage biarylique. Un nombre important de systèmes tricycliques de type benzo[c][2,7]naphthyridinique disubstitués en 4 et 5 sont synthétisés en une ou deux étapes à partir de pyridines trisubstituées. Au cours de ce travail, nous avons réalisé la première synthèse de la Cerpégine, ainsi qu'une synthèse formelle d'un alcaloïde marin, l'Amphimédine. Enfin, la synthèse de la 4H-pyrido[2,3,4-kl]acridin-4-one constitue une voie d'accès potentiellement intéressante pour l'obtention d'alcaloïdes marins de type pyridoacridone par fonctionnalisation du squelette tétracyclique.

Nous nous sommes penchés dans ce manuscrit sur quelques aspects techniques de la recherche de molécules bioactives par la chimie de substances naturelles et la chimie médicinale. La finalité de notre approche fut de tenter d'amener une contribution scientifique à la pharmacologie de récepteurs ciblés, par l'émission de nouveaux concepts et ligands issus de motifs pipéridiniques naturels de la lobéline et des alcaloïdes sédums. Nous avons alors concrétisé notre effort de validation de nos hypothèses par le développement de librairies ciblées d'analogues naturels, qui ont été évalués sur des cibles biologiques. Plusieurs techniques, décrite dans cet ouvrage, ont été employées telles que la synthèse linéaire et la synthèse parallèle
We have illustrated in this scientific production some technical aspects of drug discovery with natural substances chemistry and medicinal chemistry. The goal of our work to try bringing scientific contribution to the pharmacology of some targeted receptors, with the synthesis of innovative molecular concepts and ligands from natural piperidines moieties, of lobeline and sedum alkaloids. We then have materialized our efforts in verifying our hypotheses with the development of targeted natural analogues libraries which were biologically evaluated. Several practical techniques, described herein, were used such as linear and parallel synthesis

Dans ce cadre de cette thèse, nous nous intéressons à la conception, à la synthèse et à la caractérisation des propriétés physicochimiques de dérivés lipophiles d’extractibles du bois. Nous avons ainsi envisagé de modifier la structure de trois flavonoïdes dont la ressource est importante à partir de différentes essences de bois : la catéchine, le mesquitol et la naringénine pour incorporer des fonctionnalités supplémentaires. Les applications visées ici concernent principalement la protection des matériaux, en l’occurrence le bois et les métaux corrodables. En ce qui concerne la préservation du bois, il semble possible d’envisager différentes stratégies pour inhiber l’action de dégradation des champignons sur le bois. L’imprégnation des composés antioxydant tels que les polyphénols dans le bois, seuls ou en association avec un biocide pour agir en synergie, permet de limiter les effets des radicaux ou autres oxydants utilisés et générés par les pourritures, L’objectif de la modification structurale est ici d’augmenter leur hydrophobie pour limiter leur lessivage en cas d’utilisation du matériau en conditions extérieures. La deuxième application visée est la protection des matériaux métalliques. En effet, l’utilisation des produits antioxydants naturels comme inhibiteur de corrosion permet de substituer les inhibiteurs inorganiques ou les molécules organiques d’origine pétrochimique (polyamines, Imidazole…), car leur production est coûteuse et elles sont issues de ressources non renouvelables. Le greffage d’une chaîne hydrocarbonée hydrophobe sur des polyphénols ayant des propriétés antioxydantes permet d’obtenir un film protecteur sur le matériau
Within the framework of this thesis, we are interested in the design, synthesis and characterization of the physicochemical properties of lipophilic derivatives of wood extractives. We have thus considered modifying the structure of three flavonoids whose resource is important from different wood species: catechin, mesquitol and naringenin to incorporate additional functionalities. The applications reported here mainly deal with the protection of materials like wood and corrodible metals. With respect to wood preservation, it seems possible to consider different strategies to inhibit the wood degradation related to fungi on wood. Impregnation of antioxidant compounds such as lipophilic polyphenols on wood can limit the effects of radicals or other oxidants used and generated by rots. The second intended application is the protection of metallic materials. Indeed, the use of natural antioxidants as a corrosion inhibitor replace inorganic inhibitors or organic molecules (polyamines, imidazole...), because their production is expensive and toxic. The grafting of a hydrophobic hydrocarbon chain on polyphenols which have antioxidant properties allows the formation of protective films on the material

Malgré l’intérêt et la diversité des propriétés pharmacologiques des 2,5-dicétopipérazines (DKP), les voies de biosynthèse de ces molécules d’origine microbienne sont très peu connues. L’objectif de mes travaux de thèse a été i) de documenter de nouvelles voies de biosynthèse de DKP qui se caractérisent par la présence d’une synthase de cyclodipeptides (CDPS) travaillant souvent de concert avec une ou plusieurs enzymes de modification des cyclodipeptides et ii) d’explorer la diversité chimique codée par ces voies. Dans un premier temps, je me suis intéressée aux CDPS. Après la sélection par bioinformatique de candidats dans les bases de données génomiques, j’ai pu identifier 51 nouvelles CDPS actives et montrer que ces enzymes peuvent incorporer 17 des 20 acides aminés naturels. Par ailleurs, ce travail a permis de mieux caractériser la famille des CDPS, de définir l’existence de plusieurs sous-familles aux signatures fonctionnelles spécifiques et d’établir les premiers éléments d’un code de spécificité pour la synthèse de cyclodipeptides. Dans un second temps, je me suis attachée à caractériser les enzymes de modification associées aux nouvelles CDPS et, en particulier, les dioxygénases dépendant du Fe(II) et du 2-oxoglutarate (OG) qui sont très représentées dans ces voies. J’ai ainsi pu détecter une activité in vivo pour 11 OG et poursuivre la caractérisation in vitro pour l’une de ces OG, ce qui a permis de caractériser les DKP qu’elle synthétise et d’ainsi montrer la complexité des modifications chimiques introduites. L’ensemble de ces travaux a donc permis d’identifier et de caractériser de nouvelles voies de biosynthèse qui donnent accès à une diversité accrue de DKP
Despite the interest and diversity of the pharmacological properties of 2,5-diketopiperazines (DKPs), the biosynthetic pathways of these microbial molecules are poorly documented. The aim of my doctoral work was i) to identify new DKP biosynthetic pathways that are characterized by the presence of a cyclodipeptide synthase (CDPS) often associated with one or more cyclodipeptide-tailoring enzymes and ii) to explore the chemical diversity encoded by these pathways. First of all, my study focused on CDPSs. After the bioinformatics-based selection of candidates, 51 novel CDPS were characterized, revealing the incorporation of 17 of the 20 proteinogenic amino acids. Moreover, this work has allowed a better characterization of the CDPS family, by showing the existence of several subfamilies with specific functional signatures and laying the foundations of a specificity conferring code for the synthesis of cyclodipeptides. Second, I characterized the tailoring enzymes associated with the newly identified CDPSs and, in particular, the Fe(II) and oxoglutarate dependent dioxygenases (OGs) that are highly represented in these pathways. I detected the in vivo activity for 11 OGs and characterized the in vitro activity for one of them, showing the complexity of the chemical modifications introduced into the cyclodipeptide. This work has led to identify and characterize novel biosynthetic pathways that provide access to a greater diversity of DKPs

Les produits naturels (PNs) ont perdu en popularité depuis l'introduction des petites molécules synthétiques il y a plusieurs années. De nombreuses raisons expliquent ce choix, telles que les difficultés d'accès et d'approvisionnement, la complexité de la chimie des PNs et l'avènement de la chimie combinatoire. Cependant, les PNs offrent de nombreuses propriétés intéressantes par rapport aux molécules synthétiques conventionnelles, ce qui leur confère à la fois des avantages et des inconvénients dans le contexte de la recherche de principes actifs. En général, les PNs se caractérisent par un plus grand nombre de carbones sp3 et de centres stéréogènes, une grande diversité de squelettes et une grande complexité structurelle. La moitié des médicaments approuvés par la FDA depuis 1994 étant des PNs ou des dérivés hémisynthétiques, et étant donnée la récente stagnation de la recherche et du développement de nouveaux médicaments, il devient de plus en plus évident que les produits naturels doivent être utilisés dans le processus de découverte de médicaments en tant que source d'inspiration.Par conséquent, de nombreuses stratégies émergent aujourd'hui pour la construction de chimiothèques inspirées par la nature, selon les stratégies "top-down" et "bottom-up". Dans les approches "bottom-up", la complexité est créée à partir de réactifs simples. En revanche, les approches "top-down" consistent à apporter des modifications structurelles à un produit naturel déjà complexe.Le travail présenté décrit deux approches différentes pour enrichir la chimiothèque de notre unité de recherche avec des composés dérivés de PNs. Une stratégie hémisynthétique "top-down" a été planifiée pour obtenir des dérivés de la lactucine et de la 11β,13-dihydrolactucine, deux lactones sesquiterpéniques extraites des racines de chicorée. 36 dérivés esters ont été synthétisés en trois étapes (synthèse classique), ainsi que deux bibliothèques de dérivés aminés (en utilisant la synthèse parallèle). Tous les composés ont ensuite été testés contre Mycobacterium tuberculosis et certaines molécules ont montré des activités prometteuses (CMI < 1,2 µM).D'autre part, une stratégie "bottom-up" a permis la synthèse de deux analogues de l'antibiotique naturel hygromycine A. Pour cette approche nous sommes partis de réactifs simples disponibles dans le commerce et avons appliqué une stratégie de déaromatisation dans le processus de synthèse.L'ensemble de ces travaux nous a permis d'explorer un espace chimique plus large, d'accroître la diversité structurelle de notre chimiothèque et de découvrir de nouveaux "hits". Nous pourrons également ainsi identifier de nouvelles cibles antibactériennes
Natural products (NPs) have declined in popularity since the introduction of synthetic small molecules several years ago. Many are the reasons behind this choice, such as difficulties in access and supply, complexities of NP chemistry and the advent of combinatorial chemistry. However, NPs offer many interesting properties compared to conventional synthetic molecules, which confer both advantages and challenges for the drug discovery process. Usually, NPs are characterized by a higher number of sp3 carbons and stereogenic centres, large scaffold diversity and structural complexity. With half of the drugs approved by the FDA since 1994 being NPs or hemisynthetic derivatives and the recent stagnation in new drug research and development, it is becoming more and more evident that NPs should be reintroduced in the drug discovery process as a source of inspiration.Therefore, many strategies are now emerging for the construction of nature-inspired chemical libraries, such as “top-down” and “bottom-up” strategies. In “bottom-up” approaches, complexity is created starting from simple building blocks. On the other hand, “top-down” approaches are assumed to make structural modifications to an already complex NP.Our presented work describes two different approaches to enrich the chemical library of our research unit with NP-derived compounds. A “top-down” semisynthetic strategy was planned to obtain derivatives of lactucin and 11β,13-dihydrolactucin, two sesquiterpene lactones extracted from chicory roots. Thirty-six ester derivatives were synthesized in three steps (classical synthesis), together with two amine derivative libraries (using parallel synthesis). All the compounds were then tested against Mycobacterium tuberculosis and some promising hits were found (MICGFP < 1.2 μM). On the other hand, a “bottom-up” strategy allowed the synthesis of two analogues of the known natural antibiotic hygromycin A. This approach started from simple commercially available building blocks and employed a dearomatization strategy in the synthetic process.Together, we explored a broader chemical space, increased the structural diversity of our chemical library and discovered new potential antibacterial hits. Moreover, this work paves the way for the discovery of new antibacterial targets

Dans ce cadre de cette thèse, nous nous intéressons à la conception, à la synthèse et à la caractérisation des propriétés physicochimiques de dérivés lipophiles d’extractibles du bois. Nous avons ainsi envisagé de modifier la structure de trois flavonoïdes dont la ressource est importante à partir de différentes essences de bois : la catéchine, le mesquitol et la naringénine pour incorporer des fonctionnalités supplémentaires. Les applications visées ici concernent principalement la protection des matériaux, en l’occurrence le bois et les métaux corrodables. En ce qui concerne la préservation du bois, il semble possible d’envisager différentes stratégies pour inhiber l’action de dégradation des champignons sur le bois. L’imprégnation des composés antioxydant tels que les polyphénols dans le bois, seuls ou en association avec un biocide pour agir en synergie, permet de limiter les effets des radicaux ou autres oxydants utilisés et générés par les pourritures, L’objectif de la modification structurale est ici d’augmenter leur hydrophobie pour limiter leur lessivage en cas d’utilisation du matériau en conditions extérieures. La deuxième application visée est la protection des matériaux métalliques. En effet, l’utilisation des produits antioxydants naturels comme inhibiteur de corrosion permet de substituer les inhibiteurs inorganiques ou les molécules organiques d’origine pétrochimique (polyamines, Imidazole…), car leur production est coûteuse et elles sont issues de ressources non renouvelables. Le greffage d’une chaîne hydrocarbonée hydrophobe sur des polyphénols ayant des propriétés antioxydantes permet d’obtenir un film protecteur sur le matériau
Within the framework of this thesis, we are interested in the design, synthesis and characterization of the physicochemical properties of lipophilic derivatives of wood extractives. We have thus considered modifying the structure of three flavonoids whose resource is important from different wood species: catechin, mesquitol and naringenin to incorporate additional functionalities. The applications reported here mainly deal with the protection of materials like wood and corrodible metals. With respect to wood preservation, it seems possible to consider different strategies to inhibit the wood degradation related to fungi on wood. Impregnation of antioxidant compounds such as lipophilic polyphenols on wood can limit the effects of radicals or other oxidants used and generated by rots. The second intended application is the protection of metallic materials. Indeed, the use of natural antioxidants as a corrosion inhibitor replace inorganic inhibitors or organic molecules (polyamines, imidazole...), because their production is expensive and toxic. The grafting of a hydrophobic hydrocarbon chain on polyphenols which have antioxidant properties allows the formation of protective films on the material

L'apoptose, appelée aussi mort cellulaire programmée, est un processus physiologique qui permet d'éliminer les cellules endommagées ou superflues lors du développement cellulaire. Le phénomène d'échappement à l'apoptose est une caractéristique fondamentale d'une cellule cancéreuse. Une des voies d'induction principale de l'apoptose est contrôlée par la famille des protéines Bcl-2 qui comprend des protéines pro-apoptotiques (comme Bak ou Bid) et des protéines anti-apoptotiques (comme Bcl-xL, Bcl-2 et Mcl-1). Dans de nombreux cancers, certaines protéines anti-apoptotiques de cette famille sont surexprimées ce qui induit une inhibition de l'apoptose et une résistance aux traitements classiques. Cette famille de protéines est une cible stratégique et prometteuse pour développer une nouvelle classe d'agents anticancéreux. Notre équipe a entrepris un criblage d'extraits bruts de plantes d'origine géographique variée sur l'interaction Bcl-xL/Bak. Cette étude préliminaire a conduit à la caractérisation de la meiogynine A, un sesquiterpène dimère isolé des écorces de Meiogyne cylindrocarpa, une plante de Malaisie. Ce composé est un inhibiteur naturel de l'interaction entre Bcl-xL et le peptide Bak et entre Mcl-1 et le peptide Bid. La synthèse totale de la meiogynine A a été développée dans l'équipe et repose sur une cycloaddition de Diels-Alder entre un triène et un diénophile. Deux analogues de 1ère génération, où le cyclohexane a été remplacé par un cycle aromatique, ont été synthétisés et ont montré une bonne activité in vitro et in cellulo. Cependant, la cycloaddition de Diels-Alder est très longue. Dans un premier temps, afin d'améliorer la réactivité des triènes cibles et d'effectuer des relations structure activité au niveau de la partie "Sud" de la meiogynine A, la synthèse de triènes chlorés originaux diversement fonctionnalisés au niveau de la partie aromatique a été réalisée. Deux diénophiles différents ont également été synthétisés en vue de modifier la partie "Est" de la meiogynine A. Plusieurs analogues ont ainsi été obtenus et ont été évalués biologiquement sur les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 sur des tests in vitro. Dans un deuxième temps, des études préliminaires de l'interaction protéine/ligand ont été commencées en synthétisant deux sondes photoactivables
Apoptosis, or programmed death, is used by multicellular organisms to regulate tissue homeostasis through the elimination of useless or potentially harmful cells. One of the main apoptotic pathways is controlled by the Bcl-2 family of proteins. These proteins are divided into pro-apoptotic members (as Bak or Bid) and anti-apoptotic members (as Bcl-xL, Mcl-1 or Bcl-2). In some cancers, they are often overexpressed in many kinds of cancer or are involved in the resistance to chemotherapy. Targeting these proteins is a highly promising strategy for anticancer therapy that has emerged over the last decades. Our team underwent a bioassay-guided screening of various plants extracts. A few years ago, meiogynin A, a dimeric sesquiterpenoid was isolated from a Malaysian tree bark using a bioassay-guided screening. This compound is a natural bcl-xL and Mcl-1 inhibitor. Total synthesis of meiogynine A was developped by our team and the final step is a Diels-Alder cycloaddition reaction between a triene and a dienophile. Then, the synthesis of two anlogues was performed, where the cyclohexane is replaced by an aromatic, and they shown a good biological activity in vitro and in celullo. Nevertheless, the Diels-Alder reaction is very slow. In order to improve triene reactivity and to perform structure activity relationship in the south part of meiogynine A, the synthesis of various original chlorinated triene functionnalized in the aromatic was realised. Two differents dienophiles was synthesized in order to modify the east part of the molecule. Several analogues were obtained et were evaluated on Bcl-xL and Mcl-1 proteins.Also, preliminary studies on protein/ligand interaction was started by the synthesis of two photoactivable probes

Plants produce a rich variety of natural products to face environmental constraints. Enzymes of the cytochrome P450 CYP98 family are key actors in the production of phenolic bioactive compounds. They hydroxylate phenolic esters for lignin biosynthesis in angiosperms, but also produce various other bioactive phenolics. We characterized CYP98s from a moss, a lycopod, a fern, a conifer, a basal angiosperm, a monocot and from two eudicots. We found that substrate preference of the enzymes has changed during evolution of land plants with typical lignin-related activities only appearing in angiosperms, suggesting that ferns, similar to lycopods, produce lignin through an alternative route. A moss CYP98 knock-out mutant revealed coumaroyl-threonate as CYP98 substrate in vivo and showed a severe phenotype. Multiple CYP98s per species exist only in the angiosperms, where we generally found one isoform presumably involved in the biosynthesis of monolignols, and additional isoforms, resulting from independent duplications, with a broad range of functions in vitro
Graduate
2017-08-31

La sphaeropsidine A est une phytotoxine fongique extraite du Diplodia cupressi ayant montré des effets anti-cancéreux in vitro à des concentrations de l’ordre du micromolaire. En perturbant l’équilibre ionique, notamment via une inhibition des co-transporteurs Na+, K+, 2Cl- (NKCC-1) et/ou possiblement des échangeurs anioniques de type Cl-/HCO3-, elle provoque une réduction du volume cellulaire et empêche le processus de « regulatory volume increase » qui vise à rétablir l’homéostasie cellulaire lors de l’apoptose. Néanmoins, une étude physico-chimique a montré que la sphaeropsidine A est très peu soluble en milieu aqueux et qu’elle se dégrade rapidement à 37 °C rendant ainsi difficile dans ces conditions, son évaluation in vivo non seulement du point de vue de son efficacité thérapeutique mais aussi de sa toxicité.Au cours de ce travail, nous avons poursuivi l’évaluation de l’activité anti-cancéreuse in vitro de la sphaeropsidine A en envisageant son utilisation en combinaison avec des composés chimiothérapeutiques pro-apoptotiques (le cisplatine et le témozolomide) en vue de contrer les phénomènes de résistance des cellules de mélanomes à ces traitements. Ces travaux sont basés sur une étude publiée par(Algharabil et al. 2012)ayant montré l’intérêt de combiner au témozolomide le bumétanide, un inhibiteur spécifique de NKCC-1 inhibant également le processus de « regulatory volume increase » au sein de gliomes. Pour rationaliser l’approche combinatoire, nous avons utilisé un plan d’expérience factoriel et avons créé un modèle prédictif basé sur le modèle statistique des surfaces de réponses. Ainsi, nous avons pu déterminer les combinaisons capables d’induire un maximum de cytotoxicité sur notre modèle d’intérêt. Les résultats obtenus confirment que la sphaeropsidine A pourrait potentialiser la cytotoxicité induite par le cisplatine et le témozolomide sur les cellules de mélanomes. Ces résultats ont fait l’objet d’une validation des combinaisons prédites sur base du même test que celui utilisé pour créer le modèle, à savoir le test colorimétrique MTT ainsi que sur base d’un test de viabilité au bleu trypan. Ensuite, nous avons tenté d’améliorer la solubilité et la stabilité de la sphaeropsidine A en utilisant deux stratégies: l’utilisation de formulations galéniques et des dérivés hémi-synthétiques. Durant nos essais de formulations galéniques, nous avons pu noter qu’une constante diélectrique du solvant proche de 35 était favorable à sa solubilisation. En milieu aqueux, la solubilité est améliorée à des pH supérieurs à 7 mais elle ne dépasse pas 1 mg/mL en l’absence de diméthylsulfoxyde. Si les complexes avec des cyclodextrines et des cucurbit[N]urils ont permis d’améliorer la solubilité de la sphaeropsidine A, le gain en stabilité s’est avéré très faible. De premières études in vivo de toxicité aigüe suite à l’administration intrapéritonéale de la sphaeropsidine A formulée avec de l’hydroxy-propyl-beta-cyclodextrine ont été conduites et n’ont révélé aucune toxicité jusqu’à des concentrations de 20 mg/kg à part une légère augmentation du volume urinaire. Une étude d’efficacité thérapeutique de la sphaeropsidine A complexée avec des cucurbit[N]urils (pour permetre une administration intraveineuse) n’a pas permis d’améliorer la survie animale comparativement au traitement de référence, le témozolomide, dans un modèle de pseudo-métastases pulmonaires de mélanome. Cependant, l’observation d’une toxicité locale au site d’injection pourrait être liée à l’amélioration de la solubilité du produit. Des formulations sous forme de nanoparticules lipidiques solides ont dès lors été envisagées. Les taux d’encapsulation de ces formulations n’ont néanmoins pas pu être calculés précisément suite aux différentes difficultés méthodologiques. Aussi, ces formulations nécessiteraient de plus amples investigations pour prouver leur efficacité. Ayant étudié en parallèle l’activité d’hémi-dérivés de la sphaeropsidine A synthétisés par nos collaborateurs, nous avons préféré investiguer lors de ce projet sur les effets du dérivé nommé PY-1 qui présente une activité anti-cancéreuse in vitro supérieure à celle de la sphaeropsidine A sur diverses lignées tumorales. Cette augmentation d’activité s’est révélée être associée à d’importantes différences dans les effets morphologiques induits en comparaison à la sphaeropsidine A à des concentrations équipotentes. L’augmentation de la proportion de cellules en phase pré-G1 du cycle cellulaire et la positivité des cellules traitées à l’annexine V suggèrent que ces effets mènent à l’induction de l’apoptose via une activation des caspases-3 et des caspases-8 ou -9 dans certains modèles uniquement. La sphaeropsidine A, quant à elle, altère davantage les mitochondries. Une mort cellulaire apoptotique semble néanmoins aussi s’ensuivre suite au traitement de la sphaeropsidine A. Cependant, encore une fois, l’activation des caspases est lignée-dépendante. Les différences observées entre les deux produits pourraient être liées à des modifications de pénétration et de distribution cellulaire entre les composés. Si aucune information sur ces paramètres n’a pu être mise en évidence en ce qui concerne la sphaeropsidine A, nous avons montré que le PY-1 présente une internalisation concentration et temps-dépendante au sein des cellules.En conclusion, nos études confirment l’intérêt potentiel de la sphaeropsidine A d’une part mais également de ses dérivés pour combattre des cancers agressifs tels que les mélanomes sur base d’essais in vitro. Parmi les nombreuses perspectives et études à mener sur ces composés, il sera important de pouvoir contourner les limitations que ces molécules présentent en termes de solubilité et de stabilité pour poursuivre leur évaluation toxicologique et thérapeutique dans des modèles animaux.
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie)
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Plusieurs pigments de champignons, tels que la norbadione A et des dérivés de l'acide pulvinique, ont révélé une activité antioxydante remarquable. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces composés qui pourraient être employés comme agents de protection contre les rayonnements ionisants. Dans ce contexte, une nouvelle voie d'accès à des dérivés de l'acide tétronique a été mise au point à partir d'arylacétates de méthyle et d'hydroxyesters. La méthodologie développée a permis, en une seule étape, la synthèse de plusieurs acides 3-aryltétroniques et de composés hétérocycliques apparentés. A partir d'un dérivé de l'acide tétronique, trois esters d’acides pulviniques naturels ont été préparés par une voie très directe et avec de bons rendements. Dans le cadre de la synthèse totale de la norbadione A, deux voies de synthèse ont été étudiées. La première consiste à appliquer la méthodologie développée au cours de cette thèse pour la synthèse d’acides pulviniques. Les travaux réalisés ont ainsi permis la synthèse d'un intermédiaire avancé. La seconde voie, dont l’étape clé est un double couplage de Suzuki-Miyaura, a conduit à la première synthèse totale de la norbadione A
Several mushrooms pigments, such as norbadione A and pulvinic acid derivatives, exhibit a remarkable antioxidant activity. In the course of this PhD thesis, we have been interested in the synthesis of these compounds, which could be used as protection agents against ionizing radiations. In this context, a novel access to tetronic acid derivatives has been developed from methyl arylacetates and hydroxyesters. The methodology allows the synthesis of several 3-aryltetronic acids and related heterocyclic compounds in one step. From one of these tetronic acid derivatives, three natural esters of pulvinic acids have been prepared straightforwardly and in good yields. With regards to norbadione A total synthesis, two routes have been envisioned. The first one consists in the application of the methodology developed for the synthesis of pulvinic acids. This work has allowed us to synthesise a key bis(tetronic) intermediate. The second route, for which the key step is a double Suzuki-Miyaura cross-coupling, has allowed to complete the first total synthesis of norbadione A

Resumé

Le cancer reste une maladie grave car il représente une des causes principales de décès dans les pays développés. Plus d'un tiers de cancers solides réagi très faiblement à la chimiothérapie conventionnelle et/ou développe rapidement une résistance au traitement. Des thérapies ciblées, utilisées en association avec les traitements conventionnels, pourraient augmenter la survie des patients. C’est dans le cadre des thérapies ciblées que ce travail de thèse s’inscrit.

Nous nous sommes intéressés à synthétiser de nouvelles molécules qui pourraient être efficaces contre les cancers résistants à l'apoptose et donc aux traitements conventionnels. La principale cible de notre projet était la kinase DYRK1A, qui a été décrite comme étant impliquée dans la prolifération cellulaire et la résistance à l'apoptose. Dans ce but, une série de nouvelles molécules, principalement des dérivés de la tétrahydro-β-carboline, a été synthétisée et leurs propriétés antitumorales ont été caractérisées in vitro. En effet, ces structures ressemblent à celle de l’harmicine, un alcaloïde apparenté à l’harmine, l’inhibiteur de DYRK1A le plus sélectif et le plus puissant connu à ce jour.

Une méthodologie "one-pot" très efficace, développée au Laboratoire de Chimie Organique (ULB), a été utilisée pour obtenir les squelettes de type tétrahydro-β-carboline. Le deuxième chapitre de cette thèse détaille cette méthodologie et décrit la librairie de 47 dérivés qui ont été synthétisés.

Un second objectif de ce travail était de développer une version énantiosélective de cette méthodologie afin de la rendre encore plus intéressante. Cette partie, décrite dans le troisième chapitre, a été réalisée avec succès en collaboration avec l’Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire de l'Université du Havre (Le Havre, France). Les expériences que nous avons réalisées ont permis, non seulement d'obtenir le composé le plus actif avec un bon excès énantiomérique, mais également de mieux comprendre les aspects mécanistiques qui constituent la base de l'énantiosélectivité.

L'évaluation des propriétés anticancereuses des composés synthétisés est ensuite détaillée dans le quatrième chapitre. Les analyses toxicologiques et pharmacologiques ont montré que trois molécules présentent une bonne activité antitumorale in vitro avec une sélectivité prometteuse entre les cellules cancéreuses et les cellules normales. D’une manière inattendue, les tests biologiques plus poussés, que nous avons réalisés, ont suggéré que ces molécules n'agissent pas comme des inhibiteurs de kinases. Elles interfèrent en fait sur la prolifération cellulaire, en ciblant des facteurs de transcription spécifiques, par des mécanismes qui doivent encore être élucidés. Ces expériences biologiques ont été réalisées en collaboration avec le Laboratoire de Toxicologie et Cancérologie Expérimentale (ULB).

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Summary

Cancer is a devastating disease which remains one of the major causes of death in developed countries. More than one third of adult solid cancers respond very poorly to chemotherapy and/or rapidly develop resistance to treatment. Targeted therapies, used in combination with conventional treatments could be used to increase the survival of cancer patients.

In this work we were interested in developing new molecules related to the targeted therapy concept that could be effective against cancer types that are resistant to apoptosis and thereby to conventional treatments. The leading target of our project was the DYRK1A kinase, which was described as being involved in cell proliferation and resistance to apoptosis. For this purpose, a series of new molecules, mainly tetrahydro β carboline derivatives, has been synthesized and their antitumoral properties were characterized in vitro. Indeed these structures resemble harmicine, an alkaloid similar to harmine, the most selective and potent DYRK1A inhibitor known to date.

An efficient “one-pot” methodology, developed in the Laboratoire de Chimie Organique (ULB) was used to obtain the tetrahydro β carboline scaffolds. Chapter II of this work describes the use of this methodology for the synthesis of a library of 47 derivatives.

A second goal of this work was to further improve this methodology by developing an enantioselective version. This part, described in chapter III, was carried out successfully in collaboration with the Research Unit in Macromolecular and Organic Chemistry of Université du Havre (Le Havre, France). The experiments we have performed enabled us not only to obtain the most active compound with a good enantiomeric excess, but also to gain insight of the mechanism responsible for the enantioselectivity.

The fourth chapter details the evaluation of the anti cancer properties of the synthesised compounds. The pharmacological and toxicological analyses showed that 3 molecules display actual anti-tumor activity in vitro with a promising selectivity between cancerous and normal cells. Surprisingly, further biological assays we have performed suggested that these molecules do not act as kinase inhibitors but influence cell proliferation through the targeting of specific transcription factors by mechanisms that remain to be deciphered. The biological experiments were performed in collaboration with the Cancerology and Experimental Toxicology Laboratory (ULB).

Doctorat en Sciences
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Résumé : La Bretagne (France) est une région agricole où les polluants émergeants sont très susceptibles d’atteindre les eaux de surfaces. La surveillance institutionnelle montre que les sous-produits d’herbicides sont la principale pollution des eaux de surface, dans une région où 80 % des eaux potables sont produites à partir de ressources superficielles. Le comportement dans l’environnement des sous-produits d’herbicides est mal connu et, pour certains d’entre eux, les contributions de leurs différentes sources font toujours débat. Dans l’est de la Bretagne, le bassin versant de la Vilaine (10 500 km²) est d’un grand intérêt pour la recherche, car il abrite une importante usine de potabilisation (100 000 m3/j) à son extrême aval. Dans ce contexte, cette étude vise à (i) cartographier le bassin versant, (ii) évaluer la contamination et ses variations spatiales et saisonnières, (iii) comprendre les conditions favorables à l’export vers les eaux de surface, (iv) étudier les sources et le devenir de l’AMPA (acide aminométhyl phosphonique) dans les eaux usées, (v) explorer le procédé d’ozonation pour un sous-produit récalcitrant aux traitements de l’eau potable. Cette thèse consiste en trois chapitres : une revue de la littérature sur l’occurrence et le devenir des herbicides et leurs sous-produits dans les eaux de surface, eaux usées, et eau potable; le matériel et méthodes incluant, la sélection des composés d’intérêt, la stratégie d’échantillonnage, la description des méthodes d’analyses et d’assurance qualité, les outils statistiques; les résultats d’occurrence et de comportement des sous-produits d’herbicides dans les différentes eaux étudiées. Ces travaux se concluent sur un contexte plus large avec des perspectives pour acquérir une meilleure compréhension des sources et des facteurs influençant l’occurence des sous-produits d’herbicides dans les différentes eaux, dans le but d’améliorer la qualité des ressources
Abstract : Brittany (France) is an agricultural region, where emerging pollutants are highly at risk to reach surface waters. Legal monitoring shows that herbicides metabolites are the main pollution of surface waters, in a region where 80 % of drinking water is produced with surface waters. The environmental behavior of herbicides metabolites is badly known and, for some of them, the contributions of their different sources are still debated. In east Britany, the Vilaine watershed (10 500 km²) is of great research interest, as a large drinking water treatment plant (100 000 m3/day) is located at the extreme downstream of it. In this context, this study aims to (i) map the watershed, (ii) evaluate the contamination and its spatial and seasonal variations, (iii) understand the favoring conditions resulting in metabolites export towards surface water, (iv) study sources and fate of AMPA (aminomethylphosphonic acid) in wastewaters, (v) explore ozonation treatment of a resistant metabolite in drinking water This thesis consists of three chapters: a review of the literature on herbicides and their metabolites occurrence and fate in surface waters, wastewaters, and drinking water; the materials and methods including, selection of compounds of interest, sampling strategy, description of the methods of analysis and quality assurance, statistical tools; the results of herbicides metabolites occurrences and behavior in the different waters studied. This work concludes on a broader context by providing perspectives to gain a better understanding of the sources and the factors influencing herbicides metabolites occurrences in the different waters, in order to improve the quality of water resources

Le produit naturel salinomycine (SAL) est largement utilisé comme médicament anticoccidien et maintenant de plus en plus reconnu comme un agent destiné à réduire la proportion de population CD44⁺ / CD24⁻ cellules souches du cancer du sein. Ce facteur est important et intervient lors des rechutes des tumeurs du sein. Pour la première fois, nous avons décrit que l'action n’était pas ionophorique mais que le proton dit "éponge" de la salinomycine ciblait particulièrement la population des cellules souches du cancer. De plus, un analogue alcyne-amine synthétisé de la salinomycine a une action similaire à cette dernière sur la population CD44⁺ / CD24⁻ mais à une concentration inférieure : 30 nM pour 500 nM pour la salinomycine. En utilisant la méthode de clic-imagerie, nous avons observé le composé incolore dans les lysosomes et les auto-lysosomes. En augmentant le pH des vésicules acides, la salinomycine et ses analogues inhibent les activités des cathepsines B, L et D empêchant ainsi l'autophagie. Cette autophagie joue un rôle important dans la survie des cellules souches du cancer conduisant à une augmentation du facteur ROS et à une mort cellulaire par apoptose. Notre étude donne un aperçu du mécanisme par lequel la salinomycine élimine les cellules souches cancéreuses et propose des stratégies pour le traitement de cancers résistants
A natural product Salinomycin (SAL) is widely used as an anticoccidial drug now being increasingly recognized as an agent for reducing the proportion of CD44⁺/CD24⁻ breast cancer stem cell which is perceived as important factor for breast tumor relapse. We first time report that not ionophoric action but the proton “sponge” of SAL is responsible for distinguishingly targeting cancer stem cell population. In addition, one SAL-analog alkyne-amine performed the similar action with SAL on CD44⁺/CD24⁻ population but at much lower concentration than SAL, at 30 nM compare to 500 nM of SAL. Using click-imaging method we visually observed the colorless compound saturated in lysosomes and autolysosomes. By raising pH of acidic vesicles, SAL and its analogs inhibit cathepsin B, L, D activity preventing the autophagy which plays an important role in cancer stem cell maintain and survival thus lead to cell death via increasing ROS and apoptosis. Our study provides the insight mechanism how SAL actually eradicates cancer stem cells and suggests sharpened strategies for treating resistant cancers