Academic literature on the topic 'Produits naturels – Dérivés'

L’exposition d’animaux d’élevage à une alimentation contaminée par les mycotoxines démontre l’effet de ces contaminants naturels sur les performances zootechniques et la qualité des produits d’origine animale. Chez le porc, l’aflatoxine B1 la fumonisine B1 et le déoxynivalénol altèrent la réponse du système immunitaire avec de possibles conséquences en termes de sensibilité aux infections. Ces mêmes toxines modifient l’activité des enzymes hépatiques de biotransformation, ce qui pourrait perturber le devenir ou l’efficacité de dérivés xénobiotiques ou endogènes. Chez la volaille, de fortes expositions alimentaires aux fumonisines, en limite des seuils de tolérance européens pour le maïs, entraînent des pertes de production chez les canards et les dindes. De plus, des résidus tissulaires de cette mycotoxine ont été détectés dans le tissu hépatique ou rénal de ces deux espèces. Chez les ruminants, les mycotoxines des fourrages secs ou ensilés comme la gliotoxine, la patuline, la roquefortine C ou l’acide mycophénolique perturbent les capacités fermentaires du rumen. Enfin, des résidus d’aflatoxines ou d’ochratoxine A ont été détectés dans le lait de grand mélange. Toutefois, les teneurs mesurées demeurent inférieures aux seuils réglementaires européens.

Les nouvelles drogues de synthèse (cannabinoïdes et cathinones de synthèse) sont de nouveaux « euphorisants légaux » (legal high) qui sont vendus sur Internet pour un usage principalement récréatif qu’il soit privé ou public. Les cannabinoïdes de synthèse sont des produits à base de plantes psychoactives chimiquement modifiées qui imitent les effets du cannabis lors de leur usage. Ces drogues sont disponibles sur Internet ou en boutique vendues comme encens ou désodorisant… ceci afin de contourner la loi précisant bien l’interdiction de les consommer à tous les stades de la vente not for human consumption. La cathinone est un dérivé naturel des amphétaminiques, analogue de la betaketone, une amphétamine que l’on trouve dans les feuilles de Catha edulis. Les cathinones de synthèse sont dérivés des phénylalkylamines, et répondent aux propriétés des amphétamines lorsqu’on les consomme. Mais, elles sont vendues en ligne sous l’appellation de « sels de bain » également pour contourner la loi. L’absence de risques juridiques, la facilité d’obtention de ces médicaments, le coût modéré, et leur disponibilité sur Internet sont les principaux critères d’attractivité et d’intérêt pour les consommateurs qui ne voient dans ces nouveaux produits que des drogues entactogènes et récréatives, voire une certaine sécurité d’usage. Toutefois, le nombre de personnes intoxiquées rencontrées aux urgences en nette augmentation et les alertes internationales sont importantes. Aujourd’hui, il est enfin admis qu’il existe des conséquences graves tant sur le plan de la santé que sur le plan psychosocial en relation directe avec leur consommation, avec de surcroît un potentiel addictif non négligeable. Nous proposons au travers des présentations de trois orateurs venus d’horizon divers mais tous interpellés par l’usage de ces nouvelles drogues, de faire le point sur l’usage, l’addiction, la clinique et les thérapeutiques à proposer ; de faire le point sur leur impact en termes épidémiologiques en France et en Europe et de conclure avec les incidents et accidents rencontrés aux urgences aujourd’hui rapportés pour alerter les médecins concernés par l’urgence qu’elle soit psychiatrique ou somatique.

Le miel est traditionnellement consommé dans les îles de l’océan Indien et utilisé également pour ses propriétés cosmétiques et thérapeutiques. Ce produit, issu du nectar de fleurs ou de miellat d’insectes, est collecté et transformé par les abeilles produisant ainsi un miel unique caractéristique de la flore de chaque île. A l’issue de la récolte, l’apiculteur doit nor­malement veiller à ce que le miel soit conforme et respecte des caractéristiques physico-chimiques spécifiques selon les recom­mandations du Codex alimentarius. De plus, il doit indiquer des informations, comme l’origine botanique et géographique, sur chaque pot de miel vendu. En pratique il est toutefois très diffi­cile de vérifier l’exactitude de ces informations, d’autant qu’elles sont mises en avant comme argument de vente.La spectrométrie dans le proche infrarouge (SPIR), basée sur les propriétés physiques d’absorption de la lumière par les com­posés organiques, peut être un outil de contrôle et de traçabi­lité des miels mis sur le marché (1, 3). L’objectif principal de cette étude a été d’évaluer la faisabilité d’un contrôle qualité (authentification de l’origine botanique et/ou géographique et détection d’adultération) des miels commerciaux produits dans l’océan Indien. Les perspectives de cette méthode de laboratoire sont importantes dans le cadre du développement des filières apicoles, notamment lorsqu’elles sont orientées vers les marchés d’exportation et vers la promotion de leur qualité auprès de consommateurs désireux de profiter de produits d’excellence et fortement attachés à des territoires insulaires uniques.Au total, 625 miels des pays de l’océan Indien (tableau I) ayant diverses origines botaniques (tableau II) ont été mesurés sans ajustement à 30 °C et après ajustement à 70 °Brix avec de l’eau distillée (3). La mesure a été réalisée en réflexion diffuse à l’aide d’une cellule ronde avec un fond réflecteur doré (trajet optique 0,1 mm) sur un spectromètre FOSS NIRSystem 5000 (1 100–2 500 nm, 2 nm). En parallèle, les mesures du degré Brix, de l’humidité et de la conductivité des miels bruts ont été réalisées au laboratoire. Après l’analyse en composantes prin­cipales (ACP) de la base spectrale des 625 miels et le calcul des distances H de Mahalanobis, 83 miels ont été identifiés comme spectralement atypiques et retirés du jeu de données (tableau I). Sur la base des distances spectrales (H, Mahalanobis), 64 miels représentatifs des 542 miels retenus ont été sélectionnés, ajustés à 70 °Brix, puis adultérés avec du sirop de sucre de canne du commerce (Mascarin®) à 25 et à 10 p. 100 par pesée.Les modèles prédictifs des teneurs en humidité, Brix et conducti­vité ont été établis en utilisant la régression modified partial least square (M-PLS) du logiciel WinISI 3 (Infrasoft, Port Mathilda, PA, Etats-Unis). Les modèles PLS ont été réalisés sur la base des dérivées premières des spectres normalisés (SNV) et corri­gés pour la ligne de base (Detrend). Pour expliquer les critères géographiques et botaniques, nous avons utilisé une méthode non supervisée de discrimination (Cluster Analysis, Unscrumbler 10.3, CAMO, Oslo, Norvège), qui constitue des groupements naturels, sur la base des distances spectrales. Les spectres des miels non adultérés ont servi de base pour définir un espace multidimensionnel (ACP centrée, non réduite sur dérivée seconde des spectres bruts). La projection des spectres (dérivée seconde des spectres bruts) des miels adultérés sur cet espace a permis d’identifier un plan factoriel (CP1–CP7) expliquant 65 p. 100 de la variance totale, sur lequel les miels adultérés étaient nettement séparés des miels non adultérés. Les modèles d’étalonnage obtenus par régression PLS pour le degré Brix, l’humidité et la conductivité ont été performants avec des R² de l’ordre de 0,92 et des erreurs de validation croisée acceptables (tableau III) (figure 1).Les essais de groupement des individus sur la base de leur spectre (recherche de clusters), de même que l’utilisation d’autres méthodes mathématiques, comme l’analyse discrimi­nante linéaire (LDA) et la classification support vecteur machine (SVM) à partir des origines géographiques et botaniques n’ont pas donné de résultats satisfaisants (tableau IV). Cette impossi­bilité de discriminer les miels de l’océan Indien serait peut-être due à une identification botanique imprécise des miels. Sans analyses polliniques des échantillons de miels, les origines bota­niques ne peuvent être certifiées, en particulier les miels dits monofloraux. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer l’impos­sibilité de discriminer les miels de l’océan Indien en fonction de leur origine géographique et/ou botanique. Parmi elles, les différences chimiques caractéristiques de l’origine géographique et/ou botanique correspondent à des classes de composés (aro­matiques par exemple) qui n’impactent pas suffisamment les empreintes spectrales, ne permettant pas de trouver des fac­teurs discriminants. La projection des miels adultérés à 25 p. 100 (figure 2), sur la base de miels non adultérés montre une sépara­tion nette des populations. En revanche, pour un niveau d’adul­tération à 10 p. 100, la séparation n’est pas évidente (figure 3).Les résultats obtenus montrent que la spectrométrie dans le proche infrarouge peut être utilisée pour prédire certains para­mètres physico-chimiques des miels. Ces premiers résultats montrent que la constitution d’une base spectrale de miels adultérés à différents niveaux au laboratoire, associée à des méthodes de régression ou de discrimination devrait permettre l’identification de miels non-conformes, comme montré précé­demment par Rios-Corripio et coll. (2).Ces résultats ne permettent pas, dans l’état actuel, de différencier l’origine géographique et botanique des miels collectés dans le commerce. La limite de détection des miels adultérés par du sucre de canne devra être déterminée. Elle se trouve entre 10 et 25 p. 100. Les fraudeurs adultérant fréquemment les miels avec du glucose, il serait important de poursuivre les essais avec ce produit. Il est donc possible de détecter, par la technique SPIR, des altérations importantes du miel par ajout de sucre de canne.

Despite their crucial importance, limited information exists about how livestock are affected by climate change in Nigeria. Changing climatic patterns are manifested through occurrences like abrupt temperature increase, dwindling rainfall pattern, rise in spells of drought and flood. These conditions exert different effects across the geographical landscape of the country, which can broadly be classed as Semiarid, Sahel and Derived Savannah, respectively as well as Forest and Montane. Livestock provide humans with the full complement of amino acids, which are the only known natural suppliers of Vitamin B12 and equally supply iron, calcium, iodine and zinc. In addition, livestock accounts for 40% of Agricultural Gross Domestic Product and significantly contributes to enhancing rural livelihood. Stress conditions are induced in livestock by harsh weather conditions that reduce the feed available to them as well as impede growth rate and reproduction efficiency and disease incidence which may eventually result in death. In the light of the livestock benefits to humanity, it is necessary to devise means of making their climate resilient. Some of the proven strategies include animal genetic improvement for stress tolerance, growing disease resistant, early maturing and drought tolerant crops, selecting for and rearing climate tolerant animal species and breeds. Malgré leur importance cruciale, il existe peu d'informations sur la manière dont le bétail est affecté par le changement climatique au Nigéria. Le changement des modèles climatiques se manifeste par des événements tels que l'augmentation brutale de la température, la diminution des précipitations, l'augmentation des périodes de sécheresse et d'inondation. Ces conditions exercent des effets différents sur le paysage géographique du pays, qui peuvent être globalement classés comme semi-aride, sahélien et savane dérivée, respectivement, ainsi que forêt et montagne. Le bétail fournit aux humains le complément complet d'acides aminés, qui sont les seuls fournisseurs naturels connus de vitamine B12 et fournissent également du fer, du calcium, de l'iode et du zinc. En outre, l'élevage représente 40% du produit intérieur brut agricole et contribue de manière significative à l'amélioration des moyens d'existence ruraux. Les conditions de stress sont induites chez le bétail par des conditions météorologiques difficiles qui réduisent les aliments disponibles pour eux et entravent le taux de croissance, l'efficacité de la reproduction et l'incidence des maladies qui peuvent éventuellement entraîner la mort. À la lumière des avantages de l'élevage pour l'humanité, il est nécessaire de concevoir des moyens de rendre leur résilient climatique. Certaines des stratégies éprouvées comprennent l'amélioration génétique animale pour la tolérance au stress, la culture de cultures résistantes aux maladies, à maturation précoce et à la sécheresse, la sélection et l'élevage d'espèces et de races animales tolérantes au climat.

Les premiers botanistes anatomistes n'avaient pu décrire de glandes endocrines à l'image de celles observées et fonctionnelles dans des organismes animaux, disposant d'un système sanguin irriguant tous leurs organes. Le concept d'hormone végétale n'émergea qu'avec les recherches sur les tropismes et la perceptibilité particulière des apex (aussi bien caulinaires que racinaires), aussi avec la découverte de la distribution polarisée, et des croissances sous-jacentes engendrées, d'où le terme premier d'hormone (sinon de substance) de croissance. L'agriculture se mit à rechercher des composés synthétiques en quête d'activités contrôlées... et plus efficaces, et en trouva. L'application externe des unes et des autres sur différents organes sous diverses conditions expérimentales aboutit progressivement à plusieurs découvertes et conclusions importantes pour la suite des recherches. Une même substance peut avoir des effets positifs et négatifs sur la croissance différant en importance selon la supposée "sensibilité" des organes traités, mais surtout selon les concentrations utilisées. Dans la partie "inhibition" des courbes dose-réponse caractéristiques, on parla de concentrations "sus-optimales" atteintes de l'hormone en question, mais rares furent ceux qui vérifièrent que la dite hormone appliquée pénétrait bien comme telle sans être modifiée, pour venir grossir le pool endogène; on se rendit notamment compte plus tard que la plante réagit à des applications qualifiées de sus-optimales d'agents extérieurs par une adaptation de ses systèmes cataboliques (les auxine-oxydases sont les premières en cause), sans se poser la question du devenir et des effets des produits générés; d'où l'ingénierie chimique synthétisant des homologues moins "attaquables" par les systèmes naturels de régulation (nos dérivés séléniés entre autres vraisemblablement). Les effets "rhizogènes" d'une auxine naturelle ou synthétique furent rapidement mis en évidence. Mais une hormone de croissance pouvait-elle seule provoquer un type de développement spécifique? D'où le concept de l'hormone de développement (en l'occurrence la rhizocaline) sous forme d'un complexe auxine + un sucre, des phénols, une oxydase, ...). Il en fut de même plus tard avec le "florigène" à plusieurs composants dont la gibbérelline, une autre hormone de croissance découverte entretemps. L'évidence des cytokinines (importantes celles-là pour la division cellulaire, plutôt que pour l'élongation favorisée par les auxines) mais surtout le rôle joué par la "balance" entre ces deux dernières conduisit à des avancées nouvelles et modifia aussi le concept d'hormone végétale de croissance: chaque type d'hormone pouvait être synthétisé dans tout type de cellule vivante; des gradients des différentes hormones, instaurés sous l'effet des conditions environnementales tout le long de la plante, sont vraisemblablement plus déterminants dans le comportement de la plante qu'une seule hormone dans l'orientation de leur croissance et de leur développement. C'est que, même les botanistes avaient un peu oublié que croissance et développement, dans une embryogénèse sans fin chez les végétaux, étaient intimement liés. Les hormones de développement se firent oublier pour laisser place au terme de PHYTOHORMONES. Ce qui posa immédiatement problème dans la question des phases de développement (induction, initiation ou évocation, expression) spatio-temporelles. Où le terme de dédifférenciation vint sur le tapis "objectivement". A notre connaissance, cette dédifférenciation ne fut réellement observée que dans des processus tératologiques (hyperhydricité dans des cals ou des pousses feuillées), qui par ailleurs mirent en évidence la complexité du vrai rôle des hormones (les couples auxines-cytokinines et polyamines-éthylène) reliées et conditionnées par les métabolismes primaires et secondaires et par les stress. Nous ne sommes pas certains que les biologistes moléculaires actuels tiennent compte de l'état physiologique général (déterminant dans un processus organogénétique) sous l'effet d'une hormone qu'ils croient spécifique, ni que les séquences de gènes allumés ou éteints soient les mêmes spatio-temporellement. L'ingénierie génétique en a déjà fait les frais (par exemple les tomates au mûrissement retardé mais sans saveur!), mais elle devra ramener des physiologistes-hormonologistes à d'autres réalités que les premiers concepts pourtant difficultueusement émergés.

Ce manuscript décrit la préparation de dérivés nouveaux de la quinoléine associés à des hétérocycles tels : l’aziridine, la pyrrolidine ou le pyrrole et quelques analogues structuraux de flavanones, flavonols et tétrahydroquinolones. Dans la première partie, deux approches ont été utilisées pour la génération de l’ylure d’azométhine dans la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. A partir d’-iminoesters en présence de LiBr et en milieu basique (N-métallation). L’addition de dipolarophiles conduit à des pyrrolidines NH polysubstituées. La deuxième est une réaction de thermolyse d’aziridine N-alkylées. L’addition du DMAD conduit à la formation de N-alkylpyrroles et de Delta-pyrrolines. Dans la deuxième partie, nous avons préparé quelques analogues structuraux de flavonoïdes contenant le noyau quinolyle à partir de 2-hydroxy et de 2-aminochalcones. Ces composés conduisent à des analogues structuraux de flavanones, flavonols, et aux 3-hydroxy-2,3-dihydroquinoléi-4-ones. Une nouvelle approche utilisant l’irradiation micro-ondes, a été explorée et utilisée avec succès dans la préparation de dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroquinolone
This manuscript describes the preparation of new quinolines derivatives associated to heterocycles eg. Aziridine, pyrrolidine or pyrrole and some structural analogues of flavanones, flavonols and tetrahydroquinolones. In this context, we have developed two methods. The first one consists on the generation of the N-metalated azométhine ylide from a  -iminoesters in presence of LiBr in basic medium. The second one is based on the thermolysis of the N-alkylaziridine, which react with DMAD to offer N-alkylpyrroles and Delta-pyrrolines. In second part, we have reported the synthesis of new heterocyclic compounds with likely flavonoïd structures incorporating a quinoline unit, from the corresponding 2-hydroxy and 2-aminochalcones. These intermediates were utilized for the preparation of some new compounds that have a similar structure of flavanones, flavonols, 3-hydroxy-2,3-dihydroquinolin-(4)-ones. A new synthetic approach concerning the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-(4)-one derivatives through an intramolecular cyclization using a microwave irradiation have used with success

Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la synthèse de produits naturels intégrant dans leur structure une unité isoindolinonique substituée en position 4 par un groupement alkoxy, fusionnée ou non avec des systèmes hydrocarbonés. Les approches synthétiques développées dans ce mémoire exploitent la nucléophilie des a-aminocarbanions qui peuvent être engagés dans différents processus: SNAr intrarnoléculaire, attaque sur une unité arynique et celle d'entités aryllithiées mise à contribution dans le protocole de Parham, ces deux propriétés pouvant être combinées. Une stratégie générale d'accès vers les 4-alkoxy-isoindolinones a tout d'abord été développée. Elle profite à la fois de la nucléophilie des a-aminocarbanions stabilisés à titre temporaire par un groupement phosphorylé mais également de la sensibilité des groupements méthoxy "aromatiques" à participer en tant que nucléofuges dans des réactions de SnAr intramoléculaires. La remarquable nucléophilie de ces entités a-aminocarbanioniques stabilisées a aussi été mise à profit dans un processus d' oléfination de type Homer. Associée à une étape finale d' éthérification intrarnoléculaire, cette stratégie nous a permis d'accéder à une classe particulière d'alcaloi͏̈des, les aristocularines, et ce travail a été illustré par la synthèse totale de l'aristoyagonine. Le principe de Parham a été particulièrement exploité dans la synthèse de trois phytotoxines, la zinnimidine, la cichorine et la porritoxine, présentant toutes les trois un squelette commun articulé autour d'un système isoindolinonique polysubstitué. Enfin, l'attaque intramoléculaire d'un a-aminocarbanion sur une entité arynique générée simultanément a permis d'élaborer le squelette d'une classe d'alcaloi͏̈des tétracycliques, les dihydro-isoindolo-isoquinolinones, dont notamment la nuévamine, unique représentant naturel de cette famille de composés.

Le xaothochymol et les guttiférones E et F sont des acylphloroglucinols polyisoprénylés d'intérêt biologique (inhibition du désassemblage des microtubules). Un projet de synthèse totale de ces molécules actives basé sur l'étude des hypothèses de biogenèse a été lancé par notre équipe. L'étude d'une synthèse de type biomimétique a été réalisée dans un premier temps. Des études concernant la préparation du benzoylphloroglucinol ont d'abord été effectuées. Des réactions de prénylation dans des conditions douces, basées sur l'utilisation de sels de sulfonium, ont été ensuite mises au point. Des substitutions électrophiles aromatiques originales ont pu être développées. Dans un deuxième temps, des études en vue de la construction du système bicyclique ponté ont permis l'obtention de plusieurs intermédiaires diversement prénylés utiles. Le passage par un β-cétoester a permis d'explorer plusieurs méthodes pour accéder au bicycle et de mieux comprendre les difficultés de ces réactions, liées en grande partie à l'encombrement stérique occasionné par le gem-diméthyle. D'autre part, l'obtention d'une cyclohexanone convenablement diprénylée devrait être utile pour la suite du travail. L'activité d'inhibition de l'assemblage ou du désassemblage des microtubules de tous les intermédiaires obtenus a été évaluée
Xanthochymol and guttiferones E and F are polyisoprenylated acylphloroglucins which inhibit the desassembly of miciotubules into tubulin. We have a project of total synthesis of these molecules using biogenesis hypothesis. Firstable, some studies about biomimetic synthesis have been done. Preparation of benzoylphloroglucinol has been studied. Then, prenylation under mild conditions using sulfonium salts have been studied. Finally some original electrophilic aromatic substitution have been developped using these salts. In a second part, the construction of the bicyclic moiety has been studied which has given several prenylated intermediairies. The synthesis of a polyprenylated β-ketoester has allowed the study of several methods to synthesize the bicycle. We observed great difficulties to get the bicycle due to the important steric hinderance mostly due to the gem-dimethyle. The synthesis of a diprenylated cyclohexanone should be usefull for the next studies. Finally the activity towards assembly or disassembly of microtubules has been studied for all the intermediary compounds

L'approche synthétique de la norbadione A, pigment fongique apparenté aux acides pulviniques, a été étudiée. Ce composé a la propriété de complexer le césium et a révélé de remarquables propriétés antioxydantes. La première stratégie basée sur un double couplage de Suzuki-Miyaura entre une naphtolactone possédant deux fonctions borées et deux motifs pulviniques portant une fonction triflate, s'est avérée infructueuse et a montré le caractère désactivant de la lactone. Des modifications visant à inhiber le caractère électro-attracteur de celle-ci ont permis d'obtenir un produit bis(couplé) avec un faible rendement. Une seconde approche, basée sur une cyclisation d'arylacétates d'énols, a alors été étudiée afin de construire les fragments pulviniques en plusieurs étapes. L'étape-clé d'insertion d'un acétate d'alkyle à partir d'un triflate a été réalisée à l'aide d'un couplage palladié. Les essais de cyclisation sur un modèle naphtalénique ont permis d'isoler un adduit mono-cyclisé. Une étude parallèle visant à construire le motif tétronique puis à introduire la double liaison exocyclique selon une méthode développée au laboratoire pour l'obtention d'un dérivé pulvinique iodé a été initiée. Enfin, une nouvelle préparation d'alcools à partir de sulfones et de dérivés borés a été développée. Pour cela, deux réactions connues de la chimie du bore ont été combinées. Il s'agit dans un premier temps de la réaction d'anions de sulfones avec des trialkylboranes et dans un deuxième temps, d'un réarrangement thermique des organoboranes intermédiaires visant à placer l'atome de bore en position terminale. Une nouvelle voie d'accès à des alcools primaires a ainsi été mise au point
The synthetic approach of norbadione A, a pigment from mushrooms related to pulvinic acids, was studied. This compound has the property to complex caesium and has shown an antioxidant activity. The first strategy, based on a double Suzuki-Miyaura coupling between a naphtholactone with two boron functions and two pulvinic moieties with a triflate was unsuccessful and has shown a deactivating effect of the lactone. Modifications aimed to inhibit the electro-attracting character of the lactone permitted to obtain a bis(coupled) product with a poor yield. A second approach based on a the cyclisation of enol arylacetates was studied in order to build the pulvinic moiety in several steps. The important reaction of introduction of an alkylacetate from a triflate was realised by a palladium-mediated coupling. The cyclisation attempts carried out using a naphthalenic compound allowed us to isolate a mono-cyclised product. A parallel study was to first build a tetronic moiety and then to construct the exocyclic double bond by a method developed in the laboratory for the preparation of an iodated pulvinic compound. Finally, a new preparation of alcohols from sulfones and boron compounds was developed. Two known reactions in the chemistry of boron were combined. The first one is the reaction between anions of sulfones and trialkylboranes, the second one is a thermal isomerisation which places the boron atom in a terminal position. A new preparation of primary alcohols was thus carried out

Le travail développé dans ce mémoire a porté sur la synthèse de 3-arylméthylène isoindolinones, molécules intégrant indifféremment la charpente de nombreux alcaloi͏̈des (aristolactames) mais également le squelette de composés à propriétés pharmacologiques marquées. Dans un premiers temps, l'élaboration du système oléfinique selon le protocole d'Homer a permis la construction d'un modèle naturel "ouvert", la fumaridine, de stéréochimie imposée Z. Une stratégie alternative à haut degré de stéréoséléctivité, basée sur une élimination de type El bc, a donné exclusivement naissance aux énamides de stéréochimie E. Ces composés engagés ensuite dans un processus de cyclisation radicalaire ont été valorisés par la synthèse de trois aristolactames "exemplaires" : la goniopédaline, le pipérolactame C et le stigmalactame. Enfin, l'utilisation du benzotriazole comme auxiliaire temporaire de synthèse a donné accès à divers énelactames intégrant une fonction éther d'énol, intermédiaire-clé d'un alcaloi͏̈de rare, la 9-méthoxycépharanone A.

Cette thèse est consacrée à l'étude de la cyclopropanation intramoléculaire de Kulinkovich des esters préparés à partir des acides aminés naturels et non naturels. Les réactions ont été effectuées avec des réactifs de Grignard en présence des quantités catalytiques ou stoechiométriques de tétraisopropylate de titane. Le premier chapitre montre la portée de la réaction de Kulinkovich ce qui permet la transformation des esters en cyclopropanols. Les réactions ont été effectuées en modes inter et intramoléculaires et sont applicables aux dérivés carboxyliques cycliques tels que des lactones, des anhydrides, etc… Dans le deuxième chapitre, nous étudions la régio et la stéréoselectivité de la réaction de cyclopropanation pour des composés possédant deux fonctions ester et une double liaison terminale. Le dérivé du glutamate a fourni les cyclopropanols prévus tandis que le dérivé de l’aspartate a donné directement les pyrrolidinones imprévues. Dans le troisième chapitre, la cyclopropanation intramoléculaire a été appliquée sur d'autres alpha-aminoesters pour conduire aux cyclopropanols bicycliques attendus sous forme d’un mélange de deux diastéréoisomères, fournissant ainsi un accès aux azabicyclo[3. 1. 0]hexanols énantiomériquement purs. Le quatrième chapitre étudie l’ouverture des composés cyclopropaniques préparés précédemment. Les différents azabicyclo[3. 1. 0]hexanols ont été transformés en dihydropyridinones, pyrrolidinones, pipéridinones ou pyridinols, éventuels précurseurs de produits bioactifs. La préparation de la (S) - 2-phénylpipéridin-3-one (antagoniste de la substance P) a été réalisée
This thesis is devoted to the study of the intramolecular Kulinkovich cyclopropanation of esters prepared from natural and unnatural aminoacids. The reactions were performed with Grignard reagents in the presence of catalytic or stoechiometric amounts of titanium isopropoxide. The first chapter shows the scope of the Kulinkovich reaction which allows the transformation of esters into cyclopropanols. The reactions were carried out in both inter and intramolecular modes and are extended to cyclic carboxylic derivatives such as lactones, anhydrides, etc… In the second chapter, we study the regio and stereoselectivity of the cyclopropanation reaction when the starting materials possess two ester functions and a terminal double bond. The glutamate derivative furnished expected fused cyclopropanols while the aspartate derivative only gave unexpected pyrrolidinones. In the third chapter, the intramolecular cyclopropanation applied on other alphaaminoesters afforded expected bicyclic cyclopropanols as a mixture of diastereomers, thus providing an access to enantiomerically pure azabicyclo[3. 1. 0]hexanols. The fourth chapter concerns the reactivity of these alcohols under ring opening conditions. The different azabicyclo[3. 1. 0]hexanols were transformed into dihydropyridinones, pyrrolidinones, piperidones or pyridinols , possible precursors of bioactive products. Application of this methodology allowed the preparation of the (S)-2-phenylpiperidin-3-one , a potent intermediate in the synthesis of pharmacologically significant products (substance P antagonists)

Ce travail décrit la préparation de structures de type pyridoacridone par fonctionnalisation de benzo[c][2,7]naphthyridines disubstituées en 4 et 5. Ces composés tétracycliques forment les structures de base pour un grand nombre d'alcaloïdes marins. La méthodologie employée pour la préparation de ces molécules repose sur l'utilisation des réactions de métallation et de couplage biarylique. Un nombre important de systèmes tricycliques de type benzo[c][2,7]naphthyridinique disubstitués en 4 et 5 sont synthétisés en une ou deux étapes à partir de pyridines trisubstituées. Au cours de ce travail, nous avons réalisé la première synthèse de la Cerpégine, ainsi qu'une synthèse formelle d'un alcaloïde marin, l'Amphimédine. Enfin, la synthèse de la 4H-pyrido[2,3,4-kl]acridin-4-one constitue une voie d'accès potentiellement intéressante pour l'obtention d'alcaloïdes marins de type pyridoacridone par fonctionnalisation du squelette tétracyclique.

Nous nous sommes penchés dans ce manuscrit sur quelques aspects techniques de la recherche de molécules bioactives par la chimie de substances naturelles et la chimie médicinale. La finalité de notre approche fut de tenter d'amener une contribution scientifique à la pharmacologie de récepteurs ciblés, par l'émission de nouveaux concepts et ligands issus de motifs pipéridiniques naturels de la lobéline et des alcaloïdes sédums. Nous avons alors concrétisé notre effort de validation de nos hypothèses par le développement de librairies ciblées d'analogues naturels, qui ont été évalués sur des cibles biologiques. Plusieurs techniques, décrite dans cet ouvrage, ont été employées telles que la synthèse linéaire et la synthèse parallèle
We have illustrated in this scientific production some technical aspects of drug discovery with natural substances chemistry and medicinal chemistry. The goal of our work to try bringing scientific contribution to the pharmacology of some targeted receptors, with the synthesis of innovative molecular concepts and ligands from natural piperidines moieties, of lobeline and sedum alkaloids. We then have materialized our efforts in verifying our hypotheses with the development of targeted natural analogues libraries which were biologically evaluated. Several practical techniques, described herein, were used such as linear and parallel synthesis

Dans ce cadre de cette thèse, nous nous intéressons à la conception, à la synthèse et à la caractérisation des propriétés physicochimiques de dérivés lipophiles d’extractibles du bois. Nous avons ainsi envisagé de modifier la structure de trois flavonoïdes dont la ressource est importante à partir de différentes essences de bois : la catéchine, le mesquitol et la naringénine pour incorporer des fonctionnalités supplémentaires. Les applications visées ici concernent principalement la protection des matériaux, en l’occurrence le bois et les métaux corrodables. En ce qui concerne la préservation du bois, il semble possible d’envisager différentes stratégies pour inhiber l’action de dégradation des champignons sur le bois. L’imprégnation des composés antioxydant tels que les polyphénols dans le bois, seuls ou en association avec un biocide pour agir en synergie, permet de limiter les effets des radicaux ou autres oxydants utilisés et générés par les pourritures, L’objectif de la modification structurale est ici d’augmenter leur hydrophobie pour limiter leur lessivage en cas d’utilisation du matériau en conditions extérieures. La deuxième application visée est la protection des matériaux métalliques. En effet, l’utilisation des produits antioxydants naturels comme inhibiteur de corrosion permet de substituer les inhibiteurs inorganiques ou les molécules organiques d’origine pétrochimique (polyamines, Imidazole…), car leur production est coûteuse et elles sont issues de ressources non renouvelables. Le greffage d’une chaîne hydrocarbonée hydrophobe sur des polyphénols ayant des propriétés antioxydantes permet d’obtenir un film protecteur sur le matériau
Within the framework of this thesis, we are interested in the design, synthesis and characterization of the physicochemical properties of lipophilic derivatives of wood extractives. We have thus considered modifying the structure of three flavonoids whose resource is important from different wood species: catechin, mesquitol and naringenin to incorporate additional functionalities. The applications reported here mainly deal with the protection of materials like wood and corrodible metals. With respect to wood preservation, it seems possible to consider different strategies to inhibit the wood degradation related to fungi on wood. Impregnation of antioxidant compounds such as lipophilic polyphenols on wood can limit the effects of radicals or other oxidants used and generated by rots. The second intended application is the protection of metallic materials. Indeed, the use of natural antioxidants as a corrosion inhibitor replace inorganic inhibitors or organic molecules (polyamines, imidazole...), because their production is expensive and toxic. The grafting of a hydrophobic hydrocarbon chain on polyphenols which have antioxidant properties allows the formation of protective films on the material

Malgré l’intérêt et la diversité des propriétés pharmacologiques des 2,5-dicétopipérazines (DKP), les voies de biosynthèse de ces molécules d’origine microbienne sont très peu connues. L’objectif de mes travaux de thèse a été i) de documenter de nouvelles voies de biosynthèse de DKP qui se caractérisent par la présence d’une synthase de cyclodipeptides (CDPS) travaillant souvent de concert avec une ou plusieurs enzymes de modification des cyclodipeptides et ii) d’explorer la diversité chimique codée par ces voies. Dans un premier temps, je me suis intéressée aux CDPS. Après la sélection par bioinformatique de candidats dans les bases de données génomiques, j’ai pu identifier 51 nouvelles CDPS actives et montrer que ces enzymes peuvent incorporer 17 des 20 acides aminés naturels. Par ailleurs, ce travail a permis de mieux caractériser la famille des CDPS, de définir l’existence de plusieurs sous-familles aux signatures fonctionnelles spécifiques et d’établir les premiers éléments d’un code de spécificité pour la synthèse de cyclodipeptides. Dans un second temps, je me suis attachée à caractériser les enzymes de modification associées aux nouvelles CDPS et, en particulier, les dioxygénases dépendant du Fe(II) et du 2-oxoglutarate (OG) qui sont très représentées dans ces voies. J’ai ainsi pu détecter une activité in vivo pour 11 OG et poursuivre la caractérisation in vitro pour l’une de ces OG, ce qui a permis de caractériser les DKP qu’elle synthétise et d’ainsi montrer la complexité des modifications chimiques introduites. L’ensemble de ces travaux a donc permis d’identifier et de caractériser de nouvelles voies de biosynthèse qui donnent accès à une diversité accrue de DKP
Despite the interest and diversity of the pharmacological properties of 2,5-diketopiperazines (DKPs), the biosynthetic pathways of these microbial molecules are poorly documented. The aim of my doctoral work was i) to identify new DKP biosynthetic pathways that are characterized by the presence of a cyclodipeptide synthase (CDPS) often associated with one or more cyclodipeptide-tailoring enzymes and ii) to explore the chemical diversity encoded by these pathways. First of all, my study focused on CDPSs. After the bioinformatics-based selection of candidates, 51 novel CDPS were characterized, revealing the incorporation of 17 of the 20 proteinogenic amino acids. Moreover, this work has allowed a better characterization of the CDPS family, by showing the existence of several subfamilies with specific functional signatures and laying the foundations of a specificity conferring code for the synthesis of cyclodipeptides. Second, I characterized the tailoring enzymes associated with the newly identified CDPSs and, in particular, the Fe(II) and oxoglutarate dependent dioxygenases (OGs) that are highly represented in these pathways. I detected the in vivo activity for 11 OGs and characterized the in vitro activity for one of them, showing the complexity of the chemical modifications introduced into the cyclodipeptide. This work has led to identify and characterize novel biosynthetic pathways that provide access to a greater diversity of DKPs

La rhétorique du point de vue du monde de la vie La rhétorique de l’image dont parlait Barthes, reprise d’une manière beaucoup plus systématique dans les travaux du Groupe µ, n’est qu’une partie de la rhétorique classique, l’elocutio, mais c’est aussi celle qui a dominé dans l’Occident pendant ces derniers 500 ans. À l’extérieur de la sémiotique, cependant, le renouveau de la rhétorique à l’époque contemporaine tend à concevoir cette dernière comme la science qu’étudie la communication. Or, nous savons que la sémiotique a souvent été identifiée comme étant la science de la communication, et un autre candidat à ce titre est sans doute l’herméneutique. Alors que ces trois disciplines ont toutes trait au processus entier, elles le conçoivent dans une perspective chaque fois différente. La rhétorique prend le point de vue du créateur du message : il demande comment il faut s’exprimer pour obtenir l’adhérence de l’autre. L’herméneutique prend le point de vue du récepteur : sa question porte sur les moyens pour comprendre le message de l'autre. La sémiotique prend une position intermédiaire aux deux autres, c’est-à-dire au sein de la phase allant de l’artefact à sa concrétisation : elle demande quelles sont les ressources disponibles pour faire se produire le processus. À une telle rhétorique informée par la sémiotique la contribution du Groupe µ a été de toute première importance. Cependant, l’investigation des ressources disponibles, qui sont différentes dans le cas de l’image que dans celui de la langue, peut recevoir une base plus certaine en partant du monde de la vie, dans le sens de la phénoménologie, qui est aussi celui de l’écologie dans le sens de Gibson et le monde naturel tel que le comprend Greimas. Si l’on veut comprendre la manière dont la divergence est produite dans les images, il faut commencer par considérer ce qui est donné pour acquis, dans le sens à la fois de ce qui est normal, et de ce qui est normatif. Dans le monde de la vie, il y a certaines choses qui ont tendance à se présenter ensemble, en contiguïté ou comme des parties d’un tout (désormais, la factorialité). C’est la dimension indicielle. Mais le sens commun s'attend également à ce que les choses qui apparaissent ensemble soient suffisamment différentes pour pouvoir être distinguées, sans aller à l'extrême opposé de s’exclure mutuellement (une observation qui peut être entendue comme une généralisation de ce que le Groupe µ dit sur la norme de l’image, la homomatérialité et la hétéroformalité). En ce sens, il y a une rhétorique de trop de ressemblance ainsi que de trop de différence. Nous appellerons ceci la dimension iconique. Une troisième rhétorique prend son point de départ dans le caractère de signe de l'image. Nos attentes sont déçues tant en trouvant une trop grande partie de la réalité dans l'image qu’en rencontrant des niveaux supplémentaires de fiction au sein du contenu pictural. On peut appeler ceci la dimension symbolique. Enfin, les images remplissent des fonctions différentes dans une société donnée et sont, en raison de ce fait, imputables à diverses catégories, donnant ainsi lieu à une quatrième rhétorique dans laquelle nos attentes, en ce qui concerne les catégories sociales auxquelles les images sont assignées, ne sont pas remplies. On peut parler ici d’une dimension de catégorisation socioculturelle. Avant d’aborder les figures rhétoriques, ou ce qui en tient lieu, il est cependant nécessaire de discuter dans quelle mesure les ressources des images comprennent une part de dispositio, dans d’autres termes, une structure argumentative. Si nous définissons une affirmation comme étant une construction verbale, alors il est trivialement vrai que les images ne peuvent rien affirmer. Toutefois, si nous définissons une affirmation plus simplement comme une opération, au moyen de laquelle une propriété particulière est assignée à une entité particulière, alors il est possible pour l'image de faire des affirmations à la façon des images. Or, même ceci peut sembler impossible, s’il est vrai que les images, comme on l’a souvent dit, ne font que reproduire le monde de notre expérience. Au contraire, il faut admettre que les images peuvent se servir des arguments qui, dans le sens de Perelman, s’appuient sur la structure de la réalité ou servent à changer cette structure-là. Il s’ensuit que les transformations homogènes, contrairement à ce que suggère le Groupe µ, font aussi partie de la rhétorique, mais de la rhétorique de la dispositio. Considérée comme l’une des transformations possibles à partir du monde de la vie, la première dimension de la rhétorique correspond plus directement à la rhétorique telle qu’elle a été conçue par le Groupe µ, mais en retournant aux fondements jetés par la sémiotique phénoménologique proposée dans Pictorial concepts (1989). Contrairement au Groupe µ, nous proposons de distinguer les transformations portant sur la factorialité (la relation des parties au tout) et celles concernant la contiguïté. C’est « l’objet indépendant », dans le sens de James Gibson, qui fait la différence entre la contiguïté et la factorialité : il s’agit d’un degré d’intégration plus ou moins poussée. En fait, il y a sans doute des cas intermédiaires entre l’objet indépendant avec ses parties et la constellation arbitraire, mais ces cas-là sont aussi qualitativement vécus : le jeu, la série, l’ensemble. La rhétorique, de ce point de vue, relève de la méréologie, la science des parties et du tout, formalisée par Lesniewski en tirant son inspiration de Husserl et de Twardowski. Notre deuxième observation concerne la nature de l’opération nous faisant passer du monde de la vie à l’image. Dans la majorité de cas, l’opération rhétorique, pour fonctionner, à besoin non pas d’une absence de ce qui est attendu ou de la présence de quelque chose qui n’est pas attendu, mais des deux à la fois. Rares sont les cas (surtout s’agissant de la contiguïté) où une simple absence peut créer un effet de rhétorique. Dans les termes de la rhétorique générale d’abord conçue par le Groupe µ, la substitution est une opération rhétorique plus sûre que l’addition ou la suppression. D’autre part, dans le cas de la factorialité, l’effet est tellement différent selon les relations entre le tout et les parties qu’il faut spécifier la nature du rapport de la partie au tout. Il faut surtout distinguer le cas où quelque chose est ajouté à un tout qui est déjà en soi un objet indépendant, et le cas où les parties font partie d’un autre objet indépendant que le tout qui est perçu. Nos attentes peuvent être déçues par d’autres opérations que l’absence ou la présence d’un élément. Il peut y avoir une contradiction entre l’élément attendu et l’élément réellement présent. C’est la dimension iconique de la rhétorique. Les images, il est vrai, ne peuvent pas présenter des contradictions proprement dites, mais elles peuvent comporter toute sorte de manifestations d’une ressemblance ou d’une différence plus grande que ce que l’on a anticipé. Cet effet est présent dans plusieurs exemples considérés par le Groupe µ, sans que la spécificité de l’opération soit prise en compte. S’agissant d’un signe, en l’occurrence d’une image, il y a toujours un risque de confusion entre le signe et ce qui est signifié, et il est possible d’en tirer une rhétorique. À un extrême, le signe peut incorporer des objets réels ; à l’autre extrême, il peut contenir d’autres signes, notamment d’autres images, comme c’est le cas avec les images représentant d’autres images. Il s’agit donc de la dimension symbolique de la rhétorique. Finalement, la catégorisation des signes, dans ce cas les images, peut donner lieu à une rhétorique plus clairement socioculturelle. Les images peuvent être catégorisées en tenant compte de leur manière de construction, de la fonction qu’elles sont censées remplir dans la société, ou de leur manière de circuler à l’intérieur de la société. Les attentes qui peuvent être déçues dans ces cas ne concernent pas seulement l’appartenance de certaines images à des catégories particulières, mais surtout la combinaison de certaines catégories de construction avec certaines catégories de fonction et certaines catégories de circulation. Toute l’aventure du modernisme dans l’art plastique peut être conçue comme un vaste geste rhétorique à partir de la notion d’art à la fin du 18e siècle : une peinture à l’huile (construction) circulant dans des salons, des galeries et des musées (circulation) ayant pour but de produire un effet de plaisir esthétique (fonction). Dans le présent texte, j'ai suggéré que, contrairement aux signes verbaux, les images sont immédiatement rhétoriques, parce qu'elles nous offrent en même temps leur similitude et leur différence par rapport au monde de la perception. Par conséquent, j'ai fait observer que la rhétorique des images doit être fondée sur les structures de perception telles qu’elles apparaissent au sens commun, surdéterminées par le monde de la vie socioculturel spécifique. La dimension primaire de la rhétorique de l’image, l’indexicalité, dérive sa signification d'un écart par rapport à l'intégration relative des voisinages, des objets indépendants et des totalités de niveaux supérieurs. Elle peut concerner la contiguïté ou la factorialité, mais elle suppose d'habitude à la fois la présence de quelque chose d’inattendu et l'absence de quelque chose de prévu. L’iconicité, qui détermine la deuxième dimension, est fondée sur l'expectative d'une différenciation relative des objets du monde, qui ne suppose pas trop de similitude, ni trop de dissimilitude. La troisième dimension dépend du caractère fictif de l’image comme signe, dont les niveaux peuvent être confondus soit par une expérience trop directe, soit par des degrés de fiction trop nombreux. Finalement, la quatrième dimension concerne l'image en tant qu’objet social, faisant partie de certaines catégories de construction, de circulation, et de fonction. L'avantage de cette conception, par rapport au modèle de Groupe µ auquel il est endetté, consiste en son attention plus proche aux structures de la perception du sens commun.