Dissertations / Theses on the topic 'Produits naturels de synthèse ribosomique'

Malgré l’intérêt et la diversité des propriétés pharmacologiques des 2,5-dicétopipérazines (DKP), les voies de biosynthèse de ces molécules d’origine microbienne sont très peu connues. L’objectif de mes travaux de thèse a été i) de documenter de nouvelles voies de biosynthèse de DKP qui se caractérisent par la présence d’une synthase de cyclodipeptides (CDPS) travaillant souvent de concert avec une ou plusieurs enzymes de modification des cyclodipeptides et ii) d’explorer la diversité chimique codée par ces voies. Dans un premier temps, je me suis intéressée aux CDPS. Après la sélection par bioinformatique de candidats dans les bases de données génomiques, j’ai pu identifier 51 nouvelles CDPS actives et montrer que ces enzymes peuvent incorporer 17 des 20 acides aminés naturels. Par ailleurs, ce travail a permis de mieux caractériser la famille des CDPS, de définir l’existence de plusieurs sous-familles aux signatures fonctionnelles spécifiques et d’établir les premiers éléments d’un code de spécificité pour la synthèse de cyclodipeptides. Dans un second temps, je me suis attachée à caractériser les enzymes de modification associées aux nouvelles CDPS et, en particulier, les dioxygénases dépendant du Fe(II) et du 2-oxoglutarate (OG) qui sont très représentées dans ces voies. J’ai ainsi pu détecter une activité in vivo pour 11 OG et poursuivre la caractérisation in vitro pour l’une de ces OG, ce qui a permis de caractériser les DKP qu’elle synthétise et d’ainsi montrer la complexité des modifications chimiques introduites. L’ensemble de ces travaux a donc permis d’identifier et de caractériser de nouvelles voies de biosynthèse qui donnent accès à une diversité accrue de DKP
Despite the interest and diversity of the pharmacological properties of 2,5-diketopiperazines (DKPs), the biosynthetic pathways of these microbial molecules are poorly documented. The aim of my doctoral work was i) to identify new DKP biosynthetic pathways that are characterized by the presence of a cyclodipeptide synthase (CDPS) often associated with one or more cyclodipeptide-tailoring enzymes and ii) to explore the chemical diversity encoded by these pathways. First of all, my study focused on CDPSs. After the bioinformatics-based selection of candidates, 51 novel CDPS were characterized, revealing the incorporation of 17 of the 20 proteinogenic amino acids. Moreover, this work has allowed a better characterization of the CDPS family, by showing the existence of several subfamilies with specific functional signatures and laying the foundations of a specificity conferring code for the synthesis of cyclodipeptides. Second, I characterized the tailoring enzymes associated with the newly identified CDPSs and, in particular, the Fe(II) and oxoglutarate dependent dioxygenases (OGs) that are highly represented in these pathways. I detected the in vivo activity for 11 OGs and characterized the in vitro activity for one of them, showing the complexity of the chemical modifications introduced into the cyclodipeptide. This work has led to identify and characterize novel biosynthetic pathways that provide access to a greater diversity of DKPs

Notre travail porte sur la synthèse totale de produits naturels et le développement de nouvelles méthodes de synthèse : Le premier chapitre est consacré à la synthèse de précurseurs énantiomériquement enrichis de la vitamine D3. Les précurseurs du cycle A ont été réalisés à partir du limonène alors que le trans-hydrindane précurseur du bicycle CD résulte de la désymétrisation asymétrique de l'acétylméthyldivinylcyclopentane méso. Le deuxième chapitre décrit la synthèse biomimétique de l'alboatrine et du lucidène obtenus par cycloaddition d'un système ortho-méthylènequinone avec une oléfine. Une nouvelle méthode de génération de ces intermédiaires à partir d'acétoxyméthylphénols a été développée. Le dernier chapitre décrit la synthèse biomimétique de la 9,10-déoxytridachione obtenue par réaction d'électrocyclisation d'un y-pyrone-polyène linéaire conjugué
Our work is directed toward the total synthesis of natural products and the development of new synthetic methods: The first chapter deals with the synthesis of enantioenriched vitamin D3 precursors. The A ring precursors were synthesized from limonene while the trans-hydrindane CD rings precursor results from the asymmetric desymmetrisation of the meso acetylmethyldivinylcyclopentane. The second chapter describes the biomimetic synthesis of alboatrin and lucidene from a cycloaddition between an ortho-quinone methide intermediate and an alkene. A new method for ortho-quinone methide generation from acetoxymethylphenols have been developed. The last part describes the biomimetic synthesis of the 9,10-deoxytridachione obtained from the electrocyclisation of a linear conjugated y-pyrone-polyene unit

Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la synthèse de produits naturels intégrant dans leur structure une unité isoindolinonique substituée en position 4 par un groupement alkoxy, fusionnée ou non avec des systèmes hydrocarbonés. Les approches synthétiques développées dans ce mémoire exploitent la nucléophilie des a-aminocarbanions qui peuvent être engagés dans différents processus: SNAr intrarnoléculaire, attaque sur une unité arynique et celle d'entités aryllithiées mise à contribution dans le protocole de Parham, ces deux propriétés pouvant être combinées. Une stratégie générale d'accès vers les 4-alkoxy-isoindolinones a tout d'abord été développée. Elle profite à la fois de la nucléophilie des a-aminocarbanions stabilisés à titre temporaire par un groupement phosphorylé mais également de la sensibilité des groupements méthoxy "aromatiques" à participer en tant que nucléofuges dans des réactions de SnAr intramoléculaires. La remarquable nucléophilie de ces entités a-aminocarbanioniques stabilisées a aussi été mise à profit dans un processus d' oléfination de type Homer. Associée à une étape finale d' éthérification intrarnoléculaire, cette stratégie nous a permis d'accéder à une classe particulière d'alcaloi͏̈des, les aristocularines, et ce travail a été illustré par la synthèse totale de l'aristoyagonine. Le principe de Parham a été particulièrement exploité dans la synthèse de trois phytotoxines, la zinnimidine, la cichorine et la porritoxine, présentant toutes les trois un squelette commun articulé autour d'un système isoindolinonique polysubstitué. Enfin, l'attaque intramoléculaire d'un a-aminocarbanion sur une entité arynique générée simultanément a permis d'élaborer le squelette d'une classe d'alcaloi͏̈des tétracycliques, les dihydro-isoindolo-isoquinolinones, dont notamment la nuévamine, unique représentant naturel de cette famille de composés.

L’Exiguolide est un macrolide isolé en 2006 de l’éponge marine Geodia exigua. Cette substance inhibe la fertilisation d’œufs d’une espèce d’oursins mais n’affecte pas l’embryogenèse, ce qui indique une activité antivirale potentielle. C’est l’un des rares macrolides à posséder un motif méthoxycarbonylméthylidène tétrahydropyrane, ce qui le rapproche des bryostatines, composés aux propriétés anticancéreuses. Cette macrolactone à 20 chaînons, comporte 2 tétrahydropyranes 2,6-cis-disubstitués reliés par un pont méthylène, dont un avec le substituant méthylidène exocyclique, et possède 7 centres asymétriques et un système triénique E,Z,E. La configuration absolue de l’Exiguolide a été démontrée par la synthèse totale de l’énantiomère non naturel ent-Exiguolide en 2008. Cette structure et l’ensemble de ces fonctions constituent un défi particulièrement intéressant. Notre analyse rétrosynthétique repose sur deux réactions-clés très diastéréosélectives. Une séquence couplage ène-yne / addition d’oxo-Michaël catalysée par du Ru(II) cationique et décrite par Trost permet la construction d’un cycle tétrahydropyrane avec contrôle de la géométrie de son substituant méthylidène. Une réaction de substitution nucléophile conjuguée sur un alcool allylique activé permet l’introduction d’un méthyle avec transfert de chiralité. L’introduction bibliographique présente les différentes méthodes de construction de cycles tétrahydropyranes utilisées dans la synthèse de produits naturels. Le premier chapitre regroupe les premières approches dans la synthèse de l’Exiguolide et le second chapitre présente la voie de synthèse ayant permis de réaliser la synthèse totale de l’Exiguolide
Exiguolide is a macrolide isolated in 2006 from the marine sponge Geodia exigua. It specifically inhibits fertilization of sea urchin gametes but not embryogenesis of the fertilized eggs, which indicates a potential antiviral activity. Exiguolide is a 20-membered ring lactone fused with two 2,6-cis-disubstituted tetrahydropyran rings, one of which bears an exocyclic methoxycarbonylmethylidene appendage which is reminiscent of bryostatins, known antitumor compounds. The macrolactone also bears 7 asymmetric centers and an E,Z,E trienic system. Its absolute configuration was determined by the total synthesis of the unnatural enantiomer ent-Exiguolide reported in 2008. The structure of Exiguolide displays a number of salient motifs rendering this challenging target quite seductive. Our retrosynthetic analysis is based on two highly diastereoselective key-reactions. A tandem Ru(II)-catalyzed ene-yne cross-coupling / oxo-Michaël addition reported by Trost that allows the synthesis of a tetrahydropyran ring controlling the geometry of its methylidene substituent. A conjugated nucleophilic substitution allows the introduction of a methyl group with chirality transfer. The bibliographic introduction displays the various methods of tetrahydropyran rings formation used in natural products syntheses. The first chapter contains the first approaches in the synthesis of Exiguolide and the second chapter displays the synthetic way that allowed achieving the total synthesis of Exiguolide

Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent le développement d'une nouvelle voie d'accès asymétrique aux éthers cycliques à 5, 6, 7 et 8 membres a et a'-cis-disubstitués. Cette méthodologie a été mise au point en associant deux procédés très efficaces: la réduction stéréocontrolée de b-cétosulfoxydes énantiopurs, par le DIBAL ou le système DIBAL/ZnBr2, et la cyclisation réductrice d'hydroxycétones énantiopures, facilement accessibles à partir de ces premiers, par le système TMSOTf/Et3SiH. Cette approche s'est révélée être hautement énantiosélective dans le cas des cycles à 5, 6 et 7 membres. De plus, elle a été appliquée à la synthèse totale de deux produits naturels tétrahydropyranniques, la (-)-Centrolobine et l'acide (2S,6S)-cis-(6-méthyltétrahydropyran-2-yl)acétique, qui ont été obtenus avec un excès énantiomérique supérieur à 98%. En outre, la synthèse asymétrique de la (-)-Centrolobine a permis de revoir la configuration absolue du composé naturel. Pour chaque taille de cycle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'éthers présentant en position a soit un substituant alkyle, soit un substituant aryle, afin d'étudier les potentialités de notre méthode de cyclisation réductrice. Ces éthers cycliques étaient décrits dans la littérature et il nous était alors possible de vérifier les configurations absolues et relatives des deux centres chiraux par corrélation de configuration. Enfin, si l'étape de réduction stéréocontrôlée d'a-alkyl-b-cétosulfoxydes vers la formation d'oxocanes 2,8-disubstitués, tels que le (+) et le (-)-cis-Lauthisan, a été très satisfaisante en termes de rendement et de diastéréosélectivité, l'étape de cyclisation réductrice ne s'est pas avérée être aussi efficace, les rendements ne dépassant pas 40%. Ces résultats peuvent toutefois être jugés comme étant satisfaisants, compte tenu de la difficulté générale d'obtention des éthers cycliques à 8 membres par cyclisation directe
In this work, we reported the development of a new way of access to 5, 6, 7 and 8-membered a, a'-cis-disubstituted cyclic ethers. This methodology was elaborated combining two very effective processes: the stereocontrolled reduction of enantiopure b-ketosulfoxides, with DIBAL or the DIBAL/ZnBr2 system, and the reductive cyclization of enantiomerically pure hydroxyketones, easily accessible from the formers, with the TMSOTf/Et3SiH system. This approach turned out to be highly enantioselective in the case of 5, 6 and 7-membered rings. Besides, it was applied to the total synthesis of two tetrahydropyranic natural products, (2S,6S)-cis-(6-methyltetrahydropyran-2-yl)acetic acid and (-)-Centrolobine, which were obtained with an enantiomeric excess greater than 98%. Moreover, the asymmetric synthesis of (-)-Centrolobine allowed us to revise the absolute configuration of the natural compound. For each ring size, we were interested in the synthesis of oxygenated heterocycles bearing in position a either an alkyl substituent, or an aryl substituent, in order to study the potentialities of our ring-forming step. These cyclic ethers were described, so it was possible to check the absolute and relative configurations of both chiral centres by chemical correlation. Finally, if the stereocontrolled reduction step of a-alkyl-b-ketosulfoxides towards the formation of 2,8-disubstituted oxocanes, such as (+) and (-)-cis-Lauthisan, was very satisfactory in terms of yield and diastereoselectivity, the reductive cyclization step was not so effective, as yields did not exceed 40%. These results can however be regarded as satisfactory ones, considering the well-known difficulty in obtaining 8-membered cyclic ethers by direct cyclization

Les kingianines sont des produits naturels qui ont été extraits de l'écorce d'Endiandra kingiana, en Malaisie. Jusqu'à maintenant, 17 kingianines ont été découvertes de la kingianine A à la kingianine Q. L’intérêt de ces molécules réside en leur capacité à inhiber les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1. Une telle activité permettrait de rétablir l’apoptose dans les cellules cancéreuses chimiorésistantes. Ces polycétides présentent une structure pentacyclique originale résultant formellement d'une réaction de Diels-Alder. La Dr. Kieu Dung Ly, qui avait travaillé sur ce sujet auparavant dans le cadre de son doctorat, avait développé une nouvelle approche synthétique vers les kingianines. Cette thèse poursuit les travaux effectués. Un nouveau plan de synthèse a été élaboré. Cette voie inclut notamment une réaction de cycloaddition [2+2] diastéréosélective employant un acide de Lewis et menée dans des conditions thermiques grâce à l’utilisation d’un cétène, une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons, et une réaction d’ouverture électrocyclique. Grâce à cette synthèse multi-étapes, le diénophile et le diène, précurseurs de la kingianine F, ont été obtenus. Le diénophile étant appauvri en électrons et le diène riche en électrons, il est anticipé qu’une réaction de Diels-Alder sera réalisable dans des conditions classiques
Kingianins are natural products extracted from the bark of the Endiandra kingiana tree in Malaysia. To date, 17 kingianins have been discovered, ranging from kingianin A to kingianin Q. The interest of these molecules lies in their ability to inhibit the anti-apoptotic proteins Bcl-xL and Mcl-1. Such activity could restore apoptosis in chemoresistant cancer cells. These polyketides have an original pentacyclic structure resulting formally from a Diels-Alder reaction. Dr Kieu Dung Ly, who had previously worked on this subject as part of her PhD, had developed a new synthetic approach to kingianins. This thesis therefore continues this work. A new synthesis plan was developed. This approach includes a diastereoselective [2+2] cycloaddition reaction, with a Lewis acid, under thermal conditions using a ketene, a Horner-Wadsworth-Emmons reaction, and an electrocyclic ring opening reaction. Thanks to this multistep synthesis, the dienophile and the diene, precursors of kingianin F, were obtained. Since the dienophile is electron-depleted and the diene electron-rich, it is foreseen that a Diels-Alder reaction will be possible under conventional conditions

Plus de 40 familles de RiPPs, des produits naturels peptidiques synthétisés par voie ribosomale et modifiés post-traductionnellement, ont été identifiées à ce jour. En particulier, les RiPPs bactériens impliquant des enzymes MNIO (multinuclear non-heme iron-dependent oxidative enzymes) constituent un groupe en pleine expansion. Les enzymes MNIO sont impliquées dans la biosynthèse de divers types de RiPPs où ils catalysent des modifications chimiques très inhabituelles et diverses, fréquemment sur des résidus cystéine. Une nouvelle classe de RiPPs impliquant une sous-famille d’enzymes MNIO, que nous avons appelée « bufferines », a fait l’objet de ces travaux de thèse. Les bufferines possèdent des cystéines conservées. Elles présentent aussi des propriétés originales, notamment la grande taille de leurs précurseurs et la présence de peptides signaux N-terminaux Sec-dépendants, qui sont inhabituelles parmi les RiPPs bactériens.Nous avons caractérisé deux bufferines modèles chez la bactérie environnementale Caulobacter vibrioides. Nous avons découvert que ces bufferines font partie des deux plus grandes familles de RiPPs modifiées par des enzymes MNIO, largement répandues dans différents phyla bactériens. Des travaux antérieurs rapportés dans la littérature avaient montré une régulation par le cuivre des opérons de biosynthèse des bufferines chez C. vibrioides. Le cuivre est un métal essentiel utilisé pour ses propriétés d’oxydo-réduction dans divers processus biologiques dont la respiration. Il est également toxique en excès car il cause indirectement du stress oxydant, inactive certaines protéines et joue ainsi un rôle dans les interactions hôte-pathogène. Les bactéries ont donc développé des mécanismes très bien régulés d’homéostasie du cuivre. Nos travaux ont permis d’identifier le rôle des deux bufferines produites par C. vibrioides pour la protection contre un excès de cuivre, ce qui représente une stratégie d’homéostasie originale. Nous avons montré que les bufferines chélatent le cuivre dans ses deux états d’oxydation. Nos travaux ont aussi permis de mettre en évidence une nouvelle modification catalysée par les enzymes MNIO. Les cystéines conservées des bufferines sont modifiées en hétérocycles thiooxazole, une modification rare dans les produits naturels et essentielle pour la fonction des membres de cette nouvelle famille de RiPPs. Enfin, nous avons commencé à caractériser la biogenèse des deux bufferines de C. vibrioides. La présence de peptides-signaux N-terminaux conditionne nécessairement la biogenèse des bufferines, qui sont modifiées dans le cytoplasme avant leur export. Nos premiers résultats indiquent que la reconnaissance du précurseur de bufferine par l’enzyme MNIO et son partenaire implique plusieurs régions du précurseur, dont le peptide signal, ce qui pourrait retarder l’export pour permettre la mise en place des modifications post-traductionnelles.De façon intrigante, nous n’avons pas pu mettre en évidence un rôle de la bufferine produite par Bordetella pertussis, un pathogène respiratoire humain, dans la protection contre le cuivre. Ceci suggère que les bufferines pourraient exercer différentes fonctions selon le style de vie des bactéries productrices. Son rôle chez B. pertussis reste à élucider
More than 40 families of RiPPs, ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides, have been identified. In particular, bacterial RiPPs involving MNIO enzymes (multinuclear non-heme iron-dependent oxidative enzymes) constitute a fast-expanding group. MNIO enzymes are involved in the biosynthesis of various types of RiPPs, where they catalyze unusual and chemically diverse modifications, generally on cysteine residues. A new class of RiPPs involving a subfamily of MNIO enzymes, which we have called «bufferins», has been the subject of this thesis. Bufferins harbour conserved Cys residues. In addition, they have original features, notably the large size of their precursors and the presence of Sec-dependent N-terminal signal peptides, which are unusual among bacterial RiPPs.We have characterized two model bufferins in the environmental bacterium Caulobacter vibrioides. We discovered that these bufferins belong to the largest two families of RiPPs modified by MNIO enzymes, and that they are prevalent in several bacterial phyla. It has been reported in the literature that the C. vibrioides bufferin operons are regulated by copper. Copper is an essential metal used for its redox properties in various biological processes including respiration. It is also toxic in excess because it causes oxidative stress, inactivates some proteins, and thus it plays a role in host-pathogen interactions. Bacteria have therefore developed finely regulated mechanisms of copper homeostasis. Our work allowed to identify a role in the protection against copper for the bufferins of C. vibrioides, which represents an original strategy of adaptation to excess copper. We showed that the bufferins chelate copper in both oxidation states. This work has also revealed a new modification catalyzed by MNIO enzymes. The conserved cysteines of bufferins are modified into thiooxazole heterocycles, a rare modification in natural products and essential for the function of the members of this new family of RiPPs. Finally, we have initiated the characterization of the biogenesis of the bufferins in C. vibrioides. The presence of a signal-peptide necessarily impacts their biogenesis, as bufferins are modified in the cytoplasm before their export. Our preliminary results indicate that recognition of the bufferin precursor by the MNIO enzyme and its partner involves several regions of the precursor including the signal peptide, which may delay export to allow installation of the post-translational modifications.Intriguingly, we could not establish that the bufferin produced by Bordetella pertussis, a human respiratory pathogen, is involved in protection against copper. This suggests that the functions of bufferins might depend on the lifestyles of the producing bacteria. Its role in B. pertussis remains to be elucidated

La synthese stereoselective et enantioselective des tetrahydrofurannes et des tetrahydropyrannes substitues associee a la possibilite de l'ouverture regioselective des heterocycles oxygenes, presente un grand interet en synthese organique et en particulier dans le domaine de produits naturels. Comme par exemple les pheromones. Nous nous sommes interesses dans ce travail a la synthese des alkyl-2 hydroxy-3 tetrahydrofurannes et tetrahydropyrannes de configuration controlee. Notre etude est d'abord consacree a la preparation des heterocycles disubstitues de configuration trans par hydroboration racemique et enantioselective. Nous avons pu montre que la purete optique des produits obtenus depend de la nature du borane. Elle atteint une valeur d'environ 70%. Ces heterocycles ont ete prepares par heterocyclisation des diols ethyleniques chiraux de configuration connue ce qui nous a permis d'attribuer les configurations absolues des produits d'hydroboration. L'ouverture regioselective par le reactif nai/me#3sicl des alkyl-2 hydroxy-3 tetrahydrofurannes et tetrahydropyrannes de configuration fixee conduit a des diols-1,2 de meme configuration. L'ouverture des acetates correspondants de configuration trans par le meme reactif conduit aux olefines disubstituees de configuration z. L'acces aux olefines fonctionnalisees de configuration e est egalement possible grace a une reaction directement effectuee sur les produits d'hydroboration par le reactif bf#3?et#2o

Les flavaglines sont des molécules naturelles, extraites de plantes, qui présentent un réel potentiel anticancéreux, mais également des propriétés cardioprotectrices vis-à-vis de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et des propriétés neuroprotectrices. L’objectifs principal de cette thèse a été de synthétiser des analogues des flavaglines afin d’étudier les relations structure-activité pour ces différentes activités. Trente-six analogues diversement substitués en cinq positions ont été obtenus, ce qui a permis de montrer que si les requis structuraux sont globalement similaires pour ces trois activités, des différences subtiles ont être mises en évidence. Nous avons notamment pu mettre en évidence que l’introduction de substituants en position 2 a un effet délétère pour l’activité anticancéreuse sur les cellules multirésistantes. En revanche, le remplacement de l’alcool par un formamide en position 1, avec inversion de configuration, augmente l’activité cytotoxique et donne accès à un composé qui permet de réduire l’accroissement de tumeurs dans un modèle murin. Une flavagline conjuguée à une diméthylaminocoumarine a également été synthétisée. Cette sonde de fluorescence a permis de montrer que les flavaglines se fixent sur leur cible moléculaire au niveau du réticulum endoplasmique. Nous avons également préparé un ligand de chromatographie qui a permis d’isoler ces cibles moléculaires. Finalement, la potentialisation des effets anticancéreux d’autres médicaments et leurs facultés à diminuer les effets secondaires au niveau cardiaque et neuronal confèrent aux flavaglines un réel potentiel thérapeutique
The flavaglines are natural compounds, extracted from plants, which possess unique anticancer properties, display potent neuroprotective effects and may protect cardiomyocytes from cardiotoxicity induce by anthracyclines. The objective of this work was the synthesis of analogues and the study of the relation structure-activity (RSA). The variations on five different positions gave us important insight on the nature of substituent for activity. In general, the RSA on the anticancer properties, neuro- and cardioprotection were globally the same, with subtle differences. Importantly, the introduction of substituents at C-2 was deleterious on multidrug resistance cancer cell lines; and the replacement of the hydroxyl group at C-1 by an aminoformyl with the opposite configuration enhances the cytotoxicity. This work has led to an analogue that reduces tumors growth in an allograft model at non-toxic doses. Two tools to identify the biological target of flavaglines were synthesized. The first is a flavagline derivative conjugated to a dimethylaminocoumarin that allowed visualizing the accumulation of flavagline in the reticulum endoplasmic. The second is an affinity ligand for pull-down experiment and which permit to isolate the target of flavaglines. Finally, this work demonstrated that flavaglines have a real therapeutic effect for the treatment of cancer and their iatrogen effects

Le delta-pyronene est un compose aisement accessible a partir du myrcene et pouvant etre une matiere premiere de base pour l'elaboration de molecules a haute valeur ajoutee. La fonctionnalisation de ce compose et en particulier l'acces aux epoxydes correspondants, a donc ete abordee. Des etudes de reactivite menees sur l'un de ces epoxydes vinyliques vis-a-vis de reactions d'isomerisation et d'alkylation ont montre qu'il pouvait etre un intermediaire cle pour la synthese de produits naturels (cyclocitrals, ionones. . . ). D'autre part, ce meme epoxyde est le precurseur d'un alcool allylique possedant le squelette cyclogeranyle et pouvant etre utilise pour acceder a une serie d'isologues de produits naturels (iso cyclocitrals, iso ionones. . . )

Une réaction en cascade originale a permis d'accéder aisément au squelettes des mitomycines : la cycloaddition entre des dérivés arylnitroses et l'hexadienal donne les adduits primaires correspondants qui transposent par étapes multiples en cascade vers le squelette des mitomycines

Ce manuscript décrit la préparation de dérivés nouveaux de la quinoléine associés à des hétérocycles tels : l’aziridine, la pyrrolidine ou le pyrrole et quelques analogues structuraux de flavanones, flavonols et tétrahydroquinolones. Dans la première partie, deux approches ont été utilisées pour la génération de l’ylure d’azométhine dans la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. A partir d’-iminoesters en présence de LiBr et en milieu basique (N-métallation). L’addition de dipolarophiles conduit à des pyrrolidines NH polysubstituées. La deuxième est une réaction de thermolyse d’aziridine N-alkylées. L’addition du DMAD conduit à la formation de N-alkylpyrroles et de Delta-pyrrolines. Dans la deuxième partie, nous avons préparé quelques analogues structuraux de flavonoïdes contenant le noyau quinolyle à partir de 2-hydroxy et de 2-aminochalcones. Ces composés conduisent à des analogues structuraux de flavanones, flavonols, et aux 3-hydroxy-2,3-dihydroquinoléi-4-ones. Une nouvelle approche utilisant l’irradiation micro-ondes, a été explorée et utilisée avec succès dans la préparation de dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroquinolone
This manuscript describes the preparation of new quinolines derivatives associated to heterocycles eg. Aziridine, pyrrolidine or pyrrole and some structural analogues of flavanones, flavonols and tetrahydroquinolones. In this context, we have developed two methods. The first one consists on the generation of the N-metalated azométhine ylide from a  -iminoesters in presence of LiBr in basic medium. The second one is based on the thermolysis of the N-alkylaziridine, which react with DMAD to offer N-alkylpyrroles and Delta-pyrrolines. In second part, we have reported the synthesis of new heterocyclic compounds with likely flavonoïd structures incorporating a quinoline unit, from the corresponding 2-hydroxy and 2-aminochalcones. These intermediates were utilized for the preparation of some new compounds that have a similar structure of flavanones, flavonols, 3-hydroxy-2,3-dihydroquinolin-(4)-ones. A new synthetic approach concerning the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-(4)-one derivatives through an intramolecular cyclization using a microwave irradiation have used with success

Les ORPphilins regroupent plusieurs familles de molécules naturelles, à forte activité cytotoxique qui présentent un mécanisme d'action original, en inhibant OSBP, une protéine responsable du transport intra-cellulaire du cholestérol. Cependant, elles sont toutes difficiles d’accès, que ce soit par extraction à partir des organismes dont elles sont issues ou par synthèse chimique.Les schweinfurthines (SWs), isolées de plantes du genre Macaranga, font partie de ces ORPphilins, et sont étudiées par notre équipe depuis plusieurs années. Lors de ces études, il a notamment été montré qu’un analogue non actif, mais bioprécurseur probable de ces SWs était présent en grande quantité dans ces plantes. Le premier objectif de cette thèse a été de faire l’hémisynthèse des SWs et d’analogues non naturels à partir de ce bioprécurseur.Les SWs sont particulièrement actives sur le glioblastome multiforme (GBM), qui est actuellement de très mauvais pronostic. Le traitement consiste aujourd’hui en une chirurgie suivie d’une radiothérapie combinée à une chimiothérapie utilisant le témozolomide (TMZ), un agent alkylant de l’ADN. De nombreuses résistances au TMZ se développent et les récidives sont fréquentes. Or, il a été montré qu’une molécule duale liant de manière covalente deux molécules anti-cancéreuses présentant un mode d’action complémentaire pouvait présenter une synergie d’effets. Le deuxième objectif de cette thèse a donc été de synthétiser et d’évaluer biologiquement différentes molécules duales SW-TMZ.Enfin, une nouvelle molécule de structure originale a été isolée et identifiée des plantes du genre Macaranga. Ce composé présente une activité cytotoxique sur le glioblastome similaire à celle des SWs, et a la même cible protéique que les ORPphilins. Le dernier volet de cette thèse a eu pour objet la synthèse totale de cette molécule, et d’analogues, leur évaluation biologique et la détermination de premières relations structure-activité sur cette nouvelle série chimique.En conclusion, les travaux menés au cours de cette thèse ont permis la synthèse de molécules cytotoxiques, naturelles ou inspirées de produits naturels, ciblant OSBP. Ces molécules pourront ultérieurement servir d’outils moléculaires pour mettre en lumière leur mécanisme d’action encore mal connus et identifier les liens entre transport du cholestérol et cancer
ORPphilins are a set of several families of natural molecules with strong cytotoxic activity, that have an original mechanism of action by inhibiting OSBP, a protein responsible for the intracellular transport of cholesterol. However, they are all difficult to access, either by extraction from the organisms from which they are derived or by chemical synthesis.Schweinfurthins (SWs), isolated from plants of the genus Macaranga, are part of these ORPphilins, and have been studied by our team for several years. In these studies, it was shown that a non-active but probable bioprecursor analogue of these SWs was present in large amounts in these plants. The first objective of this thesis was to hemisynthezise SWs, and non-natural analogues from this bioprecursor.SWs are particularly active on multiform glioblastoma, which is currently a very poor prognosis. Today, the treatment consists of surgery followed by radiotherapy combined with chemotherapy using temozolomide (TMZ), an alkylating agent of DNA. Many resistances to TMZ develop and recurrences are frequent. However, it has been shown that a dual molecule covalently binding two anti-cancer molecules with a complementary mode of action may present a synergy of effects. The second objective of this thesis was therefore to synthesize and biologically evaluate different SW-TMZ dual molecules.Finally, a new molecule with an original structure has been isolated and identified from plants of the genus Macaranga. This compound has cytotoxic activity on glioblastoma similar to that of SWs, and has the same protein target as ORPphilins. The last part of this thesis focused on the total synthesis of this molecule, and of analogues, their biological evaluation and the determination of the first structure-activity relationships on this new chemical series.In conclusion, the work carried out during this thesis made it possible to synthesize cytotoxic molecules that are either natural or inspired by natural products, targeting OSBP. These molecules can later be used as molecular tools to highlight their as yet poorly understood mechanism of action and identify the links between cholesterol transport and cancer

Mon projet de doctorat concerne principalement l'étude des additions d'oxa- et carba-Michael sur des composés carbonylés α,β-insaturés. Cette méthodologie a été étudiée pour la synthèse d'un fragment d'un produit naturel compliqué et de la verticipyrone. La thèse est répartie en deux volets. Une première partie correspond à la synthèse du fragment CD de l'azaspiracide I (une toxine que l'on retrouve dans certains crustacés) où quatre stratégies ont été appliquées afin d'obtenir cette structure. La deuxième partie du projet concerne la réactivité de l'α,α'-dimethoxy-y-pyrone. Nous avons donc développé une stratégie impliquant la désymmetrisation de α,α'-dimethoxy-y-pyrone par addition de Michael. Une synthèse en quatre étapes de la verticipyrone est présentée. Le passage clé comprend la désymmetrisation de α,α'-dimethoxy-y-pyrone 1 par l'addition conjuguée d'un agent allylant et la cross-métathèse de la pyrone allylé obtenue avec une oléfine appropriée. L'anion généré lors de l'addition de l'agent allylant sur 1 a été piégé avec divers électrophiles afin d'obtenir de manière régio- et stéréosélective de nouvelles molécules appartenant à la famille des α'-methoxy-y-pyrone. Leurs bioactivités ont été évaluées
My Ph. D. Project was mainly focused on the oxa- and carba- Michael additions onto α,β-unsaturated carbonyl compounds. This methodology was investigated for the syntheses of a fragment of a complex natural target compound and natural products. This work has been divided in two parts. In the first part, the partial synthesis of the CD framework of the (-)-azaspiracid I (a dangerous neurotoxic molecule contained in shellfish) was investigated and four strategies were devised in order to synthesize this structure. Instead, the second part explores the reactivity of α,α'-dimethoxy-y-pyrone in order to obtain unsaturated α'-methoxy-y-pyrone plyketides derivatives. For that purpose, we have developed a strategy involving the desymmetrization of α,α'-dimethoxy-y-pyrone by Michael addition. A four-step verticipyrone synthesis is presented. The key steps included the desymmetrization of α,α'-dimethoxy-y-pyrone 1 by conjugated addition with an allylating agent and the cross-metathesis of the allylated pyrone with the proper olefin. Taking advantage of the strategy of the one-pot desymmetrization of pyrone 1 by the addition of an allylating agent, the anion generates during this addition was trapped with an electrophile in order to obtain, in a regio and stereoselective manner, new molecules belonging to the α'-methoxy-y-pyrone family. The bioactivities of these new molecules were also evaluated

La réaction de métathèse a connu un essor considérable au cours de ces dernières années et le prix Nobel décerné aux chimistes Yves Chauvin, Robert H. Grubbs et Richard R.Schrock est venu récompenser ce travail. Cette réaction a été impliquée pour la synthèse de molécules naturelles d’origine marine. Les thiocyanatines A et B isolées en 2001 ont été ainsi préparées en utilisant la réaction de métathèse croisée. Il s’agit du premier exemple de métathèse en présence de groupements thiocyanates. De plus, ces deux synthèses utilisent la technologie micro-ondes. Le largazole, isolé en 2008, est une cible synthétique très important du fait de son activité anticancéreuse. Ce manuscrit retrace la synthèse d’une partie de cette molécule mais également une étude méthodologique pour la formation de motifs thiazoles par micro-ondes. Enfin, la rugulactone, isolée en 2009, a été préparée selon une stratégie tandem de métathèse cyclisante / métathèse croisée et cette dernière a été appliquée à la synthèse d’analogues
The metathesis realized an important development during the last few years and the Nobelprize given to the chemists Yves Chauvin, Robert H. Grubbs et Richard R. Schrock came toreward this work. This reaction has been involved for the synthesis of natural molecules of marine origin. Thiocyanatines A and B, isolated in 2001, have been so prepared by using the reaction of cross metathesis. This is the first example of metathesis with the presence ofthiocyanates groups. Moreover, these two syntheses are using the microwave technology. Largazole, isolated in 2008, is a very important synthetic target because of its anticancerous activity. This manuscript is explaining the synthesis of one part of this molecule but it also provides a methodological study for the formation of thiazoles motives by microwave. Then,Rugulactone, isolated in 2009, has been prepared with a tandem strategy of ring clossing metathesis / cross metathesis and this one has been applied to the synthetis of analogues

La première partie est consacrée à l'obtention du chiron, la (-)-4-hydroxy-3-méthyl-2-cyclohexénone, par une méthodologie chimioenzymatique énantioconvergente utilisant un protocole "one-pot" qui associe résolution cinétique et stéréoinversion, suivi d'une hydrolyse. Avec 100% de rendement théorique, nous accédons au chiron lévogyre ou dextrogyre selon l'utilisation d'une acylation ou d'une alcoolyse enzymatique. La seconde partie débute par la synthèse de la pallescensone réalisée suivant une première méthodologie utilisant le γ-cyclohomocitral préparé via une homologation et une désoxygénation. Cet intermédiaire est également utilisé pour la première synthèse énantiosélective du déhydro-β-monocyclonérolidol avec détermination de la configuration absolue inconnue jusqu'ici. Suivant une seconde méthodologie, les synthèses de l'ancistrofurane et de la ricciocarpine A impliquent des réactions diastéréosélectives et la double désoxygénation d'une cyanohydrine et d'une fonction hydroxyle
The first part is dedicated to the access to the enantiopure building block, (-)-4-hydroxy-3-methyl-2-cyclohexenone, by a chemoenzymatic enantioconvergent process using a one-pot kinetic resolution-stereoinversion protocol followed by hydrolysis. The access with 100% of theoretical yield to the levogyre or dextrogyre enantiomer is performed according the choice between enzymatic acyl-transfer and alcoholysis. The second part begins with the synthesis of pallescensone using a first methodology allowing the synthesis of γ-cyclohomocitral via one-carbon homologation and deoxygenation. Additionally, this intermediate allows the first enantioselective synthesis of dehydro-β-monocyclonerolidol with determination of the absolute stereochemistry which remained unknown. Using a second methodology, total syntheses of ancistrofuran and ricciocarpin A involve diastereoselective reactions and a double deoxygenation of both cyanohydrin and hydroxyl group

Les landomycines sont des substances naturelles d’origine bactérienne isolées pour la première fois en 1990 à partir des fermentations de l’actinobactérie Steptomyces cyanogenus. Elles se composent d’un aglycone tétracyclique partiellement aromatique, nommé landomycinone, et d’une chaîne polysaccharidique. Tous les membres de la famille y compris l’aglycone, ont montré une forte activité antitumorale sur de nombreuses lignées cellulaires, notamment sur des lignées multirésistantes. Nous avons entrepris de mettre au point une synthèse efficace de la landomycinone. Le principal défi synthétique est la mise en place du cycle B, partiellement insaturé et porteur d’une fonction alcool particulièrement fragile. Trois stratégies ont été étudiées. La première se base sur une réaction originale de formation du cycle B par domino Michael-aldolisation , qui a été menée avec succès. Toutefois, la construction du reste de la molécule, notamment via une réaction de Diels-Alder, n’a pour l’instant pas fonctionné. La deuxième rétrosynthèse prévoyait deux étapes clés : la construction de la fonction alcool par chlorovinylation initiée par le Cr(II), puis la fermeture du cycle B par métathèse cyclisante. De faibles rendements et des problèmes de reproductibilité nous ont conduits à l’abandonner. La dernière approche a permis la construction de la structure tétracyclique de la landomycinone au moyen de deux réactions-clés métallocatalysées : une cyclotrimérisation d’alcynes intramoléculaire et une métathèse cyclisante d’alcènes. Un dernier aménagement fonctionnel (l’oxydation du cycle C en quinone) reste à mettre au point pour terminer la synthèse
Landomycins are a class of natural products first isolated in 1990 from fermentation of actinobacteria Streptomyces cyanogenus. They consist in a partially aromatic fused tretracyclic aglycone, named landomycinone, and a glycosidic side chain. All members of the family, including the aglycone, exhibited a high antitumoral activity on a large number of cell lines, especially on multidrug resistant ones. We undertook the elaboration of an efficient synthesis of landomycinone. The main synthetic challenge is the construction of partially unsaturated cycle B, wich bears a very fragile alcohol functionality. Three distinct strategies have been studied. The first one relies on the closure of cycle B using an original domino Michael-aldolisation reaction, which has been efficiently performed. However, the construction of the rest of the molecule, notably via a Diels-alder reaction, is for the time not working. Two key-steps were planed within the second retrosynthesis : the construction of secondary alcohol by a Cr (II)-mediated chlorovinylation and then the construction of cycle B by ring-closing metathesis. Low yields and problems of reproducibility led us to give up this strategy. The last approach enabled the construction of the tretacyclic structure of landomycinone by the means of two metal-catalyzed key-steps : an intramolecular alkyne cyclomerisation and a ring-closure metathesis. A final functional transformation (conversion of cycle C into a quinone) is needed to complete the synthesis

Le thème principal de cette thèse fut l'élaboration de deux méthodologies de synthèse faisant intervenir des composés de type oxazole et thiazole, ainsi que leurs utilisations dans la synthèse totale de produits naturels. Ainsi, une réaction de métathèse croisée stéreosélective impliquant des oxazoles substitués par des groupements vinyliques en position 2 et 4, et une série de partenaires de couplage oléfiniques a été développée puis utilisée comme étape clé dans la synthèse du fragment C9-C34 de l'ulapualide A et du fragment C12-C34 de mycalolide A, deux produits naturels possédant des propriétés antifongiques et cytotoxiques. En outre, un transfert organocatalysée énantiosélectif d'hydrure sur une série d'aldéhydes α,β- insaturés contenant un motif azole en position β a été développé. Cette méthodologie fut par la suite utilisée afin de contrôler le centre stéréogène C9 de l'ulapualide A. Enfin, ces deux méthodologies ont été combinées pour réaliser la synthèse totale du myxothiazole Z, un autre produit naturel possédant des propriétés antifongique et cytotoxique.

Les algues d'ordre Caulerpales sont connues pour leurs toxines à structure terpéniques responsables de la défense chimique contre les brouteurs et les épiphytes. Parmi toutes les toxines, il existe plusieurs métabolites qui possèdent un motif 1,4-diacétoxybutadiène supposé responsable de leurs activités biologiques. Afin de comprendre, par un suivi radiomarqué, et d'exploiter au mieux les dites propriétés biologiques liées à ce motif, nous avons envisagé la première synthèse totale de deux métabolites : la caulerpényne et la dihydrorhipocéphaline. La première partie de ce travail concerne donc la synthèse totale de la caulerpényne principale toxine de Caulerpa taxifolia. Elle a été réalisée via la synthèse d'un autre métabolite naturel, le taxifolial A. Notre stratégie de synthèse a été basée sur la construction de trois fragments fonctionnalisés qui ont pu être réunis par différentes réactions de couplage. Ainsi le (±)-taxifolial A a été obtenu, en 9 étapes, avec un rendement total de 16. 5 % puis la (±)-caulerpényne, par acétylation du taxifolial A, avec un rendement de 6 %. Dans une deuxième partie, par un schéma réactionnel identique à celui établi pour la synthèse de la caulerpényne, la synthèse de la (±)-dihydrorhipocéphaline a été réalisée, en 7 étapes, avec un rendement total de 9 %. Pour confirmer la valeur du motif diacétoxybutadiène comme pharmacophore, la synthèse racémique puis énantiosélective de la furocaulerpine, par une réaction de dédoublement enzymatique, a été exposée dans un dernier chapitre. Sa structure est en tout point identique à celle de la caulerpényne sauf le motif diacétoxybutadiène qui est remplacé par un groupement -3-furyl. Ainsi la (±)-furocaulerpine, la (+)-furocaulerpine et la (-)-furocaulerpine ont été obtenues avec des rendements respectifs de 65 %, 15 % et 11 %
Algae order Caulerpales are known for their chemical defence against predators via terpenic toxins. Among toxins, metabolites having a diacetoxybutadiene moiety are presumed responsible for their biological activities. To understand their biological activities and to prepared labelled toxins, we have undertaken the first total synthesis of two metabolites: caulerpenyne and dihydrorhipocephaline. The first part of this work deals with the total synthesis of the caulerpenyne, the main toxin of Caulerpa taxifolia. It was carried out via the synthesis of another natural metabolite, the taxifolial A. Our strategy was based on the construction of three functionalised fragments which have been joined by various coupling reactions. Thus, (±)-taxifolial A was obtained, over 9 steps, in 16. 5 % overall yield, then (±)-caulerpenyne in 6 % overall yield. In a second part, using an analog strategy, the synthesis of (±)-dihydrorhipocephaline was achieved, over 7 steps, in 9 % overall yield. To confirm, by biological tests, the reactivity of diacetoxybutadiene moiety, a racemic then enantioselective synthesis, via enzymatic resolution step, of the two enantiomers of the furocaulerpine was exposed in a final chapter. Thus, (±)-furocaulerpine, (+)-furocaulerpine and (-)-rurocaulerpine were obtained in respectively 65 %, 15 % and 11 %

Les diènediynes sont une famille de substances naturelles aux propriétés biologiques d’intérêt clinique, essentiellement des activités antitumorales ou antibiotiques. Parmi cette famille s’est particulièrement démarqué la néocarzinostatine (NCS), utilisée en clinique pour traiter essentiellement les cancers du foie. Le chromophore de la NCS est une molécule hautement réactive stabilisée par une protéine à l’état naturel, qui n’a, à ce jour, fait l’objet que d’une seule synthèse totale. La N1999-A2 possède une structure fort similaire et a fait l’objet de deux synthèses totales. Ce travail traite de la synthèse de ces deux composés selon une stratégie reposant sur la formation finale du cycle diènediyne par couplages successifs de deux fragments de complexité équivalente : un fragment cyclopentanique (CyP) et un fragment époxydiyne (EdY). La synthèse du fragment CyP a été étudiée et certains points clés de la synthèse telles que la réaction de Baylis-Hillman ou la formation stéréosélective d’éthers d’énols de triflate à partir d’un céto-aldéhyde ont été développés. Cette réaction a été étendue à d’autres systèmes β-dicarbonylés ainsi qu’aux céto-sulfones et céto-phosphonates avec un contrôle total de la stéréochimie Z du triflate de vinyle formé. La synthèse du fragment EdY a également été réalisée impliquant notamment l’addition d’un anion oxiranique sur un carbonyle ainsi que la réduction diastéréosélective de l’α,β-époxycétone ainsi formée. Une version asymétrique de la synthèse des fragments CyP et EdY a été réalisée suivant une stratégie de résolution enzymatique. Des essais préliminaires de couplage de précurseurs des fragments CyP et EdY ont été effectués
Dienediynes consist in a series of natural compounds exhibiting similar structures and antitumor and antibiotic activites. One of these compounds, neocarzinostatin (NCS), a protein stabilized compound, was extensively studied for its antitumor properties and even applied to clinical use. Due to its unstability, only a single synthesis has so far been achieved. Another dienediyne, N1999-A2, structurally similar to NCS, exhibit similar antibiotic activities and was synthesized twice. This work deals with the total synthesis of both natural compounds according to a strategy that relies on the final formation of the dienediyne core by successive cross-coupling of two fragments: a cyclopentane fragment (CyP) and an epoxydiyne fragment (EdY). The synthesis of the CyP fragment was studied and several key reactions were specifically developed, such as the Baylis-Hillman reaction or the stereocontrolled formation of Z vinyl triflate from a keto-aldehyde. The latter reaction was extended to several β-dicarbonylated systems and to keto-sulfones and keto-phosphonates with a full Z control of the so-formed vinyl triflate. The synthesis of the EdY fragment was performed following a new sequence including a new reaction i. E. Oxirane anion acylation and diastereoselective reduction of the so-formed α,β-epoxyketone. Asymmetric versions of both CyP and EdY syntheses were achieved, based on enzymatic resolution strategy. Furthermore, preliminary results were obtained for the cross-coupling of CyP and EdY fragments precursors

La majeure partie de ces travaux de thèse a concerné la mise au point d’une nouvelle synthèse totale du triptophénolide ainsi qu’une nouvelle synthèse formelle du triptolide, deux produits naturels aux propriétés biologiques variées. Le (-)-triptolide possède notamment une activité anti-tumorale prometteuse dans le domaine de la lutte contre le cancer. Cette synthèse est basée sur une étape clé de cyclisation cationique 6-endo-Trig. Après la synthèse de nombreux initiateurs de cyclisation ainsi que l’étude et l’optimisation de la réaction, une nouvelle cyclisation diastéréosélective de 1,3-dithiolanes allyliques en présence de TMSOTf a été découverte. A partir de la trans-décaline ainsi générée, les synthèses de nos produits naturels ont pu être complétées et constituent les synthèses les courtes décrites jusqu’alors. Le développement de nouvelles méthodologies a également été un axe de recherche de ces travaux de thèse. Les nombreuses méthodes mises à jour ont consisté en : la cyclisation chimiosélective et diastéréosélective de céto-époxydes pour former des cis-décalines, la cyclisation diastéréosélective de 1,3-dithiolanes allyliques pour former des trans-décalines, une préparation efficace de tétrahydrobenzofuranes sous irradiation micro-ondes au départ de tricétones, et enfin la C-acylation one-pot de 1,3-cycloalcanedione pour la préparation de β-tricétones mono- ou disubstituées en α de la cétone exocyclique
Most of this thesis work dealt with the development of a new total synthesis of triptophenolide as well as a formal synthesis of triptolide, two natural products exhibiting a wide range of biological properties. (-)-Triptolide possesses, in particular, a promising anti-tumoral activity in the fight against cancer. The synthesis developed was based on a cationic 6-endo-Trig cyclisation as the key step. Many initiators of cyclisation were synthesized followed by the study and the optimization of each cyclisation, which revealed a new diastereoselective cationic 6-endo-Trig cyclisation of an allylic 1,3-dithiolane with TMSOTf. The total synthesis was finally completed from the trans-decaline formed after cyclisation, and our total synthesis represents the most concise ever reported. The development of new synthetic methodologies was also an important part of this work. Many methods were discovered: the diastereoselective and chemoselective cyclisation of keto-epoxide to form cis-decalines, the diastereoselective cyclisation of allylic 1,3-dithiolanes to form trans-decalines, an efficient preparation of tetrahydrobenzofurans under the microwave irradiation of triketones, and finally, the one-pot C-acylation of cyclic 1,3-diones to prepare β-triketones mono- or disubstituted

Les chaînes polyhydroxylées, possédant des centres stéréogéniques contigus sont présentes dans un nombre important de molécules d'intérêt biologique. Nous nous sommes proposés de développer un accès convergent, rapide et stéréosélectif à ces cibles, basé sur l'utilisation de silacycles de taille moyenne (5 à 7 chaînons). Le silicium joue le rôle d'agrafe, reliant deux entités allyliques diversement fonctionnalisées. Il peut enfin être oxydé, révélant ainsi deux nouvelles fonctions alcools. Au cours de ce travail, nous nous sommes ainsi efforcés d'accéder stéréosélectivement à ces silacycles chiraux de différentes tailles. Nos investigations ont ainsi permis : - L'élaboration des silacycles par la synthèse régio- et stéréocontrôlée d'allylsilanes précurseurs, le cycle étant obtenu dans un second temps par métathèse cyclisante. - La fonctionnalisation stéréosélective de leur double liaison par voie électrophile qui a mis en évidence la réactivité particulière de ces substrats. - L'oxydation des liaisons carbone-silicium afin d'accéder aux motifs polyhydroxylés. L'accès à des silacycles possédant jusqu'à 4 centres asymétriques contigus de stéréochimie définie a ainsi pu être réalisé rapidement (3 étapes). Les résultats obtenus permettent d'entrevoir les applications futures de ces silacycles dans la synthèse de molécules naturelles
Polyhydroxylated chains having adjacent stereogenic centers exist in a large quantity of biologically active molecules. We envisaged the development of an approach which is convergent, rapid and stereoselective for the synthesis of these targets. This convergent pathway reposes on the usi of medium size silacycles (5 to 7 membered ring). Silicon acts as a linker, between 2 allylic moieties which are differently functionalises. These can be oxidized generating 2 new alcohol functions. During this work, we tried to generate steraoselectively chiral silacycles of different silacycle. Thus wo could per form : - Elaboration of these silacycles by synthesis of regio- and stereocontrolled allylsilanes, cyclisation was achieved by ring-closing metathesis. - Stereoselective functionalisation of the double bond by an electrophilic pathway which underlined unusual reactivity of these substrats. - Oxydation fo C-Si bonds in order to synthesise hydroxyles moieties. The convergent syntheses of silacycles having up to 4 adjacent stereogenic centers was rapidly performed (3 steps). The results allow us to unveil future applications of these silacycles in the synthesis of natural molecules

Ce manuscrit décrit l’utilisation d’une réaction tandem asymétrique hétéro Diels-Alder/allylboration dans la synthèse de plusieurs produits naturels. Le motif hydroxyalkyl-dihydropyrane obtenu a permis d’accéder, selon l’aldéhyde engagé dans la réaction d’allylboration, à différentes molécules appartenant à la famille des Styryllactones. Il a été montré que l’utilisation du paraformaldéhyde permet d’obtenir des structures contenant une double liaison en α de l’hétéroatome du cycle, ce qui ouvre la voie à la synthèse d’autres molécules naturelles. Cette réaction tandem a également permis de synthétiser le fragment C₁₅-C₂₇ du macrocycle laulimalide ainsi que trois analogues stéréochimiques et structuraux. Enfin, des essais ont été menés pour synthétiser le deuxième fragment C₁-C₁₄ du laulimalide
He utilisation of an hetero Diels-Alder/allylboration asymmetric tandem reaction for the synthesis of several natural products, has been studied. It has been shown that the hydroxyalkylated dihydropyran unit, obtained frome this reaction, opens the access to different molecules from the Styryllactones’ family. It has been shown that the use of the paraformaldehyde during the process, makes possible the synthesis of natural products bearing a double bond adjacent to the heteroatom of the cycle. This tandem reaction has also been employed for the synthesis of the laulimalide’s C₁₅-C₂₇ fragment and three analogs. Finally, some tests have been managed for the second C₁-C₁₄ fragment’s synthesis

La présente thèse adresse plusieurs sujets dont les réactions « domino » du laboratoire et leurs utilisation en synthèse totale des produits naturelles à activité biologique importante. La réaction « domino » consiste dans une séquence de réactions en une étape, faisant intervenir un clivage oxydant, une cycloaddition [4 + 2] , une addition électrophile du plomb sur l'ene-acetal cyclique (éther d'énol tricyclique) formé, une expansion de cycle et finalement une acétylation réalisable avec un réactif, le Pb(OAc)4 ou même deux, l'PhI(OAc)2 et le Pb(OAc)4 en un seul pot. Un des objectifs était d'optimiser les réactions de type domino utilisant le Pb(OAc)4, puisque les stratégies de synthèses que nous avons ensuite entrepris étaient basées sur la construction des noyaux cyclohexaniques convenablement substitués. L'objectif central de ma thèse a été la synthèse totale de l'Iridal et de l'acide Galbanique, deux composés A-seco terpéniques, jamai! s synthétisés, en employant la réaction « domino » comme réaction clé pour la formation des structures cyclohexaniques de ces composés. Pour la synthèse de l'acide Galbanique, nous avons opté pour l'utilisation de la (R)–pulégone comme produit de départ, suite à des difficultés rencontrées dans la construction de la double liaison exocyclique tetrasubstituée. En fait, la synthèse a été courte, et efficace jusqu'à la dernière étape, le couplage de la coumarine avec le noyau cyclohexanique. Cette dernière étape s'est avérée problématique, et nous avons de nouveaux fait appel aux micro-ondes. La synthèse de l'antipode de l'acide galbanique nous a permis de confirmer la première structure proposée par Bagirov en 1980 et aussi la configuration absolue. L'Iridal (molécule mère de la famille «iridaceae» et plusieurs autres membres), avec des valeurs IC50 comparables à celles du taxol et de la doxorubicine et moins affectés par des lignées cancéreuses qui développent une résistance multi-drogues, ainsi que des analogues synthétiques, ont été abordés avec succès. Ces cibles ont été choisies pour l'emploi effectif des stratégies de synthèse de cyclohexanes hautement substitués, déjà développées au laboratoire dans la synthèse taxoïde. Le présent travail a permis la construction énantiosélective de plusieurs membres de la famille des iridals, et aussi des analogues de toutes sorte dans les séries iridal et acide galbanique, secodriol, secodrial etc.

Les glucosinolates sont des composés thio-b-D-glucopyranosiques anioniques de structure originale présentsdans de nombreux végétaux, essentiellement dans la famille des crucifères. Les glucosinolates sont hydrolysés parune enzyme appelée myrosinase (thioglucoside glucohydrolase E.C. 3.2.3.147.) Le système myrosinase-glucosinolate est un couple enzyme-substrat que nous avons cherché à mieux comprendre et développer. Aussi l'inefficacité des méthodes classiques envers certaines molécules hétéroaromatiques et la quantité restreinte de recherches effectuées sur ce sujet nous a encouragé à vouloir développer de nouvelles voies de synthèse de glucosinolates. Les nouveaux analogues de glucosinolates avec un aglycone modifié ont été synthétisés. Un analogue hétéroaromatique soumis en test a été reconnu et hydrolysé par la myrosinase. En cette façon, une indépendance du mécanisme de reconnaissance par la myrosinase de la taille d'aglycone a été démontrée. Certains de nouveaux analogues avec un aglycone modifié, obtenus en remplaçant le thioglucose par un groupement thioéthyle, ont montré très bonne activité inhibitrice envers myrosinase. Les produits principaux de la dégradation enzymatique - des isothiocyanates et leurs thioadduits correspondants au glucosinolates obtenus auparavant ont été synthétisés. Les tests contre Plasmodium falciparum, le parasite causant le paludisme, ont montré une activité antipaludéenne de ces isothiocyanates du même rang qu'un des médicaments actuellement très largement utilisées. Une méthode de la synthèse des glucosinolates complètement nouvelle, efficace et simple a été mise au point. Cella ouvre de nouvelles possibilités pour la synthèse des glucosinolates sensibles aux conditions habituelles de la synthèse. Cette nouvelle méthode a été aussi appliquée à la synthèse des promettants et très peu étudiés. Egalement, une nouvelle voie d'approche aux glucosinolates thiofunctionalisés a été développée avec succès.

Les travaux exposés dans cette thèse sont relatifs : 1) à l'éthoxy-l cyclopropanol : sa condensation avec les acétyléniques métallés conduit aux cyclopropanols propargyliques qui, après réduction et silylation permettent d'obtenir des silo­xy-l vinyl-l cyclopropanes subissant par thermolyse l'extension de cycle C3 ---> C5 en éthers d ‘énols silyliques de cyclopentanones alkylables en cyclopentanones α, ʓ-disubstituées. Selon ce schéma réactionnel, nous avons pu réaliser la synthèse totale de la désoxy-ll prostaglandine E₂, produit naturel à propriétés hypotensives ; 2) à l'hydroxy-l cyclopropanecarboxaldéhyde : protégé sous forme d'éther silylique ou tétrahydropyrannylique, ce synthon permet un accès relativement aisé aux siloxy-l vinyl-l cyclopropanes alkylés sur la double liaison du vinyle et pouvant donc par thermolyse puis par simple hydrolyse ou déhydrosilylation conduire respectivement à des cyclopentanones et cyclopenténones α, ʓ-disubsti­ tuées en évitant ainsi l'alkylation délicate des éthers d’énols silyliques de cyclopentanones. Une application à la synthèse de la Dicranénone A, cyclopenténone α’, ʓ’-disubstituée, produit naturel possédant des activités antibiotiques a été réalisée à partir de ce synthon
The aim of this thesis is the synthetic applications of two peculiar cyclopropanols : l) The l-ethoxycyclopropanol, is converted into propargylic cyclopropanols upon treatment with acetylenic magnesium bromide or lithium. Hydride reduction and O-silylation lead to l-siloxy l-vinylcyclopropanes which undergo thermal C3 ---> C5 ring enlargement into l-siloxycyclopentenes ; then , these enol ethers are regiospecifically alkylated into 2, 3-disubstituted cyclopentanones. This scheme is illustrated by the total synthesis of ± ll-deoxypros­taglandin E₂ methyl ester. 2) The l-hydroxycyclopropanecarboxaldehyde tetrahydropyranyl and silylated ethers provide l-siloxy-l-vinylcyclopropanes which, after thermal rearrangement lead directly to 2,3-disubstituted cyclopentanones and cyclopentenones upon hydrolysis or dehydrosilylation, so avoiding the quite delicate enol ether alkylation. Dicranenones, new fatty acids structurally similar to prostanoids and jasmanoids, having antimicrobial activity, are prepared from this new synthon

Ce travail developpe differentes strategies et tactiques pour la synthese stereoselective de produits naturels : la cis--irone et le laurene. Il est presente en deux parties. Dans la premiere, consacree aux syntheses diastereoselective et enantiospecifique de la cis--irone, deux strategies ont ete mises en oeuvre pour atteindre nos objectifs. Tout d'abord, une cyclisation intramoleculaire mettant en jeu une h-ene reaction thermique nous a permis d'ameliorer nettement le rendement de la synthese d'un intermediaire cle bicyclique de la ()-cis--irone. Apres plusieurs tactiques utilisant cette meme strategie, mais induites par les acides de lewis, un intermediaire bicyclique different a pu etre synthetise. Les tentatives infructueuses d'exploitation de ce compose ont ete expliquees par sa structure tridimensionnelle etablie par analyse aux rayons x. La deuxieme strategie, basee sur la protonation diastereoselective d'un enolate chiral, nous a permis de realiser avec une grande efficacite la premiere synthese totale enantiospecifique de la (+)-(2r,6s)-cis--irone. Dans la deuxieme partie, nous proposons une synthese enantiospecifique des (+) et ()-laurene imbriquant, de maniere complementaire, la methodologie de la h-ene reaction et l'utilisation des biocatalyseurs. Dans un premier temps, nous nous sommes familiarises avec les techniques des biotransformations en etudiant un screening d'enzymes hydrolytiques dans le cadre de la resolution cinetique de deux modeles a structure proche de celle du laurene. Le modele substitue par un gem-dimethyle a ete parfaitement resolu par la lipase pseudomonas sp. La specificite de cette enzyme pour notre substrat a pu etre etablie grace a la determination par cristallographie de la configuration absolue de l'alcool restant apres deracemisation. La mise en application de l'experience acquise, nous a permis d'obtenir par une sequence h-ene reaction diastereoselective / resolution enzymatique le (+)-laurene naturel et son enantiomere avec d'excellents exces enantiomeriques.

Durant la dernière décennie, la métathèse d’oléfines catalysée par les métaux de transition est devenue l’une des plus puissantes transformations organométalliques, permettant la formation de liaisons carbone-carbone en synthèse organique. En particulier, les réactions de fermeture de cycle par métathèse ou de métathèse croisée ont été très largement étudiées. Grâce au développement de catalyseurs robustes au ruthénium par Grubbs et al. , la métathèse est devenue un puissant outil dans la synthèse totale de produits naturels biologiquement actifs. En particulier les macrolactones, que l’ont peut synthétiser par création d’une liaison C-O ou d’une liaison C-C, sont un type de produit naturel biologiquement actif souvent rencontré dans la nature. Les synthèses de la spongidepsine, du leucascandrolide A et du collétodiol ont été réalisées en utilisant des réactions de métathèse d’oléfine comme étape-clé, ce qui a permis d’accéder facilement et rapidement à ces macrolactones. Le développement de métathèses d’oléfine chimiosélectives entre des 1,3-diènes et des oléfines partenaires a pu un donner un accès rapide à des diènes fonctionnalisés. Il a été montré en particulier que les réactions utilisant les diènamides étaient plus chimiosélectives que les esters dièniques. Cette réaction chimiosélective a été utilisé dans la synthèse du fragment polyènique de l’amphidinol. De même, ce type de réaction a pu conduire rapidement à la synthèse d’α-hydroxybutyrolactones, comme la muricatacine ou l’iso-cladospolide B. Les métathèses d’oléfines utilisant des diènamides se révèlent être alors une méthode de choix dans la synthèse de produits naturels contenant des motifs polyèniques.

Ce mémoire présente notre contribution à la synthèse totale de molécules actives sur le système nerveux central ainsi que les quelques outils méthodologiques qui nous ont été nécessaires. La première partie décrit les différentes synthèses totales réalisées. Dans un premier temps nous avons concentré nos efforts sur la synthèse de quelques alcaloi͏̈des mineurs du tabac isolés de Nicotiana tabacum tels que l'anabasine, l'anatabine et leurs dérivés N-méthylés. Le savoir-faire acquis a été mis en application pour la première synthèse énantiosélective du SIB-1508Y, composé en phase II d'étude clinique pour le traitement de la maladie de Parkinson. Nous nous sommes également intéressés à la synthèse totale de la lobeline et de quelques-uns de ses analogues structuraux isolés de Lobelia inflata tels que la sédamine et l'allosédamine. Dans une seconde partie nous exposons deux méthodologies mises au point lors de nos recherches. Le premier chapitre présente un nouvel accès à des alcools homoallyliques hétéroaromatiques chiraux par réduction énantiosélective des cétones correspondantes. Le second chapitre décrit la mise au point d'une nouvelle voie d'accès à des tétrahydropyridines énantioenrichies.

Au cours de notre étude, nous nous sommes intéressés à la synthèse de cycles oxygénés en combinant des réactions de cyclisation et métathèse croisée. Nous avons pour cela mis au point un processus tandem RCM/CM très efficace qui permet de synthétiser des lactones à cinq ou six chaînons et des dihydropyranes avec de bon rendements, tout en contrôlant la stéréochimie des doubles liaisons formées. Au cours de cette étude, nous avons décrit un nouveau réarrangement par métathèse cyclisante. Ces processus tandem ont été appliqués à l’obtention de produit naturels et nous avons réalisé une synthèse formelle racémique de l’acide néphrostéranique. La séquence est directe et permet de contrôler la stéréochimie relative des centres stéréogènes formés. La goniothalamine a également été synthétisée via un processus tandem régiosélectif, suivi d’une oxydation allylique. Enfin, la réaction de métathèse croisée a été appliquée à la synthèse de l’acide lyngbique et de ses dérivés hermitamides A et B. Ces produits sont obtenus avec de bons rendements et avec une stéréochimie sélective E de la double liaison. L’utilisation de la réaction de métathèse a donc permis la mise au point de nouveaux processus efficaces et faciles à mettre en œuvre ainsi que la synthèse de produits naturels présentant des propriétés biologiques

Ce mémoire est consacré aux réactions de cyclisations électrophiles énantiosélectives et diastéréospécifiques 5 endo d’acides carboxyliques bétagamma éthyléniques et d’hydroxamates pour fournir des halolactones et des halolactames. Dans une première partie, la synthèse et le screening de nouveaux complexes iodés d’amines chirales ont été examinés comme source d’halogène pour les réactions de cyclisations électrophiles 5-endo. Dans les meilleures conditions, des excès énantiomériques modérés (jusqu’à 45% de ee) ont été obtenus pour la iodolactonisation. La meilleure amine chirale testée est la ( )(1R,2S) N-méthyléphédrine avec les meilleurs excès énantiomériques obtenus lorsque seulement 0,4 équivalent d’iode est utilisé. La présence d’un complexe argentique chiral induit par la synthèse des complexes iodés chiraux s’est montrée indispensable à l’obtention de cette énantiosélectivité. Dans une seconde partie, la réaction de cyclisation électrophile diastéréospécifique d’acides carboxyliques béta,gamma éthyléniques optiquement purs a été examinée. Dans un premier temps, ces acides chiraux ont été synthétisés par la méthodologie mis au point par Evans, puis la cyclisation de ces acides a été réalisée avec obtention d’un seul diastéréoisomère. Cette méthodologie nous a permis d’obtenir des butyrolactones optiquement pures comportant un carbone tétrasubstitué en gamma ainsi qu’une lactone naturelle isolée d’une éponge marine. Dans une troisième partie, des butyrolactames ont été préparés par cyclisation 5-endo d’hydroxamates béta,gamma-éthyléniques. De plus une pyrrol-2-one a été isolée durant ces cyclisations et sa réactivité a été étudiée
This work deals with the enantioselective and diastereospecific 5-endo halogeno electrophilic cyclization reactions of betagamma ethylenic carboxylic acids and hydroxamates to give halolactones and halolactames. In the first part, the synthesis and screening of new chiral amine halogeno complexes were examined as halogen source for halogeno electrophilic cyclization reactions. Using these new complexes, moderate enantiomeric excesses were obtained in our best conditions (until 45% ee) for the iodo lactonizations. ( )(1R,2S) N-methylephedrine was found to be the best chiral amine tested, while the best enantiomeric excess was observed using 0. 4 equivalent of iodine. A presence of a chiral silver induce by the synthesis of the chiral halogeno complex was found to be crucial to obtain enantioselectivities. The mechanism of these enantioselective halogeno cyclizations was studied for the 5-endo cyclisations. In the second part, diastereospecific halo cyclizations of chiral beta,gamma ethylenic carboxylic acids were investigated. In a first step, chiral alphaalkyl betagamma-ethylenic carboxylic acids were prepared using Evans’ methodology. Then halo cyclizations of these different acids were carried out and only one diastereoisomer was isolated. This method allows us an easy preparation of enantiopur butyrolactones possessing a chiral quaternary carbon in gamma position. Furthemore, an application to a natural lactone synthesis, isolated from a sponge, was achieved. In the third part, butyrolactames were prepared using 5-endo halo cyclisation of beta,gamma-ethylenic hydroxamate. 5 phenyl 2H pyrrol-2-one was isolated from these cyclisations and its reactivity was examined

Ce travail se situe dans le domaine des substances naturelles. Il a ete consacre, d'une part, a la mise au point de nouvelles methodologies d'elaboration de briques moleculaires a methylene exocyclique et, d'autre part, a leur application a la synthese de la cis--irone. Dans la premiere partie, une sequence tandem h-ene reaction intermoleculaire/protodesilylation entre des allylsilanes isocycliques et le formol mettant en jeu deux acides de lewis complementaires a ete mise au point. Cette methodologie permet une synthese efficace d'alcools homoallyliques cycliques parmi lesquels le -cyclogeraniol. Le motif cyclogeranyle est de premiere importance puisque de nombreux produits naturels qui possedent cette structure dans leur squelette (ionones, carotenoides, etc. . . ) sont tres recherches pour leur interet industriel. Dans la deuxieme partie, pour induire une stereochimie cis, des cyclisations intramoleculaires s'appuyant sur l'experience precedemment acquise ont ete realisees. Les reactions catalysees n'ont pas donne les resultats escomptes. Cependant, les problemes rencontres ont ete mis a profit pour proposer une dephosphorilation selective d'un carbomethoxyphosphate d'enol a l'aide du fluorure de tetrabutylammonium (tbaf). De meme, lors de la methylenation suivant la methode de lombardo (ch#2br#2, zn, ticl#4), une reactivite tandem inedite de ce reactif a ete mise en evidence. Ceci a permis l'acces a un nor-sesquiterpene apparente a la famille des furodysanes, produits naturels presents dans les eponges marines. L'objectif souhaite a ete atteint en utilisant la regioselectivite induite par l'entite trimethylsilyle au cours d'une h-ene reaction thermique. Cette sequence a permis de proposer la synthese diastereoselective d'un intermediaire cle de la cis--irone avec une excellente amelioration du rendement. En suivant une suite sequentielle decrite dans la litterature, la synthese diastereoselective de la cis--irone est donc possible avec un rendement global de 31% a partir de l'ester de hagemann

Nous avons développé trois accès synthétiques performants à des cyclopentènones fonctionnalisées en exploitant des réactivités inattendues que nous avons découvertes. Nous avons aussi effectué la première synthèse d’isostères des flavaglines substitués par un groupement formylamino ou mésylamino en position 1b et ainsi démontré l’importance de l’hydroxyl en cette position pour la cytotoxicité de ces composés. De plus, nous avons aussi contribué à l’exploration du potentiel thérapeutique des flavaglines et d’un autre ligand des prohibitines, la fluorizoline, dans le traitement des cancers et de l’inflammation chronique des intestins, ainsi que dans la prévention des effets adverses des chimiothérapies au niveau cardiaque
We have developed three novel synthetizes of functionalized cyclopentenones based on unexpectedreactivities that we discovered.We also developed the first synthesis of flavaglines isostere substituted by a formylamino or mesylaminogroup on the position of 1b, and demonstrated the importance of a hydroxyl group on this position forcytotoxicity.Moreover, we contributed to the exploration of the therapeutic potential of flavaglines and another ligand ofprohibitins, fluorizoline, in the treatment of cancers and intestinal chronic inflammation, and also in theprevention of the cardiac adverse effects in anticancer treatments

Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle méthode de synthèse et l’établissement de plusieurs synthèses totales de produits naturels poly-oxygénés d’intérêt biologique et médicinal. En particulier, nous décrirons la première synthèse de l’antibiotique antitumoral basidalin comportant une structure unique (chapitre 2). Originalement isolé d’une éponge terrestre en 1983, basidalin est le seul et unique produit naturel possédant un motif tétronamide. De plus, il a démontré des activités antitumorales in vitro et in vivo significatives. Ces attributs ont attiré l’attention des communautés de chimistes de synthèse et médicinale depuis environ trois décennies. Bien que plusieurs approches aient été rapportées dans la littérature, aucune d’entre-elles n’a permis de fournir la basidalin. Afin de surmonter ce défi, une méthode précédemment développée dans le groupe du professeur Boukouvalas a été judicieusement appliquée prouvant ainsi sa haute efficacité. Ainsi, nous avons complété la première synthèse de la basidalin avec un rendement global de 39% pour 5 étapes incluant seulement 3 purifications par chromatographie. Le chapitre 3 concerne le développement d’un procédé de catalyse au fer pour l’installation de substituants carbonés à la position  d’un buténolide, et son application pour la première synthèse d’un antibiotique marin, I’enhygrolide A. Plus spécifiquement, nous avons démontré que le groupement pivalate, jusqu’ici inexploré, est supérieur au triflate en tant que partenaire électrophile dans la réaction de couplage croisé avec des réactifs de Grignard catalysé au fer. Cette découverte aura permis la préparation efficace de I’enhygrolide A en 5 étapes (54%) à partir de produits commerciaux. Dans le chapitre 4, nous décrirons l’élaboration d’une méthode pour la construction d’un composé antitumoral rare de la famille des acétogénines, caractérisé par un motif –(2-hydroxyalkyl)––hydroxybuténolide. La puissance de cette méthodologie a été démontrée par la première synthèse de la donnaienin A. Notre voie de synthèse est convergente (total de 24 étapes, séquence linéaire la plus longue de 15 étapes, rendement global de 6,5%) offrant une flexibilité synthétique considérable pour de futures applications. Finalement, nous avons développé une séquence réactionnelle nouvelle et efficace pour la synthèse de furo[2,3-b]chromones. Ce procédé implique une réaction de cycloaddition/cyclo-inversion de Diels-Alder régiocontrôlée entre un oxazole et une ynone. Elle est suivie par une réaction in situ d’addition/élimination d’oxa-Michael fournissant les furo[2,3-b]chromones avec, de manière générale, de haut rendements. Son utilité a été démontrée lors de la première synthèse du bothriofuran A, accomplie en 5 étapes (rendement global de 27%).
Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle méthode de synthèse et l’établissement de plusieurs synthèses totales de produits naturels poly-oxygénés d’intérêt biologique et médicinal. En particulier, nous décrirons la première synthèse de l’antibiotique antitumoral basidalin comportant une structure unique (chapitre 2). Originalement isolé d’une éponge terrestre en 1983, basidalin est le seul et unique produit naturel possédant un motif tétronamide. De plus, il a démontré des activités antitumorales in vitro et in vivo significatives. Ces attributs ont attiré l’attention des communautés de chimistes de synthèse et médicinale depuis environ trois décennies. Bien que plusieurs approches aient été rapportées dans la littérature, aucune d’entre-elles n’a permis de fournir la basidalin. Afin de surmonter ce défi, une méthode précédemment développée dans le groupe du professeur Boukouvalas a été judicieusement appliquée prouvant ainsi sa haute efficacité. Ainsi, nous avons complété la première synthèse de la basidalin avec un rendement global de 39% pour 5 étapes incluant seulement 3 purifications par chromatographie. Le chapitre 3 concerne le développement d’un procédé de catalyse au fer pour l’installation de substituants carbonés à la position  d’un buténolide, et son application pour la première synthèse d’un antibiotique marin, I’enhygrolide A. Plus spécifiquement, nous avons démontré que le groupement pivalate, jusqu’ici inexploré, est supérieur au triflate en tant que partenaire électrophile dans la réaction de couplage croisé avec des réactifs de Grignard catalysé au fer. Cette découverte aura permis la préparation efficace de I’enhygrolide A en 5 étapes (54%) à partir de produits commerciaux. Dans le chapitre 4, nous décrirons l’élaboration d’une méthode pour la construction d’un composé antitumoral rare de la famille des acétogénines, caractérisé par un motif –(2-hydroxyalkyl)––hydroxybuténolide. La puissance de cette méthodologie a été démontrée par la première synthèse de la donnaienin A. Notre voie de synthèse est convergente (total de 24 étapes, séquence linéaire la plus longue de 15 étapes, rendement global de 6,5%) offrant une flexibilité synthétique considérable pour de futures applications. Finalement, nous avons développé une séquence réactionnelle nouvelle et efficace pour la synthèse de furo[2,3-b]chromones. Ce procédé implique une réaction de cycloaddition/cyclo-inversion de Diels-Alder régiocontrôlée entre un oxazole et une ynone. Elle est suivie par une réaction in situ d’addition/élimination d’oxa-Michael fournissant les furo[2,3-b]chromones avec, de manière générale, de haut rendements. Son utilité a été démontrée lors de la première synthèse du bothriofuran A, accomplie en 5 étapes (rendement global de 27%).
This thesis describes the development of new synthetic methods and the establishment of streamlined total syntheses of densely functionalized oxacyclic natural products of biological and medicinal interest. In particular, we describe the first synthesis of the structurally unique antitumor antibiotic basidalin (Chapter 2). Originally isolated from a terrestrial fungus in 1983, basidalin is the first and only natural product known thus far to possess a tetronamide motif. In addition, basidalin displays significant antitumor activity in vitro and in vivo. These attributes have captured the interests of the synthetic and medicinal chemistry communities for over three decades. Notwithstanding the several approaches reported in the literature, none of them were successful in delivering even traces of basidalin. To overcome this challenge, advantage of previously conveyed technology by the Boukouvalas group was taken to judiciously design a strategy that proved highly effective. Indeed, we were able to synthesize basidalin in 39% overall yield after 5 steps and only 3 purifications by chromatography. Chapter 3 concerns the development of a new, iron-catalyzed process for installing carbon substituents onto the –position of the butenolide ring and its application to the first synthesis of the marine myxobacterial antibiotic enhygrolide A. Specifically, we have shown that the hitherto unexplored butenolide pivalates are superior to triflates as electrophilic partners in iron-catalyzed sp2-sp3 cross-coupling with Grignard reagents. This discovery, combined with a tactically sound synthesis plan, enabled enhygrolide A to be prepared with high overall efficiency (54%) in 5 steps from commercial chemicals. In Chapter 4 we describe a new methodology for constructing a rare type of antitumor annonaceous acetogenins, characterized by an –(2-hydroxyalkyl)––hydroxybutenolide motify. The power of this methodology was demonstrated by the first synthesis of such an acetogenin, namely donnaienin A. Our route is convergent (24 steps in total, longest linear route: 15 steps, 6.5% yield) offering considerable synthetic flexibility for future applications. Finally, we have developed a new and efficient tandem reaction sequence for the synthesis of furo[2,3-b]chromones. This process involves regiocontrolled oxazole−ynone Diels−Alder cycloaddition/cycloreversion followed by in situ oxa-Michael addition/elimination to deliver furo[2,3-b]chromones in generally high yields. Its utility was demonstrated by the first synthesis of a furo[2,3-b]chromone natural product (bothriofuran A), accomplished in 5 steps (27% overall).
This thesis describes the development of new synthetic methods and the establishment of streamlined total syntheses of densely functionalized oxacyclic natural products of biological and medicinal interest. In particular, we describe the first synthesis of the structurally unique antitumor antibiotic basidalin (Chapter 2). Originally isolated from a terrestrial fungus in 1983, basidalin is the first and only natural product known thus far to possess a tetronamide motif. In addition, basidalin displays significant antitumor activity in vitro and in vivo. These attributes have captured the interests of the synthetic and medicinal chemistry communities for over three decades. Notwithstanding the several approaches reported in the literature, none of them were successful in delivering even traces of basidalin. To overcome this challenge, advantage of previously conveyed technology by the Boukouvalas group was taken to judiciously design a strategy that proved highly effective. Indeed, we were able to synthesize basidalin in 39% overall yield after 5 steps and only 3 purifications by chromatography. Chapter 3 concerns the development of a new, iron-catalyzed process for installing carbon substituents onto the –position of the butenolide ring and its application to the first synthesis of the marine myxobacterial antibiotic enhygrolide A. Specifically, we have shown that the hitherto unexplored butenolide pivalates are superior to triflates as electrophilic partners in iron-catalyzed sp2-sp3 cross-coupling with Grignard reagents. This discovery, combined with a tactically sound synthesis plan, enabled enhygrolide A to be prepared with high overall efficiency (54%) in 5 steps from commercial chemicals. In Chapter 4 we describe a new methodology for constructing a rare type of antitumor annonaceous acetogenins, characterized by an –(2-hydroxyalkyl)––hydroxybutenolide motify. The power of this methodology was demonstrated by the first synthesis of such an acetogenin, namely donnaienin A. Our route is convergent (24 steps in total, longest linear route: 15 steps, 6.5% yield) offering considerable synthetic flexibility for future applications. Finally, we have developed a new and efficient tandem reaction sequence for the synthesis of furo[2,3-b]chromones. This process involves regiocontrolled oxazole−ynone Diels−Alder cycloaddition/cycloreversion followed by in situ oxa-Michael addition/elimination to deliver furo[2,3-b]chromones in generally high yields. Its utility was demonstrated by the first synthesis of a furo[2,3-b]chromone natural product (bothriofuran A), accomplished in 5 steps (27% overall).

Ce travail développe différentes stratégies pour la synthèse énantiosélective de sesquiterpènes naturels à partir de chirons obtenus par biocatalyse. La première partie est consacrée aux premières synthèses énantiosélectives de la kopéoline, et de la kopéolone. La synthèse de la structure décrite de la kopéoline est réalisée, les composés ont été entièrement caractérisés. Les résultats montrent que les structures reportées n'ont pas été correctement assignées, et suggèrent une mauvaise attribution des stéréocentres au cours de l'isolement des produits naturels. Ainsi, deux nouvelles structures sont proposées. Les synthèses totales de ces deux dernières structures ont également été réalisées et ont permis de confirmer la révision structurelle et de caractériser complètement ces produits naturels tout en élucidant leurs configurations absolues inconnues jusqu'alors.La seconde partie aborde la synthèse du siphonellinol D selon une méthodologie convergente d'une partie Est et d'une partie Ouest. Les deux énantiomères d'un chiron ont été obtenus par dédoublement cinétique enzymatique avec des rendements élevés et d'excellentes énantiosélectivités. À partir de l'énantiomère (1S, 6R), la synthèse de la partie Est est rapportée. Malheureusement, une première méthodologie employant l'énantiomère (1R, 6S) n'a pas permis l'obtention de la partie bicyclique Ouest. Une seconde méthodologie utilisant le géraniol comme substrat a permis l'accès à la partie Ouest du siphonellinol D sous forme racémique. Une réaction de couplage entre ces deux parties a été réalisée avec succès permettant d'envisager de manière optimiste la synthèse du siphonellinol D par ce chemin synthétique
This work deals with different strategies used in the course of the enantioselective synthesis of natural sesquiterpenes starting from an enantiopure building block obtained by biocatalysis. The first part is dedicated to the first enantioselective syntheses of kopeolin, and kopeolone. The synthesis of kopeolin was achieved and compounds have been fully characterized. The results showed that the reported structures were not assigned correctly, and suggest an initial structural misassignment during the isolation of the natural products. Thus, two new structures for kopeolin and for kopeolone are proposed. The enantioselective total syntheses of these two proposed structures have been achieved and permitted to confirm the structural revision and to fully characterize these natural products while elucidating their hitherto unknown absolute stereochemistries.The second part is dedicated to the synthesis of siphonellinol D with a convergent methodology of the Eastern part and the Western part. Both enantiomers of this building block were obtained by an enzymatic kinetic resolution in high yields and excellent enantioselectivities. Starting from the (1S, 6R) enantiomer, the synthesis of the Eastern part of Siphonellinol D is reported. Unfortunately, a first methodology using the use of the (1R, 6S) enantiomer failed. A second methodology using geraniol as starting material led to the racemic Western part of siphonellinol D. A coupling reaction were successfully performed allowing us to consider the synthesis of siphonellinol D by this synthetic pathway as optimistic

Cette thèse repose essentiellement sur la synthèse, l’évaluation biologique, et l’étude de la stabilité métabolique d’analogues fluorés de quatre produits naturels issus de Goniothalamus (goniothalamine, goniodiol, goniotriol, et howiinol A) possédant une activité cytotoxique intéressante. Tout d’abord, afin de mieux comprendre les effets du fluor sur les propriétés physiques, physico-chimiques et biologiques de molécules à visée thérapeutique, une étude statistique a été réalisée à partir d’une base de données de produits bioactifs répertoriés dans la littérature de 1990 à 2008. Nous avons ensuite effectué la synthèse d’analogues fluorés de ces quatre styryllactones. Leur activité cytotoxique a été évaluée sur différentes lignées tumorales. Leur stabilité vis-à-vis du métabolisme oxydatif a été étudiée en présence de systèmes catalytiques biomimétiques. La dernière partie est consacrée à une étude méthodologique de synthèse, l’insertion stéréosélective de dérivés diazocarbonylés dans des fonctions acides. Les réactions, réalisées dans les alcools fluorés, sont efficaces et ne nécessitent aucun catalyseur
This thesis is focused on the synthesis, the biological evaluation, and the study of the metabolic stability of four natural products isolated from Goniothalamus (goniothalamin, goniodiol, goniotriol, and howiinol A) which exhibit interesting cytotoxic activity. In order to better understand the effects of fluorine on physical, physico-chemical, and biological properties of bioactive compounds, we first realized a statistical study from a knowledge database of bioactive compounds reported on literature from 1990 to 2008. We next proposed the synthesis of fluorinated analogues of these four styryllactones. Cytotoxicity was next evaluated against differents cancer cell lines. Their stability toward oxidative metabolism was studied in presence of biomimetic catalytic systems. The last part is dedicated to a methodological study about the stereoselective insertion of diazocarbonyl derivatives into acidic functions. The reactions, achieved in fluorinated alcohols, were efficient and didn’t need any catalyst

Il y a maintenant plus d’un siècle, Irma Goldberg et Fritz Ullmann établissaient les fondements de la catalyse au cuivre en décrivant par l’intermédiaire de plusieurs publications que l’arylation de divers nucléophiles pouvait être réalisée en présence de cuivre métallique. Le potentiel indéniable de cette découverte n’a toutefois été que très peu exploité au cours du 20ème siècle. Il faut attendre l’aube du 21ème siècle pour voir la catalyse au cuivre réellement renaître suite à la mise au point de systèmes catalytiques généralement basés sur un sel de cuivre(I), un ligand bidentate et une base inorganique, systèmes permettant l’emploi de conditions de réaction plus douces.Ces récentes avancées ont logiquement ouvert la voie au développement de nouvelles transformations, ainsi qu’à l’implémentation jusque-là plutôt rare d’étapes cupro-catalysées en synthèse totale de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Les couplages de Ullmann et Goldberg modernes permettent en effet d’aborder sous un angle différent la formation de certaines liaisons clés en chimie des substances naturelles, ce qui a permis la mise en place dans ce domaine de nouvelles approches rétrosynthétiques innovantes et, in fine, la préparation efficace et convergente de nombreuses molécules naturelles complexes.Dans ce contexte, les recherches réalisées au cours de cette thèse se sont tout d’abord et principalement focalisées sur le développement d’une nouvelle approche dite par “blocs” pour la formation de macrocycles naturels et/ou biologiquement actifs. Cette stratégie a été appliquée à trois composés différents :la paliurine E, un macrocycle naturel appartenant à la famille des alcaloïdes cyclopeptidiques, le zotiraciclib, un principe actif macrocyclique actuellement en phase clinique pour le traitement de certains cancers, et la marchantine I, un composé bisbibenzylique naturel. Parallèlement, un second sujet indépendant s’inspirant d’une réaction d’alcénylation cupro-catalysée de cyanamides mise au point dans notre laboratoire a également été étudié, et a conduit au développement d’une réaction de métathèse d’oléfines pour la préparation d’une nouvelle classe de cyanamides :les N-alcényl-cyanamides cycliques.
Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail développe différentes stratégies et tactiques pour la synthèse énantiosélective de carbosucres et de produits naturels à partir de briques moléculaires énantiopures obtenues par dédoublement enzymatique de cétones cycliques à 5 chaînons. Il est présenté en 3 chapitres. Le premier chapitre est consacré à la synthèse énantiosélective de carbosucres inédits. Le second chapitre aborde les synthèses énantiosélectives du (-)-acétate de tochuinyle, du (-)-acétate de dihydrotochuinyle et de la (+)- -cuparènone, trois sesquiterpènes naturels de la famille des Cuparanes possédant deux centres quaternaires contigus sur le cycle à 5 chaînons. Le troisième chapitre est consacré à la synthèse énantiosélective du (-)- -herbertènol, (-)-herbertènediol et du (+)-1,14-dihydroxyherbertène, sesquiterpènes naturels de la famille des Herbertanes
This work deals with different strategies and tactics used in the course of the enantioselective synthesis of carbasugars and natural products starting from enantiopure building blocks obtained by enzymatic resolution of five-membered ring ketones. It is presented in three chapters. The first one is dedicated to the enantioselective synthesis of new carbasugars 3-Methylcarbapentofuranose derivatives). The second chapter is dedicated to the enantioselective synthesis of (-)-tochuinyl acetate, (-)-dihydrotochuinyl acetate and (+)- -cuparenone, three natural aromatic sesquiterpenes of the Cuparane family containing two adjacent quaternary carbon centers in the cyclopentane ring. The third chapter is dedicated to the enantioselective synthesis of (-)- -herbertenol, (-)-herbertenediol and (+)-1,14-dihydroxyherbertene, natural aromatic sesquiterpenes of the Herbertane family

Les insectes sont connus pour leur forte résistance aux microorganismes, ce qui est principalement dû à leur réponse immunitaire innée efficace mettant notamment en jeu différentes familles de peptides antimicrobiens. Nous avons recherché chez les insectes des molécules non-peptidiques antimicrobiennes qui pourraient compléter naturellement cette réponse immunitaire de l’insecte. Dans ce travail nous décrivons l’isolement par pharmacoguidage d’une substance naturelle antimicrobienne à partir de l’espèce Harmonia axyridis. Cette coccinelle biosynthétise le Z-1,17-diaminooctadéc-9-ène, également appelé harmonine, dont nous avons pour la première fois mis en évidence ses propriétés antimicrobiennes. Par une étude de la relation de structure-activité de diverses α,ω-diamines nous avons déterminé quels éléments structuraux sont essentiels à l’activité biologique de la diamine naturelle. Nous basant sur des degrés de liberté de substitution autour de cette molécule active nous avons conçu des polyamines originales, qui ont une activité biologique accrue par rapport à la diamine naturelle ; elles ont été construites autour d’un squelette hydrocarboné ramifié. Nous avons également conçu des analogues rigidifiés de ces polyamines, qui sont construites autour d’un cycle tétrahydrofurane central, des THF-polyamines. Elles gardent les mêmes activités antibactériennes que les polyamines les plus actives. Contrairement à celles-ci, elles ont perdu toutes leurs propriétés cytotoxiques, déterminées par des tests d’hémolyse. Ainsi nous avons pu augmenter l’indice thérapeutique de ces polyamines par rapport à celui de l’harmonine, diamine naturelle d’insecte
Insects are famous for their strong resistance against invading microorganisms. Their immune response is based on a diverse set of inducible antimicrobial peptides. We addressed the question of whether there are other non-peptidic antimicrobial molecules reinforcing the immune response of the insects. In this work we describe the characterization of an antimicrobial diamine, which was isolated using a bioassay guide, from the coccinellid species Harmonia axyridis. This beetle biosynthesises the Z-1,17-diaminooctadec-9-ene, also called ‘harmonine’. It is the first time that the antimicrobial activities of this substance have been described. The chemical synthesis of diverse α,ω-diamines allowed for a detailed analysis of the structure-activity relationship of this family of compounds. This study showed which structural elements are essential for their biological activity. We showed that the active molecules could be diversely substituted at their central part; leading from this, novel polyamines, based on a branched hydrocarbon skeleton, were designed. These have an increased activity compared to the isolated natural diamine. We also describe the novel construction and synthesis of rigidified analogues of the polyamines, which are based on a tetrahydrofuran heterocycle. These THF-amines are endowed with the same activities as the most potent polyamines of these series. Unlike the polyamines based on a branched hydrocarbon part, the THF-amines show no cytotoxic properties as proved by hemolytic tests. The therapeutic index of the polyamines is increased as compared to harmonine

Ce travail décrit une méthode générale de préparation de diènes conjugués de stéréochimie E et (E, E), qui a été développée par thermolyse-éclair des dioxydes de dihydro-2, 5 thiophènes monosubstitués et disubstitués. Ces derniers sont eux-mêmes engendrés thermiquement par une réaction de rétro Diels-Alder. Ce procédé permet d'obtenir des diènes conjugués E et E, E avec une excellente pureté stéréoisomérique, en général supérieure à 95%. L'application de cette méthode à la synthèse de phéromones sexuelles d'insectes a été effectuée et sa généralisation à la préparation sélective de triènes a été étudiée
This work describes a general method for the preparation of E and (E, E) conjugated dienes, which was developed by flash thermolysis of mono- and di-substituted-2, 5 dihydrothiophene-l, l-dioxides. These latters were themselves thermally generated by a retro Diels-Alder reaction. This process allows the obtention of E and (E, E) conjugated dienes with an excellent stereoisomeric purity, in general higher than 95%. An application of this method to the synthesis of insect sex pheromones was effected and its generalization to the selective synthesis of trienes was investigated

Ce manuscrit décrit des approches synthétiques de la benzosceptrine, pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) d'origine marine, via la création de liaisons C-N et une photodimérisation [2+2]. La synthèse totale de cette molécule originale et unique présente plusieurs challenges : la construction du motif benzo-bis-2-aminoimidazole et la synthèse régio- et stéréo-sélective du motif benzocyclobutanique. C’est dans ce but qu’une nouvelle méthodologie de diamination de 2-cyclohexènones par la 2-aminopyrimidine en présence du système catalytique fer/diiode/dioxygène a été mise au point et étendue aux 2-aminopyridines, chalcones et la chromone. L’application de cette méthode a permis d’achever la synthèse du motif benzo-bis-2-aminoimidazole de la benzosceptrine via l’installation de 4 liaisons C-N, en 6 étapes avec un rendement global de 28 % ; et d’explorer la réactivité de ce motif. La deuxième partie cyclobutanique a pu être réalisée grâce au développement d’une photodimérisation stéréo- et régio- sélective d’un acide (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylique. Bien que la synthèse totale de la benzosceptrine n’ait pas été achevée, ce travail nous a permis de préparer une chimiothèque de 50 dérivés simplifiés destinée aux évaluations biologiques. Ces évaluations en inhibition de kinases et en cytotoxicité ont mis en évidence un produit cytotoxique original et intéressant. Ce travail de recherche a donc permis d’avancer la synthèse de la benzosceptrine, de mettre au point une nouvelle méthode de diamination et de créer une chimiothèque de dérivés simplifiés d’un produit naturel
This manuscript describes synthetic approaches of benzosceptrin, a pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) isolated from a marine sponge, via C-N bond formation and a [2+2] photodimerization. Its synthesis presents the challenges of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety construction and the regio- and stereoselective synthesis of the benzocyclobutanic motif. With this objective, a new methodology of diamination of 2-cyclohexenones by 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridines in the presence of the very simple iron/iodine/dioxygen catalytic system has been developed. It was also extended to chalcones and chromone. The application of this method allowed the synthesis of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety of benzosceptrin via the formation of 4 C-N bonds, in 6 steps in an overall yield of 28 % and to explore the reactivity of some intermediates. The second cyclobutanic moiety has been completed thanks to the development of a stereo- and regioselective photodimerization [2+2] of a (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylic acid. Although the total synthesis of benzosceptrin was not achieved, this work allowed the preparation of a chemical library of 50 simplified derivatives for biological evaluations. Those evaluations in kinases inhibition and cytotoxicity helped to highlight an original and interesting cytotoxic product. This research permitted to progress the synthesis of benzosceptrin, to develop a new method of diamination and to create a chemical library of simplified derivatives of a natural product

Malgre les progres realises, grace a l'amelioration de la prevention, du depistage et de l'efficacite des traitements au cours des vingt cinq dernieres annees, le cancer est aujourd'hui la deuxieme cause pathologique de mortalite. Le developpement de medicaments plus efficaces est donc particulierement important. Ceci implique la mise au point de methodes generales de synthese totale ou d'hemisynthese, dans le but d'etablir une relation structure-activite. Ainsi, deux familles d'agents cytotoxiques, les 5,12-naphtacenequinones et les acetogenines d'annonaceae, ont ete etudiees. Les 5,12-naphtacenequinones qui sont des quinones tetracycliques, sont des composes peu decrits dans la litterature. Cependant, certains ont montre une activite biologique importante : ces composes possedent une capacite d'inhibition vis-a-vis des topoisomerases i et ii, enzymes essentielles a la replication de l'adn. Apres un rappel des proprietes et des mecanismes d'action des topoisomerases, la synthese d'analogues d'une naphtacenequinone isolee recemment, la saintopine, a ete etudiee. Une deuxieme partie concerne la synthese d'analogues d'acetogenines d'annonaceae, qui representent une famille originale de produits naturels. L'interet pour cette famille de produit est motive par leur potentiel biologique (cytotoxique, antitumoral, pesticide,). Cependant, des tests in vivo ont montre que leur activite est fortement limitee par leur toxicite. Afin d'augmenter la selectivite de ces molecules, la synthese de lactones et d'analogues d'acetogenines a ete realisee. Des tests biologiques (cytotoxicite, effet sur le cycle cellulaire) ont ete effectues sur ces deux familles d'agents cytotoxiques et ont permis d'etablir les premieres relations structure-activite.