Dissertations / Theses on the topic 'Polymères biocompatibles'

Dans la perspective d'applications biomédicales (traitement du cancer par hyperthermie magnétique, amélioration du contraste en IRM, extraction magnétique de cellules), les matériaux hybrides à base de nanoparticules superparamagnétiques d'oxyde de fer et de polymères biocompatibles font l'objet d'un intérêt croissant. Dans cette optique, nous avons greffé deux polymères biocompatibles sur des nanoparticules de maghémite (y-Fe203). Il s'agit de la poly(s-caprolactone) (PCL), un polyester hydrophobe et biodégradable, et du poly(oxyde d'éthylène) (POE), un polyéther hydrophile, facilement excrété de l'organisme et qui empêche l'adsorption de protéines sur les surfaces qu'il recouvre, augmentant ainsi leur temps de circulation dans le sang. Afin d'établir une forte cohésion interfaciale entre l'oxyde de fer et le polymère, différentes voies de greffage ont été explorées et optimisées. Suivant la voie utilisée, nous avons été capables d'obtenir des nanocomposites hydrophobes à forte teneur en PCL, jusqu'à 0,8 g/g de maghémite et présentant une taille de 60 ou 200 nm après dispersion dans un solvant organique. Des nanocomposites hydrophiles d'une taille de 50 nm dans l'eau et stables sur toute la gamme de pH ont été obtenus après recouvrement de la surface de la maghémite par du POE, en une seule étape. Pour des applications biomédicales in vivo, les extrémités des chaînes POE possèdent des groupement hydroxyle qui permettent d'y fixer des ligands capables d'interagir avec les récepteurs des cellules. En dernier lieu, nous avons obtenu des composites à teneur très élevée en POE (jusqu'à 8 g/g de maQhémite), suivant un procédé de polymérisation en émulsion inverse
Magnetic hybrid materials offer promising opportunities for biomedical applications, like cells magnetic separation, MRI contras!enhancement or cancer treatment via magnetic hyperthermia. A lot of efforts are made for tailoring the size, magnetic properties, biocompatibility or colloïdal stability of these particles. We decided to graf! two different biocompatible polymers onto maghemite nanoparticles (y­ Fe203). The first one is poly(s-caprolactone) (PCL), a hydrophobie and biodegradable polyester and the second one is poly(ethylene oxide) (PEO), a hydrophilic polyether which has the skill to prevent protein adsorption, increasing the plasma half-life of the particles after intravenous injection. Ln order to obtain a strong cohesion between the magnetic core and the polymerie,corona, severa! grafting routes have beer explored and optimized. We were thus able to obtain hydrophobie nanocomposites with high PCL amounts, up to 0. 8 g/g of maghemite, with hydrodynamic diameter equal to 60 or 200 nm depending on the grafting procedure. PEO coated hydrophilic nanocomposites, hydroxyl functionalized, with a hydrodynamic diameter of 50 nm and stable over the whole range of pH were aIso obtained in a one ste procedure. Such materials couId have potential in vivo applications after derivatization of the hydroxyl groups with molecules of biomedical interest. Inverse emulsion copolymerization of a PEO macromonomer and surface immobilized methacrylate groups was aIso shown to be an efficient way to coat magnetic particles with a hydroxyl-functionalized polymer. The amount of polymer in the material reached 8_glg of maghemite and the particles have an average diameter of 100 nm

Au cours de cette étude nous avons cherché dans un premier temps à synthétiser par voie électrochimique des polymères biocompatibles permettant d'améliorer l'adhésion puis la prolifération de cellules neuronales. Ainsi, parallèlement au travail de synthèse électrochimique, nous avons cherché à cultiver des neurones olfactifs matures, tout d'abord sur des substrats classiques, puis sur ces polymères électrodéposés. Nous nous sommes également attaché à caractériser ces cellules neuronales puis à étudier leur structure et leur morphologie. L'ensemble de cette étude se veut original puisque si l'importance de la surface d'accrochage a déjà été démontrée, la solution la plus couramment utilisée pour optimiser cette fixation est l'ajout d'une matrice extracellulaire comme le collagène ou la laminine et non le développement de supports polymères déposés par voie électrochimique. Dans un second temps, l'objectif de ce travail, combinant électrochimie et neurosciences, a consisté à développer un biocapteur original capable de différencier les odeurs. En effet, nous désirons fabriquer un " bio-nez " en utilisant un microsystème sur lequel nous pouvons déposer un polymère et faire croître des cellules neuronales olfactives susceptibles de réagir à un stimulus olfactif par une réponse électrique et une réponse ionique
During this study, we have first synthesized biocompatible polymers using electrochemistry in order to improve the adhesion and proliferation of neuronal cells. Thus, we have optimized the culture of mature olfactory neurons first on standard substrates, then on the electrodeposited polymers. We have also characterized these cells and study their structure and morphology. This study is original since extracellular matrix, such as collagen or laminin, are the most common used substrates contrary to electrodeposited polymers which are rarely used as culture substrate. The second part of this work combining electrochemistry and neurosciences consists in the elaboration of a biosensors destinated to recognize difrferent odours. Indeed, we want to elaborate a 'bio-nose' using a microsystem on which the polymer and the neurons can be fixed. Then, the neurons can grow on this microsystem and react to an olfactory stimulus by emitting an electronic and an ionic signal charasteristic of a particular odour

Les nanohybrides cœur-écorce réalisés par encapsulation de particules magnétiques dans des polymères biocompatibles et/ou biodégradables, sont largement utilisés dans des applications médicales et pharmaceutiques en phase aqueuse. Généralement, dans une première étape, les particules magnétiques sont obtenues en milieu aqueux et dans un second temps, le greffage du polymère sur des nanoparticules se fait quant à lui en milieu organique. Ce travail porte sur l'étude d'une nouvelle approche de synthèse des nanohybrides cœur-écorce afin d’éviter les effets néfastes des techniques de synthèse habituelles comme la perte importante des particules lors du lavage, l’agrégation irréversible des particules et le danger des matériaux pulvérulents à l’issue du séchage. Cette approche novatrice a été appliquée à l’obtention des nanohybrides cœur-écorce, en milieu aqueux (compatible avec une application médicale sans devoir effectuer un échange de solvant), à base de nanoparticules de maghémite γ-Fe2O3 et d’un polymère biocompatible et hydrophile, le polyéthylène glycol méthyl éther (mPEG). Deux procédés de synthèse sous chauffage classique, en deux étapes et en une étape respectivement, sont mis au point. Leur amélioration par procédé ″une étape″ sous chauffage micro-onde à reflux est également étudiée. Dans tous les cas, le greffage de mPEG, préalablement fonctionnalisé par introduction des groupes éthoxy silane, sur la surface de la nanoparticule de maghémite par formation d’une liaison covalente Fe-O-Si est mis en évidence par différentes méthodes de caractérisation. Des particules greffées de 20 nm, isolées et non agrégées, sont obtenues. Les procédés en une étape sont plus rapides pour obtenir le même taux de greffage (environs 15% en masse). En particulier, le procédé sous chauffage micro-onde à reflux permet d’avoir un gain de temps de 82% par rapport au procédé en deux étapes. De plus, des études par spectroscopie Raman et FTIR révèlent que le traitement micro-onde tend à se traduire par une meilleure cristallinité des particules. Les conditions expérimentales mises au point sont ensuite reproduites pour étudier un nanohybride biodégradable par greffage d’un nouveau copolymère biodégradable : le polyéthylène glycol méthyl éther-co-polyglyoxylate d’éthyle (mPEG-co-PGEt) sur la nanoparticule de maghémite. Pour réaliser cela, le copolymère obtenu par polymérisation anionique est d’abord fonctionnalisé pour le rend plus stable lors de son utilisation. Un taux de greffage de 5% en masse est obtenu après 1h de réaction. Cette étude est la première portant sur la synthèse et l’utilisation du mPEG-co-PGEt fonctionnalisé en tant que nouveau matériau. La nouvelle approche développée durant cette thèse permet de simplifier les procédés classiques et d’améliorer la qualité des produits obtenus. Elle est applicable à d’autres types de nanohybride cœur-écorce
Magnetic nanohybrids based on inorganic cores encapsulated by a biocompatible and/or biodegradable polymeric corona have been widely used in medical and pharmaceutical applications in aqueous medium. Generally, the magnetic nanoparticles are firstly obtained in aqueous medium and the grafting of polymer on the nanoparticles is then realized in an organic solvent. This work focuses on exploring a new approach to synthesis of core-corona structured nanohybrids in order to avoid the negative effects of classical synthesis techniques such as the significant loss of particles during washing procedures, the irreversible aggregation of particles and the danger of nano-powder materials after drying. This innovative approach was applied to obtain core-corona structured nanohybrids, based on maghemite nanoparticles and a water soluble, biocompatible polymer, polyethylene glycol methyl ether (mPEG), in aqueous medium (compatible with medical applications without further solvent exchange). Two synthesis methods, two-steps and one-step respectively, under classical heating, are developed. Their improvement by one-step microwave-assisted refluxing is also studied. In all cases, the grafting of mPEG, previously functionalized by introduction of silane ethoxy groups, on the surface of maghemite nanoparticle by forming a Fe-O-Si covalent bond is evidenced by different characterization methods. Grafted and isolated maghemite particles of 20 nm are obtained. It is obvious that one-step procedures give the same mPEG grafting amount (15% (w/w)) by using less reaction time. In particular, the one-step microwave procedure allows a time saving of 82% than the two-steps procedure. Moreover, Raman and FTIR spectroscopies reveal that microwave treatment tends to result in better crystallized particles. The experimental conditions developed are then reproduced to study a biodegradable nanohybrid by grafting a new biodegradable copolymer: polyethylene glycol methyl ether-co-poly(ethyl glyoxylate) (mPEG-co-PGEt) on the maghemite nanoparticle. A grafting amount of about 5% (w/w) is obtained after one hour reaction. This is the first investigation on the synthesis and the utilization of functionalized mPEG-co-PGEt as a new material. The new approach developed during this thesis allows to simplify the classical procedures and improve the product quality. It is applicable to other types of core-corona structured nanohybrids

Les systèmes à libération prolongée de principe actif constituent un enjeu thérapeutique dans le domaine pharmaceutique et vétérinaire. Ces systèmes présentent différents avantages comme une réduction de la fréquence d’administration permettant une meilleure observance du traitement ainsi qu’un apport optimisé de la dose thérapeutique. Des systèmes à base de principe actif hydrophobe, de polymère et de composé hydrosoluble, ont été élaborés selon différents procédés et ont été caractérisés. Les relations structure/fonctionnalité des différents systèmes ont été mises en évidences grâce à différentes techniques comme la spectroscopie Raman. Les structures, les mécanismes et le temps de libération de l’actif diffèrent selon la nature du polymère, la formulation et la technique de mise en forme. Ce travail fournit des éléments de compréhension et des outils méthodologiques utiles pour le développement de nouvelles formes galéniques à base de polymères biocompatibles, modulables en termes de taille, de temps de libération et de cible thérapeutique
Controlled release systems are a therapeutic challenge in the pharmaceutical and veterinary. These systems give advantages such as reduced frequency of administration for better observance and an optimized intake of the therapeutic dose. Systems based on hydrophobic active ingredient, polymer and water soluble compound, have been developed by various methods and have been characterized. The structure / functionality have been put into evidence through various techniques such as Raman spectroscopy. The structures, mechanisms and the release time depending on the type of polymer, formulation and shaping technique. This work provides elements of understanding and useful methodological tools for the development of new formulations based on polymeric matrix system, flexible in terms of size, time of liberation and therapeutic target

Ce travail de thèse s'inscrit dans un domaine de recherche actuellement en pleine expansion, celui des nanomatériaux stimulables. Il vise à concevoir de nouveaux matériaux biocompatibles et biodégradables par modification chimique contrôlée de polysaccharides pour le traitement de patients diabétiques. Le diabète est un problème de santé publique majeur qui affecte environ 250 millions de personnes dans le monde actuellement contre 30 millions il y a 20 ans. Cette maladie se traduit par un taux de glucose anormalement élevé dans le sang dû à un manque d'insuline. Cette protéine est habituellement injectée de manière sous-cutanée, 2 à 4 fois par jour. Les hydrogels/nanogels visés dans ce travail doivent donc être capables de libérer l'insuline en fonction du taux de glucose dans le sang. Ce projet comporte plusieurs volets : (i) la synthèse contrôlée de polysaccharides porteurs de groupements permettant la réticulation des polymères ainsi que des molécules sensibles au glucose , (ii) la synthèse et la caractérisation d'hydrogels et nanogels (en utilisant des liposomes comme nanoréacteurs)
This PhD thesis belongs to the area of stimuli-responsive materials, which have attracted a growing interest since several years. Its aim is to design biocompatible and biodegradable stimuli-responsive nanogels obtained from chemically modified polysaccharides to treat diabetic patients. These systems may be used to release insulin in a self-regulated manner. This common disorder of blood glucose regulation due to a lack of insulin is a major public health problem affecting about 250 millions of people in the world today, as compared to 30 millions twenty years ago. Patients diagnosed with insulin-dependent diabetes must take insulin by injecting themselves with a needle at least twice a day. The nanogels targeted in this work are thus expected to release insulin as a function of blood glucose concentration.This project will thus consist in the controlled synthesis of polysaccharides bearing cross-linkable groups and a sugar sensor. These biopolymers will be then used to prepare hydrogels and nanogels (using liposomes as nanoreactors)

L’objectif de ce travail à l’interface entre ERRMECe (Equipe de Recherche sur les Relations Matrice Extracellulaire-Cellules) et le LPPI (Laboratoire de Physicochimie des Polymères et des Interfaces) était de créer de nouveaux matériaux biocompatibles autosupportés à base de gel de Fibrine. De tels biogels présentent, en effet, des applications potentielles en ingénierie tissulaire. Une première approche consistant en la réticulation du gel de fibrine par la transglutaminase n’a pas permis une amélioration suffisante des propriétés visco-élastiques du gel. Une alternative a donc été d’associer à un réseau de fibrine, un réseau de poly(oxyde d’éthylène) (réseau POE) au sein d’une architecture de réseaux interpénétrés de polymères (RIP). Le réseau de fibrine est formé par hydrolyse enzymatique du fibrinogène catalysée par la thrombine. Le réseau POE est, quant à lui, réalisé par photoréticulation d’oligomère poly(oxyde d’éthylène) diméthacrylate (PEGDM) amorcée par l’Irgacure 2959. Le premier RIP est (RIP 550-5) élaboré à partir d’une solution contenant du PEGDM de masse molaire 550 g/mol à une concentration de 100 mg/mL et de fibrinogène à une concentration de 5 mg/mL dans du tampon Tris. Les différentes analyses (IR, DSC, Electrophorèse,…) montrent que, dans les conditions de synthèse mises au point, les deux réseaux se forment bien l’un en présence de l’autre. Le module de conservation du gel de fibrine augmente d’une centaine de pascals dans le gel de fibrine au mégapascal dans ce RIP 550-5. L’objectif d’améliorer les propriétés visco-élastiques du réseau de fibrine est donc atteint. De plus, le matériau est manipulable et possède de bonnes propriétés de réversibilité à la déshydratation. La modification de ce RIP 550-5 a ensuite été entreprise. En fonction de la proportion de fibrinogène, de la masse molaire du PEGDM et de l’action concertée ou antagoniste des enzymes présentes, thrombine et transglutaminase, la nature et les propriétés des RIP obtenus varient offrant ainsi une gamme de nouveaux matériaux biocompatibles. Ce travail représente une approche novatrice tant dans le domaine des biomatériaux que dans celui de l’enzymologie
This PhD project realized in close collaboration between a biochemistry team (ERRMECe - Equipe de Recherche sur les Relations Matrice Extracellulaire-Cellules), and a polymer laboratory (LPPI - Laboratoire de Physicochimie des Polymères et des Interfaces) was to create new biocompatible and handling materials based on fibrin gels for potential applications in tissue engineering. First, fibrin gels were cross-linked with an enzyme, transglutaminase, but it did not improve viscoelastic properties enough. A poly (ethylene glycol) network (POE network) was thus associated to the fibrin network into an interpenetrating polymer network architecture (IPN). The fibrin network is formed through a sol-gel transition induced by a fibrinogen enzymatic hydrolysis catalysed by thrombin. The POE network is synthesized by poly(ethylene glycol) dimethacrylate (PEGDM) oligomer cross-linking reaction initialized by Irgacure 2959 under UV radiations. A first IPN (named IPN 550-5) was elaborated from a pH 7. 4 Tris buffer solution containing 100 mg/mL PEGDM (molar mass of 550 g/mol) and 5 mg/mL fibrinogen. Different complementary analyses (IR, DSC, electrophoresis, …) showed that the two networks are generated one in presence of the other. In addition, the storage modulus is increased from one hundred Pascal for fibrin gel to one megapascal for IPN 550-5 both in a wet state. The improvement of fibrin network viscoelatic properties was thus achieved. In addition, the material is handling and shows good (re)hydration properties. Thus, the process was extended to other conditions. Varying the quantity of each polymer, the molecular mass of the synthetic polymer and controlling the concerted or antagonistic action of the used enzymes (thrombin and transglutaminase) result in the obtaining of different materials. This work represents a new approach in both biomaterials and enzyme fields

Le travail présenté dans cette thèse comporte deux parties distinctes mais qui toutes les deux portent sur les propriétés mécaniques de systèmes polymères, à savoir les films multicouches de polyélectrolytes et les élastomères cristaux liquides (ECL) secs et gonflés par un solvant nématique. Les expériences ont été effectuées à l’aide d’une technique originale de piézo-rhéologie réalisée au laboratoire, qui soumet les matériaux à des déformations de cisaillement ou de compression très faibles, dans une gamme de fréquence très large pouvant aller de 20 mHz jusqu’à 104 Hz. Les mesures ont toutes été faites dans le régime de réponse linéaire. La première partie de la thèse porte sur les propriétés mécaniques de films de polyélectrolytes appelés multicouches à croissance exponentielle. Elle présente les premières preuves expérimentales montrant que ces films ne sont ni des gels, ni des systèmes en couches comme on le pensait jusqu’à présent, mais des liquides constitués de complexes de polyélectrolytes en solution. Les films réticulés sont des gels mous (~104 Pa) dont la cinétique de formation est gouvernée par un seul mécanisme. La deuxième partie de la thèse porte sur les propriétés mécaniques des ECL nématiquesmonodomaines (ou uniaxes) à chaînes latérales à l’état sec puis à l’état gonflé par un cristal liquide nématique. Les résultats principaux se résument ainsi : a) le comportement mécanique peut simplement être décrit par le modèle de de Gennes et non pas par le concept de l’élasticité molle ou semi-molle, b) un gonflement progressif transforme l’élastomère supercritique en un gel présentant une transition du premier ordre puis en un gel supercritique lorsque le gonflement est total, c) la statistique des chaînes n’est pas gaussienne, d) le gel totalement gonflé est caractérisé par un « dip » qui apparaît dans la courbe donnant la variation thermique de la partie réelle du module de cisaillement. Ce « dip » est indépendant de la direction de cisaillement parallèle ou perpendiculaire au directeur, et aussi de la structure polydomaine ou monodomaine de l’élastomère. Cet état supercritique est confirmé par des mesures de RMN
The work presented in this thesis has two distinct parts relating to the mechanical properties of polymer systems, namely polyelectrolytes multilayer (PEM) films and liquid crystal elastomers (LCE) in the dry state and in the swollen state, with a low molecular weight liquid crystal (LMWLC) as solvent. The experiments were carried out using an original piezorheology device developed in our laboratory, which imposes very low shear and compression strains to materials, in a wide frequency range (20 mHz – 104 Hz). All measurements were done in the linear response regime. The first part focuses on the mechanical properties of polyelectrolyte films called multilayers with exponential growth. It presents the first experimental evidence showing that these films are neither gels nor layered systems as was thought until now, but liquids consisting of polyelectrolyte complexes in solution. The cross-linked films are soft gels (~ 104 Pa) whose formation kinetic is governed by a single mechanism. In the second part, we investigate the mechanical properties of nematic monodomain (or uniaxial) side chain LCE, when they are dry, and then swollen with a LMWLC. The main results can be summarized as follows: a) the mechanical behavior can be simply described by the de Gennes model and not by the concept of soft or semi-soft elasticity, b) a progressive swelling transforms the supercritical elastomer into a gel exhibiting a first-order nematic to paranematic transition, and then into a supercritical gel when the swelling is total, c) chains are not Gaussian, d) the fully swollen gel is characterized by a “dip” in the curve giving the thermal variation of the real part of the shear modulus. This dip does not depend neither on the shear direction, perpendicular or parallel to the director, nor on the polydomain or monodomain structure of the elastomer. The supercritical state is confirmed by NMR measurements

Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux émulsions stabilisées par une famille de copolymères diblocs biocompatibles polydiméthylsiloxane-b-poly(méthacrylate de diméthylaminoéthyle) (PDMS-b-PDMAEMA). Le bloc PDMAEMA, porteur de fonctions amines, est sensible au pH et à la force ionique. En faisant varier ces deux paramètres, des émulsions directes, inverses et multiples E/H/E ont pu être obtenues en une seule étape d’émulsification, par cisaillement d’une phase aqueuse et d’une phase huile biocompatible (Miglyol® 812 ou myristate d’isopropyle). Pour un copolymère présentant des longueurs de blocs hydrophile et hydrophobe similaires, le PDMS60-b-PDMAEMA50, des émulsions multiples stables sur plus de deux ans sont obtenues avec les deux huiles, pour des pH proches du pKa du PDMAEMA et dans une vaste gamme de sel ajouté. Il a en outre été établi sur des cellules intestinales humaines que les émulsions formées à partir de ces copolymères ne présentent pas de cytotoxicité et peuvent être utilisées pour développer des applications pour l’homme.La diminution du pH de la phase aqueuse conduit à la déstabilisation des émulsions doubles en émulsions directes, permettant d’obtenir la libération contrôlée des espèces encapsulées dans les gouttelettes d’eau internes. Des essais d’encapsulation ont été réalisés avec une molécule modèle, le saccharose, et un antioxydant naturellement présent dans le thé vert, la catéchine, molécule fragile facilement dégradée. Ces molécules peuvent être libérées à loisir par diminution du pH et déstabilisation de l’émulsion multiple, la formation de liaisons hydrogènes entre les molécules encapsulées et le copolymère limitant cependant le relargage. Il a également été démontré que les émulsions ont un effet protecteur sur la catéchine lors du stockage et permettent d’exalter son pouvoir antioxydant.Enfin, nous avons étudié la formation d’émulsions stabilisées par le PDMS-b-PDMAEMA par voie microfluidique. Une méthode originale a été développée pour permettre de former de façon simple des émulsions doubles sur des puces en PDMS. Des émulsions E/H/E ont été obtenues dans des conditions de pH et de force ionique bien précises, et la catéchine a pu également être encapsulée au cœur des gouttelettes internes par cette méthode
In this work, we studied different kinds of emulsions stabilized by biocompatible diblock copolymers polydimethylsiloxane-b-poly(dimethylaminoethyle methacrylate) (PDMS-b-PDMAEMA). PDMAEMA is sensitive to pH and ionic strength thanks to the amine groups carried by the chain. Varying the latter parameters, we obtained direct, inverse and W/O/W double emulsions in only one emulsification step, by shearing an aqueous phase and a biocompatible oil (Miglyol® 812 or isopropyle myristate). For a copolymer having hydrophilic and hydrophobic blocks of similar lengths, PDMS60-b-PDMAEMA50, very stable multiple emulsions (more than two years) were obtained, for pH close to pKa of PDMAMEA and in a large range of salt concentrations. Cytotoxicity measurements were performed on intestinal human cells, proving the possibility of using the emulsions stabilized with these copolymers to develop applications for health care.pH lowering allows to turn direct emulsions to multiple ones, leading to the controlled release of encapsulated species in the inner water drops. Encapsulation tests have been carried out with a model molecule, sucrose, and with an antioxidant extracted from green tea, catechin. Both molecules could be released from our emulsions by reducing the pH, despite the formation of hydrogen bonds between the encapsulated compounds and the copolymer which prevented complete deliverance. We demonstrated the ability of our multiple emulsions to protect the fragile catechin molecule during storage and preserve its antioxidant capacity.Additionally, we achieved the formation of PDMS-b-PDMAEMA stabilized emulsions by microfluidics. An innovative method was developed to allow the formation of double emulsions on PDMS microchips in an easy way. W/O/W emulsions were obtained for precise pH and salt concentrations, and catechin could also be successfully encapsulated in the internal water droplets by this method

Les nanogels hybrides constitués de polymères thermosensibles et de nanoparticules inorganiques stimulables telles que des nanoparticules magnétiques (NPMs) ou des nanobatônnets d’or (AuNRs) sont extrêmement intéressants pour des applications biomédicales. Leur matrice en polymère permet d’encapsuler et de libérer de grandes quantités de molécules actives, alors que les nanoparticules peuvent générer de la chaleur lorsqu’elles sont exposées à un champ magnétique alternatif (AMF) pour les NPMs, et à une irradiation proche infrarouge (NIR-L) pour les AuNRs. Ce manuscrit de thèse porte sur la synthèse et la caractérisation de nanogels biocompatibles, pH- et thermosensibles, à base de monomères en oligo (éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (OEGMAs), d’acide méthacrylique (MAA) et encapsulant des NPMs et/ou des AuNRs pour déclencher de manière contrôlée, par hyperthermie magnétique ou par photothermie, la libération d’une molécule anticancéreuse, la doxorubicine (DOX). Des nanogels hybrides magnétiques, plasmoniques et magnéto-plasmoniques ont été synthétisés. Ces nanogels ont un diamètre hydrodynamique entre 200 et 500 nm et une température de transition de phase volumique comprise entre 30 et 54 °C. Le comportement de gonflement-dégonflement des nanogels peut être induit par plusieurs stimuli (température, pH, AMF, NIR-L). Ces résultats démontrent que les MagNanoGels sont d’excellents nanovecteurs pour accroître l’internalisation cellulaire en augmentant la cytotoxicité de la DOX et qu’il est possible de déclencher à distance la libération intracellulaire de DOX sous AMF dans des conditions athermiques. Par ailleurs, les PlasMagNanoGels peuvent générer efficacement de la chaleur par photothermie pour une thermothérapie. En outre, les propriétés intrinsèques des NPMs, pour le ciblage magnétique et en tant qu’agents de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (MRI), font de ces nanogels des candidats idéaux pour une nouvelle approche thérapeutique (diagnostique et traitement) contre le cancer
Hybrid nanogels, composed of thermoresponsive polymers and inorganic responsive nanoparticles, such as magnetic nanoparticles (NPMs) and gold nanorods (AuNRs) are highly interesting for biomedical applications. Their polymeric matrix makes them able to uptake and release high quantities of drugs, whereas nanoparticles can generate heat when exposed to an alternating magnetic field (AMF) for NPMs, and to a near-infrared light for AuNRs. This thesis manuscript focuses on the synthesis and the characterization of biocompatible, pH- and thermoresponsive nanogels, based on oligo(ethylene glycol) monomers (OEGMAs), methacrylic acid (MAA) and encapsulating NPMs and/or AuNR for remotely triggered doxorubicin (DOX, anticancer drug) release, by magnetic hyperthermia or phothothermia. Hybrid magnetic, plasmonic and magneto-plasmonic nanogels were synthesized. Theses nanogels have a hydrodynamic diameter between 200 and 500 nm and a volume phase transition temperature (VPTT) from 30 to 54°C. The nanogels’ swelling-deswelling behavior can be induced by several stimuli (temperature, pH, AMF, NIR-L). These results demonstrate that MagNanoGels are excellent nanocarriers for enhancing cellular internalization enhancing DOX cytotoxicity and that DOX release was significantly enhanced upon exposure to AMF in athermic conditions. In addition, PlasMagNanoGels can efficiently generate heat by photothermy for thermotherapy. Therefore, the intrinsic properties of NPMs for magnetic targeting and as contrast agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI), make these nanogels ideal candidates for a new therapeutic approach (diagnosis and treatment) against cancer

Ce travail porte sur l'étude expérimentale et numérique de l'interaction entre un stent biodégradable et la paroi artérielle. Deux types de stents ont été explorés, un stent en acier inoxydable et un en polymère biodégradable le PLLA-PTT (copolymère de poly-L-acide lactique et de polytrimethylène terephtalate). En utilisant des simulations numériques 3D simplifiées, utilisant la notion de pression équivalente, nous montrons que le stent biodégradable est capable d'assurer une dilatation post-angioplastique de 7% de la lumière vasculaire initiale. Dans une partie expérimentale, nous montrons que les propriétés mécaniques stent biodégradable (en PLLA) à l'ouverture sont comparables à celle du stent en acier. Une des parties les plus conséquentes de ce travail concerne l'incidence hémodynamique de la présence d'un stent et son effet sur la propagation de puises de pression, la présence de l'implant étant modélisée par une rigidification locale de la paroi ou par une protrusion à l'intérieur de la lumière vasculaire. L'incidence sur la distribution spatio-temporelle des contraintes de cisaillement visqueuses au niveau de la paroi y est examinée en détail et il est montré que la présence du stent perturbe de manière significative les contraintes au voisinage de la zone stentée, l'effet s'étendant à quelques centimètres en amont et en aval de cette zone. L'analyse détaillée des perturbations des contraintes visqueuses pariétales, facteur déterminant du phénomène de remodelage tissulaire, s'avère déterminant pour prévoir les risques majeurs de resténose
We have addressed the interaction between a biodegradable coronary stent and the arterial wall using experimental methods and a 3D numerical simplified model based on an equivalent pressure hypothesis. Two types of stents are investigated numerically: a PLLA-PTT stent (poly-L-lactic acid and polytrimethylene terephtalate copolymer) and a stainless steel stent. Three dimensional finite element simulations of the opening mechanics permitted to establish that a post-angioplastic dilatation of 7% is possible by using biodegradable stents. On the other hand, we show experimentally that the radial strength of biodegradable stents in PLLA is comparable to that of stainless steel stents. An important part of this work is devoted to the characterization of hemodynamical incidence of the stent and the pressure pulse reflection when a two dimensional axisymmetric geometrical configuration of the stent-artery System is considered. The stent is either represented as a local hardening of the arterial wall or as a geometrical protrusion in the arterial lumen. The impact on the spatial and temporal distribution of the shear rate at the wall is examined in detail and it is shown that the presence of the stent significantly disturbs the constraints near the site of stenting. This effect is extended a few centimeters upstream and downstream of the stented area. The detailed analysis of perturbations of the parietal viscous stress is a critical factor predicting the major risks of restenosis

Les huiles essentielles sont des candidates biosourcées potentielles pour être greffées sur des surfaces polymères afin de lutter contre les infections bactériennes, soit en restreignant la croissance des bactéries (effet bactériostatique), soit en tuant les cellules bactériennes (effet bactéricide). Cette thèse porte sur la modification de molécules terpénoïdes destinées à être greffées sur des surfaces polymères activées. Nous visons à greffer des molécules d’huiles essentielles modifiées sur des surfaces polymères par des liaisons covalentes fortes, facilitées par la technologie de traitement au plasma. Le citronellol (CT) et le géraniol (GR) ont été choisis pour leur activité antimicrobienne et ont été modifiés avec succès afin d’obtenir une meilleure réactivité pour la greffe sur polymère. Ils ont été transformés en CT-oxyde et GR-oxyde grâce à une méthode d’oxydation chimio-enzymatique accessible et respectueuse de l’environnement. Des tests microbiologiques ont été réalisés pour évaluer les effets antibactériens de CT et GR avant et après modification. Trois espèces bactériennes ont été utilisées: Escherichia coli, Staphylococcus aureus et Corynebacterium glutamicum. Les résultats ont montré que les effets antibactériens subsistaient après l’époxydation; les molécules testées ont démontré des activités antibactériennes en ciblant les enveloppes cellulaires bactériennes, en perturbant l’intégrité des membranes et en modifiant l’hydrophobicité. Ces actions ont conduit à l’inhibition de la croissance bactérienne ou à la mort des bactéries, comme l’ont révélé les mesures de potentiel Zeta, les images obtenues par microscopie électronique à balayage et les évaluations de l’énergie de surface. Notre étude a conclu à l’efficacité antibactérienne des CT-ox et GR-ox contre les trois souches bactériennes. En outre, ces molécules terpénoïdes modifiées présentent un potentiel de greffe sur des surfaces polymères, conférant ainsi aux polymères des propriétés antimicrobiennes
Essential oils are potential biosourced candidates to be grafted on polymer surfaces to fight against bacterial infections by either restricting the growth of bacteria (bacteriostatic effect) or killing bacterial cells (bactericidal effect). This thesis deals with the modification of terpenoid molecules intended to be grafted on polymer-activated surfaces. We eager to graft modified EO molecules onto polymer surface through strong covalent bonding, facilitated by plasma treatment technology. Citronellol (CT) and geraniol (GR) were chosen for their antimicrobial activity and were successfully modified to obtain better reactive function towards polymer grafting. They were transformed into CT-oxide and GR-oxide through an accessible and green chemo enzymatic oxidation method. Microbiological tests were undertaken to estimate the antibacterial effects of CT and GR before and after modification. Three bacterial species have been used: Escherichia coli, Staphylococcus aureus and Corynebacterium glutamicum. The results showed that antibacterial effects remained after epoxidation, tested molecules exhibited antibacterial activities by targeting bacterial cell envelopes, disrupting membrane integrity, and altering hydrophobicity. These actions led to the inhibition of bacterial growth or death of the bacteria, as evidenced by Zeta Potential measurements, Scanning Electron Microscopy imaging, and surface energy assessments. Our study conclusively confirmed the antibacterial effectiveness of CT-ox and GR-ox against three bacterial strains. Furthermore, those modified terpenoid molecules have potential to graft on the polymer surface and provide polymer antimicrobial property

Introduction : La resténose intra-stent (RIS) est induite par une prolifération incontrôlée des cellules musculaires lisses (CML) après l'implantation d'une stent métallique nu (BMS). Elle est associée à la récurrence des symptômes et à des coûts de santé supplémentaires. Les stents à élution médicamenteuse, dits « actifs », ont démontré leur efficacité sur la RIS, mais induisent un risque élevé de thrombose aiguë tardive due à une réendothélialisation tardive des mailles. La polydopamine (PDA), un polymère biocompatible inspiré du mucus secrété par les moules, promouvrait la prolifération de cellules endothéliales (CE) et inhiberait la prolifération des CMV in-vitro, ce qui suggère un effet pro-cicatrisant potentiel sur la paroi vasculaire. De plus, la polydopamine exprime des fonctions amines, catéchols et quinones à sa surface et peut être utilisée comme ancrage pour un autre agent thérapeutique. Le but de ce travail était 1) d'évaluer l'impact d'un stent enduit de PDA sur la RIS, 2) de concevoir un stent vasculaire à base de PDA délivrant une autre substance pro-cicatrisante, l'hémine.Méthodes : Dans la première partie de cette étude, les revêtements PDA étaient obtenus par immersion de disques de cobalt-chrome ou de stents dans une solution de dopamine. La biocompatibilité et l'hémocompatibilité étaient vérifiées in vitro. Le potentiel pro-cicatrisant était étudié in vitro par culture d'EC et de CML d'origine humaine sur les différents échantillons. L'effet pro-cicatrisant était étudié in-vivo après implantation de stents en position aortique chez le rat. La RIS était évaluée en microscopie optique par quantification du rapport néointima/media (n/m) après coloration éosine/hématoxilline. La qualité de la réendothélialisation des mailles était évaluée par microscopie électronique à transmission (MET). Les voies moléculaires potentiellement impliquées dans un effet pro-cicatrisant étaient étudiées par analyses Western Blot.Dans la deuxième partie de ce travail, les surfaces revêtues de PDA étaient modifiées avec de la polyéthylèneimine (PEI) pour améliorer l'expression des fonctions amines. Ce revêtement modifié était caractérisé et sa cytocompatibilité évaluée in vitro. Cette surface modifiée était ensuite utilisée pour immobiliser l'hémine. Les surfaces fonctionnalisées étaient caractérisées et la quantité d'hémine greffée déterminée. L'effet pro-cicatrisant potentiel du stent à l'hémine était évalué in vitro et in vivo.Résultats : Les surfaces de PDA démontraient un effet pro-cicatrisant in-vitro par rapport au chrome-cobalt nu. Les stents PDA montraient une réduction significative de la RIS par rapport aux stents nu (rapport n/m = 0,48 (+/- 0,26) contre 0,83 (+/- 0,42), p<0,001) dans le modèle de rat. Les analyses en TEM confirmaient la réendothélialisation des mailles dans chaque groupe et révélaient une couche de néointima plus mince dans le groupe PDA que dans le groupe BMS. Les analyses Western blot permettaient d'identifier une tendance à une activation accrue de la phosphorylation de la MAPK p38 et de ses effets antiprolifératifs sur les CML, ce qui pourrait expliquer les résultats observés lors des analyses histomorphométriques.L'immobilisation de la PEI sur les revêtements PDA permettait d'enrichir avec succès les surfaces en fonctions amines sans diminuer leur cytocompatibilité. L'hémine était ensuite greffée par création de lien amides (environ 10 ng d'hémine par cm²). Les surfaces enduites d'hémine ne montraient pas de supériorité in-vitro ou in-vivo par rapport au PDA seul.Conclusion : L'effet pro-cicatrisant attendu du revêtement PDA sur la paroi artérielle semble confirmé dans ce modèle in-vivo. Ce polymère biocompatible pourrait limiter intrinsèquement la RIS. De plus, il offre la possibilité d'immobiliser d'autres médicaments pertinents sur sa surface afin d'obtenir un effet synergique potentiel
Introduction: In-stent restenosis (ISR) is induced by an uncontrolled smooth muscular cells (SMC) proliferation after bare metal stent (BMS) implantation. It is associated with recurrence of symptoms and additional health costs. Drug-eluting stents have demonstrated efficiency on ISR but induce a high risk of late acute thrombosis due to a delayed struts reendothelialization. Polydopamine (PDA), a biocompatible polymer inspired from mussels byssus, has been reported to promote endothelial cells (EC) and inhibit SMC proliferation in-vitro, thus suggesting a potential pro-healing effect on the vascular wall. Furthermore, polydopamine expresses amine, catechol and quinone functions on its surface and can be used as an anchor for another therapeutic agent. This study aimed at 1) evaluating the impact of a PDA-coated stent on in-stent restenosis (ISR), 2) designing a vascular stent with a potential additional pro-healing drug, hemin, immobilized via the PDA layer.Methods: In the first part of this study, PDA coatings were obtained by dip coating of cobalt-chromium disks or stents in a dopamine solution. Disk samples were used to evaluate biocompatibility and hemocompatibility. The pro-healing potential was investigated in-vitro by seeding human EC and SMC on the different samples. In-vivo experimentations were conducted to assess the pro-healing effect in a rat model. ISR was evaluated in optic microscopy with quantification of the neointima/media (n/m) ratio after eosin/hematoxillin coloration. Quality of the struts reendothelialization was assessed with transmission electron microscopy (TEM). Molecular pathways involved in a potential pro-healing effect were investigated with western blot analyses.In the second part of this work, PDA-coated surfaces were modified with polyethylenimine (PEI) to enhance the expression of amine functions. This modified coating was characterized and cytocompatibility was assessed in-vitro. This modified surface was used to immobilized hemin, a therapeutic agent, on the sample surfaces. Functionalized surfaces were characterized, and presence of the therapeutic agent was assessed and quantified. The potential healing effect of the hemin-stent was evaluated in-vitro and in-vivo.Results: PDA surfaces demonstrated a pro-healing effect in-vitro compared to bare chromium-cobalt. PDA stents demonstrated a significant reduction in ISR compared to bare metal stents (ratio n/m = 0.48 (+/- 0.26) versus 0.83 (+/- 0.42), p<0.001) in the rat model. TEM analyses confirmed the presence of neointima surrounding the struts in each group and revealed a thinner neointima layer in the PDA-stent group compared to BMS, with similar ultrastructures of the cells facing the arterial lumen. Western blot analyses identified a trend to an increased activation of p38 MAPK phosphorylation and its anti-proliferative effects on vascular SMC which could explain the results observed in the histomorphometric analyses.Immobilization of PEI was achieved through Michael addition and Shift base reaction on PDA coatings, and successfully enriched the surfaces with amino groups without decreasing cytocompatibility. Hemin was successfully grafted on the PDA-PEI surfaces via amide bounds (approximately 10ng of hemin per cm²). Hemin-coated surfaces demonstrated no superiority in-vitro or in-vivo to PDA alone.Conclusion: The expected pro-healing effect of PDA-coating on the arterial wall seems to be confirmed in this in-vivo model. This biocompatible polymer could intrinsically limit in-stent restenosis. Additionally, it also offers the possibility to immobilize many relevant drugs on its surface through amine functions providing potential synergistic effects

Ce travail a pour objectif principal la modification de la surface de nanoparticules de polymères par de nouveaux copolymères amphiphiles et biocompatibles, possédant différentes architectures. Les copolymères considérés dans cette étude sont composés d'une chaine hydrophile de poly(oxyde d'éthylène) (POE) et d'une chaîne hydrophobe à base de poly(ε-caprolactone) (PCL). A partir d'un POE coiffé par une unité ε-caprolactone et par un groupement méthoxy à ses extrémités α et ω, respectivement, (γPOE. CL), des copolymères amphiphiles greffés, PCL-g-POE, et un copolymère ternaire possédant une architecture en étoile ont été synthétisés. Des copolymères diblocs, POE-b-PCL, ont également été préparés. Les copolymères diblocs et greffés de POE et PCL, tensioactifs, ont été utilisés pour stabiliser et modifier la surface de nanoparticles polymères (NP), vecteurs potentiels pour la délivrance de principes actifs. L'effet des propriétés des copolymères (architecture, composition et quantité) sur la formation et la structure des nanoparticules, a été examiné. De plus, l'activation du complément, c. -à. -d. La furtivité des nanoparticules, en fonction de la composition et de l'architecture du copolymère utilisé a été étudiée. Un autre défi relevé dans ce travail est la fonctionnalisation de la surface de nanoparticules pas des motifs mannose afin de cibler des cellules dendritiques. A cet effet, des dérivés du mannose ont été fixés de manière covalente à l'extrémité de la poly(ε-caprolactone) et de copolymères diblocs POE-b-PCL. Ces derniers ont été utilisés avec succès pour modifier la surface de nanoparticules de polylactide
This work mainly aims at modifying the surface of polymer nanoparticles (NP) by novel biocompatible amphiphilic copolymers, composed of hydrophilic ethylene oxide (EO) units and hydrophobic ε-caprolactone (CL) units. Copolymers of different architectures have been considered, i. E. , diblock copolymers, graft copolymers and star-shaped copolymers. Poly(ethylene oxide) chains α-terminated by an ε-caprolactone group and ω-end-capped by a methoxy group (γPEO. CL) were synthesized and used, (i) as PEO macromonomers that were copolymerized by ring-opening polymerization (ROP) with ε-caprolactone (ε-CL) to give PCL-g-PEO graft copolymers, and (ii) as precursors for a AB-double headed PEO chain, that were used to initiate selectively the polymerization of two different monomers to form an ABC mikto-arm star copolymer. The amphiphilic PEO/PCL diblock and graft copolymers were used as stabilizers and surface modifiers of polymer nanoparticles (NP). The effect of the copolymer structural features (architecture, composition and amount) on the formation and structure of the NP was investigated. The complement activation, i. E. , the stealthiness of the nanoparticles, as a function of the composition and architecture of the copolymer used as a stabilizer was studied. Another challenge of this work was to decorate the surface of such NP by mannose moieties, which are suitable targeting probes for dendritic, mannose-receptor expressing cells. Therefore, mannose derivatives were covalently attached as α-end-group to poly(ε-caprolactone) and PEO-b-PCL diblock copolymers. It was found that the NPs' surface properties were strongly related to the glyco(co)polymers used for their preparation

Ce travail de thèse porte sur la caractérisation d'un matériau composite polyacide lactique-bioverre pour application comme dispositif de réparation osseuse. Le bioverre étant trop fragile pour être utilisé seul comme dispositif de réparation osseuse, celui-ci est associé à une matrice polymère résorbable permettant d'apporter le caractère bioactif à des matériaux pouvant être mis en forme par des procédés de plasturgie. Le matériau composite polyacide lactique-bioverre est ainsi mis en forme par injection à partir de granules élaborés par voie solvant. La caractérisation des propriétés de ce matériau composite a révélé une augmentation du module élastique avec l'ajout de charges, mais une diminution des contraintes maximales admissibles et de la déformation à la rupture. Les modifications des propriétés mécaniques ont été associées à une modification des propriétés de la matrice et notamment de sa masse moléculaire. Un autre mode d'élaboration par pressage à chaud a permis de limiter la dégradation du polymère. Une meilleure maitrise de la masse moléculaire du composite serait ainsi un moyen de contrôler sa cinétique de dégradation in vivo et ainsi d'adapter ses propriétés en fonction du cahier des charges des applications visées. Dans une seconde partie, l'effet du taux de bioverre sur le caractère bioactif du composite a été évalué par immersion dans un fluide biologique de composites chargés à 20, 30 et 50% (en masse de bioverre). Un scénario de cristallisation à la surface des différents composites a ainsi été proposé. Tous les composites se sont révélés bioactifs et d'autant plus que le taux de bioverre est élevé. Le composite chargé à 50% apparait ainsi comme le matériau le plus bioactif, mais sa vitesse de dégradation est très rapide. Ce matériau étant destiné à être implanté, une étude de biocompatibilité in vitro a été menée par culture de cellules ostéoblastiques à la surface des matériaux. Enfin la biocompatibilité du composite in vivo, son caractère biorésorbable et ostéoconducteur ont été évalués par implantation du matériau composite dans les tissus musculaires et osseux de lapins. Le caractère biocompatible, bioactif et ostéoconducteur du composite chargé à 30% en masse de bioverre en fait un candidat de choix pour les applications proposées.

L’utilisation de chromophores absorbant à deux photons (ADP) pour des applications en photothérapie dynamique (PDT) et en imagerie de fluorescence présente de nombreux avantages. Les propriétés non-linéaires de ces chromophores permettent notamment d’améliorer la longueur de pénétration dans les organismes vivants ainsi que la résolution. Pour des applications in-vivo la biocompatibilité de ces chromophores lipophiles doit aussi se poser. Une étude d’ingénierie pour le développement de chromophores pour la PDT-ADP en utilisant des atomes de brome comme groupe générateur d’oxygène singulet est décrite. Différents paramètres dont le nombre et la position des atomes de brome sur la chaîne carbonée, la longueur de conjugaison, la géométrie des chromophores ont été étudiés. Cette étude permet de mettre en évidence l’importance de la position des substituants bromes et de la symétrie sur le rendement de croisement inter-système.Les observations spectroscopiques faites lors de l’étude d’ingénierie ont permis de développer des chromophores pour la microscopie de fluorescence à deux photons. La biocompatibilité est apportée grâce à un polymère d’(hydroxyethyl)acrylate. Ce polymère permet de créer une coquille hydrosolubilisante covalente. Ces chromophores ont été utilisés pour faire de l’imagerie de vascularisation cérébrale de haute résolution. Une observation particulière sur un chromophore, marquage des cellules endothéliales des parois des vaisseaux sanguins intravitaux ainsi que les applications en résultant sont présentées. Des stratégies visant l’amélioration de la sélectivité des systèmes polymères/chromophores pour des applications intravitales, comme le traitement des tumeurs cancéreuses sont décrites. Une stratégie de modification des fonctions hydroxy des chaînes polymères par des groupements imidazoliums est présentée. L’étude de complexation des polymères avec l’ADN et les études spectroscopiques in-cellulo ont été réalisées
The use of two-photon absorbing (TPA) chromophore for applications in photodynamic therapy (PDT) and fluorescence imaging provides many advantages. The non-linear properties make it possible to increase both observation depth in animals and 3D resolution. Nevertheless, for in-vivo applications, improving bio-compatibility of these inherently lipophilic chromophore is a challenge. The development of new chromophores for PDT-TPA using a molecular engineering approach using bromide substituents as singlet oxygen generators is described. Parameters like position and number of bromide, the conjugated length and chromophore symmetry are studied. The study shows the importance of bromide atom position and of the symmetry on the inter system crossing efficiency. During the engineering study, spectroscopic observation and rationalization permit to envision the design of new chromophores for two photon laser scanning fluorescent microscopy. Bio-compatibility of these chromophores is provided by (hydroxyethyl)acrylate polymer, which provides a covalent water-soluble shell. These chromophores are used to make high resolution image of cerebral vascularization. One of these chromophores shows intravital specific interaction with endothelial cells in blood vessels. Some applications of the chromophore are described. Strategies to increase the intravital selectivity of polymer/chromophores units towards cancer cells and tumor are presented. A modification of hydroxyl function by imidazolium group is described. This new chromophore is evaluated towards its complexation properties with DNA and in cellulo spectroscopic studies

Ce travail a pour objectif principal la modification de la surface de nanoparticules de polymères par de nouveaux copolymères amphiphiles et biocompatibles, possédant différentes architectures. Les copolymères considérés dans cette étude sont composés d'une chaine hydrophile de poly(oxyde d'éthylène) (POE) et d'une chaîne hydrophobe à base de poly(ε-caprolactone) (PCL).
A partir d'un POE coiffé par une unité ε-caprolactone et par un groupement méthoxy à ses extrémités α et ω, respectivement, (γPOE.CL), des copolymères amphiphiles greffés, PCL-g-POE, et un copolymère ternaire possédant une architecture en étoile ont été synthétisés. Des copolymères diblocs, POE-b-PCL, ont également été préparés.
Les copolymères diblocs et greffés de POE et PCL, tensioactifs, ont été utilisés pour stabiliser et modifier la surface de nanoparticles polymères (NP), vecteurs potentiels pour la délivrance de principes actifs. L'effet des propriétés des copolymères (architecture, composition et quantité) sur la formation et la structure des nanoparticules, a été examiné. De plus, l'activation du complément, c.-à.-d. la furtivité des nanoparticules, en fonction de la composition et de l'architecture du copolymère utilisé a été étudiée.
Un autre défi relevé dans ce travail est la fonctionnalisation de la surface de nanoparticules pas des motifs mannose afin de cibler des cellules dendritiques. A cet effet, des dérivés du mannose ont été fixés de manière covalente à l'extrémité de la poly(ε-caprolactone) et de copolymères diblocs POE-b-PCL. Ces derniers ont été utilisés avec succès pour modifier la surface de nanoparticules de polylactide.

Introduction: Les implants dans le système nerveux périphérique (SNP) peuvent potentiellement restaurer les capacités sensorielles et motrices chez les patients avec des amputations des membres supérieures. Cependant, la réaction à un corps étrangers affecte significativement la fonction à long-terme et la biocompatibilité de ces systèmes avec le temps. Le dendrimère (DND) et la Poly-D-Lysine (PDL) sont deux polymères synthétiques qui peuvent potentiellement améliorer la performance de ces implants. Pour cette étude, notre objectif est de déterminer si ces polymères peuvent promouvoir la formation d’éléments présynaptiques sur des surfaces synthétiques in vivo dans un modèle animal. Méthodes: Pour l’étude in vivo, nous avons utilisé un modèle d’écrasement du nerf sciatique chez le rat. Des billes enduites de DND et PDL et contrôle ont été injectées dans le nerf sciatique aux sites d’écrasement et 5 mm distaux au site d’écrasement. Après 4, 6 et 8 semaines, les nerfs ont été retirés et marqués avec des anticorps spécifiques au neurofilament et à la synaptophysine. Nous avons ensuite compté le nombre d’éléments présynaptiques retrouvant sur la surface de chaque bille pour toutes les conditions. Pour l’étude de l’électrode, deux électrodes ont été implantées dans le nerf sciatique du rat. Nous avons ensuite effectué des enregistrements nerveux à chaque semaine, et le potentiel d’action dans le nerf a été mesuré en variant uniquement la largeur de l’impulsion. Résultats: L’étude in vivo a démontré que les billes enduites de DND pouvaient promouvoir une accumulation significative de synaptophysine sur leurs surfaces comparé aux billes contrôles de 4 à 8 semaines. À 4 semaines, les billes dans la condition DND avaient également une accumulation de synaptophysine significativement supérieure à celles dans la condition PDL pour le site distal à l’écrasement. L’étude de l’électrode a démontré que les deux électrodes pouvaient stimuler et acquérir des signaux nerveux du nerf sciatique jusqu’à 1 et 2 semaines respectivement avant de ne plus fonctionner. Conclusion: Les résultats de notre étude suggèrent que DND possède une propriété à promouvoir la synaptogenèse qui est supérieure à PDL in vivo et que notre modèle d’électrode peut être utilisé pour évaluer la stabilité du signal des implants SNP.
Background: Implants in the peripheral nervous system (PNS) can potentially restore sensory feedback, improve motor control and alleviate phantom-limb pain in upper-limb amputees. However, nervous system implants have poor long-term function and biocompatibility when implanted into the body due to foreign body reaction. Dendrimer (DND) and Poly-D-Lysine (PDL) are two synthetic polymers with properties that could improve the performance of these interfaces. In my masters’ research, my objective is to determine whether these synthetic polymers could promote the formation of presynaptic elements on artificial surfaces in vivo making intraneural implants more biocompatible and long-lasting. Methods: In the coated microsphere in vivo experiment, a nerve crush injury model in the rat was used for the study. PDL-coated, DND-coated and uncoated beads were injected into the rat sciatic nerve at the crush site and 5 mm distal to the crush site. The nerves were then harvested after 4, 6 and 8 weeks and stained for neurofilament and synaptophysin. Synaptophysin puncta were then counted on the bead surface for each group. Additionally, in a proof-of-concept experiment, two uncoated electrodes were implanted into the rat sciatic nerve. Nerve recordings were then performed every week, and the threshold nerve potential in the sciatic nerve was measured by only varying the pulse duration of the stimulation. Results: The coated microsphere in vivo experiment demonstrated that DND-coated microspheres had a significantly higher number of synaptophysin puncta around their surface from 4 to 8 weeks compared to uncoated beads. At 4 weeks, the DND condition also showed a significantly higher number of synaptophysin puncta around its microbeads vs. the PDL condition for the distal site. In the uncoated electrode in vivo experiment, the results showed that the two implants could stimulate and record threshold nerve potentials in the rat sciatic nerve for one week and two weeks respectively before being non-functional. Conclusion: Our study showed for the first time that DND has a stable synapse-promoting property that is superior to PDL in vivo and that our electrode design can be used to assess the long-term signal stability of peripheral nerve implants.

Grâce à de récentes percées scientifiques, certains médiateurs clés dans divers états pathologiques ont été identifiés et de nouveaux composés thérapeutiques ont été développés pour les inhiber. Bien que très efficaces, ces composés possèdent souvent des propriétés physico-chimiques incompatibles avec celles du corps humain et deviennent, donc, difficiles à formuler. Au cours des dernières décennies, les systèmes de vectorisation de médicaments ont été étudiés comme une solution potentielle promettant une augmentation de la concentration du médicament au site d'action tout en atténuant les problèmes de stabilité et de solubilité. Plus particulièrement, les polymères ont démontré un succès en tant que matière première dans la conception de ces formulations. Cependant, un obstacle majeur à leur développement clinique est le faible niveau d’encapsulation du principe actif. Afin de remédier à cette limitation, les travaux présentés dans cette thèse se sont concentrés sur l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique pour faciliter l'encapsulation. Divers principes actifs aux propriétés physico-chimiques variables ont été encapsulés dans nos systèmes polymères, témoignant ainsi de leur grande efficacité et ceci à travers une large gamme de médicaments. Dans un premier temps, les propriétés physico-chimiques de notre système ont été étudiées. Les copolymères bloc sont composés d'un noyau d'acide cholique (CA) sur lequel le poly (allyl glycidyl éther) (PAGE) et le poly (éthylène glycol) (PEG) sont polymérisées séquentiellement pour donner lieu au CA-(PAGE-b-PEG)4 amphiphiles à quatre branches. De plus, le bloc PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines primaires. Les effets de la longueur du bloc PEG et des groupements amines sur le comportement thermosensible des polymères dans l'eau ont été examinés. Cette thermosensibilité a aussi été étudiée en présence de diverses concentrations de sels. Il a été découvert que l'augmentation de la longueur du PEG augmente la température du point de trouble. De même, la fonctionnalisation des blocs PAGE pour porter des groupements amines a augmenté le point de trouble en l'absence de sel, mais a significativement diminué en présence de sel. Cette observation a été attribuée au « salting-out » des polymères. Dans un second temps, employée comme un médicament hydrophobe modèle, la doxorubicine (Dox) a été encapsulée à l’aide de nos copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4. Dans ce cas, les interactions polymère-médicament régissant l’encapsulation de la Dox ont été étudiées. Plus précisément, les interactions hydrophobes et électrostatiques ont été comparées pour leur influence sur la charge de médicament à l'intérieur des copolymères blocs. Une charge élevée de Dox a été obtenue à l’aide des interactions électrostatiques par rapport aux interactions hydrophobes avec ou sans la présence d'acide oléique comme co-tensioactif. De plus, les interactions électrostatiques conféraient au système de relargage une réactivité au pH permettant ainsi un relargage de la Dox en présence d’un pH acide. Les copolymères blocs ont présenté une bonne biocompatibilité lors d’essai in vitro. Les nouveaux copolymères blocs en étoile et à base d'acide cholique ont montré un grand potentiel en tant que vecteurs de relargage de médicaments pour l’encapsulation de la Dox. Pour démontrer l’étendue de l’application de notre système, des petits acides ribonucléiques interférant (pARNi) ont été encapsulés à l’aide des copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4 où le PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines. Les pARNi sont des composés thérapeutiques hydrophiles chargés négativement et nécessitant une méthodologie d’encapsulation différente de celle utilisée pour la Dox. Les groupements allyles du bloc PAGE ont été fonctionnalisés pour porter des amines primaires ou tertiaires. Également, l'acide folique a été greffé sur l'extrémité de la chaîne PEG pour augmenter l'absorption cellulaire. Les (CA-PAGE-b-PEG)4 fonctionnalisés avec des amines primaires ou tertiaires ont présenté une forte complexation des pARNi. Des agrégats micellaires uniformes ont ainsi été obtenus. De plus, des lipides ont été ajoutés comme co-tensioactifs pour aider à stabiliser les nanoparticules dans les milieux de culture cellulaire. Ces systèmes micellaires mixtes avaient une charge élevée de pARNi et une absorption cellulaire améliorée avec une augmentation concomitante de la transfection des pARNi dans des cellules modèles de HeLa et HeLa-GFP, respectivement. Les résultats présentés dans cette thèse témoignent du grand potentiel de l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique dans la conception de systèmes de vectorisation de médicaments. Ces résultats offrent des conclusions pertinentes sur les différents paramètres clés contrôlant l’efficacité des systèmes de vectorisation des médicaments à base de polymères pouvant être traduits dans d'autres systèmes. Les stratégies développées ici aideront grandement au développement des systèmes de vectorisation de médicaments et accéléreront potentiellement leur évolution vers la clinique.
Recent scientific breakthroughs have fostered the identification of key mediators of various diseased states while permitting the development of novel therapeutic compounds to address them. Although very potent, these compounds often possess physico-chemical properties that are incompatible with those of the human body and are becoming increasingly difficult to formulate. In the recent decades, drug delivery systems have been studied as a potential solution in the formulation of these therapeutic compounds promising improved accumulation at the site of action while mitigating issues of stability and solubility. Most notably, polymers have shown tremendous success as starting material in the design of these drug formulations. However, one major hurdle curtailing their clinical translatability is their low drug loading levels. In an effort to address this limitation, the work presented in this thesis focused on the use of cholic acid-based star-shaped block copolymers for the encapsulation of active pharmaceutical ingredients with varying physico-chemical properties thereby demonstrating their successful application to a broad range of compounds. First, the physico-chemical properties of our proposed system were studied. The block copolymers are composed of a cholic acid (CA) core onto which poly(allyl glycidyl ether) (PAGE) and poly(ethylene glycol) (PEG) are polymerized sequentially to afford an amphiphilic CA-(PAGE-b-PEG)4 with four branches. The PAGE block was further functionalized to bear pendant amine groups. The effects of PEG length and of the amine groups on the thermoresponsive behavior of the polymers in water at various salt concentrations were examined. It was discovered that increasing the length of PEG increases the cloud point temperature. Similarly, functionalizing the PAGE blocks to bear pendant amine groups increased the cloud point in the absence of salt, but significantly decreased the cloud point in the presence of salt. This observation was attributed to the salting-out of the polymers. Acting as a model hydrophobic drug, doxorubicin (Dox) was first encapsulated using our proposed CA-(PAGE-b-PEG)4 block copolymers. In this case, the polymer-drug interactions driving the loading of Dox was studied. Specifically, hydrophobic and electrostatic interactions were compared for their influence on the drug loading inside the block copolymers. A high loading of Dox was achieved vis electrostatic interactions compared to hydrophobic interactions with or without the presence of oleic acid as a cosurfactant. Also, the electrostatic interactions conferred a pH responsiveness to the system where the Dox remained encapsulated at physiological pH but was released in acidic pH. The block copolymers displayed good biocompatibility in vitro. The new functionalized star block copolymers based on cholic acid showed great potential as drug delivery carriers for the loading of Dox. To demonstrate the widespread application of our proposed system, small interfering RNA (siRNA) was loading using the CA-(PAGE-b-PEG)4 block copolymers where PAGE was functionalized with amine. siRNA is a hydrophilic, negatively charged therapeutic compound necessitating a different loading methodology than that used for Dox. The allyl groups of PAGE were functionalized to bear primary or tertiary amines and folic acid was grafted onto the PEG chain end to increase cell uptake. (CA-PAGE-b-PEG)4 functionalized with either primary or tertiary amines show high siRNA complexation. Uniform micellar aggregates were obtained. Lipids were added as co-surfactants to help stabilize the nanoparticles in the cell culture media. The mixed micelles had high siRNA loading and improved cell uptake with a concomitant increase in siRNA transfection in HeLa and HeLa-GFP model cells, respectively. The results presented in this thesis, demonstrate the feasibility of using cholic acid-based star-shaped block copolymers in the design of drug delivery systems and offers insights into key parameters controlling their efficacy which can be translated to other polymer-based systems. The strategies developed herein will greatly aid in the development of drug delivery systems and potentially accelerate their progress into the clinic.