Academic literature on the topic 'Phtalate de dibutyle – Toxicologie'

Les esters de phtalate constituent une famille de composés synthétiques très répandue du fait de leurs usages comme plastifiants. Ils entrent dans la composition de plusieurs produits plastiques tels que les emballages, les jouets, les produits cosmétiques, certains systèmes de toiture en plastique, ainsi que les matériaux de décoration de meubles. Les phtalates ne sont pas liés de manière covalente à la matrice des polymères et sont donc facilement rejetés dans l'environnement, entraînant par conséquent une exposition animale et humaine. En absence de produits de substitutions non-toxiques, les composés de type phtalate restent encore largement utilisés dans l'industrie en dépit de la classification de certains d'entre eux dans la catégorie des substances présumées toxiques par l'European Chemicals Agency (ECHA), en tant que perturbateurs endocriniens. De plus, ils sont cancérigènes et tératogènes. L'effet délétère des esters de phtalates sur les organismes est établi mais le caractère multiple des effets observés montre que les mécanismes d'action des phtalates ne sont que très partiellement élucidés. Nous avons utilisé deux approches de protéomique ciblée pour tenter d'éclairer nos connaissances sur les mécanismes d'actions des esters de phtalate. Pour cela, le dibutyl phtalate (DBP) a été utilisé comme phtalate modèle, et le poisson zèbre (D. rerio) comme organisme modèle. L'utilisation de la première approche de protéomique ciblée, le profilage protéique basé sur l'affinité (affinity-based protein profiling, AfBPP) a permis de montrer la perturbation fonctionnelle de protéines par le DBP avec des sondes photoactivables issues de la synthèse de types aryle azide. L'optimisation des conditions de fixation des sondes diazirine (Diazirine 2) devrait nous permettre de disposer d'une sonde pouvant être utilisée pour identifier les cibles protéiques du DBP dans le protéome du poisson zèbre. La deuxième approche, le profilage basé sur l'activité des enzymes (activity-based protein profiling, ABPP) a permis d'utiliser une sonde réactive spécifique des hydrolases à sérine (SHs) pour cartographier pour la première fois des SHs actives dans le protéome du poisson zèbre. L'identification des SHs dérégulées en présence de DBP chez les larves de poisson zèbre a également été rapportée dans cette étude. Nos résultats globaux indiquent que les approches de protéomiques ciblées telles que l'ABPP ou l'AfBPP peuvent être un atout pour comprendre les mécanismes d'action liés aux xénobiotiques en écotoxicologie
Phthalate esters are a family of synthetic compounds widely used as plasticisers. They are used in a number of plastic products such as packaging, toys, cosmetics, plastic roofing system and furniture decoration materials. Phthalates are not covalently bonded to the polymer matrix and are therefore easily released into the environment, resulting in animal and human exposure. In the absence of non-toxic substitutes, phthalate compounds are still widely used in industry, despite the classification of some of them by the European Chemicals Agency (ECHA) as suspected toxic substances and as endocrine disruptors. In addition, they are carcinogenic and teratogenic. The deleterious effect of phthalate esters on organisms is established, but the multiple nature of the effects observed shows that the mechanisms of action of phthalates are only partially elucidated. We used two targeted proteomics approaches to shed light on the mechanisms of action of phthalate esters. Dibutyl phthalate (DBP) was used as a model phthalate and zebrafish (D. rerio) as a model organism. Using the first targeted proteomics approach, affinity-based protein profiling (AfBPP), the functional disruption of proteins by DBP with photoaffinity probes from aryl azide synthesis was demonstrated. Optimisation of the binding conditions for diazirine probes (Diazirine 2) should provide us with a probe that can be used to identify DBP protein targets in the zebrafish proteome. The second approach, activity-based protein profiling (ABPP), used a reactive probe specific for serine hydrolases (SHs) to map active SHs in the zebrafish proteome for the first time. The identification of deregulated SHs in the presence of DBP in zebrafish larvae was also reported in this study. Overall, our results indicate that targeted proteomics approaches such as ABPP or AfBPP can be an asset for understanding xenobiotic-related mechanisms of action in ecotoxicology

Les phtalates sont des produits chimiques largement distribués dans l'environnement. Plusieurs études expérimentales réalisées presque exclusivement chez le rat in utero ont montré une altération des fonctions testiculaires pendant la vie fœtale. Quelques études ont montré un effet délétère des phtalates sur le testicule fœtal humain in vitro mais les résultats sont différents de ceux obtenus chez le rat et les mécanismes d'action reprotoxiques de ces substances sont encore inconnus. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet des phtalates au cours du développement testiculaire fœtal murin Nous avons ainsi mis en évidence des fenêtres temporelles de sensibilité aux phtalates des cellules germinales et des cellules de Leydig. L'induction par le MEHP d'une importante apoptose pendant les phases de prolifération/apoptose des gonocytes, peut être rapprochée des effets observés chez le rat et l'humain. En revanche, les effets sur la stéroïdogenèse se sont révélés différents de ceux décrits dans ces deux espèces. Ainsi, les effets délétères induits par les phtalates sur les cellules germinales sont communs chez différentes espèces de mammifères alors que les effets sur la stéroïdogenèse dépendent de l'âge et de l'espèce. Nos travaux permettent également de penser que les effets des phtalates sur la stéroïdogenèse et sur les cellules germinales sont dissociés. Dans un deuxième temps, l'étude de souris invalidées pour les récepteurs ERo; ER/5 et AR (souris Tfm) a permis d'invalider l'hypothèse selon laquelle les phtalates agiraient directement ou indirectement via les voies œstrogénique ou androgénique. Finalement, nous avons mis en évidence pour la première fois une implication de la voie de l'acide rétinoïque dans les mécanismes d'apoptose des phtalates dans le testicule fœtal. Ce résultat ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes d'action des phtalates sur le testicule
Phthalate esters are a class of endocrine disrupting chemicals widely distributed in the environment. Numerous studies, conducted almost exclusively in the rat have shown that in utero exposure to phthalates results in deleterious effects on fetal testis. A few recent studies reported that phthalates also have deleterious effects on human fetal testis in vitro but the alterations described do not exactly match those in the rat and the mechanisms of action of these chemicals are largely unkhown. We defined specific periods of sensitivity of the mouse fetal testis to MEHP for steroidogenesis and gametogenesis. MEHP induced a severe and early decrease in the number of gonocytes due to massive apoptosis. Similar effects have recently been observed in vitro in the rat and in the human fetal testis. In contrast, effects on steroidogenesis were different from that described in both rat and human species. Therefore our work show that the deleterious effects of phthalates on steroidogenesis vary according to species and developmental stage, while the effects on gerrn cell development are similar in various mammalian species. Therefore, the effects bf phthalates on steroidogenesis are unrelated to those on gametogenesis. Using mouse deficient for ERo; ER/3 and AR (Tfm mouse) we defînitively eliminated the hypothesis of direct or indirect effect of MEHP on gametogenesis and steroidogenesis through antiandrogenic/estrogenic pathways. Finally, we demonstrated for the first time the implication of retinoic acid pathway in MEHP induced germ cells apoptosis. These results offer new clues to understand the mechanisms of action of phthalates in the fetal

L’exposition prénatale à différents agents toxiques est généralement étudiée en considérant le placenta comme une barrière entre la mère et le fœtus ; nous le considérons en tant qu’organe cible des agents toxiques. Pour ce faire, nous avons sélectionné un modèle cellulaire de trophoblastes adapté aux études toxicologiques. En clinique, des pathologies de la grossesse sont associées à des modifications de la sécrétion de l’hormone placentaire lactogène hPL et de l’hormone gonadotrope chorionique hCG. Nos travaux in vitro ont permis de faire le lien entre une exposition à des micropolluants (le mono(2-ethylhexyl) phtalate, un perturbateur endocrinien, et le benzo(a)pyrene, un carcinogène) et ces observations cliniques. Les biomarqueurs de sécrétion hormonale (hPL et hCG hyperglycosylée) et de dégénérescence (activation du purinorécepteur P2X7) que nous avons identifiés permettent de détecter l’exposition et le risque suite à une exposition à des polluants
Prenatal exposure to pollutants is commonly evaluated using placenta as a barrier between mother and fetus. Here, we consider placenta as a target organ for toxic agents. To achieve this, we selected a trophoblastic cell model, which is adapted to toxicological studies. In clinical studies, pregnancy pathologies are associated to changes in human placental lactogen (hPL) and human chorionic gonadotropin (hCG) secretions. Our in vitro work links exposure to micropollutants (mono(2-ethylhexyl)phthalate, an endocrine disruptor, and benzo(a)pyrene, a carcinogen) and clinical observations. We identified biomarkers of hormonal secretion (hPL and hyperglycosylated hCG) and degeneration (P2X7 receptor activation), which enable the evaluation of exposure and risk attached to exposure to pollutants