Dissertations / Theses on the topic 'Phénotype comportemental'

La mise en place du système nerveux central (SNC) résulte du déroulement de processus cellulaires s’effectuant pendant l’embryogenèse puis au cours de la vie postnatale. Pour générer les diverses populations cellulaires du SNC, les cellules neurales et leur descendance subissent plusieurs processus : la prolifération, la migration, la différenciation ainsi que la mort cellulaire programmée, tous sous le contrôle de nombreux facteurs. La régulation fine de ces mécanismes est essentielle au bon établissement des réseaux cellulaires, et l’altération de ces voies, par une cause génétique ou environnementale, peut avoir des conséquences sur l’organisation et le fonctionnement du SNC. Les radicaux libres sont des seconds messagers impliqués dans la régulation de très nombreux processus cellulaires, toutefois ces molécules peuvent s’avérer délétères si leurs niveaux ne sont pas régulés. Ainsi, le maintien de ces espèces réactives à des concentrations physiologiques est permis notamment par les sélénoprotéines, des protéines caractérisées par un fort pouvoir réducteur conféré par la présence de sélénocystéine dans leur séquence. À ce jour, les fonctions de beaucoup de ces sélénoprotéines, en particulier les plus récemment identifiées, restent peu caractérisées. C’est le cas, notamment, de la sélénoprotéine T (SelT), une enzyme très conservée chez les mammifères et fortement exprimée pendant l’embryogenèse, en particulier dans le tissu cérébral en développement, mais dont le rôle reste à être caractérisé. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré, à l’aide d’un modèle murin, que l’invalidation conditionnelle de la SelT dans les cellules neurales provoque des anomalies neurodéveloppementales se produisant pendant la première semaine postnatale. Les souris invalidées présentent une réduction transitoire du volume cérébral, qui apparait au cours de la première semaine postnatale, culmine au septième jour, puis disparait. Ce phénotype est associé à une réduction de la densité cellulaire et s’explique par une augmentation du phénomène de mort cellulaire programmée. L’analyse des populations cellulaires impliquées par marquages NeuN, GFAP et Ng2 a permis de montrer que cette perte cellulaire par apoptose affecte exclusivement les cellules neuronales, évoquant une absence d’effets de la SelT sur les populations gliales. Nos résultats montrent également que les cellules en apoptose caspase-3 positives sont détectées dans les neuroépithéliums germinatifs, les couches de transition et les couches de différenciation des neurones, indiquant que ces cellules meurent suite à l’absence de la SelT au cours des différentes phases de leur maturation. Cette altération de la viabilité neuronale est associée à une élévation des niveaux de radicaux libres endogènes, argument en faveur d’un rôle antioxydant et neurotrophique de la SelT dans les neurones. À l’issue de la première semaine postnatale, tandis que la neurogenèse décline chez l’animal sauvage, nous observons un maintien de l’activité mitotique des progéniteurs neuronaux chez la souris invalidée. Cette neurogenèse prolongée pourrait constituer un mécanisme de réponse physiologique compensatoire visant à réduire le déficit cellulaire observé précédemment. Au niveau astrocytaire, ni la viabilité ni les niveaux de radicaux libres ne sont modifiés par l’absence de SelT, suggérant que celle-ci y exercerait une fonction différente ou que d’autres facteurs compenseraient son absence dans cette population. De manière intéressante, au stade où la perte neuronale est importante nous observons une augmentation transitoire de la densité de cellules gliales, et dont la disparition coïncide avec la redensification cellulaire constatée vers le dixième jour. Ceci pourrait suggérer que la compensation du volume cérébral serait provoquée par une transdifférenciation gliale conjointement à la neurogenèse prolongée. Ces mécanismes compensatoires permettraient le rétablissement apparent du volume cérébral et de sa densité cellulaire chez l’animal invalidé. Dans la seconde partie de nos travaux, nous avons mis en évidence que malgré l’absence de phénotype neuroanatomique à l’âge adulte, les souris invalidées pour la SelT présentent des déficits comportementaux. En effet, la mesure de leur activité locomotrice lors de sessions d’une heure en open-field montre que les animaux invalidés sont hyperactifs. Ce phénotype a été confirmé par l’analyse du comportement sur 48h en cages d’actimétrie, montrant que les animaux présentent une hyperactivité détectable de jour comme de nuit. Par ailleurs, nous avons également pu constater que ces souris présentent une anxiété de trait, ou néophobie, élevée. Cette caractéristique comportementale, qui tend à diminuer si l’animal est confronté de manière répétée à la même tâche, reste élevée chez la souris invalidée même si elle est capable d’apprendre à réaliser l’exercice demandé. En effet, nous avons montré que ces animaux ont une bonne performance lors d’un test d’apprentissage et de rétention spatiale en piscine de Morris, toutefois ceux-ci sont moins efficients que leurs congénères sauvages et ce résultat pourrait être dû soit à cette néophobie accrue, soit à un établissement de stratégie de navigation spatiale dysfonctionnel. Finalement, la SelT n’étant que peu exprimée à l’âge adulte, ces déficits fonctionnels seraient provoqués par un mauvais établissement des réseaux neuronaux durant les premières semaines postnatales. Cette hypothèse est confortée par la mise en évidence d’une altération de la neurotransmission GABAergique chez l’animal invalidé. Par ailleurs, il apparait que le phénotype cérébral ait des répercussions sur la physiologie générale de l’animal, comme l’attestent les très forts niveaux de corticostérone plasmatique retrouvés chez la souris invalidée, en conditions basales et suite à un stress. Ainsi, nos résultats indiquent que la SelT est essentielle au développement du SNC et contribuerait aux différents processus assurant la mise en place de populations neuronales. De plus, il peut être envisagé que son action soit de nature neurotrophique, via le maitien des taux de radicaux libres à des niveaux physiologiques. La poursuite de l’étude fonctionnelle des partenaires moléculaires et des mécanismes impliqués dans ces effets de la SelT, permettront à terme de mieux comprendre l’implication des radicaux libres et de cette sélénoprotéine au cours du neurodéveloppement sain et pathologique, puis de proposer de nouvelles pistes afin de protéger le cerveau dans des contextes pathologiques liés à des dérégulations de ces voies
The development of central nervous system (CNS) results from a combination of cellular processes occurring during embryogenesis and postnatal life. To generate the diverse cell populations of CNS, neural cells and their progeny undergo several processes including proliferation, migration, differentiation as well as programmed cell death, all these being under the control of numerous factors. The precise regulation of these mechanisms is essential for the establishment of cellular networks, and genetically- or environmentally-induced alterations of these pathways may have consequences on CNS organization and functions. Free radicals are second messengers involved in the regulation of many cellular processes; however, these molecules may turn out to be deleterious if their levels are poorly regulated. Thus, reactive species are maintained at physiological concentrations thanks to the activity of antioxidant systems, that include selenoproteins, which are proteins characterized by a strong reducing ability conferred by the presence of selenocysteine, the 21st amino acid, in their sequence. To date, the functions of many of these selenoproteins remain poorly characterized, and especially the most recently identified. One particular case is Selenoprotein T (SelT), a highly conserved enzyme in mammals which is strongly expressed during embryogenesis, especially in the developing brain, but whose role remains to be elucidated. In the first part of this work, we employed a mouse line model to show that the conditional invalidation of SelT in neural cells causes neurodevelopmental abnormalities that occur during the first postnatal week. The invalidated mice exhibit a transient reduction in brain volume, which appears during the first postnatal week, culminates at the seventh day but disappears at adulthood. This phenotype is associated with a reduction in cell density and is caused by increased programmed cell death in the organ. Analyses of the cell populations using NeuN, GFAP and Ng2 cell markers, showed that this apoptotic cell loss exclusively affects neuronal cells, evoking a lack of effect of SelT on glial populations. Our results also showed that caspase-3 positive cells were detected in the germinal neuroepithelia, transition layers and neuron differentiation layers, indicating that these cells die as a result of SelT absence during different phases of their maturation. This alteration of neuronal viability is associated with elevated endogenous free radical levels; an argument in favor of the antioxidant and neurotrophic role of SelT in neurons. At the end of the first postnatal week, while neurogenesis declines in wild-type animals, we observed a prolonged mitotic activity of neuronal progenitors in SelT deficient mice. This neurogenesis could constitute a physiological compensatory response mechanism to reduce the cell deficit previously observed. Surprisingly, viability and endogenous free radicals levels in astrocytes were unchanged in the absence of SelT, suggesting that the protein may exert a different function in these cells or that other factors act to compensate for its absence. At the stage when neuronal loss is significant, we observed a transient increase in glial cell density, whose vanishing coincides with the cell redensification measured at the tenth day. This finding suggests that the brain volume compensation is caused by glial transdifferentiation into neurons, along with prolonged neurogenesis. These compensatory mechanisms could be responsible for the apparent recovery of brain volume and cell density in the adult SelT-deficient mice. In the second part of our work, we demonstrated that despite the absence of a gross neuroanatomical phenotype in adulthood, invalidated mice exhibit behavioral deficits. Indeed, measurements of locomotor activity during one-hour sessions in an open-field showed that invalidated animals are hyperactive. This phenotype was confirmed by behavioral analyses performed during 48 h in actimetry cages, which showed that mutant animals display hyperactivity during both diurnal and nocturnal periods. Moreover, we also found that these mice exhibit an exacerbated trait anxiety, or neophobia. This behavioral characteristic, which tends to decrease if the animal is repeatedly submitted to the same task, remains high in our model although the animals successfully learns to execute the required exercise. Indeed, we showed that these animals perform well during spatial learning and memory task in Morris water-maze; however, SelT deficient mice are less efficient than their wild-type littermates, a deficit that could be attributed either to the increased neophobia or a potential dysfunction in spatial navigation strategy abilities. Finally, as SelT is weakly expressed in adult life, these functional deficits could be provoked by an altered establishment of neuronal networks during the first postnatal weeks. This hypothesis is supported by an impaired GABAergic neurotransmission in these mice. Moreover, it appears that the cerebral phenotype impacts the general physiology of the animal, as evidenced by the high plasma corticosterone levels found in the invalidated mice in basal conditions or following a stress. In sum, our results indicate that SelT is essential to the proper development of CNS and contribute to the various processes ensuring the establishment of neuronal populations. In addition, it may be considered that this selenoprotein exerts neurotrophic function through regulation of free radicals levels. Pursuing the functional study of molecular partners and the elucidation of the mechanisms involved in the effects of SelT will eventually allow to better understand the involvement of free radicals and SelT in healthy and pathological neurodevelopment and ultimately to propose new strategies to protect the brain in pathological situations related to disregulations of these pathways

Les comportements animaux varient et permettent d’interagir avec l’environnement. Leur expression diffère entre individus mais reste cohérente chez un même individu, définissant la personnalité animale. Certains sont plus actifs et explorateurs que d’autres, soulevant la question : pourquoi ces différences existent-elles et comment influencent-elles la survie et la reproduction ? Bien que d’origine génétique, la personnalité est influencée par l’environnement, notamment les expériences précoces. Un environnement riche en ressources pourrait favoriser une personnalité proactive, offrant des avantages en acquisition de ressources et compétition. Comprendre ces variations et leur lien avec la physiologie est crucial pour révéler leur valeur adaptative. Ma thèse étudie l’interaction entre personnalité, cycle de vie et physiologie chez le rat de brousse du Karoo (Otomys unisulcatus). J’ai analysé l’effet de la date de naissance sur la personnalité et le métabolisme, en supposant que les individus nés plus tard adopteraient des traits plus proactifs et un métabolisme plus élevé
In the animal kingdom, behavior varies between individuals but remains consistent within them, a phenomenon known as "animal personality." Some individuals are consistently more active and explorative, raising key questions : Why do these differences exist, and how do they affect fitness? Personality has a genetic basis but is shaped by early-life experiences. Individuals in resource-rich environments may develop a proactive personality—being more active and explorative—which, despite its energy demands, offers advantages in resource acquisition and competition. Personality is linked to energy expenditure, as proactive individuals tend to have a higher resting metabolic rate (RMR). However, RMR varies across individuals and species, and personality may be a contributing factor. My thesis explores how personality, life history, and physiology interact in the bush Karoo rat (Otomys unisulcatus). I hypothesized that late-born individuals, facing higher population density and fewer resources, develop more proactive traits and exhibit higher RMR and a stronger metabolic response to stress, reflecting the energetic costs of their personality

Les études présentées dans cette thèse ont exploré des altérations comportementales, métaboliques et neurologiques induites par la consommation chronique des régimes hyper-lipidiques de composition variable uniquement dans leur source de glucides : amidon (A), glucose (G) ou fructose (F), et nourris à un même niveau d’ingestion chez le minipoc adulte Yucatan. La première étude a exploré les préférences alimentaires en triple choix simultané, la microstructure du repas et motivation alimentaire pour un repas dans un test de ratio progressive pour l’un des trois repas contenant de l’A, G ou F, avant et après 8 semaines d’exposition alimentaire. Nous avons décrit une préference initiale et motivation pour le G chez tous les animaux et démontré que la consommation prolongée du F induit une forte préference et motivation pour ce sucre, tandis que la consommation prolongée des régimes A ou G n’a pas induit, ou augmenté la préference et motivation pour ces régimes, respectivement. Dans la deuxième étude, l’objectif a été de déterminer si la consommation des régimes hyper-sucrés, en particulier le F, pouvait induire des altérations au niveau du phénotype métabolique. L’exposition aux trois régimes pendant 8 semaines a induit une augmentation marquée de poids corporel, adiposité corporelle, adiposité et volume hépatiques, concentrations d’insuline, triglycérides et d’acides gras libres indépendamment de la source de carbohydrate. Ces données ont démontré que les changements métaboliques observés après la consommation prolongée des régimes hyper-lipidiques différant dans leur source de carbohydrates ne sont pas dus au type de carbohydrate per se, mais à l’excès d’énergie ingerée et prise de poids et adiposité. Dans la dernière étude nous avons exploré l’activité cérébrale basale mesurée par tomographie à émission de positons (PET) en utilisant du 18-fluorodesoxyglucose (18FDG) suite à la consommation des régimes expérimentaux pendant 7 mois. Tous les animaux ont présenté la même évolution du poids corporel au cours de l’expérience La consommation chronique des régimes G et F a induit des modifications d’activité cérébrale basale dans des régions impliquées dans la récompense, comparé au group A, ce qui a suggéré que les sucres rapides pourraient contribuer au development d’anomalies cérébrales de manière similaire de ce qui est observé dans l’addiction aux drogues et l’obésité
The present studies explored behavioral, metabolic, and neurological alterations induced by prolonged exposure to high-fat diets differing in their source of carbohydrates: starch (S), glucose (G) or fructose (F) and fed at the same level of intake in adult Yucatan minipigs. The first study examined three-feed choice preferences, the eating microstructure of a single meal, and the feed motivation in a progressive ratio schedule for one of three diets containing S, G or F, before and after 8 weeks of dietary exposure. We described an initial preference and motivation for G in all animals and demonstrated that prolonged exposure to the fructose-containing diet induced a strong preference and motivation for F, whereas prolonged intake of starch- or glucose-containing diets did not induce or increase, the preference and motivation for these diets, respectively. In the second study we aimed at determining whether sugar-containing diets, especially F, could induce alterations on the metabolic phenotype (i. E. Plasma concentrations of insulin, metabolites and inflammation markers). We found substantial increases in body weight (BW), body adiposity, liver adiposity, liver volume, plasma insulin, triacylglycerol and non-esterified fatty acids after 8 weeks of dietary exposure regardless of the carbohydrate type. These data demonstrated that the metabolic changes observed following prolonged consumption of high-fat diets differing in their source of carbohydrate are not due to the carbohydrate type per se, but to the total excessive energy intake and increased body weight and adiposity. In our first study about the effects of chronic consumption of three carbohydrate-containing diets on eating behavior, we demonstrated the development of a strong fructose preference and motivation induced by prolonged consumption of fructose diet. We attributed this specific fructose-induced fructose preference to the sweeter taste of fructose compared to glucose and starch, to a fructose habituation leading to an increase of fructose palatability, as well as to effects on brain reward-related regions. In order to explore a possible association between modifications on eating behavior by sugars and and effects on brain reward-related regions we explored basal brain activity using positron emission tomography (PET) with 18- fluorodeoxyglucose (18FDG) following 7 months of dietary exposure. All animals had the same weight gain evolution throughout the experiment regardless of the carbohydrate ingested indicating that the observed differences in brain activity measured by PET-18FDG are not related to differences in body weight. F and G diets induced substantial changes in basal metabolic activity of several brain-reward related regions when compared to the starch-fed group, which might suggest that these sugars

Le changement climatique mondial et les perturbations anthropiques affectent fortement les écosystèmes. Malgré des études à grande échelle axées sur la biodiversité, la façon dont les perturbations anthropiques influencent les divers aspects de l'écologie et de l'évolution des populations a également attiré une attention considérable. Cette thèse explore le stress amené par le changement climatique global sur les populations animales, en utilisant le système modèle du lézard commun (Zootoca vivipara) et de ses ectoparasites (un acarien du genre Ophionyssus et une tique Ixodes ricinus). La première étude aborde l'hypothèse de la compétition induite par les co-infections. La médiation environnementale est suggérée pour expliquer la cooccurrence entre ces deux espèces de parasites. La seconde étude utilise des données spatiales à long terme pour examiner les effets du réchauffement climatique sur l'infection parasitaire, la forme physique de l'hôte et la différence entre les différents phénotypes de l'hôte dans leurs réponses à ces stress (différences intraspécifiques). Des stratégies alternatives pour faire face à l'infection parasitaire et au réchauffement climatique sont validées, et un arbitrage phénotypique entre la défense contre le parasitisme et la survie est détecté. Cette étude confirme également une interaction phénotype - environnement, indiquant qu'au sein de la même population, certains phénotypes pourraient être plus vulnérables que d'autres sous la pression de la perturbation anthropique. La troisième étude se concentre sur les changements de comportement et de syndromes comportementaux dépendants du parasitisme et des différents états de l'hôte. Des traits reproductibles avec un biais sexuel sont identifiés, ainsi qu'un syndrome comportemental d'évasion-audace. L'état individuel (la gravité) semble affecter la stabilité du syndrome comportemental. Cependant, les effets causals du parasitisme restent vagues et doivent être confirmés par des expériences de contrôle
Global change and anthropogenic disturbances are intensely affecting the earth ecosystem. Despite large-scale studies focusing on biodiversity, how anthropogenic disturbances could influence various aspects of population ecology and evolution has also drawn tremendous attention. This thesis explores the stress of global change imposed on the animal population, by using the model system of the common lizard (Zootoca vivipara) and its ectoparasites (one mite in the genus Ophionyssus and one tick Ixodes ricinus). The first study addresses the hypothesis in competition induced by co-infections. Environmental mediation is suggested to explain the co-occurrence between these two species of parasites. The second study uses a spatial and a long-term data to examine climate warming effects on parasite infection, host fitness, and how distinct host phenotypes differ in their responses to these stresses (intraspecific differences). Alternative strategies to cope with parasite infection and climate warming are validated, and a phenotype-dependent trade-off between defense against parasitism and survival is detected. This study also confirms a phenotype-by-environment interaction, indicating even within the same population, certain phenotype could be more vulnerable than others under the anthropogenic perturbation. The third study focuses on changes of behavior and behavioral syndromes under effects of parasitism and host states. Repeatable traits with sex bias are identified, so along with a boldness-escape behavioral syndrome. Individual state (gravidity) seems to affect the stability of the behavioral syndrome. However, the causal effects of parasitism still remain vague and need to be further testified with control experiments

L'expression du phénotype des organismes dépend en partie d'organismes symbiotiques avec qui ils sont en interaction étroite. Selon le mode de transmission du symbiote, ce dernier va être en conflit d'intérêt plus ou moins intense avec l'hôte pour l'expression du phénotype, conduisant parfois le symbiote à évoluer vers la manipulation du phénotype de l'hôte. Nous avons tenté d'identifier différents facteurs génétiques et environnementaux influençant l'expression et l'évolution de la manipulation chez l'insecte parasitoïde de larves de drosophiles, Leptopilina boulardi, et son virus manipulateur du comportement, LbFV. Ce virus bénéficie d'une transmission mixte, verticale et horizontale, cette dernière étant favorisée par l'induction de superparasitisme induite par le virus. L'étude de la contribution du génotype du parasitoïde dans l'expression de la manipulation a révélé la présence de gènes de résistance partielle à la manipulation. Le potentiel évolutif de cette résistance a ensuite été évalué par des expériences d'évolution expérimentale. Nous avons également montré que LbFV augmente la virulence du parasitoïde envers les larves de drosophiles, révélant ainsi une évolution vers une forme de mutualisme sur ce trait. Par ailleurs, le travail montre qu'un même parasitoïde peut être non seulement infecté par plusieurs souches du virus LbFV mais également infecté par un virus à ARN, décrit pour la première fois dans cette thèse. La transmission verticale, la prévalence élevée et les forts effets phénotypiques de ce virus soulignent de nouveau l'importance des virus dans l'expression du phénotype en population naturelle.

Nous avons étudié les variations du comportement de recherche alimentaire, de la morphologie et des caractéristiques reproductrices des populations d’oiseaux marins côtiers en réponse à la variation spatiale des ressources alimentaires à l’échelle microgéographique (archipel de Kerguelen). En prenant pour modèles le manchot papou (Pygoscelis papua) et le cormoran de Kerguelen (Phalacrocorax verrucosus), nous avons montré que la distribution, l’abondance et la nature des proies au sein d’un micro-habitat pouvait mener à l’émergence de stratégies de recherche alimentaire spécifiques. La variation de ces stratégies est étroitement liée à de très importantes variations de la taille et de la masse corporelle. Les facteurs trophiques semblent générer des pressions de sélection suffisamment fortes pour entraîner la différentiation morphologique des populations à une très petite échelle spatiale (20 à 55 km)
An individual’s foraging strategy is a key trait of his life-history. We studied the variations of foraging behaviour, morphology and reproductive traits in coastal seabird populations facing the spatial variation of their food resources at a microgeographical scale. Using the gentoo penguin (Pygoscelis papua) and the Kerguelen shag (Phalacrocorax verrucosus) as study models, we showed that the prey distribution, abundance and type could lead to the emergence of specific foraging strategies. In both species, the variation of foraging strategies is closely linked to large body size and body mass variations. Our results suggest that trophic factors may lead to selection pressures strong enough to drive the morphological differentiation of populations at a very small spatial scale (20 to 55 km)

L’anémie de Fanconi (AF) est une maladie récessive rare associée à un défaut dans la voie de réparation des cassures double-brin de l’ADN causées par des agents pontants (voie de l’AF). Ces agents pontant l’ADN créent un lien covalent entre les deux brins et bloquent les polymérases lors de la réplication ou de la transcription. Mon projet s’intéresse à une protéine importante de la voie de l’AF : FANCI. Celle-ci est décrite comme agissant de pair avec la protéine FANCD2 pour recruter la machinerie de réparation de l’ADN. Nous posons l’hypothèse que FANCI a un rôle important lors du développement, lors de la méiose et est impliquée dans la résistance des cellules aux aldéhydes. Suite à la création d’un modèle murin déplété en FANCI, nous avons effectué des essais comportementaux de mémoire ou d’anxiété pour caractériser le modèle plus en profondeur. Ensuite, des résultats de coupes histologiques de gonades ont mené à la confirmation de la stérilité des souris KO. Plus spécifiquement, un étalage de chromosomes méiotiques et une immunofluorescence ont été effectués pour vérifier la localisation de FANCI sur ces derniers. De plus, le traitement à la mitomycine C (agent pontant) de cellules embryoniques conférant une instabilité génomique, nous avons voulu tester l’effet d’une source endogène, les aldéhydes, sur des cellules déplétées en FANCI. Nous avons observé les foyers des protéines 53BP1 et γ-H2AX pour vérifier l’accumulation de cassures double-brin. Les essais comportementaux montrent une tendance non significative. Une co-localisation de FANCI avec le marqueur de résection RPA est observée. De plus, la déplétion de FANCI rend les cellules résistantes aux aldéhydes. Les foyers 53BP1 et γ-H2AX montrent qu’une petite population de ces mêmes cellules a un nombre très élevé de dommages à l’ADN alors que d’autres ont un niveau de dommages similaire au contrôle.
Fanconi anemia (FA) is a rare recessive disease associated with a defect in the pathway of DNA double strand breaks repair (FA pathway). These double stranded breaks are caused by crosslinking agents by creating a covalent bond between the two opposite strands and blocking polymerases during DNA replication or transcription. My project’s principal interest is a major protein it this pathway : the FANCI protein. It is described as acting together with FANCD2 protein to recruit DNA repair machinery. We hypothesised that FANCI has an important role in development, in meiosis and that it is implicated in cells’ aldehydes resistance. After the creation of a mouse model depleted in FANCI, with did anxiety and memory behavior tests to deeply characterize our mouse model. Also, results of gonad histologic cuts confirmed mouse sterility. More specifically, we did a meiotic spread and immunofluorescence to see FANCI on meiotic chromosomes. We also treated embryonic fibroblasts with mitomycin C, an exogenous crosslinking agent, and then wanted to check with an endogenous source, like aldehydes, on FANCI depleted human cells. We also observed 53BP1 and γ-H2AX foci formation to check for double strand break accumulation. Behavior tests do not show any significative tendancy. We observe a colocalization between FANCI and the resection marker RPA. Moreover, FANCI depletion gives an aldehyde resistance to cells. 53BP1 and γ-H2AX foci show a population of cells with a very high level of foci and others that have the same amount of foci as the control cells.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus fréquente de démence associée non seulement à une perte mnésique progressive mais aussi à divers symptômes psychologiques comme la dépression ou l’apathie. Elle se caractérise au niveau histologique par 1) l’agrégation extracellulaire du peptide amyloïde β (Aβ) en plaques séniles, et 2) l’hyperphosphorylation de Tau entraînant la formation de neurofibrilles intracellulaires et la dégénérescence neuronale. L’hypothèse amyloido-génique considère l’accumulation du peptide Aβ comme responsable des phénotypes pathologiques de la MA. Le peptide Aβ provient d’une protéine précurseur appelée Amyloid Precursor Protein (APP) qui est clivée d’abord par l’enzyme β-sécrétase produisant le fragment C-terminal C99, lui-même clivé par la γ-sécrétase pour produire le peptide Aβ. Lors de ma thèse, j’ai cherché à montrer par les différentes approches ci-dessous que le C99, indépendamment de la toxicité induite par l’Aβ, était capable d’initier certains phénotypes pathologiques observés dans la MA.1- Les souris 3xTgAD (APPswe, TauP301L, PS1M146V) générées par le Dr LaFerla développent tardivement des plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires. Elles présentent également des déficits cognitifs et synaptiques plus précoces associés à un dépôt intracellulaire d’Aβ. Nous avons développé au laboratoire une nouvelle lignée de souris double transgénique (2xTgAD, APPswe, TauP301L) qui présentent la même accumulation du C99 que les souris 3xTgAD sans aucune production d’Aβ détectable. J’ai pu montrer dans mon premier article en premier auteur que les souris 2xTgAD présentaient des altérations comportementales et synaptiques semblables aux 3xTgAD, suggérant que ces anomalies sont induites par le C99 et non par l’Aβ.2- Afin de nous focaliser sur le fragment C99, nous avons mis au point au laboratoire un nouveau modèle basé sur l’injection intra cérébro ventriculaire d’un Adéno Virus Associé (AAV) chez les souris nouveau-nées permettant la surexpression neuronale du C99 toute la vie de l’animal. Durant ma thèse, j’ai caractérisé ce nouveau modèle au niveau biochimique et comportemental. Puisque ces souris produisent aussi de l’Aβ via le clivage du fragment C99 par la γ-sécrétase endogène, nous avons utilisé un inhibiteur de la γ-sécrétase (ELND006), nous permettant de discriminer entre la toxicité induite par le fragment C99 et celle provoquée par le peptide Aβ. Ainsi dans l’article Lauritzen et al., 2016, j’ai pu contribuer à démontrer grâce au modèle AAV-C99 l’implication du fragment dans l’avènement des dysfonctions lysosomiales et autophagiques typiques de la MA.3- En troisième lieu, j’ai généré lors de ma thèse d’autres outils permettant de se focaliser sur les mécanismes biochimiques de l’effet pathologique du C99, dont des constructions plasmidiques qui permettent la surexpression de formes mutées du C99 (C99G33L et C99G29L/G33L) favorisant sa dimérisation. Ces outils en particulier ont permis de mettre en évidence, dans un article en soumission, la présence dans les exosomes du C99 à la fois sous forme monomérique et oligomérique in vitro et in vivo. En conclusion, l’ensemble de mes résultats met en évidence une implication importante du fragment C99 dans l’apparition de différents phénotypes pathologiques de la MA. Ces données peuvent s’avérer cruciales pour le développement d’un traitement thérapeutique de la MA
Alzheimer’s disease (AD), the most frequent form of dementia, is a neurodegenerative disease associated with memory loss but also psychological symptoms such as depression and apathy. AD is histologically characterized by both the extracellular aggregation of the amyloid beta (Aβ) peptide in senile plaques, and the increased phosphorylation of the Tau protein leading to intracellular neurofibrillary tangles and neurodegeneration. In the amyloid hypothesis, the Abeta accumulation is responsible for the emergence of AD phenotypes. This peptide originates from the Amyloid Precursor Protein (APP), first cleaved by the beta-secretase producing the carboxy-terminal fragment C99, which then is processed by the gamma-secretase leading to Abeta accumulation. Thanks to different approaches, I’m showing in this work that the C99 fragment is able to induce AD phenotypes independently of Abeta toxicity.1- Generated by Dr Laferla’s team, the 3xTgAD mice (APPswe, TauP301L, PS1M146V) develop early cognitive deficits and synaptic dysfunctions associated with intracellular Abeta deposition, followed with the emergence of senile plaques and neurofibrillary tangles at late age. We produced a new transgenic line (2xTgAD: APPswe, TauP301L) which show the same C99 accumulation as 3xTg mice, but no detectable Abeta. I demonstrated, in my 1st author article, that 2xTgAD mice develop behavior and synaptic alterations similarly to 3xTgAD mice, suggesting that those deficits are induced by C99, and not Abeta accumulation.2- We developed another AD mouse model based on intracerebroventricular injection of an adeno-associated virus allowing neuronal overexpression of the C99 fragment all lifelong. In my PhD, I caracterised the anatomical, biochemical and behavior phenotypes of this AAV-C99 model. Abeta production is detected from gamma-secretase cleavage of the overexpressed C99. As such, we used a gamma-secretase inhibitor (ELND006) to discriminate between Abeta and C99 toxicity. Thanks to this model and treatment, I helped to demonstrate in Lauritzen and al., 2016, that C99 contributes to lysosomal and autophagic dysfonctions in AD.3- Lastly, I generated other tools to focus on biochemical mechanisms of C99 pathological effects. I produced plasmidic constructions inducing overexpression of mutated forms of C99 (C99G33L et C99G29L/G33L) enhancing its dimerization. Those put forward, in a recently submitted article, the presence of C99 in exosomes in both monomeric and oligomeric forms in vitro and in vivo.The above results suggest that C99 is involved in the early emergence of some important AD phenotypes. These data could be extremely meaningful for the current developing of an AD treatment

Cette étude a mesuré l'étendue et le succès des variations comportementales du système d'accouplement chez le phoque gris male. Elle a été conduite sur l'île de Sable, Canada, pendant 6 saisons de reproduction. L'étude a révélé des variations comportementales plus importantes que précédemment documenté. Le succès a été évalué pour deux tactiques d'accouplement. La tactique principale (dite du conjoint) a peu de succès mais elle s'avère plus performante que la tactique alternative (opportuniste). Quelques jeunes mâles utilisent la tactique principale et d'autres plus âges à la fois la tactique principale et celle alternative. Les mâles 'conjoints' sont plus corpulents, disposent de plus de réserves énergétiques et prolongent leur reproduction, suggérant que l'état est plus important que l'âge dans la détermination de la performance. Les tactiques alternatives d'accouplement pourraient avoir d'importantes dans le schéma des flux géniques et de la sélection sexuelle
This study has measured the extent and success of behavioural variation in the mating system of the grey seal. The study was conducted on Sable Island, Canada during 6 breeding seasons. The study revealed much greater variation in behaviour than previously recognised. The success of two mating tactics was measured. Although the principal tactic (i. E. Consort) revealed low success it was higher than that of an alternative tactic. Some young males exhibited both primary and alternative tactics. Consort males were larger and arrived with absolutely more energy reserves and sustained breeding for longer suggesting that state was more important than age in determining performance. Alternative mating tactics may have important implications for the pattern of gene flow and for sexual selection

Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la première cause de déficience intellectuelle monogénique héréditaire liée à l’X (1/3000 garçons). Outre la déficience mentale, les patients présentent des troubles du spectre autistique et des perturbations sensorielles, parmi lesquelles une altération des fonctions visuelles. L’origine moléculaire du FXS se trouve dans la mise en silence du gène FMR1, ce dernier ne pouvant plus, par conséquent, exprimer la protéine FMRP. Aux niveaux moléculaire et cellulaire, la perte de FMRP engendre des anomalies structurelles et fonctionnelles des synapses, aux niveaux cérébral mais aussi rétinien. Cette thèse tend à approfondir les connaissances des phénotypes rétinien et visuel en absence de protéine FMRP, ainsi que l’étude de la part d’implication de ce phénotype rétinien dans les phénotypes visuel et global du syndrome de l’X fragile.Nous avons révélé la précocité et la stabilité des anomalies rétiniennes en absence de la protéine FMRP, ce qui confirme la force du phénotype rétinien en conditions FXS, et soulève la question de son influence sur d’autres structures. En parallèle, nous avons montré que l’absence de protéine FMRP engendre des perturbations significatives de plusieurs traits visuels d’un point de vue comportemental. Enfin, une stratégie a été élaborée afin de créer un modèle animal « FXS-rétine-spécifique », dont l’étude renseignerait sur les conséquences de l’absence localisée uniquement à la rétine de la protéine FMRP.Cette thèse met en lumière l’importance des phénotypes visuel et rétinien du FXS, et apportent de nouvelles connaissances appuyant la place centrale des perturbations sensorielles dans cette pathologie
Fragile X syndrome (FXS) is the leading cause of X-linked hereditary monogenic intellectual disability (1/3000 boys). In addition to mental retardation, patients present autism spectrum disorders and sensory disturbances, including impaired visual functions. The molecular origin of the FXS is the silencing of the FMR1 gene, which can no longer express the FMRP protein. At the molecular and cellular levels, the loss of FMRP results in structural and functional abnormalities of the synapses, at the brain as well as at the retinal level. This PhD thesis project aims to deepen knowledge of retinal and visual phenotypes in the absence of FMRP protein, as well as the study of the involvement of this retinal phenotype in the visual and global phenotypes of fragile X syndrome.We have revealed the precocity and stability of retinal abnormalities in the absence of the FMRP protein, which confirms the strength of the retinal phenotype under FXS conditions, and raises the question of its influence on other structures. In parallel, we have shown that the absence of FMRP protein causes significant disturbances of several visual traits in a behavioral standpoint. Finally, a strategy was developed to create an animal model "FXS-retina-specific", the study of which would provide information on the consequences of the absence of the FMRP protein only in the retina.This PhD thesis project highlights the importance of visual and retinal phenotypes of FXS, and provides new insights supporting the centrality of sensory disturbances in this pathology

Les intoxications médicamenteuses volontaires répétées (IMVr) constituent un problème de santé publique croissant, mais sous-évalué et traité comme une conduite suicidaire, alors qu’elles appartiendraient au registre des addictions. Notre travail abonde dans ce sens en montrant que les suicides alcoolisés se font principalement par IMV et correspondent au deliberate self-harm syndrom ; les suicidants récidivants se distinguent par un névrosisme et un attachement anxieux typiques des addictions ; les IMVr même suicidaires témoignent d’une relation addictive aux médicaments ; le facteur le plus prédictif d’IMV serait de l’avoir envisagée. Conceptualisé de façon translationnelle et argumenté par une approche pharmacologique, nous proposons un modèle dimensionnel des conduites suicidaires, intégré au continuum des addictions, confirmant l’hypothèse initiale et l’intérêt d’un raisonnement transnosographique diagnostique et thérapeutique dans le champ des pathologies mentales
Repeated Self-poisoning (RSP) constitute an under evaluated but growing public health problem, treated as a suicidal rather than an addictive behavior. Our work brings arguments by showing that suicides involving alcohol are mainly by self-poisoning and correspond to deliberate self-harm syndrome; repeat suicide attempters are identified by a neuroticism and anxious attachment typically found in addicts; even suicidal RSP shows addictive behavior involving medicines; the best predictor of self-poisoning is having thought about it. Conceptualized through a translational approach and supported by pharmacological arguments, we propose a multidimensional model of suicidal behaviors, that could integrate the continuum of addictive behaviors. This confirms the initial hypothesis and the viability of a transnosographic concept for diagnosis and treatment of mental illnesses

Le développement post-natal est une étape cruciale pour le reste de la vie d’un individu car c’est à ce moment que sont finalisées et maturées les fonctions physiologiques et comportementales individuelles et que la morphologie finale est acquise. Toute contrainte ou tout stress perçu par la progéniture pendant cette période peut avoir des conséquences morphologiques, physiologiques et/ou comportementales non négligeables à court mais aussi à long terme. In fine, c’est alors sa fitness qui peut être affectée par la qualité des conditions de développement subies. Ce doctorat vise à améliorer notre compréhension de l’importance des conditions environnementales abiotiques (climat, dérangement anthropique et exposition à un pesticide) et des soins parentaux rencontrés durant la croissance sur la qualité des poussins produits. Grâce à l’étude des marqueurs du stress et de l’allostasie (réponse au stress et longueur des télomères) chez des poussins d’Albatros à sourcils noirs et de Pétrel des neiges, nous avons pu démontrer, dans un premier temps, qu’à court terme, la qualité des soins parentaux – approximée par l’âge des individus reproducteurs – était un facteur très important pour la mise en place du phénotype du poussin. Dans un second temps, la manipulation des taux de corticostérone durant le développement chez des poussins de Moineau domestique (mimant une contrainte développementale) semble impacter à long terme les performances individuelles. En effet, à l’âge adulte, une réduction du métabolisme et des dépenses énergétiques, une réduction de l’attractivité sexuelle et une augmentation de l’investissement parental ont été mis en évidence. Au vu des résultats obtenus dans le cadre de ce doctorat, nous discutons de l’influence des conditions de développement sur la fitness des individus en s’appuyant sur les hypothèses évolutives détaillées dans la littérature scientifique
Post-natal development is a crucial step for the rest of life. Indeed, individual physiological and behavioral functions are set-up and matured during that life-stage and final morphology is acquired at that time. Any stress or constraint perceived by the offspring during this period can have significant morphological, physiological and/or behavioral consequences in the short but also in the long term. In fine, an individual’s fitness can be affected by the quality of its developmental conditions. This PhD aims to improve our understanding of the impact of abiotic developmental conditions (climate, human disturbance and exposure to a pesticide) and parental care on the quality of the produced chicks. Firstly, through the study of markers of stress and allostasis (stress response and telomere length) in Black-browed albatross and Snow petrel’s chicks, we demonstrated that in the short term, the quality of parental care - approximated by the age of the breeding individuals - was a major factor determining a chick’s phenotype. Secondly, the manipulation of corticosterone levels during development in House sparrow chicks (mimicking a developmental constraint) seems to have long-term impacts on individual performance. More precisely, in adulthood, I found that this experimental manipulation of developmental conditions was associated with a reduced metabolism, a reduced sexual attractiveness, and an increased parental investment during adulthood. Using the results obtained during this PhD, I discuss the influence of developmental conditions on individual fitness in an evolutionary context

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au 18Fluoro-désoxyglucose (18F-FDG) est l’imagerie de référence pour la quantification in vivo du métabolisme glucidique des cellules tumorales. Elle permet, entre autre, de suivre les modifications du métabolisme tumoral en cours de chimiothérapie. Le cancer du sein regroupe différentes entités génomiques dont les comportements clinico-biologiques et la prise en charge thérapeutique divergent. L’objectif de cette thèse était d’étudier le lien entre ces diverses entités biologiques du cancer du sein et le comportement métabolique tumoral en cours de chimiothérapie néoadjuvante. Nous avons également extrait, parmi les différents paramètres métaboliques tumoraux des images TEP, les critères les plus robustes pour prédire dès la fin dès la première cure de chimiothérapie néoadjuvante la réponse histologique finale et la survie des patientes. Nous avons également appliqué un modèle de mesure de la perfusion tumorale, dérivée d’une acquisition dynamique du premier passage artériel et tumoral du 18F-FDG.Le premier article de cette thèse souligne l’impact majeur du phénotype tumoral sur le comportement métabolique en cours de chimiothérapie de la tumeur primitive mammaire. Les trois articles suivants montrent que, pour les tumeurs triple-négatives et HER2 positives, les modifications métaboliques tumorales observées par la TEP au 18F-FDG prédisent la réponse histologique complète à l’issue du traitement. Concernant le phénotype tumoral luminal/HER2 négatif, la réponse métabolique apporte surtout une information pronostique. L’imagerie TEP au 18F-FDG pourrait permettre dans un avenir proche de guider les choix thérapeutiques du clinicien, en proposant une alternative thérapeutique aux patientes non-répondeuses identifiées dès la première cure de chimiothérapie néoadjuvante
Positron Emission Tomography (PET) with 18Fluoro-deoxyglucose (18F-FDG) is the reference imaging examination for in-vivo quantification of the glucidic metabolism of tumour cells. It allows for the monitoring of tumour metabolic changes during chemotherapy. Breast cancer comprises several distinct genomic entities with different biological characteristics and clinical behaviours, leading to different tailored treatments. The aim of this doctoral thesis was to evaluate the relationship between the different biological entities of breast cancer and the tumour metabolic behaviour during neoadjuvant chemotherapy. We have also retrieved, among the various metabolic parameters on PET images, the most reliable ones to predict, as early as after the first neoadjuvant cycle, the final tumour histologic response and patient’s outcome. We have also evaluated early changes in tumour blood flow, using a tumour first-pass model derived from an dynamic 18F-FDG-PET acquisition.The first article presented in this thesis has underlined the strong correlation between breast cancer subtypes, and the tumour metabolic behaviour during chemotherapy. The following three articles have demonstrated that tumour metabolic changes after the first neoadjuvant cycle can predict the final histologic complete response at the end of the treatment, both in triple-negative and HER2 positive tumours. Concerning the luminal/HER2 subtype, the early metabolic response mainly predicts patient’s outcome.These results should lead, in the near future, to PET-guided neoadjuvant strategies, in order to adapt the neoadjuvant treatment in poor-responding women. Such a strategy should lead to enhanced personalized medicine

Parmi les pathologies cardio-vasculaires, les resténoses sont responsables d'un taux d'échec supérieur à 50% à long terme pour des artères de petit calibre. Cette complication résulte d'une activation des cellules musculaires lisses qui, par leur prolifération et par la sécrétion de produits matriciels, forment un épaississement intramural. Elle est aussi le fait d'une recolonisation incomplète par les cellules endothéliales. Nos expériences consistent en l'étude d'un modèle de culture d'explants sur fond de boite qui s'inscrit dans une démarche préventive dans la lutte anti-resténose. Leur originalité provient de ce que les cellules évoluent dans un environnement plus proche du in vivo que dans un modèle de culture où les cellules sont dispersées. Appliquée aux artères de poulet ainsi qu'a celles de bœuf, de chien et de porc, cette culture d'explants génère une coculture de cellules endothéliales et musculaires lisses, marquée par une évolution spatio-temporelle caractéristique. La culture d'explants d'artères coronaires de porc a ensuite été soumise a l'addition d'héparine. Ce polysaccharide exerce un effet inhibiteur sur la prolifération des cellules musculaires lisses de porc. Son efficacité est cependant plus faible en culture d'explants qu'en culture de cellules dispersées. D'autre part, la multiplication des cellules endothéliales semble être stimulée en culture d'explants, alors que les cultures de cellules dispersées sont inhibées par l'héparine. Des études en cytofluorométrie indiquent que l'héparine modifie le niveau d'expression de l'alpha-actine indépendamment du niveau de croissance cellulaire. Ces résultats montrent que la réaction des cellules en culture d'explants ressemble plus à celle observée in vivo comparée à celle obtenue en culture de cellules dispersées. Ils confirment l'hypothèse selon laquelle l'efficacité de l'héparine serait renforcée si elle était délivrée localement.

Les systèmes agricoles évoluent rapidement et sont soumis à des pressions sociétales et économiques croissantes. Un élément clé de leur adaptation consiste à trouver une combinaison optimale entre les capacités des animaux à s’adapter à des environnements changeants, le maintien des performances de production et un pilotage par l’éleveur qui valoriserait au mieux la variabilité individuelle. Le développement de l'élevage de précision, avec la capacité croissante d’enregistrement automatique des paramètres de comportement et de production, permet d'obtenir des informations précises sur le terrain en temps réel. Il est donc impératif que la pertinence biologique des variables mesurées soit connue. Dans ce contexte, le comportement alimentaire, qui constitue une part importante de la description de tout animal de production, est une variable d’intérêt.Cependant, en raison du manque d’études sur ce sujet, nous en savons peu sur le comportement alimentaire d’un individu et en particulier d’un ruminant, et sur ses facteurs de variation.Ce travail de thèse, réalisé chez la chèvre a montré que 1) les chèvres présentent des préférences en termes de position d’alimentation et de types d’aliments offerts, 2) une variabilité inter-individuelle importante du comportement alimentaire existe chez des chèvres hébergées en groupes, tandis que le profil de comportement alimentaire individuel est relativement stable entre les stades physiologiques, 3) lorsque les chèvres sont soumises à challenge alimentaire tel qu’une modification de la fréquence de distribution de la ration, elles adaptent leur comportement alimentaire à ces modifications, mais conservent un profil alimentaire stable
Agricultural systems are changing rapidly and are subject to increasing societal and economic pressures. A key element in their adaptation is to find an optimal combination between the ability of animals to adapt to changing environments, the maintenance of production performance and husbandry methods that would best support individual variability. The development of precision livestock farming, with the increasing ability to automatically record behavioural and production parameters, makes it possible to obtain accurate information on-farm in real time. It is therefore crucial that the biological relevance of the variables measured be known.However, due to the lack of studies on this subject, we know little about feeding behaviour of individual ruminants, and in particular goats, and what factors contribute to the individual variation.Using goats, work presented in thesis showed that 1) goats have preferences in terms of feeding posture and types of feed offered, 2) important inter-individual variability of feeding behaviour exists among goats housed in groups, while the individual feeding behaviour pattern is relatively stable over time, 3) when goats are subjected to feeding challenges such as changes in the frequency of feed delivery, they adapt their feeding behaviour to these changes, but keep a stable pattern of feeding behaviour

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) sont caractérisés par deux principaux symptômes : des difficultés de communication sociale et des comportements stéréotypés et intérêts restreints. Les TSA touchent 5 fois plus les garçons que les filles et une augmentation de la prévalence exponentielle et continue a été observée aux États-Unis ces dernières décennies. Cette augmentation ne peut s’expliquer par les facteurs génétiques à eux seuls qui ne représentent que 5 à 15% des cas de TSA. Il est donc indispensable d’identifier de potentiels facteurs de risque environnementaux des TSA. Le but de ce travail est d’étudier différents facteurs environnementaux potentiellement modifiables dans le développement de phénotypes autistiques dans différents modèles précliniques des TSA. Les objectifs spécifiques sont : (i) caractériser les effets neurocomportementaux provoqués par une exposition périnatale simultanée à 5 perturbateurs endocriniens parmi les plus prévalent dans notre environnement quotidien (DEHP, DBP, DiNP, BDE-47, BDE-99) à de faibles doses pertinentes pour l’exposition humaine, (ii) identifier les effets neurocomportementaux associés à une altération périconceptionnelle du microbiote maternelle (iii) déterminer les effets neurocomportementaux associés à une altération périconceptionnelle du métabolisme monocarboné. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent le potentiel de chacun de ces facteurs environnementaux d’altérer le développement cérébral fœtal. Chaque condition expérimentale a provoqué l’apparition de traits autistiques chez les rats, avec des spécificités comportementales pour chaque exposition développementale. Des déficits d’interactions sociales ont été observés dans chaque situation expérimentale, associés soit à de l’anxiété, de l’hyperactivité, des altérations d’intégration sensorimotrice, et/ou des stéréotypies. Cela nous force à considérer les TSA comme une pathologie aux multiples facettes où l’hétérogénéité des tableaux cliniques est représentative de l’hétérogénéité des causes possibles. La multitude des interactions environnementales courantes possibles avec l’épigénome pourrait être à la base de la grande diversité observée dans la sévérité des symptômes et / ou des comorbidités des TSA. Ce travail ouvre des perspectives futures de prévention ciblée des TSA fondées sur de potentielles modifications de l’environnement comme la réduction de l’exposition aux perturbateurs endocriniens, ou des supplémentations en donneurs monocarbonés (e.g. acide folique) et/ou probiotiques.

L’exposition au régime maternel durant la période périnatale, induit des processus d’empreintes orientant à long terme le phénotype et la santé des individus. De plus, les orientations alimentaires, telles que celles concernant les protéines, évoluent quantitativement et qualitativement. Ces deux constats, encouragent la communauté scientifique à s’interroger sur les conséquences de ces variations de consommation en protéines sur les générations futures. Ce projet de thèse vise à évaluer chez la descendance femelle rat, les effets d’une alimentation maternelle variant par la teneur (riche versus normal) et la qualité (sources animales versus végétales) en protéines sur la modification des préférences alimentaires et sur les risques métaboliques.Deux études ont été réalisées chez le rat. Une première étude a évalué l’impact de l’excès de protéines à travers un régime hyperprotéique (HP) à base de protéines de lait pendant la gestation. Une seconde étude a évalué les effets d’un régime HP de source protéique spécifique (lait, pois ou dinde) pendant la gestation et d’un régime de source protéique spécifique (lait, pois ou dinde) pendant l’allaitement. Une fois sevrés et jusqu’à l’âge adulte (étude 1 : 15 semaines ; étude 2 : 10 semaines), les ratons femelles ont été soumis à des modèles de « dietary self-selection » (DSS) leur laissant la possibilité de choisir la composition en macronutriments, le niveau de consommation alimentaire et la source protéique (étude 2 uniquement). Indépendamment du régime maternel, ces deux études ont montré que lorsque les sources en macronutriments étaient séparées dans le modèle DSS, les ratons présentaient une hyperphagie liée à une consommation accrue de lipides au détriment des glucides.De plus, les résultats de la seconde étude ont montré que les ratons n’orientaient pas spécifiquement leur consommation de protéines vers la source protéique à laquelle ils avaient été exposés via le régime maternel périnatal. En revanche, les deux études ont montré que la consommation d’un régime HP pendant la gestation, quelle que soit la qualité des protéines le composant, induisait une augmentation de l’adiposité chez la descendance femelle adulte. Cette augmentation était majorée lorsque la descendance avait été soumise au régime de choix (DSS), leur permettant d’augmenter leur consommation de lipides au détriment des glucides.En conclusion, l’exposition périnatale à un régime HP de qualité variable en protéines augmente la sensibilité au surpoids chez la descendance femelle adulte rat. Nous avons évalué les relations entre ces données et : la sensibilité des voies centrales du contrôle de la prise alimentaire et de la récompense, la sensibilité des voies de contrôle du métabolisme énergétique périphérique et la composition et l’activité du microbiote de l’intestin.Ces travaux apportent un grand nombre de nouvelles données indiquant clairement qu’une alimentation équilibrée en quantité et en qualité de protéines pendant la grossesse, à travers le ratio protéines/glucides et le profil en acides aminés, pourrait jouer un rôle clé sur des paramètres phénotypiques de la descendance notamment lorsqu’elle est soumise à des choix alimentaires augmentés
Abstract : Perinatal exposure to maternal diet induces programming processes of later individual phenotype and health. Additionally, food orientations like for protein, change in terms of quantity and quality. These observations enhance scientific community to evaluate consequences of protein consumption changes on future generations.This thesis project aims to determine the consequences of modifying protein quantity and quality in maternal diets on food preferences and metabolic risks in female rat offspring.Two studies were conducted in rats. The first study evaluated the impact of protein excess in the maternal diet during gestation, through a high-protein (HP) diet composed with cow milk protein. The second study evaluated effects of (i) a HP diet composed with different protein sources (cow milk, pea, or turkey) during gestation and (ii) these different protein sources (cow milk, pea, or turkey-derived) during lactation. From weaning to adulthood (study 1: 15 weeks after birth; study 2; 10 weeks after birth), female pups were subjected to “dietary self-selection” (DSS), which allowed them to choose their own macronutrient compositions, level of food intake and protein sources (second study only).Regardless of the maternal diet, these two studies showed that when DSS was composed with separate macronutrients, rats exhibited overfeeding and increased lipid intake coupled with a decreased carbohydrate intake. Moreover, the results of the second study indicated that rats did not orient their protein intake towards the maternal protein source to which they were exposed during perinatal period. Nevertheless, the two studies showed that the maternal HP diet during gestation caused an increased adiposity in female adult offspring, regardless of the maternal protein source. This increase was stronger when offspring were subjected to DSS condition, which allowed them to increase lipid intake and decrease carbohydrate intake.In conclusion, perinatal exposure to a HP diet varying in protein quantity and quality increases the risk of becoming overweight in female rat adult offspring. We assess the relationship between these data and the the sensitivity of central pathways of food intake and reward control, the sensitivity of energetic and peripheral metabolic pathways, and the gut microbiota composition and activity.This work provides new data indicating that a balanced diet in protein quantity and quality during gestation, through a protein/carbohydrate ratio and amino acid profile, could play a key role on offspring phenotypic parameters, especially when submitted to increased dietary options

L'utilisation d'organismes génétiques modèles a permis l'investigation à grande échelle de mécanismes cellulaires et moléculaires pour la biologie. La larve de poisson zèbre (Danio rerio) est un organisme vertébré modèle simple qui présente plusieurs avantages pour identifier les bases moléculaires et pharmacologiques du développement et du comportement à travers des cribles génétiques et chimiques respectivement. Plusieurs paradigmes expérimentaux reposent sur une caractérisation précise du phénotype comportemental associé avec un génotype ou l'application d'une drogue. Ce processus de phénotypage bénéficierait d'une compréhension globale des manœuvres possibles afin de caractériser précisément le comportement globale de larves observé au cours d'une expérience. L'analyse sur plusieurs minutes de la locomotion spontanée des larves de poisson zèbre en groupe fournit un cadre idéal pour atteindre ces objectifs.Si l'analyse manuelle du comportement animal est possible pour l'observation de manœuvres isolées et stéréotypées, elle n'est pas compatible avec une approche à grande échelle. A partir de cinq jours, la larve de poisson zèbre se meut sous forme de bouffées natatoires qui arrivent à haute fréquence et sont séparées par quelques secondes. La difficulté d'observation à haute fréquence et d'analyse de la locomotion en bouffée rend une analyse manuelle simple à partir de séquences vidéos du comportement impossible. Le développement récent de caméras rapides avec acquisition en mode continu, couplé aux avancées en informatique et en intelligence artificielle rend possible une analyse automatique du comportement. Les systèmes commerciaux actuels permettent des enregistrements sur des longues durées mais sans capturer la complexité et la diversité des mouvements réalisés. Nous avons donc créé ZebraZoom, notre système d'analyse haut débit permettant de suivre, de quantifier et de catégoriser le comportement spontané de chaque larve de poisson zèbre au sein d'un groupe.Nous avons monté un dispositif expérimental qui consiste à placer sept larves de poisson zèbre âgées d'entre cinq et sept jours dans huit boîtes de pétri. Les boîtes de pétri sont disposées sur une table lumineuse et une caméra rapide positionnée au-dessus enregistre le comportement spontané à 337 Hz pendant quatre minutes. Une fois la vidéo acquise, ZebraZoom localise automatiquement chacune des huit boîtes de pétri, puis suit tête et queue de chacun des animaux sur l'ensemble de la vidéo, grâce à des procédures de vision par ordinateur. ZebraZoom identifie automatiquement chaque bouffée natatoire. Le phénotypage du comportement a été réalisé grâce à deux méthodes complémentaires : l'extraction de paramètres globaux caractérisant la dynamique des mouvements et la catégorisation automatique des mouvements en différents manœuvres stéréotypées. Nous avons utilisé l'analyse des paramètres globaux afin de caractériser l'effet de drogues agissant sur les récepteurs de neurotransmetteurs et l'analyse d'un mutant aveugle. La catégorisation automatique des mouvements est réalisée grâce a des procédures d'apprentissage automatique (" Machine Learning "). Nous avons illustré l'utilité de cette catégorisation pour étudier les interactions entre larves à ces stades précoces. En conclusion, notre programme ZebraZoom permet de réaliser un phénotypage automatique et complet, et cette approche pourra être appliquée dans d'autres systèmes et contextes expérimentaux.

La dynamique d’une population résulte de la combinaison de plusieurs traits d’histoire de vie qui sont façonnés par l’histoire évolutive de cette population. L’altération d’un de ces traits par des contraintes environnementales peut donc avoir des effets sur la persistance de la population. Les ajustements individuels de certains traits phénotypiques pourraient permettre à cette population de répondre rapidement à ces contraintes sans la nécessité immédiate d’adaptations génétiques. Durant cette thèse, la variabilité de certains traits a été identifiée chez 3 espèces sentinelles des écosystèmes polaires. Ces résultats permettent de mieux comprendre les associations entre ces traits et les pressions évolutives qui en sont à l’origine, ainsi que l’importance de traits tels que la personnalité dans la part inexpliquée de la variabilité de la valeur sélective des individus. A terme, nous pourrions ainsi mieux évaluer la capacité d’adaptation des populations face aux changements globaux
Population dynamics is driven by several life history traits shaped by the evolutionary history of the population. The alteration of one of these traits by environmental constraints may thus have effects on the population persistence. Individual adjustments of some phenotypic traits could then enable this population to rapidly respond to these constraints without the immediate necessity of genetic adaptations. During this PhD project, we identified variability in some of these traits in 3 sentinel species of polar ecosystems. These results allowed us to better understand the associations between these traits and the evolutionary pressures underlying these associations, as well as the importance of traits such as personality in the amount of variability in individuals’ fitness that remains unexplained. In the long term, we should then be able to better gauge the adaptive capacity of populations to face global changes