To see the other types of publications on this topic, follow the link: Pharmacomodulations.

Dissertations / Theses on the topic 'Pharmacomodulations'

Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles

Select a source type:

Consult the top 50 dissertations / theses for your research on the topic 'Pharmacomodulations.'

Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.

You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.

Browse dissertations / theses on a wide variety of disciplines and organise your bibliography correctly.

1

Dumonteil, Geoffrey. "Synthèse et pharmacomodulations de composés naturels issus de plantes." Thesis, Orléans, 2015. http://www.theses.fr/2015ORLE2061/document.

Full text
Abstract:
Les motifs polyènes constituent une fonction importante parmi les composés organiques et sont présents dans de nombreux composés naturels sous la forme de diènes 1,3-conjugués. Il est donc essentiel de mettre au point des méthodes permettant d’accéder à ces diènes tout en portant un regard attentif à l’impact environnemental. Au cours de ces travaux, nous avons pu synthétiser un composé naturel ayant une incidence sur le diabète de type II : l’acide abscissique. L’étape clef conduisant au succès de cette synthèse est la réaction de Heck. A partir de ces résultats, nous avons mis au point une méthode robuste et efficace pour obtenir divers composés diéniques (E,Z) et triéniques (E,E,Z) en s’affranchissant d’utiliser des ligands ou un solvant. Les composés ainsi obtenus sont envisagés comme potentiels analogues de l’acide abscissique et sont engagés dans diverses réactions afin d’essayer d’obtenir l’acide carboxylique correspondant ou un bioisostère de ce dernier. En parallèle, nous avons mis au point une voie d’accès à des composés de type benzo[d]thiazole substitués en position 2 par un groupement N-aryle ou N-alkyle. Cette méthodologie de synthèse s’inscrit dans un contexte d’écocompatibilité par l’utilisation d’une catalyse au diiode
Polyene units constitute an important function from organic compounds and are present in many natural products in the form of 1,3-conjugated dienes. It is therefore essential to develop methods to access these dienes while wearing a careful look at the environmental impact. During this work, we were able to synthesize a natural compound which has activity on type II diabetes: the abscisic acid. The key step leading to the success of this synthesis is the Heck reaction. From these results, we have developed a robust and efficient method to obtain various diene compounds (E, Z) and trienes (E, E, Z) without ligand or solvent. The compounds thus obtained are considered as potential analogues of the abscisic acid and are involved in various reactions in order to obtain the corresponding carboxylic acid or its bioisostere. In parallel with this synthesis application, we have developed a pathway to obtain benzo[d]thiazole compounds substituted in position 2 with an N-aryl or N-alkyl. This synthetic methodology is part of a context of environmental compatibility by using iodine catalyst
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
2

Perri, Vittoria. "Synthèse, pharmacomodulations et évaluation biologique de « tripentones » à visée anticancéreuse." Caen, 2010. http://www.theses.fr/2010CAEN4001.

Full text
Abstract:
Le travail décrit dans ce mémoire porte sur la synthèse, l’étude physico-chimique et l’évaluation biologique de nouvelles 3-aryl-8H-thiéno[2,3-b]pyrrolizin-8-ones, les « Tripentones ». Ce programme fait suite à de nombreux travaux de recherche effectués ces dernières années, au Centre d’Etude et de Recherche sur le Médicament de Normandie. Après une description des différentes familles de kinase et de leurs inhibiteurs, les travaux antérieurs réalisés au laboratoire dans le domaine des tripentones sont évoqués. L’essentiel de ce travail porte sur la pharmacomodulation du composé lead de cette famille : MR 22388. Les travaux de synthèse sont suivis de la description des résultats pharmacologiques obtenus par nos composés sur plusieurs cibles biologiques dans le domaine de la cancérologie. Ce travail ouvre également de nouvelles perspectives de pharmacomodulation des tripentones et de nouvelles méthodologies de synthèse. La partie expérimentale de ce manuscrit décrit pour l’ensamble des structures chimiques, leurs caractéristiques physico-chimiques et les modes opératoires nécessaires à leur synthèse. Enfin, la bibliographie comporte plus de 150 références
The work described in this document deals with the synthesis, the physico-chemical study and the biological evaluation of new 3-aryl-8H-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-ones, the “Tripentones”. The discovery of this new family of compounds derives from many research programs developed at the “Centre d’Etude et de Recherche sur le Médicament de Normandie”. Following a description of different classes of kinases and their inhibitors, previous works carried out in our laboratory about the tripentones are reviewed. The main subject of this thesis concerns the pharmacomodulation of the hit compound of this family called MR 22388. The synthesis are followed by the description of pharmacological results obtained by our compounds on biological targets in the field of oncology. This work also opens up new prospects for pharmacomodulation of the tripentones and the development of new methodologies of synthesis. Lastly, the experimental part of this document describes the chemical structures, the procedures and the physicochemical properties of all the presented compounds. Finally, the bibliography comprises more than 150 references
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
3

LE, GOFF-BEVIERE CORINNE. "Pharmacomodulations de quinolones a structure benzo-ij-quinolizine : synthese et activite antibacterienne." Orléans, 1995. http://www.theses.fr/1995ORLE2019.

Full text
Abstract:
L'objectif principal de notre travail sur la pharmacomodulation de quinolones nous a amenes a mettre au point de nouvelles strategies de synthese dans le domaine des quinoleines, a partir d'un synthon unique, la 6-fluoro-2-methylquinoleine conduisant aux precurseurs necessaires a la realisation des quinolones a structure benzoi,jquinolizine. Ainsi, l'utilisation des tetrahydroquinoleines-n-formylees nous a permis par des fonctionnalisations regioselectives d'atteindre des pharmacomodulations donnant acces aux heterocycles imidazo, thiazolo et oxazolo en position 4,5-g sur le noyau quinoleique. Le developpement des reactions de reduction selective par le complexe triethylamine-acide formique du noyau pyridinique des systemes polycycliques possedant differents heterocycles, ainsi que la separation a l'echelle preparative des diastereoisomeres obtenus offrent des possibilites nouvelles quant a l'etude des relations structure-activite necessaires aujourd'hui dans le domaine du medicament. La mise au point de nouvelles strategies d'obtention des heterocycles sur les structures quinoleiques, utilisation de la triphenylphosphine en presence de tamis moleculaire pour les imidazoles ou du complexe tribromure de bore-dimethylsulfure pour les oxazoles, nous a permis de developper et de generaliser les methodes de synthese de ces heterocycles. Les tentatives de fonctionnalisation de l'heterocycle des fluorotetrahydroquinoleines que nous avons realisees ont constitue une voie d'acces a de nouveaux synthons, actuellement en cours de developpement dans differents domaines de la chimie therapeuthique
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
4

Grisel, Clément. "Conception de cyclopeptides antiviraux inspirés d'un produit naturel." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASQ055.

Full text
Abstract:
Selon l'OMS, les arbovirus tels que le virus Zika, la dengue ou le chikungunya représentent un enjeu majeur de santé publique, provoquant régulièrement des épidémies marquées par des symptômes parfois sévères. En collaboration avec le laboratoire PIMIT, nous avons réalisé un criblage de l'extractothèque de plantes de l'ICSN, aboutissant à la découverte d'une nouvelle famille de cyclo-peptides possédant de puissantes propriétés antivirales. Pour identifier un candidat biodisponible par voie orale en vue d'essais in vivo, j'ai d'abord mis au point une méthode de synthèse efficace pour accéder à ce type de composés. La préparation de certains acides aminés non canoniques a d'abord été développée avant de réaliser la synthèse totale de deux molécules naturelles par SPPS. En s'appuyant sur cette stratégie de synthèse, nous avons ensuite élaboré une bibliothèque de 36 analogues en modifiant quatre positions du cyclopeptide naturel chef de file. Les résultats des tests d'activité antivirale nous ont permis de mettre en évidence de solides données de relations structure-activité (RSA), complétées par des études pharmacocinétiques. Ces résultats nous ont orientés vers la sélection d'acides aminés clés pour la conception de nouveaux cyclopeptides antiviraux biodisponibles par voie orale, inspirés de la structure d'un produit naturel
According to the WHO, arboviruses such as Zika virus, dengue, and chikungunya represent a major public health challenge, frequently causing outbreaks with sometimes severe symptoms. In collaboration with the PIMIT laboratory, we performed a screening of the ICSN plant extract library, leading to the discovery of a new family of cyclopeptides with potent antiviral properties. To identify an orally bioavailable candidate for in vivo trials, I first developed an efficient synthetic route to access these types of compounds. The preparation of two non-canonical amino acids was initially developed before completing the total synthesis of two natural molecules via SPPS. Building on this synthetic strategy, we then created a library of 36 analogs by modifying four positions on the lead natural cyclopeptide. The antiviral activity results highlighted strong structure-activity relationship (SAR) data, complemented by pharmacokinetic studies. These findings guided us in selecting key amino acids for designing new orally bioavailable antiviral cyclopeptides derived from nature
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
5

Dardenne, Jérémy. "Premières pharmacomodulations de la meiogynine A, un sesquiterpène dimère inhibiteur de l'interaction Bcl-xL/Bak, régulant l'apoptose." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00774836.

Full text
Abstract:
La régulation de l'apoptose fait partie des nouvelles cibles thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. L'apoptose est l'autodestruction programmée des cellules qui, suite à un besoin physiologique, permet de réguler le développement des cellules. Dans de nombreux cancers, ce mécanisme est inhibé par une surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 comme Bcl-xL et Mcl-1. Ce phénomène entraîne le développement des cellules tumorales et des résistances aux chimiothérapies. Dans cette optique, notre équipe à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles a développé un criblage de plantes tropicales sur ces cibles. Des écorces d'une annonacée de Malaisie, Meiogyne Cylindrocarpa, a été isolé un sesquiterpène dimère, la meiogynine A, présentant une bonne affinité vis-à-vis de Bcl-xL (Ki = 10.7 M). Sa synthèse totale a été réalisée au laboratoire afin de déterminer sa configuration absolue et d'étudier les premières relations structure activité. Un de ses diastéréoisomères a également présenté une bonne affinité vis-à-vis de la protéine Bcl-xL.Afin d'étudier et d'approfondir les premières relations structure activité, la modulation de la meiogynine A a été réalisée. La synthèse des diénophiles acides a été optimisée afin de conduire majoritairement aux diénophiles précurseurs des composés actifs. Différents triènes ont également été synthétisés au laboratoire en vue de modifier la partie Sud de la meiogynine A. Plusieurs analogues ont ainsi pu être obtenus et ont été évalués biologiquement sur des tests in vitro et ex vivo. Des études de modélisation moléculaire et de RMN structurale ont également été réalisées.
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
6

Vidaillac, Céline. "Pharmacomodulations en série pyrrolo[1,2-a]quinoxaline : application à la mise au point d'inhibiteurs de pompes d'efflux." Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21439.

Full text
Abstract:
Les systèmes d'efflux sont des transporteurs transmembranaires impliqués dans la résistance aux antibiotiques et aux anticancéreux. La découverte d'inhibiteurs (EPIs, Efflux Pump Inhibitors) est une voie de recherche essentielle en chimiothérapie. Le projet de cette thèse était de synthétiser et d'évaluer l'activité in vitro de nouveaux EPIs. Trois séries de dérivés pyrrolo [1,2-a]quinoxalines ont été élaborées sur la base de critères structuraux d'EPIs" de référence" (oméprazole, dérivés quinolines et INF) et évaluées en tant qu'inhibiteurs de systèmes bactériens. Une stratégie d'évaluation a été définie dans un modèle utilisant NorA de Staphylococcus aureus, prototype des systèmes MDR (MultiDrug Resistance) des Gram positif. Elle comprend des tests de screening, la mise en évidence de la synergie d'activité EPI-antibiotique, et l'étude du mécanisme d'inhibition. Dans chaque série, plusieurs molécules se sont révélées plus actives que les EPIs de référence. Les premières études de relation structure-activité ont permis de préciser l'influence de certains motifs chimiques (hétérocycle, atome de soufre, fonctions protonables) sur l'activité EPI. Certaines molécules (1e, 11g, 11m e 17) pourraient servir de base au développement de molécules utilisables en thérapeutique. Cependant, la troisième série, comparée à 8 EPIs de référence sur 10 pompes d'efflux représentatives des 5 classes de transporteurs, confirme que l'hypothèse d'un EPI à large spectre est peu probable. Enfin, deux autres séries de dérivés pyrrolo [1, 2-a] quinoxalines on,t été conçues sur la base du MS-073 et du MS-207 et des dérivés pyrrolopyrimidines, pour élargir l'application biologique à la cancérologie
Efflux systems are transmembrane transporters, involved in antibiotic and anticancer resistances. The discovery of efflux pump inhibitors (EPIs) is an essential way of research in chemotherapy. The aim of this thesis was to synthesize and evaluate the in vitro activity of new EPIs. Three series of pyrrolo [1,2a]quinoxaline molecules have been elaborated on the basis of structural criteria of reference EPIs (omeprazole, quinoline derivatives and INF), and have been assessed as inhibitors of bacterial efflux systems. A strategy of evaluation has been defined using NorA of Staphylococcus aureus, which is considered as the prototype of Gram positive MDR (MultiDrug Resistance) systems. This strategy included screening tests, evidence of EPI-antibiotic synergy, and investigation of the inhibition lechanism. Among each series, several molecules were more active than reference EPIs. Preliminary structure-activity relationship studies highlighted the influence of particular chemical elements (heterocycle, sulphur atom, protonable functions) on the EPI activity. Some molecules (1e, 11g, 11m and 17) might provide the basis for further pharmacomodulation to obtain therapeutically useful drugs. However, the third series, compared to 8 reference EPIs on 10 efflux systems representative of the 5 classes of transporters, has confirmed that the hypothesis of a very wide-spectrum EPI is unlikely. Finally, two other series of pyrrolo [1,2-a] quinoxaline molecules have been designed on the basis of the chemical structures of MS-073 and MS-207 and pyrrolopyrimidine derivatives, in order to broaden the biological application to cancerology
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
7

Dardenne, Jérémy. "Premières pharmacomodulations de la meiogynine A, un sesquiterpène dimère inhibiteur de l’interaction Bcl-xL/Bak, régulant l’apoptose." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114852/document.

Full text
Abstract:
La régulation de l’apoptose fait partie des nouvelles cibles thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. L’apoptose est l’autodestruction programmée des cellules qui, suite à un besoin physiologique, permet de réguler le développement des cellules. Dans de nombreux cancers, ce mécanisme est inhibé par une surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 comme Bcl-xL et Mcl-1. Ce phénomène entraîne le développement des cellules tumorales et des résistances aux chimiothérapies. Dans cette optique, notre équipe à l’Institut de Chimie des Substances Naturelles a développé un criblage de plantes tropicales sur ces cibles. Des écorces d’une annonacée de Malaisie, Meiogyne Cylindrocarpa, a été isolé un sesquiterpène dimère, la meiogynine A, présentant une bonne affinité vis-à-vis de Bcl-xL (Ki = 10.7 M). Sa synthèse totale a été réalisée au laboratoire afin de déterminer sa configuration absolue et d’étudier les premières relations structure activité. Un de ses diastéréoisomères a également présenté une bonne affinité vis-à-vis de la protéine Bcl-xL.Afin d’étudier et d’approfondir les premières relations structure activité, la modulation de la meiogynine A a été réalisée. La synthèse des diénophiles acides a été optimisée afin de conduire majoritairement aux diénophiles précurseurs des composés actifs. Différents triènes ont également été synthétisés au laboratoire en vue de modifier la partie Sud de la meiogynine A. Plusieurs analogues ont ainsi pu être obtenus et ont été évalués biologiquement sur des tests in vitro et ex vivo. Des études de modélisation moléculaire et de RMN structurale ont également été réalisées
The control of the apoptosis is one of the new modern key to fight against the cancer. The apoptosis is the self destruction of cells, part of the homeostasis, which regulates the cell developement. In several cancers, the over-expression of anti-apoptotic proteins, as Bcl-xL and Mcl-1 parts of the Bcl-2 proteins family, inhibate this naturel process. This phenomenum induce the tumoral cells developement and the chemotherapy’s resistance. In order to find new compounds which can regulate the apoptosis, our group in the Institut de Chimie des Substances Naturelles has screened different tropical plants on these targets. A Malaysian plant, Meiogynine Cylindrocarpa, was selected and the phyotchemist work on this plant gave us a new sesquiterpen , the meiogynin A (Ki = 10.7 M on Bcl-xL). Its total synthesis was realised in our laboratory in order to determine its absolute configuration and find the first structure activity relation. One of the synthetised diastereoisomers has presented a better affinity toward the protein. In order to precise these first structure activity relations, the modulation of the meiogynin A was initiated. The synthesis of the acid dienophiles was optimised, the main compounds are the precursors of the active decalins. New triene was also obtained in order to modulate the South Part of the meiogynin A. Thanks to a Diels-Alder reaction, these precursors were combined in order to form new analogues of the meiogynin A. All these compounds were biologically tested (in vitro et ex vivo). Experiments of molecular docking and 2D NMR were also realised
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
8

ANDRIAMANANTENA, RICHARD. "Trifluoromethylphenols : chimie et pharmacomodulation." Aix-Marseille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991AIX22952.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
9

Amrane, Dyhia. "Pharmacomodulation d'hétérocycles α-trichlorométhylés ciblant l'apicoplaste chez P. falciparum." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2021. http://www.theses.fr/2021AIXM0379.

Full text
Abstract:
Le paludisme est la première parasitose en termes de mortalité à l’échelle mondiale. Les thérapies combinées à base d'artémisinine, traitement de première ligne du paludisme à Plasmodium falciparum, font face à des échecs dûs à l’apparition de résistances. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles molécules antiplasmodiales possédant un mécanisme d’action novateur. Dans cet objectif, notre laboratoire a précédemment décrit la synthèse et les activités biologiques d'une chimiothèque de molécules azahétérocycliques α-trichlorométhylées, dont une molécule hit en série quinazoline qui présente le meilleur profil biologique.Une première partie de ce travail s’est intéressée à la pharmacomodulation en série 4-carboxamidoquinazoline. Afin de compléter l’étude RSA, la stratégie de scaffold hopping a permis l’obtention de nouvelles molécules en séries quinoxaline et phtalazine. Par simplification structurale, de nouveaux composés en séries pyrimidine, pyridazine et pyrazine ont été obtenus. Enfin, dans le but de moduler la partie benzénique des noyaux quinazoline et quinoxaline, des dérivés en série thiénopyrimidine et pyrido[2,3-b]pyrazine ont été synthétisés. Parmi plus de 110 nouvelles molécules originales synthétisées, plusieurs nouvelles molécules hit ont pu être identifiées. Leurs propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques in vitro ont été déterminées en vue d’identifier une molécule candidate pour l’évaluation in vivo. De plus, afin d’élucider le mécanisme d’action de ces composés qui diffère de ceux des antipaludiques commerciaux, nous avons récemment identifié par immunofluorescence que ces molécules possèdent une action sur l’apicoplaste de P. falciparum
Malaria remains the leading cause of death among parasitic infections worldwide. Currently, there are major concerns about the spread of resistance to artemisinin derivatives that are the basis of first-line antimalarial treatment. Therefore, there is an urgent need to develop new antiplasmodial molecules with a novel mechanism of action. For this purpose, our laboratory has previously described the synthesis and biological activities of a chemical library of α-trichloromethylated azaheterocycles including a hit molecule in the quinazoline series which presents the best biological profile.The first part of this work focused on 4-carboxamide quinazoline pharmacomodulation. In order to complete the SARs, scaffold hopping strategies allowed us to obtain new compounds in the quinoxaline and phthalazine series. By structural simplification, new compounds in the pyrimidine, pyridazine and pyrazine series were obtained. Finally, in order to explore the benzene part of the quinazoline and quinoxaline rings, new thienopyrimidine and pyrido[2,3-b]pyrazine derivatives were also synthesized. More than 110 new original molecules were obtained, among them several new hit molecules were obtained. The physicochemical and in vitro pharmacokinetic properties were determined in order to initiate the study of their in vivo activity on Plasmodium berghei. In addition, in order to elucidate the mechanism of action of these compounds, which differs from those of commercial antimalarials, we have recently identified by immunofluorescence that these molecules target the apicoplast of P. falciparum, an organelle essential to parasite survival
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
10

Delahousse, Julia. "De l’ifosfamide au géranyloxy-ifosfamide : pharmacomodulation pour cibler et moduler l’immunité." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS535.

Full text
Abstract:
L’ifosfamide (IFO) est un alkylant de l’ADN de la famille des Oxazaphosphorines, largement utilisé dans divers protocoles de chimiothérapie. Son utilisation en clinique est néanmoins limitée en raison d’une néphrotoxicité et une neurotoxicité liées aux métabolites tels que le chloroacétaldéhyde. En effet, l’IFO est une prodrogue présentant un profil pharmacocinétique complexe dont la voie métabolique activatrice est minoritaire et la voie toxicogène majoritaire. La pharmacomodulation chimique est une des stratégies proposées afin de contourner la voie toxicogène et ainsi améliorer son utilisation en clinique. Des analogues de l’IFO (géranyloxy-, farnesyloxy-, squalenyloxy-IFO), capables de s’auto- assembler, ont été développés et les études pharmacologiques ont démontré la preuve de concept de pré-activation de l’IFO. Des optimisations galéniques ont été testées en vue d’une application en pré-clinique puis en clinique. Par ailleurs, la proximité chimique de l’IFO et du cyclophosphamide, nous a conduit à mener des études d’immunomodulation afin d’explorer les propriétés immunomodulatrices de l’IFO et du géranyloxy-IFO et d’ouvrir de nouvelles perspectives dans l’utilisation de ces composés en association avec l’immunothérapie
Ifosfamide (IFO) is an alkylating agent of the DNA from Oxazaphosphorine family, widely used in various chemotherapy protocols. However, its clinical use is limited due to nephrotoxicity and neurotoxicity related to metabolites such as chloroacetaldehyde. Indeed, IFO is a prodrug characterized by complex pharmacokinetic profile with a minority activating metabolic pathway and a majority toxicogenic pathway. Chemical pharmacomodulation is one of the strategies proposed to bypass the toxicogenic pathway and thus improve its clinical use. IFO analogues (geranyloxy-, farnesyloxy-, squalenyloxy-, squalenyloxy-IFO), able to self-assembly, have been developed and pharmacological studies have demonstrated the proof of concept for the pre-activation of IFO. Galenic optimizations have been tested for pre-clinical and clinical application. In addition, due to the chemical similarity of IFO and cyclophosphamide, immunomodulation studies have been conducted to investigate the immunomodulatory properties of IFO and geranyloxy-IFO with the hope of new perspectives in the use of these compounds in combination with immunotherapy
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
11

Daveu, Cyril. "Etudes des relations structure-activité et pharmacomodulation de ligands sérotoninergiques." Caen, 2000. http://www.theses.fr/2000CAEN4044.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
12

Blanchard, Stéphanie. "Synthèse d'hétérocycles via les hétarynes : fonctionnalisation et pharmacomodulation des dihydrodipyridopyrazines." Orléans, 2001. http://www.theses.fr/2001ORLE2008.

Full text
Abstract:
Le cancer constitue l'une des principales causes de mortalité dans l'ensemble des pays développés, après les maladies cardio-vasculaires. Il y a autant de cancers qu'il existe de facteurs étiologiques, de structures tissulaires ou lésionnels, de structures différentes suivant le mode de vie, le terrain du malade et le processus évolutif de la cellule. Le besoin thérapeutique nécessite toujours l'exploration et la mise en place de nouvelles approches. Divers traitements (la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l'endocrinologie et/ou l'immunothérapie) sont utilisés dans la lutte contre le cancer. Ils sont mis en oeuvre seuls ou en association et dépendent de la nature des tumeurs. La chimiothérapie, technique classique, est réalisée par administration d'agents anticancéreux dans l'organisme. Très souvent, les composés aromatiques comportant des hétérocycles polyazotés constituent des squelettes de base pour accéder aux agents antitumoraux. De ce fait, il nous a semblé intéressant d'étudier une nouvelle famille de composés, les dihydrodipyridopyrazines, structures tricycliques polyazotées. Ces composés sont obtenus via les hétarynes par cyclisation intermoléculaire à partir de 2-amino-3-halogénopyridines et ce, par l'utilisation de base complexe NaNH2-tBuONa. En revanche, le traitement de 2-amido-3-halogénopyridines ne permet pas d'aboutir aux dihydrodipyridopyrazines attendues à des espèces zwittérionniques ou carboximidines. La réactivité (réaction de Vilsmeier-Haack, nitration, métallation. . . ) des composés synthétisés a été réalisée dans le but d'obtenir des dérivés judicieusement fonctionnalisés susceptibles de présenter, après pharmacomodulation, des propriétés antitumorales. Divers groupements et chaînes polyaminées ont ainsi été introduits. Tous les composés ont été testés in vitro sur des cellules L1210 (leucémie murine) et ont montré des activités (exprimées en IC50) de l'ordre du 0,1 micromolaire avec une spécificité sur le cycle cellulaire. Ces résultats pharmacologiques prometteurs s'avèrent fort encourageants pour l'avenir.
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
13

Chang-Fong, Jean. "Pharmacomodulation des dérivés de structure 2-iminoimidazolidine à visée antihypertensive." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1999. http://www.theses.fr/1999GRE18001.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
14

Jezequel, Gwenaëlle. "Synthèse et pharmacomodulation de composés antitumoraux naturels à motif hexahydroxanthène." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS424.

Full text
Abstract:
Les ORPphilins regroupent plusieurs familles de molécules naturelles, à forte activité cytotoxique qui présentent un mécanisme d'action original, en inhibant OSBP, une protéine responsable du transport intra-cellulaire du cholestérol. Cependant, elles sont toutes difficiles d’accès, que ce soit par extraction à partir des organismes dont elles sont issues ou par synthèse chimique.Les schweinfurthines (SWs), isolées de plantes du genre Macaranga, font partie de ces ORPphilins, et sont étudiées par notre équipe depuis plusieurs années. Lors de ces études, il a notamment été montré qu’un analogue non actif, mais bioprécurseur probable de ces SWs était présent en grande quantité dans ces plantes. Le premier objectif de cette thèse a été de faire l’hémisynthèse des SWs et d’analogues non naturels à partir de ce bioprécurseur.Les SWs sont particulièrement actives sur le glioblastome multiforme (GBM), qui est actuellement de très mauvais pronostic. Le traitement consiste aujourd’hui en une chirurgie suivie d’une radiothérapie combinée à une chimiothérapie utilisant le témozolomide (TMZ), un agent alkylant de l’ADN. De nombreuses résistances au TMZ se développent et les récidives sont fréquentes. Or, il a été montré qu’une molécule duale liant de manière covalente deux molécules anti-cancéreuses présentant un mode d’action complémentaire pouvait présenter une synergie d’effets. Le deuxième objectif de cette thèse a donc été de synthétiser et d’évaluer biologiquement différentes molécules duales SW-TMZ.Enfin, une nouvelle molécule de structure originale a été isolée et identifiée des plantes du genre Macaranga. Ce composé présente une activité cytotoxique sur le glioblastome similaire à celle des SWs, et a la même cible protéique que les ORPphilins. Le dernier volet de cette thèse a eu pour objet la synthèse totale de cette molécule, et d’analogues, leur évaluation biologique et la détermination de premières relations structure-activité sur cette nouvelle série chimique.En conclusion, les travaux menés au cours de cette thèse ont permis la synthèse de molécules cytotoxiques, naturelles ou inspirées de produits naturels, ciblant OSBP. Ces molécules pourront ultérieurement servir d’outils moléculaires pour mettre en lumière leur mécanisme d’action encore mal connus et identifier les liens entre transport du cholestérol et cancer
ORPphilins are a set of several families of natural molecules with strong cytotoxic activity, that have an original mechanism of action by inhibiting OSBP, a protein responsible for the intracellular transport of cholesterol. However, they are all difficult to access, either by extraction from the organisms from which they are derived or by chemical synthesis.Schweinfurthins (SWs), isolated from plants of the genus Macaranga, are part of these ORPphilins, and have been studied by our team for several years. In these studies, it was shown that a non-active but probable bioprecursor analogue of these SWs was present in large amounts in these plants. The first objective of this thesis was to hemisynthezise SWs, and non-natural analogues from this bioprecursor.SWs are particularly active on multiform glioblastoma, which is currently a very poor prognosis. Today, the treatment consists of surgery followed by radiotherapy combined with chemotherapy using temozolomide (TMZ), an alkylating agent of DNA. Many resistances to TMZ develop and recurrences are frequent. However, it has been shown that a dual molecule covalently binding two anti-cancer molecules with a complementary mode of action may present a synergy of effects. The second objective of this thesis was therefore to synthesize and biologically evaluate different SW-TMZ dual molecules.Finally, a new molecule with an original structure has been isolated and identified from plants of the genus Macaranga. This compound has cytotoxic activity on glioblastoma similar to that of SWs, and has the same protein target as ORPphilins. The last part of this thesis focused on the total synthesis of this molecule, and of analogues, their biological evaluation and the determination of the first structure-activity relationships on this new chemical series.In conclusion, the work carried out during this thesis made it possible to synthesize cytotoxic molecules that are either natural or inspired by natural products, targeting OSBP. These molecules can later be used as molecular tools to highlight their as yet poorly understood mechanism of action and identify the links between cholesterol transport and cancer
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
15

Genoux, Estelle. "Dérivés de flavonoïdes et de vérapamil comme ligands des transporteurs MRP1 et ABCG2 : de la conception à l'activité anticancéreuse." Phd thesis, Université de Grenoble, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00596929.

Full text
Abstract:
La résistance aux agents chimiothérapeutiques (Multidrug Resistance ou MDR) est caractérisée par la surexpression de différentes protéines membranaires de type ABC, parmi lesquelles, MRP1 et ABCG2 sont largement impliquées. Ces transporteurs diminuent les concentrations intracellulaires des agents chimiothérapeutiques en augmentant leur efflux de la cellule cancéreuse. Dans le but de contrecarrer cette chimiorésistance, nous avons conçu, synthétisé et étudié des activateurs de MRP1 et des inhibiteurs d'ABCG2. Les activateurs de MRP1 sont des dérivés de flavonoïdes et de vérapamil. Ces activateurs sont capables d'induire un efflux rapide et massif de glutathion cellulaire via MRP1 qui entraîne l'apoptose des cellules cancéreuses. Nous avons également conçu et synthétisé de nouveaux composés, dérivés de chromone, inhibiteurs sélectifs d'ABCG2, afin de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques. Mots clés : MRP1, ABCG2, flavonoïdes, analogues de vérapamil, chromones, inhibiteurs, activateurs
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
16

Pouget, Christelle. "Pharmacomodulation de flavonoi͏̈des : conception et synthese de nouveaux inhibiteurs de l'aromatase." Limoges, 2001. http://www.theses.fr/2001LIMO308H.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
17

Auzeloux, Philippe. "Pharmacomodulation de chelates techneties : application potentielle au diagnostic du melanome malin." Clermont-Ferrand 1, 1998. http://www.theses.fr/1998CLF1MM02.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
18

Ghezali, Saïd. "Pharmacomodulation et étude de réactions de transfert monoélectronique en série hétérocyclique." Aix-Marseille 3, 1993. http://www.theses.fr/1993AIX30020.

Full text
Abstract:
Notre memoire comprend deux parties: l'une relative a un travail de pharmacomodulation en serie imidazo(1,2-a) pyridine, l'autre a une etude de reactions de transfert monoelectronique en serie heterocyclique. Pres de 120 molecules ont ete synthetisees par des reactions classiques de synthese organique (aminomethylation, formation d'aminals, ether-oximes, semi et thiosemicarbazones, aldimines) et soumises a des tests antiparasitaires et cytoprotecteurs. Une reaction de mannich intramoleculaire a permis en outre une heterocyclisation pyrrolique sur le squelette imidazo (1,2-a) pyridine. La seconde partie de notre travail decrit l'extension du mecanisme de substitution radicalaire nucleophile unimoleculaire (s#r#n1) en serie imidazo (1,2-a) (1,8) naphtyridine par une etude mecanistique complete et une generalisation a divers anions nitronate cycliques et heterocycliques. La participation d'un mecanisme s#r#n1 et e#c#r1 pour la reaction de la 2(dichloromethyl) 3-nitroimidazo (1,2-a) pyridine avec les sels du 2-nitropropane est par la suite demontree. Enfin une etude d'optimisation de la reaction s#r#n1 a ete menee en serie 5-nitrothiophenique
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
19

Vivier, Magali. "Pharmacomodulation d'inhibiteurs du protéasome : application potentielle à la thérapie du mélanome malin." Clermont-Ferrand 1, 2005. http://www.theses.fr/2005CLF1MM09.

Full text
Abstract:
Le mélanome malin est une tumeur maligne à fort pouvoir métastatique. Actuellement il n'existe pas de traitement curatif de la maladie délocalisée. En effet, les chimiothérapies sont limitées par leur manque de spécificité et par l'existence de résistances naturelles ou induites développées par la cellule tumorale. Pour pallier au problème de résistance, le protéasome, particule intracellulaire indispensable au maintien de l'intégrité cellulaire, peut constituer une nouvelle cible thérapeutique. En effet, de nombreux inhibiteurs de ce complexe protéique se sont révélés de puissants cytotoxiques. Cependant le protéasome étant ubiquitaire, il est donc nécessaire de vectoriser les molécules afin de renforcer leur spécificité vis-à-vis des cellules tumorales. Pour cela, nous avons envisagé d'ajouter à la structure des inhibiteurs un dérivé de 123I-BZA, structure benzamide déjà utilisée pour la détection scintigraphique du mélanome, du fait de sa forte affinité pour les mélanocytes (sensibilité 81%, spécificité 100%). Nous avons réalisé la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de protéasome. La pharmacomodulation de ces molécules a porté sur la longueur de la chaîne peptidique, sur la nature des acides aminés et du vecteur benzamide et enfin sur la fonction inhibitrice. Des dérivés peptidiques aldéhyde et vinylsulfone de 1 à 3 acides aminés ont été synthétisés. Leur activité cytotoxique a été évaluée in vitro sur culture cellulaire puis in vivo sur la progression tumorale. L'activité inhibitrice a été testée sur protéasome purifié. Parmi les différents composés synthétisés, les trileucines aldéhydes présentent la meilleure cytotoxicité. Le marquage à l'iode 125 d'un dérivé trileucine aldéhyde a été effectué et sa biodistribution réalisée sur souris porteuse de mélanome B16
Due to the aggressive nature of malignant melanoma, there is actually no successful therapy of this disease. Chemotherapy has less specificity and some tumoral cells resistances. The proteasome is a multicatalytic protease present in the nucleus and cytoplasm of all eukaryotic cells. This multicatalytic protein complex constitutes the principal pathway for intracellular protein degradation and plays a major role in cell function and proliferation. Controlling proteasome activity and function in tumoral cells will thus give us mew potential investigation tools for the treatment of cancer diseases like malignant melanoma. However proteasome is ubiquitous. Moreau et al. Have developed a new radiopharmaceutic [123I]-N-(2-diethylaminoethyl)-4-iodobenzamide (123I-BZA) which binds to malignant pigmented cells with high affinity. Scintigraphic studies in humans present for this radiopharmaceutic a sensitivity superior to 80% and a specificity of 100% on malignant melanoma and metastases. Therefore we synthesized new proteasone inhibitors which are peptide aldhyde or vinylsulfone linked them to a N-(2-diethylaminoethyl)-benzamide structure (BZA-CO) and pharmacomodulated BZA-CO, in order to target the cytotoxic activity of these inhibitors to the malignant melanoma cells. Preliminary "in vitro" and "in vivo" biological studies demonstrated the influence of length and composition of the amino acid chain, of BZA-CO pharmacomodulated and of inhibition function on the cytotoxic activity of our compounds. The measurement of the 3 main proteasome activities, i. E. Chymotrypsin - like (ChT-L), trypsin-like (T-L) and peptidyl-glutamyl peptide hydrolase (PGPH) activities, confirmed that the cytotoxicity observed after incubation in presence of our compounds was linked to an inhibition of the proteasome activity. The highest activity obtained is with the trileucine aldehyde. Radiosynthesis of [125I]trileucine aldehyde and in vivo experiments on tumor-bearing animals with 125I radiolabelled compounds was performed in order to examine the selectivity of the compounds to malignant melanoma and metastases
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
20

Othman, Arige. "Pharmacomodulation on the piperidinol skeleton: Synthesis of novel PIPD1 derivatives as Mycobacterium abscessus agents." Master's thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2017. http://amslaurea.unibo.it/13396/.

Full text
Abstract:
Mycobacterium abscessus (M. abscessus) is a rapidly growing mycobacterium which is able to generate different problems in human infections, such as chronic lung diseases, pulmonary diseases and skin infection. M. abscessus is considered as the first emergent opportunistic pathogen and the number of the infections due to this pathogen increases each year. Since the natural multidrug resistance and the absence of specific treatment to fight it, M. abscessus has become a serious problem of the public health. In this context, an original approach of a phenotypic screen was performed and allowed to identify a new piperidinol-based molecule, PIPD1, which exhibits a potent activity against M. abscessus. The goal of this project was to synthesize and characterize some PIPD1-analogs in order to identify the pharmacophore of PIPD1 and develop a Structure-Activity Relationship (SAR) study.
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
21

Rémusat, Vincent. "Synthèse, réactivité par transfert monoélectronique et pharmacomodulation de nouvelles quinones azahétérocycliques à potentialités anticancéreuses." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22953.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
22

Kabri, Youssef. "Synthèse, pharmacomodulation et évaluation biologique de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse." Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22951/document.

Full text
Abstract:
Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre
This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
23

Neilde, Kevin. "Pharmacomodulation anti-infectieuse en série 5-nitroimidazole : couplages pallado-catalysés et réactions par transfert monoélectronique." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5502.

Full text
Abstract:
Ce travail s’inscrit dans la recherche de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. L’étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis des réactions de couplages de Suzuki, Sonogashira et Stille a permis la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles substitués en position 4. Par ailleurs, un couplage de Suzuki régiosélectif a pu être mis au point sur le 2,4-dibromo-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant l’accès en une seule étape à des composés substitués à la fois en positions 2 et 4. Parmi les composés synthétisés via ces couplages pallado-catalysés, les dérivés chlorométhylés conjugués avec le groupement nitro ont été utilisés en tant que substrats pour l’étude de réactions par transfert monoélectronique (SRN1, TDAE). Ainsi, dans une seconde partie, nous décrivons la réaction entre le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et plusieurs anions nitronates dans des conditions de SRN1. Cette réactivité a pu être étendue au 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant la réalisation d’une bis-SRN1. La méthodologie TDAE a été mise en œuvre sur le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole, avec de faibles rendements observés, contrairement à ceux obtenus avec le (E)-4-[4- (chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole sur lequel plusieurs types d’électrophile ont pu être additionnés. Enfin, le pouvoir mutagène, ainsi que le potentiel de réduction des 5-nitroimidazoles synthétisés ont été déterminés. L’évaluation anti-infectieuse est actuellement en cours sur des souches de Giardia lamblia et sur une grande variété de bactéries anaérobies strictes
This work focuses on the synthesis of novel functionalized 5-nitroimidazoles possessing therapeutic activities. New 4-substituted-5-nitroimidazoles were obtained using Suzuki, Stille or Sonogashira cross-coupling using the 4-bromo-1,2 dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. Moreover, access to functionalized products at both 2 and 4 positions of imidazole ring was developed thanks to a regioselective Suzuki cross-coupling on the 2,4-dibromo-1-methyl-5-nitro-1H-imidazole. Among cross-coupling products, those possessing chloromethyle substituent conjugated with the nitro group, were employed as starting material in the single electron transfer reaction (SRN1, TDAE) studies. Therefore, in a second part, we described the reaction between the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole and several nitronate anions in SRN1 conditions. This reactivity was applied to the 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole allowing the formation of bis-SRN1 products. TDAE methodology was implemented on the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole, however poor yields were observed. TDAE strategy on the (E)-4-[4-(chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole were more successful, addition products with different electrophilic species were obtained. Finally, mutagenic power and potential of reduction of synthesized 5-nitroimidazole were assayed. The anti-infective properties of these novel 5-nitroimidazole are currently under investigation
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
24

Kabri, Youssef. "Synthèse, pharmacomodulation et évaluation biologique de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22951.

Full text
Abstract:
Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre
This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
25

Neilde, Kevin. "Pharmacomodulation anti-infectieuse en série 5-nitroimidazole : couplages pallado-catalysés et réactions par transfert monoélectronique." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5502.

Full text
Abstract:
Ce travail s’inscrit dans la recherche de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. L’étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis des réactions de couplages de Suzuki, Sonogashira et Stille a permis la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles substitués en position 4. Par ailleurs, un couplage de Suzuki régiosélectif a pu être mis au point sur le 2,4-dibromo-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant l’accès en une seule étape à des composés substitués à la fois en positions 2 et 4. Parmi les composés synthétisés via ces couplages pallado-catalysés, les dérivés chlorométhylés conjugués avec le groupement nitro ont été utilisés en tant que substrats pour l’étude de réactions par transfert monoélectronique (SRN1, TDAE). Ainsi, dans une seconde partie, nous décrivons la réaction entre le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et plusieurs anions nitronates dans des conditions de SRN1. Cette réactivité a pu être étendue au 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant la réalisation d’une bis-SRN1. La méthodologie TDAE a été mise en œuvre sur le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole, avec de faibles rendements observés, contrairement à ceux obtenus avec le (E)-4-[4- (chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole sur lequel plusieurs types d’électrophile ont pu être additionnés. Enfin, le pouvoir mutagène, ainsi que le potentiel de réduction des 5-nitroimidazoles synthétisés ont été déterminés. L’évaluation anti-infectieuse est actuellement en cours sur des souches de Giardia lamblia et sur une grande variété de bactéries anaérobies strictes
This work focuses on the synthesis of novel functionalized 5-nitroimidazoles possessing therapeutic activities. New 4-substituted-5-nitroimidazoles were obtained using Suzuki, Stille or Sonogashira cross-coupling using the 4-bromo-1,2 dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. Moreover, access to functionalized products at both 2 and 4 positions of imidazole ring was developed thanks to a regioselective Suzuki cross-coupling on the 2,4-dibromo-1-methyl-5-nitro-1H-imidazole. Among cross-coupling products, those possessing chloromethyle substituent conjugated with the nitro group, were employed as starting material in the single electron transfer reaction (SRN1, TDAE) studies. Therefore, in a second part, we described the reaction between the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole and several nitronate anions in SRN1 conditions. This reactivity was applied to the 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole allowing the formation of bis-SRN1 products. TDAE methodology was implemented on the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole, however poor yields were observed. TDAE strategy on the (E)-4-[4-(chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole were more successful, addition products with different electrophilic species were obtained. Finally, mutagenic power and potential of reduction of synthesized 5-nitroimidazole were assayed. The anti-infective properties of these novel 5-nitroimidazole are currently under investigation
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
26

Ghaib, Amar. "Pharmacomodulation autour du squelette octahydropyrimido[3,4-a]-s-triazines : introduction de restes alkyles de lipophilie croissante." Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUE03NR.

Full text
Abstract:
L'iminodiméthylation de six monoalkyl ou dialkyl 5-aminopyrimidine-l,3-diones par différentes amines primaires fait l'objet de cette étude. La préparation de ces synthons est réalisée à partir de cyanacétates d'éthyles, préalablement alkylés en position 2, qui réagissent avec l'urée, en milieu alcalin. L'alkylation de méthylènes fortement activés qui sont situés entre une fonction nitrile et un groupement ester, en milieu alcalin, conduit à un mélange de dérivés non alkylé, monoalkylé et dialkylé. Il s'est avéré nécessaire d'utiliser les différences de solubilité des sels de ces composés pour les séparer. Dans le but d'éviter ces difficultés, deux autres procédés de synthèse ont été utilisés. L'iminodiméthylation des synthons 5 dialkyl-6-aminopyrimidine-l,3-dione a conduit à 24 octahydropyrimido[3,4-a]-s-triazines, diversement dialkylées qui ont été soumises à un triage pharmacologique automatisé, orienté en particulier dans le domaine antimicrobien. Une série de 23 pyrimido[3,4-a]-s-triazines monoalkylées sur le sommet 9 ont été préparées par iminodiméthylation de 5-monoalkyl-6-aminopyrimidine-1,3-diones. Il a été montré que la structure de ces composés étant triazinique et non pyrimido pyrimidinique comme cela aurait pu être le cas. Ces composés, en dépit d'un bon recouvrement structural avec la Kétansérine, un anti 5-HT2 bien connu, n'ont fait preuve que d'une faible activité dans les conditions de l'essai automatisé
Iminodimethylation of 6 monoalkyl and dialkyl 5-aminopyrimidinediones by various primary amines was studied. The synthesis of these synthons was performed from ethyl cyanacetates, previously alkylated in 2 position, which reacted with area in alkaline medium. Alkylation of the strongly activated methylenes, situated between a nitrile and an ester groupe, in alkaline medium, leads to a mixture of unalkylated, monoalkylated and dialkylated derivatives. It was then necessary to use the différences of solubilities of the salts of theses compounds to separated them. In order to avoid these difficulties, two other synthetic pathways were used. Iminodimethylation of these synthons yielded 24 octahydropyrimido[3,4-a]-s­triazines, variously dialkylated, which were submitted to an automated pharmacological screening, especially in the area of antimicrobial agents. A series of 23 pyrimido[3,4-a]-s-triazines monoalkylated in position 9 were synthetized by iminodimethylation of 5-monoalkyl-6-aminopyrimidine 1,3-diones. It was shown that the structure was triazinic and not pyrimido pyrimidinic as it could have been. These compounds, despite a good overlay with Ketanserin, a well known anti 5-HT2, only showed a weak activity in automated screening
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
27

Chaimbault, Corinne. "Pharmacomodulation en série oxazoline : application à la mise au point de ligands des récepteurs aux imidazolines." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2PB01.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
28

Henry, Nicolas. "Synthèse d'imidazoazines à activité antivirale à l'encontre du virus de l'hépatite C et de la diarrhée virale bovine." Thesis, Tours, 2009. http://www.theses.fr/2009TOUR3805.

Full text
Abstract:
La thématique de recherche développée au laboratoire de chimie thérapeutique de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques de Tours porte sur la pharmacochimie de systèmes hétérocycliques à azote angulaire. Dans ce contexte, mon doctorat a consisté à synthétiser des imidazo[1,2-a]pyridines et [1,2-b]pyridazines à activité antivirale. Suite au screening de 120 molécules de la chimiothèque du laboratoire, cinq leads ont émergé pour leurs propriétés antivirales à l’encontre du VHC et du VDVB. La première partie de mon travail a consisté à optimiser l’activité antivirale de ces molécules en réalisant la pharmacomodulation de la position 2 et des positions 6 tant en série imidazo[1,2-a]pyridine que [1,2-b]pyridazine. Nous avons également étudié l’effet observé en déplaçant le groupement en position 6 vers la position 7 dans la série imidazo[1,2-a]pyridinique. Dans une dernière approche, nous avons modifié la nature du phényle terminal du biphényle dans les deux séries.La deuxième partie a consisté à essayer d’optimiser un deuxième lead à savoir une benzamide en position 6. Nous avons introduit différents groupements aromatiques, préparé des rétroamides et étudié l’effet biologique en déplaçant ce groupement en position 7. Nous avons également étudié l’influence du substituant en position 2 et en particulier des dérivés polyfluorophényles. Bon nombre des composés préparés présentent une bonne activité sur le VHC et le VDVB
The style of research developed at the therapeutics chemistry laboratory at Université François - Rabelais department of Pharmaceutical Sciences in Tours focuses on the pharmacology of angular nitrogen heterocyclic systems. In this context, my PhD thesis has consisted of synthesizing antiviral imidazo[1,2-a]pyridins et [1,2-b]pyridazins. Following the screening of 120 molecules of the laboratory's chemical library, five leads stood out for their properties in countering HCV and BVDV. The first part of this current work consisted of optimising the molecule’s therapeutic activity by achieving the pharmacomodulation of the positions 2 and 6 as a imidazo[1,2-a]pyridin through [1,2-b]pyridazin series. The effects observed by moving the position 6 grouping towards the position 7 grouping in the imidazo[1,2-a]pyridinique series was also studied. As a final step, the nature was changed from phenyl terminal to biphenyl in both series. The second part consisted of trying to optimize a second lead, that of a benzylamide. Different aromatic groupings were introduced, amides reversed were prepared and the biological effect of moving this grouping to position 7 was studied. The influence of the position 2 substituent and in particular the poly-fluorophenyls derivatives was also studied. Many prepared compounds present a significant amount of activity on BVDV and HCV
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
29

ANASTASSIADOU, MARIA. "Conception et pharmacomodulation de ligands des recepteurs i#2. Optimisation de la synthese d'imidazolines et d'analogues structuraux." Toulouse 3, 1999. http://www.theses.fr/1999TOU30004.

Full text
Abstract:
Vu l'interet pharmaceutique des imidazolines, nous avons oriente nos recherches vers des derives selectifs des recepteurs i#2 susceptibles de posseder une activite antidepressive. Dans un premier temps une etude bibliographique rappelle les applications pharmaceutiques des imidazolines ainsi que leurs methodes d'obtention. Dans la partie consacree a nos recherches personnelles, nous avons optimise les methodes d'acces aux imidazolines et aux nitriles de depart et nous avons procede a leur preparation. Ce travail nous a conduit a une reflexion sur le mecanisme d'action des catalyseurs soufres, utilises pour la synthese des imidazolines a partir des nitriles. Deux nouvelles methodes de synthese des imidazolines ont ainsi ete mises au point : synthese en presence du sulfure d'ammonium ou du reactif de lawesson. Par la suite, nous avons examine les reactions paralleles qui se produisent notamment avec quelques nitriles aromatiques halogenes. Nous avons determine les conditions operatoires privilegiant l'addition nucleophile sur le nitrile pour obtenir la formation preferentielle de l'imidazoline en evitant la substitution nucleophile aromatique de l'ethylenediamine sur le noyau aromatique. L'etude de la reactivite des imidazolines nous a permis de decrire une nouvelle voie d'acces aux imidazoles aromatiques grace a l'utilisation du dmso comme oxydant. Au total, une centaine de composes ont ete synthetises, la plupart originaux, dont une quinzaine d'analogues de la p-tolylimidazoline. Quant aux resultats pharmacologiques evalues, in vitro, une dizaine d'imidazolines se revelent etre des ligands des recepteurs i#2 avec une affinite elevee (k#i<10nm). Dans les derniers chapitres, afin d'expliquer le comportement de certaines molecules vis-a-vis des recepteurs i#2 nous avons, pour quelques composes, determine la structure cristallographique a l'aide des rayons x et calcule de maniere theorique les energies des barrieres de rotation.
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
30

Ben, Nasr Nesrine. "Optimisation de méthodes de criblage virtuel et synthèse de molécules à visée thérapeutique pour le traitement des maladies auto-immunes." Thesis, Paris, CNAM, 2014. http://www.theses.fr/2014CNAM0907.

Full text
Abstract:
Le criblage virtuel est de plus en plus utilisé dans les programmes de recherche de nouveaux principes actifs. L’augmentation considérable du nombre de structures résolues a favorisé le recours aux méthodes basées sur la structure de la cible comme le docking. Néanmoins, le choix de la/des structure(s) à utiliser demeure une question d’actualité. Pour tenter d'apporter une réponse, les résultats des études de docking menées sur la banque d’évaluation de référence (DUD) ont été analysés en prenant en compte les propriétés des sites de liaisons des structures de référence. D’intéressants résultats ont été obtenus mettant en évidence l'influence du volume et de l’ouverture des sites actifs sur les performances des méthodes. Ces critères de sélection simples et peu coûteux peuvent servir pour l’optimisation de protocoles de docking.Alors qu’aucune petite molécule inhibitrice du TNFα n’est actuellement commercialisée, l’application d’un protocole hiérarchique de criblage virtuel/in vitro, a permis d’identifier des touches actives. L’une d’elle, de squelette benzènesulfonamide a fait l’objet de pharmacomodulation en vue d’obtenir des analogues optimisés. Vingt molécules inédites ont été synthétisées et testées in vitro et certaines ont montré une activité intéressante. L’ensemble des données obtenues apportent des éléments importants de relation structure-activité. Ces résultats peuvent être exploités pour la conception de molécules innovantes ciblant le TNFα ce qui serait une avancée prometteuse pour le traitement des pathologies liées à une surproduction de cette cytokine comme la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn
Virtual screening is widely used in drug discovery programs. The increasing number of resolved structures favored the use of Structure Based Virtual Ligand Screening methods like docking. Nevertheless, the choice of the structure(s) used as reference remains a topical issue when several are available. In this work, DUD database docking results were analyzed taking into account the properties of the query structure(s) binding sites. Interesting results were obtained highlighting the influence of active site volume and opening on methods performances. These simple and inexpensive “binding site properties-based” guidelines could be helpful to optimize future docking protocols.Despite important effort, no active small molecule targeting TNFα has been released so far. The use of a virtual/ in vitro hierarchical approach screening allowed identifying some active hits. Starting from one of them with a benzenesulfonamide structure, pharmacomodulation was achieved in order to obtain optimized analogs. Twenty new chemical derivatives with an original structure were synthesized and tested in vitro. Some of them exhibited an interesting activity. Moreover, data obtained provide important elements of structure-activity relationship. These results could constitute the basis for innovative small molecule TNFα-targeted therapeutics which would be a promising step for the treatment of diseases related to overproduction of this cytokine such as rheumatoid arthritis and Crohn's disease
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
31

Ciccolini, Joseph. "Etude de l'activation métabolique des fluoropyrimidines : application à la pharmacomodulation in vitro et in vivo du 5-fluorouracile." Aix-Marseille 2, 2000. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/PHA_2000_1527.pdf.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
32

Montagut-Romans, Adrien. "Réactivité et pharmacomodulation de la 4-hydroxycoumarine : conception, synthèse et évaluation biologique de nouvelles molécules rodonticides éco-compatibles." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10028.

Full text
Abstract:
L'usage des pesticides au sein de l'Union européenne est de plus en plus réglementé, et les rodonticides actuellement disponibles sur le marché sont responsables de nombreuses intoxications secondaires chez les prédateurs des rongeurs. Il est donc crucial aujourd'hui de trouver une alternative plus écologique aux molécules commerciales. Les travaux de recherches décrits dans cette thèse s'inscrivent dans ce contexte et présentent la mise au point de nouvelles voies d'accès à des structures coumariniques et leurs études biologiques. La molécule anticoagulante ciblée se devait d'être active sur rats sensibles et résistants, et d'avoir une rémanence faible dans l'organisme. Les synthèses chimiques ont été menées conjointement avec les tests biologiques, conduisant l'ensemble des études de façon convergente vers la production d'un lead. Trois nouveaux outils moléculaires ont été mis au point et ont permis la synthèse et l'évaluation d'un grand nombre de candidats. Les deux premières en catalyse homogène, sous micro-onde, ont permis de réduire le temps réactionnel nécessaire à la synthèse de 4-hydroxycoumarine substituée sur le carbone 3. La troisième méthodologie conduit par une approche séquentielle aux mêmes types de composés à l'échelle du gramme. Cette dernière ouvre également la porte à de nombreuses possibilités réactionnelles permettant d'envisager plus de diversité. Toutes les molécules ont été évaluées in vitro, sur différentes souches d'enzymes VKORC1 et ont offert une meilleure compréhension des interactions enzyme/inhibiteur. Après cette première évaluation, des tests in vivo ont été conduits sur une sélection de composés, et ont apporté des informations cruciales sur les relations structure/activité in vivo et structure/rémanence. Le meilleur composé synthétisé à ce jour semble répondre parfaitement aux différentes contraintes liées au cahier des charges établi initialement qui se basait sur une approche singlefeeding. Une stratégie multifeeding est aujourd'hui envisagée afin de mieux correspondre à la réalité du terrain. Sur la base de celle-ci, le nombre de composés décrit dans ce manuscrit potentiellement utilisable en tant que rodonticide se retrouve largement augmenté
To reduce the ecological impact of pesticides in UE many new legislations were put in place, in other hand, most of secondary intoxications of rodent's predators are due to rodenticides available on the market. That why it’s crucial to find alternative rodenticide more eco-friendly. This work describes optimization of new coumarinics compounds synthesis and their biological studies. The new anticoagulant should be active on wild and mutant rat, and must have a low hepatic persistence in the rat body. Organic syntheses were driven with biological studies and have converged to discover the lead. Three different new molecular tools were optimized and have allowed the synthesis and the evaluation of a large number of candidates. The first two through homogeneous catalysis by using micro-waves have reduced the time needed for the alkylation of 4-hydroxycoumarin on the carbon 3. The third methodology allows the synthesis of same kind of compounds in large scale. This methodology opens news potentials reactions to add structural diversity. All the molecules were evaluated in vitro on different types of VKORC1 and have participated to a better understanding of the enzyme/inhibitor interactions. After this first evaluation, in vivo tests were performed on a selection of candidates, and have brought a crucial structural relationship between structure and in vivo persistence/activity. The best compound produced by now seems to answer at all specifications established linked to the single-feeding strategy. Multiple-feeding strategy is today planned to better correspond to the field reality. On the base of this one the number of candidates usable as rodenticides is increased
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
33

Evrard, Alexandre. "Pharmacomodulation génétiquement contrôlée des fluoropyrimidines : application à la thérapie génique du cancer : [thèse soutenue sur un ensemble de travaux]." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON13501.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
34

AIT, MANSOUR HAMID. "Recherches dans la serie des acyl-6 benzoxazolinones : metabolites de la benzoyl-6 benzoxazolinone et pharmacomodulation des derives halogenoacyles." Lille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991LIL2T007.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
35

Patry, Cédric Robert Jean-Michel. "Pharmacomodulation de structures polyhétérocycliques d'origine marine synthèse d'analogues structuraux des grossularines comme inhibiteurs potentiels de kinases, à visée antitumorale /." [S.l.] : [s.n.], 2008. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=49506.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
36

Patry, Cédric. "Pharmacomodulation de structures polyhétérocycliques d'origine marine : synthèse d'analogues structuraux des grossularines comme inhibiteurs potentiels de kinases, à visée antitumorale." Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=9b150883-617c-4422-8ab5-79ec1b93969c.

Full text
Abstract:
Le cancer est un problème de santé publique majeur. La recherche en chimiothérapie progresse, afin de développer de nouveaux composés plus spécifiques, diminuant les effets secondaires et les phénomènes de résistance. Ainsi la synthèse de nouvelles structures inspirée de molécules, comme les grossularines, issues d’organisme marin pourraient permettre de mettre au jour de nouveaux agents anticancéreux. Dans une première partie de ce travail les synthèses et les pharmacomodulations d’analogues de grossularines inversées ont été réalisés. Les 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinoléin-4-ones ont été synthétisés par annélation palladocatalysée de N-aryl–2-imidazocarboxamides et la synthèse des 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinoléin-4-ones est envisagée à partir d’anhydride isatoique par synthèse malonique. Dans la seconde partie de ce travail une nouvelle structure à été développée avec le soutien de la modélisation moléculaire. Cette conception « de novo » a permis l’obtention d’une structure qui sera synthétisée par une méthode efficace en deux étapes. Cette structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one permet l’introduction de multiples groupements par acylation de Friedel-Craft pendant la synthèse. Ces molécules ont été évaluées sur kinases et sur lignées cellulaires cancéreuses. Sur kinases le composé le plus actif possède une CI50 de l’ordre de 5 μM. Sur lignées cellulaires, les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 1 μM
Cancer is a major problem of public health. The research in chemotherapy advances, to develop new more specific compounds, diminishing side effects and resistances. So, the synthesis of new structures was inspired by molecules, as grossularines, exits of marine organism could allow to bring to light of new anticancerous agent. In a first part, this job syntheses and pharmacomodulations of analogues of reversed grossularines were accomplished. 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-one was synthetized by palladocatalysed annelation of N-aryl-2-imidazocarboxamides and the synthesis of 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one envisaged from isatoic anhydrides by malonic synthesis. In a second part, a new structure has been developed with the support of molecular modelling. This comprehension « de novo » has allows the getting of a structure which will be synthetized by an efficient method in two stages. This structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one allows the introduction of numerous groups by acylation of Friedel-Craft during the synthesis. These molecules were assessed on kinases and on cancerous cell descendants. On kinases the most active compound has IC50 in the order of 5 μM. On cells, IC50 of the most active compounds is less than 1 μM
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
37

Hadj, Mohamed Ameni. "Développement de nouvelles molécules de type di et triarylméthanes à visée antibactérienne et anticancéreuse : synthèse, caractérisation et études biologiques." Thesis, Sorbonne université, 2020. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=http://theses-intra.upmc.fr/modules/resources/download/theses/2020SORUS107.pdf.

Full text
Abstract:
Les molécules di et triarylméthanes sont décrites dans la littérature en tant que structures privilégiées en chimie médicinale. Ce projet de thèse concerne le développement de nouveaux composés de type di et triarylméthanes à visée thérapeutique utilisant des outils utilisés en chimie médicinale. Deux séries, oléfinique et alkyloxyde diarylméthanes ont été synthétisées. Trois séries des triarylméthanes ont été développées : TAMs triazoliques, TAMs macrocycliques et TAMs hybrides. L’activité antibactérienne et anticancéreuse ainsi que l’étude de la cytotoxicité in vitro ont été étudiées pour les composés synthétisés. La prédiction du profil ADME des meilleures molécules a été également réalisée. A partir de ces études, nous avons démontré le potentiel antiprolifératif intéressant de certains composés sur des cellules de cancer colorectal et l’absence de cytotoxicité de ces composés sur des cellules saines
Di and triarylmethane molecules are described in the literature as privileged structures in medicinal chemistry. This thesis project concerns the development of new di and triarylmethane compounds for therapeutic purposes using tools used in medicinal chemistry. Two series, olefinic and alkyloxide diarylmethanes have been synthesized. Three series of triarylmethanes have been developed: triazole TAMs, macrocyclic TAMs and hybrid TAMs. Antibacterial and anticancer activity as well as cytotoxicity were studied in vitro for the synthesized compounds. Prediction of the ADME profile of the best molecules was also performed. From these studies, we demonstrated the interesting antiproliferative potential of some compounds on colorectal cancer cells and the absence of cytotoxicity of these compounds on normal cells
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
38

LOUBIERE, LAURENCE. "Pharmacomodulation genetiquement controlee d'analogues nucleosidiques. Applications en therapie genique du cancer et de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine (vih)." Paris 7, 1999. http://www.theses.fr/1999PA077149.

Full text
Abstract:
Parmi les medicaments synthetiques, les analogues nucleosidiques occupent une place essentielle. Cependant, leur efficacite est parfois limitee par une faible representation intracellulaire de la forme active ou par une toxicite trop importante. La strategie de pharmacomodulation genetique consiste a introduire dans des cellules cibles un gene codant pour une enzyme capable de moduler le metabolisme d'une drogue, dans le but d'augmenter son efficacite et/ou de diminuer sa toxicite. Nous avons developpe cette strategie dans le cadre de deux applications de la therapie genique: antitumorale et antivirale. La therapie genique antitumorale par la strategie des genes suicides a pour principe le transfert dans les cellules tumorales d'un gene codant pour une enzyme qui transforme une prodrogue non toxique en une molecule hautement toxique. Le gene de la thymidine kinase du virus herpes simplex de type 1 (tk-hsv1) est le couple de reference. Notre objectif etait d'ameliorer l'efficacite du systeme tk-hsv1/gcv dans le but d'augmenter son efficacite therapeutique et/ou de faciliter ses modalites d'application. Dans cette optique, nous avons compare les proprietes de quatre genes codant pour des tk de differents herpesviridae. Nous avons mis en evidence un nouveau couple gene suicide/prodrogue constitue de la tk du virus herpes equine de type 4 et du gcv qui in vitro est plus efficace que le couple de reference tk-hsv1/gcv. Dans le cadre d'une utilisation de la pharmacomodulation genetique comme strategie antivirale, nous avons choisi comme modele d'application le metabolisme de l'azt et son activite sur la replication du vih1. La formation de la forme active de l'azt est limitee par la deuxieme etape du processus de phosphorylation realisee par la thymidylate kinase (tmk) cellulaire. Nous avons montre que l'expression d'un gene codant pour une enzyme ayant une forte activite tmk (tk-hsv1, tmk d'origine murine ou humaine, modifiee par genie genique), en favorisant le metabolisme intracellulaire de l'azt, permettait de diminuer les doses d'azt necessaires au blocage de la replication du vih1. L'ensemble des resultats obtenus montrent qu'il est possible de moduler le metabolisme intracellulaire d'un medicament et d'ameliorer ainsi son activite therapeutique.
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
39

Cortelazzo-Polisini, Elodie. "Les Benzylidène-thiazolidinediones et -pyrrolidinediones, des synthons à fort potentiel : synthèse, activité biologique et photoisomérisation." Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2022. http://www.theses.fr/2022LORR0042.

Full text
Abstract:
Ce travail de thèse concerne la synthèse de nouveaux dérivés de benzylidène-thiazolidinedione et benzylidène-pyrrolidinedione à visée anticancéreuse. Afin d’améliorer la sélectivité de ces composés vis-à-vis des cellules cancéreuses, nous nous sommes attachés à préparer de nouveaux analogues de notre précédente molécule tête de série impliquant la modulation de la position du fragment benzylidène, la modulation de l’hétéroatome central ainsi que la nature du cycle central. Une stratégie de synthèse multi-étapes a été développée et malgré les difficultés rencontrées dues à la complexité des structures envisagées, plus de vingt molécules ont été obtenues. Les propriétés antiprolifératives de ces molécules cibles ont été évaluées sur plusieurs lignées cellulaires, permettant une étude des relations structure-activité. Les propriétés de fluorescence intrinsèques de certains de nos composés ont permis leur suivi dans le milieu cellulaire, et des études ont été menées pour comprendre leur mécanisme d’action. Dans une seconde partie nous nous sommes intéressés à l’isomérisation de la double liaison du fragment benzylidène-thiazolidinedione par photoinduction. Une étude poussée combinant la synthèse organique et les spectroscopies UV-visible et RMN nous a permis de comprendre cette réaction de photoisomérisation. En particulier, grâce à un protocole d’irradiation in-situ couplé à un suivi par UV-visible et RMN, les éléments cinétiques de la réaction ainsi que les facteurs à moduler pour orienter cette isomérisation ont été déterminés. Enfin, l’application de cette séquence de photoisomérisation aux dérivés o-aminobenzylidène-hétérocycliques a conduit au développement d’une voie d’accès rapide et originale à de nouveaux quinolo-hétérocycles fusionnés
High valuable Benzylidene-thiazolidinedione and -pyrrolidinedione moieties : synthesis, biological activity and photoisomerization.Abstract : This PhD work deals with the preparation of new benzylidene-heterocycles derivatives for anti-cancer therapy. In order to improve their selectivity towards cancer cell lines, we synthesized new analogs of our previous lead compound by modulating the relative position of the benzylidene-heterocycle moiety, changing the central heteroatom and the nature of the central cycle. A multistep synthesis was developed, and in spite of the encountered difficulties, due to the high complexity of the structures of the target compounds, more than 20 molecules were obtained. Antiproliferative properties of these compounds were evaluated on several cell lines leading to a structure-activity relationship study. Intrinsic fluorescent properties of our molecules allowed us to follow them inside the cells and further studies were achieved in order to understand their mechanism of action. In a second, part we explored the photoisomerization of the double bond of the benzylidene-thiazolidinedione moiety. An important in-depth study combining organic synthesis and UV-visible and NMR spectroscopies allowed us to understand this reaction. Thanks to an in-situ irradiation procedure monitored by NMR and UV-visible spectroscopy, we could determine kinetic parameters of this reaction as well as determinant factors to control the isomerization. Eventually, the extension of this sequence to o-aminobenzylidene-heterocycles led to the development of a fast and original synthesis pathway to new fused heterocyclic quinoline
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
40

Broudic, Nathan. "Chimie du Sel d'Appel et des Acides Anthraniliques pour la synthèse de nouveaux hétérocycles." Electronic Thesis or Diss., Normandie, 2024. http://www.theses.fr/2024NORMR036.

Full text
Abstract:
Depuis plus de vingt ans, notre laboratoire cherche à synthétiser des structures hétérocycliques originales pour identifier de nouveaux inhibiteurs de la kinase DYRK1A, impliquée dans des maladies neurodégénératives. Les thiazolo[5,4-f]quinazolines et quinazolinones EHT1610 et FC162, découvertes au laboratoire, ont montré une capacité d’inhibition significative de l’activité de DYRK1A.. Cette thèse vise à développer une voie de synthèse des régioisomères linéaires de l’EHT1610 et du FC162 pour vérifier expérimentalement l'impact de la géométrie des dérivés de thiazoloquinazoline sur leurs activités biologiques. Une méthode de cyclisation pallado-catalysée des N-arylcyanothioformamides en 2-cyanobenzo[d]thiazoles a été mise au point et appliquée à divers réactifs pour synthétiser de nouveaux benzothiazoles polyfonctionnels linéaires. Ces composés ont ensuite été engagés dans une réaction inspirée de Niementowski et Bischler-Napieralski afin de créer une nouvelle chimiothèque de thiazolo-alcaloïdes originaux. Enfin, les analogues linéaires de l’EHT1610 et du FC162 ont été isolés pour la première fois. Leur évaluation biologique a montré que les géométries linéaires étaient inactives sur un panel de huit kinases, tandis que la structure thiazolo[5,4-g]quinazolinone s’est révélée cytotoxique à des concentrations micromolaires sur sept lignées cancéreuses. Une stratégie de modulation divergente a permis de synthétiser cinquante nouveaux composés. Le composé 261 s’est montré actif à des concentrations nanomolaires sur toutes les lignées cancéreuses par induction de la sénescence, sans affecter les cellules saines
For more than twenty years, our research group has been synthesizing original heterocyclic structures to identify new inhibitors of the DYRK1A kinase, involved in neurodegenerative diseases. The thiazolo[5,4-f]quinazolines and quinazolinones EHT1610 and FC162, discovered in our laboratory, have been shown to significantly inhibit DYRK1A activity. This thesis aims to develop novel synthetic routes for linear regioisomers of EHT1610 and FC162 to verify experimentally the impact of angular geometry on their biological activity. A pallado-catalysed cyclisation of N-arylcyanothioformamides to 2-cyanobenzo[d]thiazoles was developed and applied for the synthesis of new linear polyfunctional benzothiazoles. These compounds were then used in a reaction inspired by Niementowski and Bischler-Napieralski condensations to create a new chemical library of original thiazolo-alkaloids. At least, linear analogues of EHT1610 and FC162 were also isolated for the first time. Their biological evaluation showed that the linear geometries were inactive on eight kinases, while the thiazolo[5,4-g]quinazolinone structure was cytotoxic at micromolar concentrations on seven cancer lines. A divergent modulation strategy was used to synthesise fifty new compounds. Compound 261 was shown to be active at nanomolar concentrations on all cancer lines by inducing senescence, without affecting healthy cells
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
41

Marie, Emilie. "Synthèse d'imidazo (1,2-a) pyridines à activité antivirale à l'encontre des virus de l'hépatite C et de la diarrhée virale bovine." Thesis, Tours, 2012. http://www.theses.fr/2012TOUR3802/document.

Full text
Abstract:
L’hépatite C est une maladie silencieuse, souvent asymptomatique, mais qui entraîne des lésions du foie et peut évoluer vers une cirrhose et, dans certains cas, vers un cancer. Le carcinome hépatocellulaire engendré par l’hépatite C constitue la première cause de transplantation hépatique. Les virus de l’hépatite C (VHC) et de la diarrhée virale bovine (VDVB) sont deux pestivirus possédant un ARN monocaténaire, de la famille des Flaviviridae. Bien qu’ayant des génomes différents, ils présentent une organisation structurelle et des processus de développement de l’enveloppe cellulaire comparables. Le screening de la chimiothèque du laboratoire a permis d’identifier cinq composés chefs de files, actifs à l’encontre du virus de l’hépatite C. Deux de ces composés de la série imidazo[1,2-a]pyridine ont fait l’objet d’un travail de pharmacomodulation dans le cadre des thèses de Jean-Baptiste Véron et Nicolas Henry. La première partie de mon travail de recherche a donc consisté à poursuivre ces travaux de pharmacomodulation afin de tenter d’améliorer l’activité de cette série chimique à l’égard du VHC ainsi que son index thérapeutique. La synthèse convergente de ces molécules a été effectuée grâce à des couplages métallo-catalysés.La seconde partie de mon projet de recherche a porté sur l’étude de la bifonctionnalisation des positions 7 et 8 du noyau imidazo[1,2-a]pyridine. Ces travaux ont permis de développer de nouvelles méthodologies pour introduire une diversité fonctionnelle sur ces positions. Ces molécules ont également été évaluées à l’encontre du VHC et l’une d’entre elle a montré une activité intéressante à l’encontre de ce virus. L’activité à l’encontre du VHC et l’index thérapeutique ont été améliorés pour deux molécules, analogues du BPIP
Hepatitis C is a silent disease, often asymptomatic, responsible for hepatic lesions which may lead to cirrhosis and in some cases, to cancer. Hepatocellular carcinoma caused by hepatitis C virus is the leading cause of liver transplantation. Bovine viral diarrhoea (BVDV) and hepatitis C (HCV) viruses are two pestiviruses from the Flaviviridae family that have a single-stranded RNA. Despite having different genomes, they present a similar structural organization and processes of development of the cell envelope.The laboratory’s chemical library screening has identified five hits, active against the HCV. Two of these compounds from the imidazo[1,2-a]pyridine serie were pharmacomodulated as part of the Ph.D. thesis of Jean-Baptiste Véron and Nicolas Henry.The first part of my research work was therefore to continue the pharmacomodulation study of these chemical series to improve their activity against HCV and their therapeutic index. To do so, the convergent synthesis of these molecules was performed using metal-catalyzed couplings.The second part of my project has focused on the study of the difunctionalization of positions 7 and 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine nucleus. This work helped to develop new methodologies for introducing a functional diversity on these positions. The antiviral activity of these molecules was also assessed against HCV and one of them has shown interesting activity against this virus.In conclusion, activity against HCV and therapeutic index have been improved for two molecules, analogues of BPIP
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
42

Haroun, Michelyne. "Synthèse et études pharmacologiques de nouveaux ligands du petit sillon de l'ADN dans lesquels la nétropsine est couplée à deux chromophores et pharmacomodulation du chromophore phénazine dioxyde." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P620.

Full text
Abstract:
Ce travail entre dans le cadre d'un projet de recherche sur la synthèse de molécules à visée antitumorale. Le premier objectif a été de synthétiser et d'étudier des hybrides dans lequels la nétropsine, antibiotique naturel et ligand spécifique du petit sillon de l'ADN, n'est plus liée à un seul chromophore, comme les molécules décrites dans le littérature, mais à deux chromophores dans le but d'augmenter l'activité d'un monohybride. Lors de la conception de ces hybrides, nous avons choisi un monohybride de type nétropsine-acridine, qui possède des propriétés biologiques intéressantes, sur lequel nous avons introduit successivement des dérivés du bromure d'éthidium puis un dérivé de la phénazine dioxyde. Le choix de ce dernier chromophore est dû aux propriétés biologiques intéressantes d'un monohybride nétropsine-phénazine dioxyde synthétisé récemment dans notre laboratoire [. . . ]
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
43

Beaumont, Stéphane. "Synthèse d'indolobenzazépinones par des réactions de couplages catalysées au palladium et des réactions multicomposants : pharmacomodulation, propriétés antimitotiques et antitumorales. Aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112364.

Full text
Abstract:
Cette thèse décrit la synthèse d'indolobenzazépinones, l'étude de leur propriétés cytotoxiques et antimitotiques et le développement d'une réaction de 2,3-aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium. La première partie de ce manuscrit s'articule autour de la préparation d'indolobenzazépinones par deux réactions de couplages catalysés au palladium. La première réaction mise en jeu a été un couplage intermoléculaire de Suzuki-Miyaura entre un indole iodé en position C-3 et un acide o-boronique dérivé des N-Boc-α-alkylbenzylamines. La seconde méthode a impliqué une réaction d'arylation intramoléculaire pour former la liaison biaryle. L'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tibuline de toutes les molécules synthétisées ont été mesurées. Les molécules les plus actives ont également démontré des effets anti-vasculaires et anti-angiogéniques. La seconde partie présente les résultats obtenus en appliquant la réaction multicomposants de Ugi à un substrat aldéhyde-acide carboxylique pour obtenir des indolobenzazépinones et des isomères de paullones. De même, l'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tubuline de toutes les molécules synthétisées ont été évaluées. Enfin, le transfert de nitrène catalysé par des complexes de rhodium et médié par des réactifs de l'iode hypervalent en présence de nucléophiles oxygénés a été étudié dans le cadre de réactions d'aminohydroxylation d'indoles. L'application des conditions expérimentales optimisées à permis d'aboutir efficacement à des indolines 2,3-aminohydroxylées de stéréochimie trans lors de l'utilisation de methanol ou cis lors de l'utilisation d'acides carboxyliques
This manuscript describes the synthesis of indolobenzazepinone analogues, the study of their cytotoxic and antimitotic properties and the development of a rhodium complex-catalyzed 2,3-aminohydroxylation of indoles. The first part of this work deals with the preparation of indolobenzazepinones using two palladium catalyzed coupling reactions. The first one implicates an intermolecular Suzuki-Miyaura cross-coupling between 3-iodoindole and N-Boc-α-alkylbenzylamine boronic acids. The second is an intramolecular direct arylation allowing formation of the biaryl bond. Cytotoxic and antimitotic activities of these compounds were evaluated. The most active compounds also showed in vitro antivascular and antiangiogenic properties. The second part describes access to indolob enzazepinones and isomeric paullone analogues having exocyclic amide groups by application of the Ugi four component reaction to a bifunctional aldehyde-acide. Cytotoxic and antimitotic activities of all synthesized compounds were evaluated. Finally, rhodium catalyzed nitrene transfer using hypervalent iodine reagents and oxygenated nucleophiles was studied and shown to allow aminohydroxylation of indoles. Application of optimized experimental conditions allowed efficient synthesis of 2,3-aminohydroxylindolines with a trans stereochemistry using methanol or a cis strereochemistry using carboxylic acids
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
44

MADADI, MESSAOUD NACER. "Recherche en pharmacochimie heterocyclique antiparasitaire : pharmacomodulation de derives thiopheniques et reactions de transfert monoelectronique en serie imadazo (1,2-a) pyridine et en serie imadazo (2,1-b) thiazole." Aix-Marseille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991AIX22956.

Full text
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
45

Rodriguez, Ivan. "Étude de la synthèse arynique sélective d'indoles substitués en position C2 et de leurs propriétés mélatoninergiques ou sérotoninergiques : synthèse hétarynique et pharmacomodulation d'une nouvelle famille d'antitumoraux : les dihydrodipyridopyrazines." Nancy 1, 1998. http://www.theses.fr/1998NAN10203.

Full text
Abstract:
Dans une première partie, une nouvelle synthèse d'indoles substitués sélectivement en position C2 a été mise au point grâce à la cyclisation arynique intramoléculaire de méthylimines aromatiques halogénées ainsi qu'à l'ouverture de tetrahydrothiopyranoindoles. La cyclisation des méthylimines par la base complexe NaNH2-tBuONa permet d'introduire une chaine de nature variée en C2 ou encore la fonction aldéhyde, aisément transformable. L’ouverture des tétrahydrothiopyranoindoles par AlCI3-PhSH engendre des indoles substitués en C2 par une chaine propylthiol, voie d'accès plus limitée mais néanmoins intéressante. L’activité mélatoninergique ou sérotoninergique de certains de ces composés s'est avérée extrêmement faible prouvant ainsi l'importance de la substitution C3 au sein des composés indoliques actifs, naturels ou synthétiques. Dans une seconde partie, la cyclisation hetarynique intermoléculaire de 2-amino-3-bromopyridines par la base complexe NaNH2-tBuONa a permis d'obtenir deux isomères d'une nouvelle famille de composés : les dihydrodipyridopyrazines. L’étude de la réactivité de ces hétérocycles azotes a montré qu'ils étaient fonctionnalisables par substitutions électrophiles (formylation, bromation), que leurs sels permettaient la nitration nucléophile et que leur métallation par les lithiens s'avérait également possible. Les tests pharmacologiques réalisés sur les produits ainsi obtenus ou après pharmacomodulations ont révélé une intéressante activité antitumorale.
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
46

Ville, Alexia. "Métabolites secondaires et analogues hémisynthétiques en série vitaminique E : Obtention et évaluation du potentiel anti-inflammatoire." Thesis, Angers, 2018. http://www.theses.fr/2018ANGE0062.

Full text
Abstract:
De nombreuses études ont mis en évidence le potentiel biologique des tocotriénols (T3), appartenant à la famille de la vitamine E, notamment dans le domaine des maladies cardiovasculaires et de l'inflammation chronique. Une étude phytochimique, précédemment menée au SONAS, a permis d'identifier dans l’extrait dichlorométhanique des écorces de Garcinia amplexicaulis, différents T3 ω-oxydés tels que le δ-amplexichromanol (δ-AC) et l'acide δ-garcinoïque (δ-AG). Un criblage virtuel de ces dérivés sur différentes cibles impliquées dans les processus inflammatoires a révélé leur potentiel inhibiteur de la 5-LOX. Ces données in silico ont été confirmées in vitro sur 5-LOX purifiée et sur leucocytes polymorphonucléaires. Les travaux rapportés ont pour but de mieux appréhender le mode d'action original de ces métabolites tout en optimisant l’activité des premiers hits. Une telle approche requiert de grandes quantités de dérivés tocotriénoliques. Cependant, les principales sources naturelles de T3 fournissent un mélange complexe de métabolites impliquant des processus de purification particulièrement délicats. Ainsi, au cours de ce travail, des hémisynthèses efficaces de dérivés T3 à fort potentiel biologique ont été développées à partir du δ-AG, principal dérivé T3 isolé des noix de Garcinia kola, source végétale renouvelable et facilement accessible. D’autre part, les travaux de pharmacomodulation réalisés reposent sur des études préliminaires de modélisation moléculaire, complétées par le développement de diverses stratégies de synthèse pour accéder à des analogues originaux de la vitamine E, inhibiteurs potentiels de la 5-LOX
Many studies highlighted the biological potential of tocotrienols (T3), a vitamin E subfamily, especially in the field of cardiovascular diseases and chronic inflammation. A phytochemical study, previously conducted at SONAS, led to the isolation and characterization of δ-amplexichromanol (δ-AC) as the main and original secondary metabolite from Garcinia amplexicaulis barks (dichloromethane extract) along with other oxidized T3 analogs such as δ-garcinoic acid (δ-GA). A pharmacophore based virtual screening of these derivatives against various anti-inflammatory targets showed that this class of T3 analogs could be considered as potential 5-LOX inhibitors. It was confirmed by in vitro assays when δ-AC and δ-GA were evaluated as inhibitors of purified 5-LOX, or in polymorphonuclear leukocytes. We then decided to carry on our study to further understand the original mode of action of these metabolites while optimizing the anti-inflammatory properties of the first hits. Such approach requires large amounts of tocotrienolic derivatives. However, usual natural sources of T3 provide complex mixtures involving particularly challenging purification processes. Thus, this work aim at designing efficient semisynthesis towards pharmacologically relevant T3 derivatives were developed from -GA, the main T3 derivative isolated from Garcinia kola nuts, a renewable and easily available vegetal source. Moreover, pharmacomodulation of the tocotrienolic backbone relied on preliminary docking studies and then required the development of various synthetic strategies to access original vitamin E analogs as potential 5-LOX inhibitors
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
47

Cohen, Potier de Courcy Anita. "Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5503.

Full text
Abstract:
L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés
The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
48

Fersing, Cyril. "Synthèse et étude des relations structure-activité de nouvelles 3-nitroimidazo (1,2-a) pyridines anti-kinétoplastidés." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0275/document.

Full text
Abstract:
Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles et qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, à la fois active sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composés
The kinetoplastids of the Leishmania and Trypanosoma genus are the causative agents of neglected tropical diseases that threaten nearly half a billion people in the intertropical zone, resulting in 50 000 deaths per year. Among the molecules in clinical development to treat these pathologies, fexinidazole is a prodrug belonging to the 5-nitroimidazoles family, which exerts its anti-infectious action via a bioactivation step catalyzed by parasitic nitroreductases (NTR), enzymes whose cofactor is a flavin. In order to identify novel nitroheterocycles as parasitic NTR substrates, a small chemical library of imidazo[1,2-a]pyridines synthesized by our laboratory was screened in vitro, leading to the identification of a Hit molecule active both on Leishmania donovani and Trypanosoma brucei brucei. This compound served as a starting point for a pharmacomodulation work, initially in position 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring: the introduction of various chemical groups using the pallado-catalyzed coupling reactions of Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig, or SNAr reactions, highlighted several "lead" compounds with a significantly improved biological profile. In a second step, the pharmacomodulation work was extended to positions 2, 3 and 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring in order to complete the structure-activity relationship data, to study in particular the impact of the redox potential and to optimize the physicochemical and in vitro pharmacokinetic parameters of the best compounds in order to initiate the study of their in vivo activity on a trypanosomiasis mouse model
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
49

Dupommier, Dorian. "Étude de la fonctionnalisation de 5-benzylidènethiazolidine-2,4-diones et application à la synthèse de nouveaux composés à visée anticancéreuse." Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2020. http://www.theses.fr/2020LORR0133.

Full text
Abstract:
Ce travail de thèse concerne la 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione, motif particulièrement décrit dans la littérature en raison de la diversité de ses activités biologiques. Notre équipe s’intéresse depuis quelques années à l’élaboration de structures à visée antiproliférative incorporant ce fragment. Afin de rendre ces composés plus sélectifs des cellules cancéreuses, nous avons initié un nouveau type de pharmacomodulation sur la base de notre tête de série, l’AB 186, en mettant au point des méthodologies de fonctionnalisation de la position vinylique de la 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione. Différentes stratégies ont été développées selon la fonctionnalisation ciblée et ont impliqué la préparation de précurseurs diversement fonctionnalisés, sélectionnés en fonction des séquences réactionnelles envisagées telles que des couplages Pd-catalysés de Stille ou de Suzuki, des oléfinations de type Wittig, etc. En raison de leur haut degré de fonctionnalisation, l’étude des unités ainsi préparées, analogues fonctionnalisés de la 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione, s’est avérée complexe. Elle a nécessité une approche méthodologique permettant une optimisation des conditions expérimentales, combinée à des calculs théoriques pour la détermination des structures des composés formés. Dans une seconde partie, nous nous sommes concentrés sur la préparation de l’analogue désoufré de l’AB186, ainsi que sur le développement d’une synthèse chirale des deux analogues soufrés et désoufrés, en mettant en œuvre une séquence de déracémisation par voie enzymatique. Enfin, l’activité antiproliférative mais également l’effet de ces différents composés sur le cycle cellulaire et la respiration mitochondriale ont pu être mesurés, ce qui nous a permis de mettre en évidence les caractères pro-apoptotique et inhibiteur de la respiration mitochondriale de notre nouvelle tête de série
This PhD work is about the 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione, a very described scaffold thanks to its large array of biological activities. Our team has been interested for several years in the synthesis of new antiproliferative compounds, in which this moiety is a key-stone. To increase the selectivity of these compounds against cancer cells, we began a new pharmacomodulation work, starting from our lead compound, named AB 186. This study aimed to design new functionnalizations of the vinylic position in the 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione. To this end, several strategies were developed, according to the functionalization target and implying the synthesis of several substrates, bearing an array of different functional groups. These last were selected according to their reactivity in the different modulation reactions envisioned, such as Suzuki and Stille Pd-catalyzed cross coupling, Wittig olefinations, etc. Because of their high functionalizations, a study of the so-obtained compounds, 5-benzylidènethiazolidine-2,4-dione analogs, was shown to be very complex. It needed a methodologic approach to allow the reaction conditions optimization, whereas quantum chemistry calculations eased the structural determination of the obtained compounds. In a second time, we focused on the synthesis of the desulfured analog of AB 186, and on the development of a chiral synthesis for both the sulfured and desulfured compounds. This was done by setting an enzymatic deracemization sequence. Finally, the antiproliferative activity, the cell cycle and the mitochondrial respiration were measured in the presence of these compounds. It allowed us to bring to light the pro-apoptotic and inhibitor of the mitochondrial respiration effects of our new lead compound
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
50

Fersing, Cyril. "Synthèse et étude des relations structure-activité de nouvelles 3-nitroimidazo (1,2-a) pyridines anti-kinétoplastidés." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0275.

Full text
Abstract:
Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles et qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, à la fois active sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composés
The kinetoplastids of the Leishmania and Trypanosoma genus are the causative agents of neglected tropical diseases that threaten nearly half a billion people in the intertropical zone, resulting in 50 000 deaths per year. Among the molecules in clinical development to treat these pathologies, fexinidazole is a prodrug belonging to the 5-nitroimidazoles family, which exerts its anti-infectious action via a bioactivation step catalyzed by parasitic nitroreductases (NTR), enzymes whose cofactor is a flavin. In order to identify novel nitroheterocycles as parasitic NTR substrates, a small chemical library of imidazo[1,2-a]pyridines synthesized by our laboratory was screened in vitro, leading to the identification of a Hit molecule active both on Leishmania donovani and Trypanosoma brucei brucei. This compound served as a starting point for a pharmacomodulation work, initially in position 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring: the introduction of various chemical groups using the pallado-catalyzed coupling reactions of Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig, or SNAr reactions, highlighted several "lead" compounds with a significantly improved biological profile. In a second step, the pharmacomodulation work was extended to positions 2, 3 and 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring in order to complete the structure-activity relationship data, to study in particular the impact of the redox potential and to optimize the physicochemical and in vitro pharmacokinetic parameters of the best compounds in order to initiate the study of their in vivo activity on a trypanosomiasis mouse model
APA, Harvard, Vancouver, ISO, and other styles
We offer discounts on all premium plans for authors whose works are included in thematic literature selections. Contact us to get a unique promo code!

To the bibliography