Academic literature on the topic 'Pharmacocinétique/Pharmacodynamiques'

L'optimisation du traitement par β-Lactamines représente toujours un défi complexe chez le patient de soins critiques, compte tenu de la large variabilité des concentrations d'antibiotiques en relation avec d’importantes interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD). D’une part, il est communément admis que les patients présentant une insuffisance rénale justifient une diminution des posologies afin de limiter le risque de toxicité. D’autre part, certains patients peuvent également présenter une hyperclairance rénale (HCR), désormais reconnue comme un des principaux facteurs de risque de sous-dosage et d’échec thérapeutique des agents anti-infectieux à élimination urinaire. L’hyperclairance est une entité fréquente en réanimation chirurgicale, probablement sous-diagnostiquée en l’absence de mesure de clairance urinaire de la créatinine (CLCR). Pour certaines β-lactamines prescrites en probabiliste, plusieurs études de pharmacocinétique suggèrent une augmentation des posologies recommandées afin d’atteindre les objectifs PK/PD chez les patients atteints d'HCR. En cas d’impossibilité de monitorer les concentrations plasmatiques dans des délais brefs, l'optimisation des posologies de β-lactamines selon le monitorage quotidien de la CLCR est une stratégie sûre et efficace pour améliorer les taux de succès thérapeutique. L’HCR étant un phénomène fluctuant, cette stratégie impose un monitorage quotidien de la CLCR afin d’adapter les posologies et limiter le risque de surdosage.

OBJECTIVE: To document a case of serotonin syndrome associated with venlafaxine and fluoxetine that did not involve a monoamine oxidase inhibitor, and to examine the multiple factors, including pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, that likely caused this adverse drug reaction (ADR). CASE SUMMARY: A 39-year-old white woman with depression and panic attacks was being treated with fluoxetine, trazodone, clonazepam, and cimetidine. After fluoxetine and clonazepam were abruptly discontinued, venlafaxine and lorazepam were started. Within 24 hours, she developed diaphoresis, tremors, slurred speech, myoclonus, restlessness, impaired thinking, and diarrhea. This constellation meets Sternbach's criteria for serotonin syndrome. DISCUSSION: The possible contributors to this ADR are discussed, including a single drug effect (e.g., an idiosyncratic reaction to venlafaxine), a pharmacokinetic interaction, a pharmacodynamic interaction, a combined pharmacokinetic–pharmacodynamic interaction, and the patient's panic disorder. CONCLUSIONS: As more serotonergic drugs are developed and used for psychiatric disorders, frequently in combination or close temporal proximity, clinicians must be aware of and consider the factors that may increase the risk of patients experiencing serotonin syndrome. OBJETIVO: Documentar un caso de síndrome de serotonina asociado a venlafaxin que no involucra un inhibidor de monoaminaoxidasa y examinar los factores múltiples, incluyendo interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas que pudieron causar esta reacción adversa. RESUMEN: Una mujer deprimida de 39 años estaba recibiendo fluoxetin, trazodon, clonazepam, y cimetidina. Después que fluoxetin y clonazepam fueron descontinuados abruptamente, se le empezó a administrar venlafaxin y lorazepam. Dentro de las 24 horas, desarrolló diaforesis, temblores, problemas del habla, mioclono, inquietud, problemas en concentrarse, y diarrea. Esta presentación llena los criterios de Sternbach para síndrome de serotonina. DISCUSIÓN: Se discuten los posibles contribuyentes para esta reacción adversa incluyendo el efecto a un solo medicamento (e.g., reacción idiosincrática a venlafaxin), interacción farmacocinética, interacción farmacodinámica, una interacción farmacocinéticafarmacodinámica combinada, y el desorden de pánico que sufría la paciente. CONCLUSIONES: Según se desarrollen y se utilicen más fármacos serotonérgicos para varios desórdenes siquiátricos, frecuentemente en combinación o cerca uno del otro, los médicos deben estar atentos y considerar todos los factores potenciales que pueden aumentar el riesgo a pacientes de padecer un sídrome de serotonina. OBJECTIF: Présenter un cas de syndrome sérotoninergique associé à l'utilisation de venlafaxine seule, sans inhibiteur de la monoamine oxydase, et examiner les multiples facteurs, incluant les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, qui ont possiblement contribué à l'apparition de cette réaction indésirable au médicament. RÉSUMÉ DU CAS: Une femme de 39 ans, atteinte de dépression, était traitée avec de la fluoxétine, de la trazodone, du clonazépam, et de la cimétidine. Après l'arrêt subit de la fluoxétine et de clonazépam, on a débuté un traitement avec la venlafaxine et du lorazépam. En 24 heures, la patiente a développé de la diaphorèse, des tremblements, des difficultés d'élocution, de la myoclonie, de l'agitation psychomotrice, une altération de la pensée, et de la diarhée. Cette présentation clinique rencontre les critères de Sternbach définissant le syndrome sérotoninergique. DISCUSSION: Les éléments ayant pu contribuer à cette réaction indésirable au médicament sont discutés dans cet article et ils comprennent l'effet d'un seul médicament (e.g., une réaction idiosyncrasique à la venlafaxine), une interaction pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique, et un trouble de panique sous-jacent chez cette patiente. CONCLUSIONS: De plus en plus de médicaments sérotoninergiques sont développés et employés dans divers désordres psychiatriques, ceux-ci sont fréquemment utilisés en association ou de façon successive, un agent étant débuté peu après l'arrêt d'un autre. Ainsi, les cliniciens doivent connaître et considérer tous les facteurs potentiels pouvant accroître le risque que ces patients développent un syndrome sérotoninergique.

L'effet des inhibiteurs du canal calcique lent sur les taux sériques de digoxine a largement été étudié. Ces travaux ont principalement porté sur le vérapamil et la nifépipine Ces inhibiteurs calciques augmentent de façon significative les concentration,. Sériques de la digoxine , principalement par une réduction de la clearance totale de la digoxine. Par contre l'association nicardipine-digoxine a été beaucoup plus rarement étudiée. Le but de cette étude a été double i -apprécier l'influence de la nicardipine orale sur la pharmacocinétique de la digoxine -apprécier les variations éventuelles des effets pharmacodgnamiques de la digaxine chez 9 patients atteints d' insuffisance cardiaque chronique congestive. L'étude pharmacodynemique a été réalisée grâce à l'emploi de 3 méthodes : échocardiographie uni- et bi-dimensionnelle , intervalles de temps systolique et cathéterisme cardiaque. L'administration de nicardipine per os chez ces sujets traités de façon chronique par la digoxine : -semble modifier peu la pharmacocinétique de la digoxine et de toute façon jamais dons les zones toxiques. L'interprétation des variations des taux sériques de digoxine est complexe. -améliore la fonction ventriculaire gauche et la contractilité myocardique grâce à une réduction de la post-charge due à une vasodilatation périphérique liée à l'action de la nicardipine, tendant à contrebalancer la vasoconstriction induite par la digoxine.

Les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont des médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques (orosomucoïde et albumine). L’amprénavir et l’atazanavir, dont l’efficacité et la tolérance ont été évaluées dans les essais cliniques ANRS 104 (Puzzle-1) et ANRS 107 (Puzzle-2), ont été sélectionnés comme modèles. D’une part, leur fixation protéique a été étudiée in vitro en déterminant leur pourcentage de fixation, le nombre de sites et les constantes d’affinité pour les protéines fixatrices. Les sources de variation telles que les déplacements par des médicaments associés, les concentrations ou le polymorphisme de l’orosomucoïde ont été analysées. D’autre part, nous avons étudié l’influence de la fixation protéique de l’amprénavir et de l’atazanavir sur leurs paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Protease inhibitors are highly bound to plasma proteins (orosomucoid and albumin). Amprenavir and atazanavir, which are studied in clinical trials ANRS104 (Puzzle-1) and ANRS 107 (Puzzle-2) were chosen as models. First in vitro protein binding was characterized (number of sites, constant of the drug association). The influence of combined drug and the implications of polymorphism and concentrations of orosomucoid were analysed. Second we evaluate whether plasma protein binding influence the pharmacokinetics of atazanavir and amprenavir. The virological consequences were analysed

The challenges of drug discovery can be addressed through a multidisciplinary approach that integrates various scientific disciplines. Analytical chemistry has contributed significantly to advances in research and development of new drugs, with mass spectrometry-based techniques being widely applied in this context. The primary objective of this thesis is to support a drug discovery program targeting the endoplasmic reticulum aminopeptidases, ERAP1 and ERAP2, by developing and applying advanced analytical methods, specifically spectrometry imaging (MSI) and liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). ERAPs are involved in processing and presenting immunogenic antigens to T cells, and their inhibition is considered an innovative therapeutic strategy for autoimmune and oncological diseases. Three research projects targeted the validation of preclinical models and the characterization of candidate compounds to evaluate their pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) profiles.In the first project, matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI)-MSI was used to study biochemical changes in a preclinical model of ankylosing spondylitis, the HLA-B27 transgenic rat.Spatially resolved, untargeted metabolomic and lipidomic analyses revealed candidate biomarkers of two deregulated mechanisms linked to gut inflammation, intestinal permeability and immune infiltration. These findings validate the relevance of this model for testing the efficacy of ERAPs inhibitors. In the second project, a quantitative LC-MS/MS method was developed to measure the ERAP1-dependent tumour antigen GSW11, serving as a biomarker of efficacy for an ERAP1 inhibitor, and further validating the compound’s mechanism of action in vitro. Despite method optimization, the endogenous peptide could not be detected, highlighting the technical challenges associated with peptide extraction and analysis from complex biological samples. This led to the identification offactors affecting peptide recovery and detection, offering insights for future method development in peptidomics for pharmacodynamic studies. The third project focused on the biodistribution and metabolism of a candidate ERAP2 inhibitor in vivo. Quantitative MSI was successfully employed to measure the compound's concentration invarious organs, revealing its potential therapeutic applicability. Biotransformation products of the compound were detected and investigated both in vitro and in vivo. These findings pave the way for further characterization of the compound, supporting decision-making processes in future stages of drug development.This research highlights the importance of continuously evaluating preclinical models and compounds to support informed decision-making in drug discovery, ultimately reducing the risk of failures in advanced stages. Future research will focus on integrating these approaches to provide a comprehensive characterization of ERAP inhibitors, combining quantitative tissue analysis with biomarker modulation in preclinical models. The ultimate goal is to identify ERAPs inhibitors with a favourable therapeutic profile for clinical development in autoimmune and oncological indications
Les défis de la découverte de médicaments peuvent être abordés par une approche multidisciplinaire qui intègre diverses disciplines scientifiques. La chimie analytique a contribué de manière significative aux avancées dans la recherche et le développement de nouveaux médicaments, les techniques basées sur la spectrométrie de masse étant largement appliquées dans ce contexte.L'objectif principal de cette thèse est de soutenir un programme de découverte de médicaments ciblant les aminopeptidases du réticulum endoplasmique, ERAP1 et ERAP2, en développant et en appliquant des méthodes analytiques avancées, spécifiquement l'imagerie par spectrométrie (MSI) et la spectrométrie de masse en tandem avec chromatographie liquide (LC-MS/MS). Les ERAPs sont impliquées dans le traitement et la présentation d'antigènes immunogènes aux lymphocytes T, et leur inhibition est considérée comme une stratégie thérapeutique innovante pour les maladies autoimmunes et oncologiques. Trois projets de recherche ont ciblé la validation des modèles précliniques et la caractérisation des composés candidats pour évaluer leurs profils pharmacodynamiques (PD) et pharmacocinétiques (PK). Dans le premier projet, l’imagerie par spectrométrie de masse à désorption-ionisation laser assistée par matrice a été utilisée pour étudier les changements biochimiques dans un modèle préclinique de spondylarthrite ankylosante, le rat transgénique HLA-B27. Des analyses métabolomiques et lipidomiques untargeted résolues spatialement ont révélé des biomarqueurs candidats de deux mécanismes dérégulés liés à l'inflammation intestinale, la perméabilité intestinale et l'infiltration immunitaire. Ces résultats valident la pertinence de ce modèle pour tester l'efficacité des inhibiteurs des ERAP.Dans le deuxième projet, une méthode LC-MS/MS quantitative a été développée pour mesurer l'antigène tumoral dépendant de l'ERAP1, GSW11, servant de biomarqueur d'efficacité pour un inhibiteur de l'ERAP1, et validant davantage le mécanisme d'action du composé in vitro. Malgré l'optimisation de la méthode, le peptide endogène n'a pas pu être détecté, soulignant les défistechniques associés à l'extraction et à l'analyse de peptides à partir d'échantillons biologiques complexes. Cela a conduit à l'identification de facteurs affectant la récupération et la détection des peptides, offrant des perspectives pour le développement futur de méthodes en peptidomique pour des études pharmacodynamiques.Le troisième projet a porté sur la biodistribution et le métabolisme d'un inhibiteur candidat del'ERAP2 in vivo. La MSI quantitative a été employée avec succès pour mesurer la concentration du composé dans divers organes, révélant son applicabilité thérapeutique potentielle. Des produits de biotransformation du composé ont été détectés et étudiés à la fois in vitro et in vivo. Ces résultats ouvrent la voie à une caractérisation plus approfondie du composé, soutenant les processus de prise de décision dans les étapes futures du développement de médicaments.Cette recherche souligne l'importance d'évaluer en permanence les modèles précliniques et les composés pour soutenir une prise de décision éclairée dans la découverte de médicaments, réduisant ainsi le risque d'échecs dans les phases avancées. Les recherches futures se concentreront sur l'intégration de ces approches pour fournir une caractérisation complète des inhibiteurs de l'ERAPs,en combinant l'analyse tissulaire quantitative avec la modulation des biomarqueurs dans des modèles précliniques. L'objectif ultime est d'identifier des inhibiteurs des ERAP ayant un profil thérapeutique favorable pour le développement clinique dans les indications auto-immunes et oncologiques

L'objectif de ce travail est d'étudier les facteurs pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamique (PD) déterminant l'activité convulsivante de la norfloxacine (NOR) chez le rat. . Un modèle PK/PD a été développé en utilisant comme marqueur la puissance totale de l'électroencéphalogramme (EEG). Un décalage temporel important a été observé entre la PK plasmatique et la cinétique d'effet. Une 2ème étude utilisant la microdialyse (MD) intracérébrale conjointement à l'enregistrement EEG a révélé que les convulsions induites par la NOR ne sont pas déclenchées par une augmentation des concentrations en glutamate. Une 3ème étude de MD menée à doses croissantes a montré que bien que la PK plasmatique de la NOR soit non linéaire, sa distribution centrale limitée est indépendante de la dose. Une 4ème étude a montré que bien que la distribution centrale de la NOR soit limitée, le pic de concentration cérébrale était précoce et ne permettait pas d'expliquer le retard de l'effet EEG. Enfin, une étude a été menée afin d'établir un modèle physiologique PK de la NOR, capable de décrire les PK plasmatiques et tissulaires à différentes doses chez le rat. En conclusion, ce travail utilisant un modèle expérimental innovant a permis de caractériser les relations PK/PD complexes à l'origine de l'activité convulsivante de la NOR chez le rat
The aim of this work was to investigate the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) factors responsible for norfloxacin (NOR) convulsant activity in rats. A PK/PD model was developed using total power of the electroencephalogram (EEG) signal as convulsant PD surrogate. An important time-delay was observed between NOR PK in plasma and the kinetics of effect. Then EEG recording with PK/PD analysis conducted simultaneously with intracerebral microdialysis (IC MD) showed that NOR-induced seizures are not triggered by enhanced levels of IC glutamate. A 3rd study used MD to test the linearity of NOR CNS distribution, and showed that although plasma PK was non linear (25-150 mg/kg), its limited IC distribution was linear. A 4th study using simultaneously IC MD and EEG recording with PK/PD modeling, was conducted to investigate the contribution of NOR blood-brain barrier transport to its delayed EEG effect. Although NOR IC distribution was limited, brain extracellular fluid concentrations peaked very early which could not explain the delayed EEG effect. In a last study, a physiologically-based PK model is being developed in order to explain NOR non-linear plasma PK. In conclusion an innovative experimental approach using IC MD and PK/PD modeling has proved usefulness to better characterise the convulsant activity of NOR in rats

L'objet de cette these est l'etude des methodes pharmacocinetiques et pharmacodynamiques necessaires au developpement d'une formulation d'antibiotique en medecine veterinaire. Une formulation de spiramycine destinee aux bovins a fait l'objet de plusieurs etudes basees sur la pharmacocinetique. L'effet antibiotique de la spiramycine sur staphylococcus aureus a fait l'objet d'une modelisation pharmacodynamique. En prealable a ces etudes, des methodes de dosage de la spiramycine dans le plasma et les tissus de bovin basees sur la chromatographie liquide ont ete developpees, validees et comparees aux methodes microbiologiques. Ces etudes pharmacocinetiques ont permis de mettre en evidence la non-proportionnalite de la distribution de la spiramycine chez le bovin ruminant apres administration intraveineuse aux doses de 50000 et 100000 ui/kg. Apres deux administrations intramusculaires de spiramycine a la dose de 100000 ui/kg a 48 heures d'intervalle, l'etude de la cinetique de residus a permis d'observer un produit de degradation, la neospiramycine ayant un effet antibiotique et de suivre son elimination dans les tissus consommables par l'homme. Un temps d'attente permettant d'assurer la securite du consommateur a ete calcule selon differentes approches statistiques et l'importance du point d'injection a ete discutee. L'influence de la voie d'administration, intramusculaire ou sous-cutanee, sur la biodisponibilite de la spiramycine au niveau du plasma et du lait a ete etudiee chez la vache et la procedure des tests de bioequivalence a fait l'objet d'une discussion d'un point de vue pharmacocinetique et clinique. Enfin, les limites de la prediction de l'efficacite a partir des etudes pharmacologiques ont ete discutees et une modelisation de l'effet bactericide et de la bacteriopause observes in vitro avec la spiramycine sur une souche de staphylococcus aureus a ete discutee

Les antibiotiques sont actuellement parmi les médicaments les plus utilisés, mais les schémas thérapeutiques optimaux ne sont pas toujours bien définis. Le but de cette thèse était de développer des modèles pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PK/PD) décrivant les profils de concentrations des antibiotiques ainsi que leurs effets et le développement de résistances bactériennes afin d’optimiser les schémas thérapeutiques.Un modèle PK de population sur la colistine et sa prodrogue, le colistine methanesulfonate (CMS), a été développé chez les patients recevant la colistine par voie aérosol et/ou sous hémodialyse (HD). Les résultats ont montré un net avantage de la voie aérosol pour le traitement des infections pulmonaires avec une dose de 2 MUI de CMS. Pour les patients sous HD une dose de 1.5 MUI de CMS 2 fois par jour est recommandée avec une dose supplémentaire de 1.5 MUI de CMS après chaque séance de HD.L’évaluation des performances de différents modèles PK/PD via à une approche par simulation a montré l’importance d’effectuer des études suffisamment longues ainsi que d’obtenir des données microbiologiques complémentaires afin de décrire le développement de la résistance bactérienne.Un modèle PK/PD incluant taux de mutation et résistance adaptative à la colistine d’une souche bioluminescente de Pseudomonas aeruginosa a été développé à partir de données in-vitro. Une résistance rapide, importante et partiellement réversible a été décrite. Ces résultats confirment l’importance des 24 premières heures dans le traitement des infections, que la colistine seule ne peut pas complétement éliminer les mutants de Pseudomonas aeruginosa et que des associations semblent nécessaires
Antibiotics are among the most commonly prescribed drugs, however optimal dosages are not yet well defined. The aim of this thesis was to develop pharmacokinetic (PK) and pharmacokinetic-pharmacodynamics (PK/PD) models that characterize the course of antimicrobial drug concentrations and effects over time, with an emphasis on the development of resistance. These models were applied to optimize dosing regimens of antimicrobial therapies.A population PK model for colistin and its prodrug, colistin methanesulfonate (CMS) was developed in critically ill patients receiving colistin by nebulization and/or undergoing an intermittent hemodialysis (HD). Results predicted clear benefits of using aerosol delivery of 2MIU CMS dose for the treatment of pulmonary infections. For patients with HD session dosing regimen of CMS should be 1.5 MIU twice daily with an additional dose of 1.5 MIU after each HD session.An assessment of the performances of different PK-PD models by using a simulation approach have shown the importance of longer study designs and of complementary microbiological data to predict accurately bacterial resistance development. A semi-mechanistic PK/PD model that incorporates mutation rate and adaptive resistance development of a bioluminescent strain of Pseudomonas aeruginosa against colistin was developed based on in-vitro data. A high, quick and partially reversible resistance was described. These results confirm that the first 24 h of treatment are critical in the management of infections, that colistin alone cannot eradicate completely the mutants of Pseudomonas aeruginosa that were selected during the experiments and that combination therapies seem necessary

L’un des défis actuels de la lutte contre la tuberculose est de développer un traitement plus court et plus efficace. La modélisation mathématique constitue une approche qui peut nous aider à comprendre les problèmes actuels et favoriser les innovations thérapeutiques. L’objectif de ce travail est de construire un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques. La mise en application du modèle pharmacodynamique a été précédée d’une étude théorique sur l’équation de Hill. Cette synthèse a permis de dégager les bases rationnelles de son utilisation en modélisation pharmacologique. En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en rifampicine dans le plasma et le poumon chez 34 sujets. Le modèle a ensuite été utilisé pour analyser la valeur d’indices pharmacodynamiques corrélés à l’effet chez 10 000 sujets fictifs, par simulation de Monte Carlo. Les résultats indiquent que la dose de standard de rifampicine conduit à des concentrations globalement peu efficaces et pouvant favoriser la résistance bactérienne. Un premier modèle mathématique du traitement de la tuberculose par la rifampicine, incluant un modèle physiopathologique formel, a enfin été construit. Il permet de simuler la dynamique bactérienne du premier jour de l’infection au dernier jour de traitement. L’ensemble des résultats conduit à une remise en question de la dose standard de rifampicine et suggère une nouvelle hypothèse sur les causes de la persistance de Mycobacterium tuberculosis au cours du traitement antituberculeux
There is a critical need for a shorter tuberculosis treatment to improve tuberculosis control. Mathematical models may be helpful to understand current problems associated with tuberculosis therapy and to suggest innovation resources. The objective of this study is to set up a full mathematical model of tuberculosis treatment by rifampin, based on pharmacokinetic, pharmacodynamic and physiological submodels. Prior to its application in the pharmacodynamic modeling framework, the Hill equation has been the focus of a theoretical study. The various properties of this equation have been reviewed and the rationale of its use in pharmacological modelling has been clarified. Rifampin pharmacokinetics in plasma and lungs was modelled in a population of 34 volunteers by use of a nonparametric population approach. Then, a 10,000 subject Monte Carlo simulation was performed to explore Mycobacterium tuberculosis killing effect and prevention of resistance by rifampin. The results suggest that rifampin pulmonary concentrations obtained with the standard dose are too low to be highly effective and prevent drug resistance in most subjects. Finally, a full mathematical model of tuberculosis treatment, including a physiological model, has been implemented. The model is able to simulate the time-course of bacterial counts from the first day of infection to the last day of treatment. Overall results of this modelling effort indicate that current dosage regimens of rifampin may be optimized. In addition, this work suggests a new hypothesis regarding the bacterial persistence during tuberculosis treatment

La métaphylaxie est une antibiothérapie préventive utilisée en médecine vétérinaire sur des animaux infectés par une faible charge bactérienne. Nous avons comparé les effets d'antibiothérapies préventives et curatives sur l'émergence de résistances bactériennes au niveau du site infectieux et de la flore digestive. Dans un modèle d'infection pulmonaire à Klebsiella pneumoniae (KP) chez le rat, un traitement précoce avec une fluoroquinolone (la marbofloxacine) sur une faible charge bactérienne a pu prévenir l'émergence de résistance contrairement à un traitement tardif sur un inoculum plus important. Un indice PK/PD original a été proposé pour prédire la capacité des schémas posologiques testés à prévenir la sélection de résistance dans un contexte curatif. Le traitement d'infections pulmonaires à KP chez des rats dixéniques a montré que l'usage curatif favorisait la colonisation du tube digestif par des KP pulmonaires résistantes à la marbofloxacine
Metaphylaxis is a preventive antibiotic treatment initiated on animals infected by a small bacterial load. Preventive and curative treatments were compared in term of resistance emergence at both the infection site and the gut flora. In a rat model of Klebsiella pneumoniae (KP) lung infection, early (preventive) treatments with a fluoroquinolone (marbofloxacin) on a small bacterial load prevented resistance emergence contrary to later (curative) treatments on a large inoculum. An original PK/PD index was built to predict resistance prevention related to various dosage regimens. Treatments of KP lung infections in dixenic rats demonstrated that the curative ones favoured the colonization of the gut by pulmonary KP resistant to marbofloxacin