Academic literature on the topic 'Pathologies oculaires'

Dans la rétine, couche neurosensorielle de l’œil, les photorécepteurs transforment le signal lumineux en influx nerveux interprétable par le cerveau. Malgré sa spécialisation dans le traitement des signaux lumineux, la rétine peut subir des dommages, à la suite d’une exposition excessive à la lumière ; on parle alors de phototoxicité rétinienne. Ces dernières années, l’apparition de dispositifs d’éclairage riches en longueurs d’onde de forte énergie (ce que l’on nomme lumière bleue), remet le problème de la phototoxicité rétinienne à l’ordre du jour. Nous discutons des pathologies oculaires induites par la lumière et de la possible influence des nouvelles technologies d’éclairage sur notre santé visuelle.

Les molécules anti-TNF-α administrés par voie générale ont été approuvés récemment pour le traitement des uvéites non inflammatoires, élargissant l’arsenal thérapeutique dans le traitement de ces pathologies responsables de cécité évitable si l’inflammation est contrôlée. Quand seul l’œil est atteint, des stratégies d’administration locale permettraient d’optimiser les effets intraoculaires des molécules anti-TNF-α et d’en réduire les effets indésirables. Une nouvelle méthode de thérapie génique non virale, actuellement en développement, pourrait élargir les indications des molécules anti-TNF-α oculaires, non seulement pour les uvéites, mais également pour d’autres maladies dans lesquelles une neuro-inflammation impliquant le TNF-α a été démontrée.

L’activation du récepteur P2X7 peut entraîner une inflammation, une apoptose et une cytolyse. Notre premier objectif a été de comprendre les mécanismes de toxicité de conservateurs sur des modèles cellulaires de cornée et conjonctive. L’expression du récepteur P2X7 a été révélée par immunochimie et la fonction pore cytolytique évaluée avec deux agonistes. Nos résultats ont mis en évidence le rôle du récepteur P2X7 dans des dégénérescences toxiques oculaires. Notre second objectif a été de moduler le récepteur P2X7 en bloquant son activation et en modifiant son environnement lipidique. Nous avons testé des cations divalents connus pour inhiber le récepteur P2X7, et avons ainsi sélectionné une solution marine riche en zinc, proposée comme solution de lavage oculaire. Nos résultats montrent qu’une formulation riche en acide oléique est capable de remodeler les membranes cellulaires via l’expression de la cavéoline présente dans des radeaux lipidiques où s’exprime le récepteur P2X7
The activation of P2X7 receptor can lead to inflammation, apoptosis and cytolysis. Our first aim was to understand the mechanisms of toxicity induced by preservatives on corneal and conjunctival cell lines. P2X7 receptor expression was revealed with immunochemistry and the cytolytic pore was evaluated with agonists. Our results showed the role of P2X7 receptor in ocular toxic degenerations. Our second aim was to modulate P2X7 receptor, blocking its activation and modifying its lipidic environment. We tested divalent cations, known to inhibit P2X7 receptor activation and selected a marine solution rich in zinc, which can be proposed as an ocular rinse solution. Our results showed that a formulation rich in oleic acid is able to modulate the expression of caveolin-1, a protein present in lipid rafts where P2X7 receptor is expressed

Un déséquilibre dans les mécanismes de défense de la cornée peut entraîner une invasion par des micro-organismes (MO) et générer une kératite infectieuse (KI), ou encore un syndrome sec. Les KI sont la première cause de cécité monoculaire. Le syndrome sec, également fréquent, est sujet à de nombreuses études cliniques pour l’évaluation de nouveaux traitements. L’objectif de cette thèse est de mettre au point des méthodes d’imagerie pour le diagnostic et le suivi des pathologies de la surface oculaire au travers de deux projets innovants : 1/ le projet FLUOCOR consistant à développer une solution complète de diagnostic rapide in vivo des MO les plus souvent responsables des KI afin de débuter immédiatement le traitement adapté et améliorer le pronostic visuel final. Cette solution comprendra des BioMarqueurs fluorescents (BMfs) spécifiques des agents infectieux, fluorescents dans le rouge ou le proche infrarouge non éblouissant et un nouvel instrument optique de détection. Des BMfs basés sur le couplage de BODIPY innovant avec des molécules ciblant les MO ont été obtenus. Des tests in vitro ont montré une bonne spécificité mais les tests ex vivo sur cornées humaines ont montré une fixation non spécifique sur les cellules épithéliales. Pour pallier ce manque de spécificité, le couplage de ces BODIPY sur des anticorps dirigés contre les MO est en cours. 2/ le projet FLUOSCOPE qui a permis de développer une nouvelle stratégie d’imagerie de la surface oculaire pour le suivi du syndrome sec, de la méthode d’instillation des colorants jusqu’au traitement d’images, en passant par la conception d’un instrument optique désormais industrialisé par les laboratoires Théa
An imbalance in the defence system of cornea can result in several diseases, like infectious keratitis (IK) in case of invasion by microorganisms (MO) or dry eye in case of insufficient tear quality and/or quality. IK are the first cause of unilateral blindness worldwide. Sicca syndrome, also frequent, is the subject of numerous clinical trials assessing new treatments. The aim of the PhD Thesis work is to develop new imaging methods for the diagnosis and follow-up of diseases of the ocular surface. Two innovative project were conducted: 1/ the FLUOCOR project consists in developing a complete solution of rapid in vivo etiologic diagnosis of IK, for the most frequent and/or severe infections to allow rapid starting of the most adapted treatment in order to improve the final visual prognosis. This solution will comprise fluorescent biomarkers (excitable by sustainable non blinding red or near infrared lights) specific to the target MO, and a new optical imaging device for their detection. Biomarkers based on new BODIPY coupled with molecules targeting the MO were obtained with a good in vitro specificity. Nevertheless, on ex vivo human corneas they stained superficial epithelial cells. In order to overcome this difficulty, the coupling of BODIPY on specific antibodies targeting the MO is ongoing; 2/ the FLUOSCOPE project that allowed development of a new strategy of ocular surface imaging for the diagnosis and follow up of sicca syndrome. The complete chain was revisited from the instillation of the dye to the objective quantification of staining by image analysis, through the development of a prototype of imaging device, now industrialized by les Laboratoires Thea

Les pathologies oculaires sont au cœur d'enjeux majeurs de santé publique. L'une d’elles, le glaucome, nécessite un dépistage précoce pour garantir le traitement efficace des patients atteints, et prévenir de déficiences visuelles irréversibles. L'avènement des approches dites de vision par ordinateur et d'apprentissage profond est à l'origine d'un changement de paradigme dans le domaine de l'ophtalmologie, vecteurs d'appui sans précédent dans les choix diagnostiques et thérapeutiques. Dans cette thèse, nous proposons de nouvelles méthodes pour le développement de systèmes intelligents dédiés au dépistage précoce de glaucome sur des images de la rétine. Nous visons notamment le déploiement de systèmes mobiles intégrant des dispositifs d'acquisition portables, pour le dépistage de proximité et/ou itinérant.Dans un premier temps, nous proposons une méthode permettant l'analyse de la tête du nerf optique (communément appelée papille), région caractérisée par un changement topographique en présence de glaucome. S’appuyant sur un algorithme précis de segmentation des structures de la papille, notamment du disque optique et de l’excavation (cup) en son sein, la méthode extrait des mesures cliniques pertinentes comme le ratio cup-disque, les secteurs inférieur-supérieur-nasal-temporal (ISNT) et l'aire de l'anneau neuro-rétinien. Un protocole clinique basé sur des références en ophtalmologie permet alors de dépister les cas glaucomateux, et donner des indications sur les stades de développement de la neuropathie (glaucome précoce, modéré ou avancé). Bien que très précise dans le dépistage, avec un taux de performance de 94% sur la base d'évaluation (DRISHTI-GS1), cette méthode a permis de mettre en lumière la nécessité d’améliorer la capacité de généralisation de l’outil, notamment en présence de papilles glaucomateuses sans excavation (faux négatifs) ou de larges papilles saines (faux positifs). Dans un deuxième temps, nous proposons une méthode basée sur des algorithmes d’apprentissage profond, permettant une interprétation automatique des traits caractéristiques de rétines saines ou glaucomateuses. Ce travail exploite des réseaux de neurones convolutionnels de l’état de l’art (VGG-16, ResNet50, Inception-v3, MobileNet et DenseNet121), et propose une méthode d'apprentissage par transfert efficace pour adapter ces réseaux à la tâche de dépistage de la pathologie. Ces modèles atteignent une AUC de plus de 0.97, toutefois, cette étude comparative a permis de déceler les besoins nécessaires au développement de modèles performants, en vue d'un déploiement en condition clinique : 1) une base d’images rétiniennes consistante en termes de taille, d'équilibre inter-classe, de fiabilité diagnostique et de variabilité clinique, 2) des modèles interprétables et explicables, permettant aux spécialistes de comprendre et discuter le résultat de dépistage. Dans ce sens, nous proposons dans un troisième temps une méthode exploitant les percées récentes de l’apprentissage semi-supervisé, pour la génération d’images rétiniennes synthétiques. L’algorithme proposé, BAGAN (pour Balancing GAN), permet de produire à partir d’une base d’images de référence (REFUGE), une base rétinienne comblant le déséquilibre inter-classes potentiellement responsable de biais diagnostiques, tout en répondant aux critères de qualité d’image et de diversité clinique. Nous avons démontré la pertinence d’une telle base dans le développement d’algorithmes semi-supervisés pour le dépistage du glaucome.Enfin, une toute nouvelle interface, disponible sur plateforme de bureau et mobile, a été conçue à destination des ophtalmologistes et professionnels de santé. Ludique et intuitive, elle intègre différentes fonctionnalités basées sur les algorithmes développées, et permet un dépistage en temps réel pour contribuer à l'amélioration de la prise en charge en santé oculaire
Ocular diseases are at the core of major public health issues. One of them, glaucoma, requires early screening to ensure effective treatment of affected patients, and prevent irreversible visual damages. The advent of so-called computer vision and deep learning approaches has led to a paradigm shift in the field of ophthalmology, providing unprecedented support in diagnostic and therapeutic choices. In this thesis, we propose new methods for the development of intelligent systems dedicated to the early detection of glaucoma from retinal images. In particular, we aim at deploying of mobile-based computer-aided diagnosis systems, for remote screening. Firstly, we proposed a method aiming at analyzing the optic nerve head, featured by morphological changes in the presence of glaucoma. Based on a precise algorithm for segmenting the structures of the optic disc and the cup within it, the method extracts clinically relevant measures such as the cup-to-disc ratio, the inferior-superior-nasal-temporal (ISNT) sectors and the neuroretinal rim area. A clinical protocol based on ophthalmic references is drawn to screen for glaucoma, and give indications about the stages of development of the neuropathy (early, moderate or advanced glaucoma). Although very accurate screening, with a performance rate of 94% on the evaluation base (DRISHTI-GS1), this method has highlighted the need to improve generalizability, particularly in the presence of glaucomatous nerve heads without excavation (false negatives) or large healthy nerve heads (false positives). Secondly, we proposed a method based on deep learning algorithms, allowing an automated interpretation of healthy or glaucomatous retinas. This work exploits state-of-the-art convolutional neural networks (VGG-16, ResNet50, Inception-v3, MobileNet and DenseNet121), and proposes an efficient transfer learning method to adapt these networks to the glaucoma screening. These models achieve an AUC of more than 0.97, however, this comparative study has identified the needs for developing efficient models for deployment in clinical conditions: 1) a consistent retinal image dataset in terms of size, inter-class balance, diagnostic reliability and clinical variability, 2) interpretable and explainable models, allowing specialists to understand and discuss the screening result.In this sense, we propose in a third step a method exploiting recent advances in semi-supervised learning, for the generation of synthetic retinal images. The proposed algorithm, BAGAN (for Balancing GAN), allows to produce from a reference image dataset (REFUGE), a new dataset filling the inter-class imbalance potentially responsible for diagnostic bias, while meeting the criteria of image quality and clinical diversity. We have demonstrated the relevance of such dataset in the further development of semi-supervised diagnosis algorithms. Finally, a brand new interface, available on desktop and mobile platforms, has been designed for ophthalmologists and health professionals. Smart and intuitive, it integrates various functionalities based on the developed algorithms, and allows real-time screening to contribute to the improvement of eye health care

Une meilleure comprehension des mecanismes immuno-inflammatoires, apoptotiques, hormonaux ou toxiques a l'origine des pathologies de la surface oculaire explique le regain d'interet pour ces pathologies dont la frequence est en constante augmentation. L'empreinte conjonctivale constitue un moyen d'exploration non invasif de la surface oculaire, notamment pour l'appreciation de la repartition des populations cellulaires et de leurs alterations cytologiques. Nos travaux lui ont donne un nouvel essor grace a des techniques d'immunofluorescence, en cytofluorimetrie en flux et en microscopie confocale. Ainsi, nous avons pu apprehender les phenomenes inflammatoires et/ou apoptotiques impliques dans de nombreuses pathologies inflammatoires, infectieuses, allergiques ou iatrogenes de la conjonctive. Nous avons montre l'apparition ou l'amplification de marqueurs de l'inflammation hla-dr, icam-1, cd40, cd40l, ou de l'apoptose, fas, fasl, apo2. 7, et rapporte les correlations existant entre ces antigenes, in vitro sur des cellules conjonctivales en culture, et ex vivo, plus particulierement dans les syndromes secs, auto-immuns ou non, chez lesquels une regression de ces marqueurs a ete observee sous l'effet de la cyclosporine en collyre. Nous avons egalement explore les alterations cellulaires provoquees par les conservateurs contenus dans les collyres. Sur des cellules en culture et aux doses d'utilisation, ils entrainent une apoptose et la formation de radicaux libres oxygenes. Aujourd'hui, en partie grace a nos travaux, la toxicite des conservateurs est reconnue, conduisant a leur retrait progressif des preparations pharmaceutiques. Les phenomenes immunologiques de la surface oculaire peuvent etre encore mieux cernes avec le developpement de nouvelles techniques d'exploration. La simple empreinte conjonctivale, outil moderne du monitoring biologique de la surface oculaire n'a pas fini de stimuler notre interet en permettant un diagnostic immunologique adapte aux reels mecanismes physiopathologiques.

Un organe est dit immunologiquement privilégié lorsqu’il permet la survie d’allogreffes. Le privilège immun de l’œil a d’abord été décrit pour la chambre antérieure de l’œil puis étendu à l’espace sous-rétinien qui est délimité par les photorécepteurs et les cellules de l’épithélium pigmentaire (EPR). Vers le milieu des années nonante, Janet Liverdsidge a montré que les cellules de l’EPR étaient capables d’inhiber l’activation lymphocytaire (effet immunosuppressif des cellules de l’EPR). Parallèlement, plusieurs équipes ont montré que les uvéites postérieures non infectieuses (UPNI) étaient associées à une activation pathologique des mêmes cellules de l’EPR. Le but de notre travail a été dans un premier temps de préciser les mécanismes responsables de l’effet immunosuppressif des cellules de l’EPR et dans un deuxième temps de mieux caractériser les processus impliqués dans leur activation, afin d’imaginer de nouvelles stratégies pour traiter les UPNI. Nous avons d’abord observé que les cellules de l’EPR étaient incapables d’activer des lymphocytes T naïfs mais au contraire inhibaient la prolifération de lymphocytes T activés et induisaient leur apoptose. Nous avons corrélé cette inhibition à un phénotype de cellules présentatrices d’antigène déviantes puisque si, après stimulation par interféron γ (IFNγ), l’EPR exprimaient des molécules du CMH de classe II et du CD40, elles étaient incapables d’exprimer le B7.1 ou le B7.2, ni de sécréter de l’IL-12, même après stimulation par le CD40 ligand. Ensuite, nous avons pu mettre en évidence que les cellules de l’EPR phagocytaient les lymphocytes T et que cette phagocytose était en partie responsable de l’inhibition de la prolifération lymphocytaire. De plus, cette phagocytose était associée à une diminution de la transcription du gène de l’Il-1β induite par le TNFα. Enfin, nous avons étudié l’effet de la 15-deoxy-delta 12,14-prostaglandin J2 (15 PGJ2), un nouvel immunomodulateur potentiel, sur l’activation des cellules de l’EPR par l’IFNγ. Nous avons ainsi pu démontrer que, indépendamment du PPARγ, la 15 PGJ2 était capable d’inhiber l’induction de l’expression du CMH de class II par l’IFNγ. Parallèlement, nous avons mis en évidence que la stimulation des cellules de l’EPR par l’IFNγ induisait une activation de STAT1, ainsi que la transcription du class II transactivator (CIITA) et de SOCS1. Néanmoins, nos résultats ont aussi montré que l’effet inhibiteur de la 15PGJ2 n’était pas dépendant d’une modulation de l’activité de STAT1 ou de la transcription de SOCS1 ou du CIITA et n’impliquait pas la voie d’ERK1/2 ou de la PKB. Enfin, étant donné le rôle important du TNFα dans l’activation pathologique des cellules de l’EPR et le développement d’UPNI, nous avons analysé l’effet d’une approche thérapeutique anti-TNFα chez des patients atteints d’UPNI. Nos données ont montré que l’inhibition du TNFα par une protéine de fusion du fragment p55 du récepteur au TNFα améliorait l’état clinique de patients souffrant d’UPNI. De plus, nous avons corrélé cet effet bénéfique à une augmentation de la sécrétion intra-cytoplasmique d’IL-10 par les lymphocytes T CD4 + périphériques ainsi qu’à une augmentation du ratio entre les lymphocytes secrétant de l’IL-10 et ceux secrétant de l’IFNγ. En conclusion, nous avons pu observer que les cellules de l’EPR étaient capables d’inhiber la prolifération de lymphocytes T activés par des mécanismes de présentation déviante d’antigène, induction d’apoptose et phagocytose. Néanmoins, nos résultats ont démontré qu’à coté de ces propriétés immunosuppressives, les cellules de l’EPR pouvaient également être activées par l’IFNγ et le TNFα. Différentes approches biologiques ont été investigués pour bloquer cette activation pathologique.
Doctorat en sciences médicales
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L'objet de notre travail a porte sur deux cytokines: le fibroblast growth factor et l'interleukine 6. Nous avons choisi d'etudier les themes suivants. Plusieurs travaux recents evoquant le role du fgf dans le processus de cicatrisation tissulaire, nous avons estime qu'il etait important de rechercher une eventuelle participation du fgf dans la proliferation vitreoretinienne. Nous avons montre la presence de quantites importantes de fgf dans les membranes epiretiniennes. En raison de ses proprietes angiogenes, le fgf etait un candidat de choix dans l'initiation de la neovascularisation retinienne. In vitro, nous avons montre que le fgf, synthetise par les cellules endotheliales des capillaires retiniens, regule leur proliferation, etape importante de l'angiogenese retinienne. Nous basant sur le role du fgf dans le fonctionnement de l'epithelium pigmentaire et du photorecepteur, nous avons recherche des anomalies du complexe fgf-recepteur dans un modele animal de retinopathie pigmentaire. Nous avons ainsi montre une diminution du nombre de recepteurs au fgf chez le rat pathologique. Nous avons enfin demontre que l'il6, cytokine inflammatoire, etait un mediateur important de la reaction inflammatoire post-operatoire et de la cicatrisation corneenne. A la suite de nos observations, l'implication directe du fgf et de l'il6 n'a pas ete formellement demontree mais reste tres probable. Nos resultats renforcent l'idee actuelle du role majeur joue par les cytokines dans diverses maladies, laissant entrevoir par la de nouvelles alternatives therapeutiques

L’objectif de ce travail est de faire le point sur les manifestations buccales de la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) à travers le cas d’un jeune patient. Un jeune homme de 15 ans était adressée pour la mise en place de minivis orthodontique afin de fermer des espaces d’agénésies de 35 et 45. L’interrogatoire retrouvait une STB dont les manifestations épileptiques étaient traitées par de la lamotrigine 75mg/j et de la carbamazépine LP 200mg/j. L’examen clinique exo-buccal retrouvait des macules hypochromiques sur le membre inférieur droit, des angiofibromes faciaux et une malformation vasculaire jugale gauche. L’examen endo-buccal retrouvait de multiples lésions buccales sur les papilles interdentaires pouvant évoquer des fibromes ou des hamartomes. Une biopsie était réalisée et retrouvait un revêtement malpighien, discrètement hyperplasique et sans atypie cellulaire. Les faisceaux collagènes du conjonctif étaient mêlés à de nombreux fibroblastes aux noyaux réguliers, sans mitose visible. Les cellules inflammatoires, essentiellement mononuclées, étaient dispersées mais tendaient à se regrouper autour de vaisseaux nombreux et hyperplasiques. L’examen concluait à un fibrome. Aucun traitement buccal n’était proposé devant l’absence de symptôme et de demande esthétique. La STB est une maladie génétique autosomique dominante avec une incidence de 1/10 000. Elle est liée à une mutation du gène TSC1 sur le chromosome 9 ou du gène TSC2 sur le chromosome 16 qui perturbe la sécrétion d’une protéine régulant la voie mTOR. C’est une maladie multisystème avec une expression clinique variable. Les principaux symptômes sont l’épilepsie, le retard mental et la présence d’adénomes sébacés, mais la maladie est associée à un polymorphisme clinique rendant le diagnostic difficile. La conférence de consensus de 2012 a ainsi défini des critères diagnostiques majeurs (lésions cutanées, oculaires, cérébrales, cardiaques, pulmonaires, rénales,..) et mineurs dont deux sont bucco-dentaires. Le diagnostic est retenu devant deux critères majeurs ou un critères majeur et deux critères mineurs. Les signes oraux sont la présence de trois ou plus puits d’émail et deux ou plus fibromes gingivaux. Les fibromes gingivaux atteindraient 50 à 70% des patients. La région antérieure maxillaire semble la plus touchée. L’exérèse est indiquée en cas de gêne esthétique ou de saignements associés. Actuellement, les inhibiteurs de mTOR représentent une option thérapeutique proposée dans la prise en charge des patients atteints de STB. La STB est une pathologie rare. La présence de lésions buccales fait partie des critères diagnostiques.