Dissertations / Theses: 'Pasis'

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Aljoumaa, Kadan. "Modélisation intentionnelle et annotation sémantique pour la réutilisation de services métiers PASiS: Publishing And Searching of Intentional Services." Phd thesis, Université Panthéon-Sorbonne - Paris I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00708168.

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Abstract:

Ce travail est une continuation des travaux antérieurs sur l'architecture iSOA et le modèle de service intentionnel MiS. Il s'agit de rendre accessible les services proposés par MiS en complétant la plateforme iSOA avec des mécanismes pour la publication et la recherche de services intentionnels dans un annuaire étendu. Ces mécanismes feront appel aux techniques des services web sémantiques et à la modélisation de la connaissance sous forme d'ontologies. Le propos de ce travail de recherche porte sur les lacunes identifiées sur le processus de publication d'un service, l'approche de recherche adéquate pour sélectionner les services intentionnels les plus adaptés aux besoins de l'utilisateur et la structure du descripteur d'un service intentionnel à publier dans l'annuaire. Nous proposons l'approche PASiS (Publishing And Searching intentional Services). Dans cette approche, l'input d'un fournisseur lors de la publication d'un service s'exprime en termes métier sous forme de buts. Nous proposons un processus de guidage de publication, pour d'une part, aider le concepteur dans cette tâche, et d'autre part garantir la complétude de la description d'un service publié. Ce processus utilise les ontologies pour capturer la sémantique du descripteur de service intentionnel. Ces ontologies sont : iSOnto (ontologie technique de services intentionnels), vOnto (ontologie générique des verbes) et pOnto (ontologie de domaine des produits). Enfin, notre approche prend en compte au niveau du descripteur et du processus de publication, les agrégations de services intentionnels telles que définies dans le modèle de MiS. Dans PASiS, l'utilisateur exprime ses besoins sous forme de but. Grâce à un modèle du processus de recherche et d'interrogation, nous proposons le guidage pour d'une part, aider l'utilisateur à tirer profit de toutes les possibilités qu'offre le modèle de requête, et d'autre part pour l'accompagner dans sa recherche et l'aider à trouver ce qu'il souhaite. L'appariement se fait entre les concepts associés à la requête et ceux associés aux descripteurs de services en utilisant une fonction de calcul de distance sémantique qui exploite les liens sémantiques (généralisation, spécialisation). En exploitant les concepts de services intentionnels agrégés, l'utilisateur peut parcourir l'arborescence de services composites et à variation et explorer ainsi l'espace des services intentionnels disponibles. Enfin, l'usage d'ontologies est la base d'un processus de reformulation intelligente de la requête de l'utilisateur. L'utilisation de l'ontologie générique des verbes et des liens sémantiques entre les verbes et les noms propre, nous pouvons raisonner sur la signification d'un but et d'introduire ainsi intelligence et guidage dans les processus de publication et de recherche de service. Ce travail est consacré également, à la spécification et à l'implémentation du descripteur intentionnel de service où l'annotation est utilisée comme une technique d'extension sémantique vers les trois ontologies : iSOnto, vOnto et pOnto. Dans ce travail, nous proposons d'étendre le langage SAWSDL pour décrire les services intentionnels. Cette extension vient combler un manque au niveau de la spécification de la nature de l'annotation sémantique dans SAWSDL. Pour cette raison, nous allons utiliser l'ontologie iSOnto pour expliciter non seulement les concepts d'un domaine mais également la nature de ces concepts. Enfin, l'approche proposée est illustrée au moyen d'une étude de cas d'application. A la lumière de ce cas d'étude, nous avons montré que les hypothèses de recherche sont valides.

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Fournier, Éric. "Paris en ruines : du Paris haussmannien au Paris communard /." Paris : Imago, 2007. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb41196886v.

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Finski, Siarhei. "On some problems of holomorphic analytic torsion." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/FINSKI_Siarhei_va.pdf.

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Abstract:

Le but de cette thèse est d'étudier la torsion analytique dans deux contextes différents. Dans le premier contexte, on étudie l'asymptotique de la torsion analytique, quand un fibré vectoriel holomorphe hermitien est tordué par une puissance croissant du fibré en droites positif. Dans le deuxième contexte, on généralise la théorie de la torsion analytique pour des surfaces de Riemann avec des pointes hyperboliques. Motivé par des singularités de la métrique complète de courbure scalaire constante -1 sur des surfaces de Riemann stables épointées, on demande que la métrique sur la surface de Riemann soit lisse seulement en dehors d'un nombre fini des points au voisinage auxquelles elle peut avoir des singularités comme la métrique de Poincaré sur un disque épointé. On fixe un fibré vectoriel holomorphe hermitien qui peut avoir au pire des singularités logarithmiques au voisinage des points marqués. Pour ces données, en renormalisant la trace de l'opérateur de la chaleur, on construit la torsion analytique et on étudie ces propriétés
In the first context, we study the asymptotics of the analytic torsion, when a Hermitian holomorphic vector bundle is twisted by an increasing power of a positive line bundle. In the second context, we generalize the theory of analytic torsion for surfaces with hyperbolic cusps. Motivated by singularities appearing in complete metrics of constant scalar curvature -1 on stable Riemann surfaces, we suppose that the metric on the surface is smooth outside a finite number points in the neighborhood of which it can to have singularities like Poincaré metric has on a punctured disc. We fix a Hermitian holomorphic vector bundle which has at worst logarithmic singularities in the neighborhood of the marked points. For these data, by renormalizing the trace of the heat operator, we construct the analytic torsion and study its properties. Then we study the properties of the analytic torsion in family setting: we prove the curvature theorem, we study the behavior of the analytic torsion when the cusps are created by degeneration and we give some applications to the moduli spaces of pointed curves

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Leyrolle, Quentin. "Rôle des acides gras polyinsaturés n-3 dans le développement cérébral normal et pathologique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/LEYROLLE_Quentin_va.pdf.

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Abstract:

Les apports nutritionnels périnataux en acide gras polyinsaturés n-3 et n-6 (AGPI n-3 et n-6), communément appelés oméga-3 et oméga-6, sont essentiels pour le développement cérébral. Ces lipides ne peuvent être synthétisés par notre organisme et doivent donc être apportés par l’alimentation selon un ratio d’un AGPI n-3 pour quatre AGPI n-6. L’alimentation occidentale a drastiquement évolué au cours des 70 dernières années, vers une consommation excessive d’oméga-6 et une diminution des apports en oméga-3. Ceci est corrélé à un accroissement du nombre d’enfants atteints de pathologies neurodéveloppementales. Cependant, le lien entre nutrition périnatale et neurodéveloppement reste peu compris. L’objectif principal de ma thèse a été d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels la réduction des apports périnataux en oméga-3 altèrent la mise en place des réseaux neuronaux, en me focalisant sur les interactions entre cellules gliales, microglie et oligodendrocytes, et neurones. Nos travaux montrent que la carence périnatale en AGPI n-3 entraîne 1) une altération des fonctions microgliales et oligodendrocytaires au cours du développement cérébral; 2) une augmentation de l'élagage des épines dendritiques par la microglie et des déficits dans le processus de myélinisation; 3) l'établissement de réseaux neuronaux dysfonctionnels dans l'hippocampe et le cortex préfrontal; 4) des déficits d'apprentissage, de sociabilité et l'apparition de comportements anxieux. Par ailleurs, nous avons montré que la carence en AGPI n-3, pendant la période périnatale, aggrave les effets délétères de l'inflammation prénatale. Les faibles apports en AGPI n-3 entrainent 1) une exacerbation de la réaction inflammatoire au challenge prénatal; 2) des altérations plus marquées et plus durables du renouvellement synaptique dans l'hippocampe; 3) des changements de la réactivité inflammatoire des lymphocytes intestinaux persistant à l'âge adulte 4) des déficits de mémoire et de l'hyperactivité chez la descendance à l'âge adulte. Dans l'ensemble, le présent travail a précisé certains des mécanismes par lesquels la carence en AGPI n-3 affecte le cerveau en développement en soulignant son effet néfaste sur la fonction microgliale et oligodendrocytes ainsi qu'en montrant comment elle sensibilise le cerveau en développement à d'autres événements négatifs
The perinatal dietary intake in n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids (PUFAs n-3 and n-6), also known as ‘omega-3’ and ‘omega-6’, is essential for brain development. As these lipids cannot be de novo synthesized by the body, they must be provided by the diet according to a ratio of one n-3 PUFA for four n-6 PUFAs. Western diet has dramatically evolved over the past 70 years, towards excessive omega-6 consumption and reduction in omega-3 intake. This correlated with an increasing number of children with neurodevelopmental pathologies. However, the link between perinatal nutrition and neurodevelopment remains poorly understood. The main objective of my thesis was to study the cellular and molecular mechanisms by which a reduction in perinatal n-3 PUFA dietary intake alters neural networks shaping, focusing on the interactions between glial cells (namely microglia and oligodendrocytes) and neurons. Our results show that perinatal n-3 PUFA deficiency leads to 1) an alteration of microglial and oligodendrocytes functions during brain development; 2) an increase in microglia-mediated dendritic spines pruning and deficits in myelination process; 3) the establishment of dysfunctional neural networks in the hippocampus and prefrontal cortex; 4) deficits in learning, sociability and occurrence of anxiety behaviors. Moreover, n-3 PUFA deficiency during the perinatal period exacerbates the deleterious effects of a prenatal maternal immune activation (MIA). Low n-3 PUFA intake 1) increases the maternal and fetal inflammatory response to MIA; 2) increases the duration and extent of MIA effects on neuronal morphology and microglia-neuron interactions; 3) alters the inflammatory reactivity of intestinal lymphocytes, that persists at adulthood 4) induces memory deficits and hyperactivity in offspring in adulthood. Overall, the present work specified some of the mechanisms by which n-3 PUFA deficiency affects the developing brain by highlighting its detrimental effect on microglia and oligodendrocytes function and showing how its sensitizes the brain to other developmental insults

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Latis, Eleonora M. T. "Exploring immunological mechanisms of human graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/LATIS_Eleonora_va.pdf.

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Abstract:

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est un traitement curatif pour de nombreuses maladies hématologiques. Cependant, le succès de cette procédure est entravé par la maladie du Greffon-contre-l’Hôte (GVH), une complication potentiellement fatale induite par l’attaque des tissues de l’hôte par les cellules T alloreactives du donneur. La GVH a une prévalence de 40 à 80%, selon les caractéristiques de la transplantation. La GVH est la cause principale de mortalité post-greffe en dehors des rechutes et, en dépit des nombreuses avancées dans le domaine de l’allogreffe, la physiopathologie de cette maladie est encore mal comprise à ce jour, en particulier chez l’homme. Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur la caractérisation phénotypique et moléculaire du système immunitaire des patients greffés et de leurs donneurs. L’objectif de l’étude est de déterminer les facteurs liés à la reconstitution du système immunitaire et au développement de la GVH aigüe. Nous avons collecté le sang de 101 couples donneur /receveur apparentés HLA-identique provenant de trois cohortes indépendantes : avant transplantation pour les donneurs, à l’apparition des premiers symptômes chez les patients atteint de la GVH aigüe et 30 ou 90 jours post-greffe pour les patients non atteints. Nous avons caractérisé le profil cellulaire de ces échantillons par cytométrie spectrale et analysé leur profil transcriptomique.L’immunophenotypage des patients nous a permis de montrer que la reconstitution du compartiment des cellules T est incomplète, avec une inversion du rapport CD4/CD8 après la greffe. De plus, le compartiment cellulaire T est enrichi en cellules possédant un phénotype effecteur/mémoire tandis que le réservoir des cellules T naïves est appauvri. La reconstitution des cellules NK est caractérisée par un enrichissement du sous-type CD56bright et celle des monocytes par l’enrichissement des cellules CD16+. A l’apparition de la GVH, une augmentation de la fréquence des cellules possédant un phénotype semblable aux cellules souches mémoire est observée, par rapport aux patients non-atteints. Ces cellules pourraient représenter un réservoir cellulaire de la maladie, maintenant la production de cellules T alloréactives. Le profilage transcriptomique montre que les cellules T du donneur réagissent à l'environnement de l’hôte en acquérant un phénotype activé, avec une surexpression des gènes associés à l’activation, l’adhésion, la migration et les fonctions effectrices. Au commencement de la maladie, on observe que les cellules T surexpriment des gènes médiateurs de l’inflammation ainsi que des gènes impliqués dans la transduction du signal cytokinique et la migration cellulaire. Nos données démontrent que l’analyse de la distribution des sous-types cellulaires par cytométrie associée au profilage transcriptomique peut contribuer à élucider les mécanismes impliqués dans la reconstitution immunitaire et dans le développement de la GVH humaine
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a curative treatment for many hematologic malignancies. However, its success is hindered by graft-versus-host disease (GVHD), a potentially fatal complication deriving from alloreactive donor T cells attacking recipient tissues. Acute GVHD (aGVHD) prevalence lies between 40 and 80% depending on transplant characteristics. GVHD is the main cause of non-relapse morbidity and mortality after HSCT and despite the advances in the field, disease processes in humans remain poorly understood.In this study we investigated the phenotypic and molecular characteristics of immune cells in patients after HSCT and in their HLA-identical sibling donors, with the goal of defining immune parameters associated with the recovery of donor-derived immunity and with the development of acute GVHD. We analysed 101 donor-recipient pairs in three independent cohorts for which blood was collected from the donors before transplantation and for the recipients either at aGVHD onset, before any treatment, or at day 30 or 90 post-HSCT for recipients that did not develop GVHD. On the donors’ and recipients’ samples we performed cellular profiling using spectral flow cytometry as well as gene expression analysis.Immunophenotyping reveals an incomplete reconstitution of the T cell compartment in the recipients, with an inversion of the CD4/CD8 ratio, both at one and three months after HSCT. Moreover, the reconstituting T cell compartment is characterized by a shift in the effector/memory phenotype of these cells, with a parallel depletion of the naïve T cell pool. NK cell reconstitution is characterized by an expansion of the CD56bright subset, while monocytes undergo an expansion of CD16+ cells. At aGVHD onset recipients have an increase of cells with a T stem cell memory-like (TSCM-like) phenotype compared to recipients without aGVHD. These cells may represent a cellular reservoir for GVHD, maintaining the production of alloreactive T cells in the presence of host persistent antigens. Molecular profiling shows that donor T cells react to the environment of the host by acquiring an activated phenotype, with upregulation of genes associated with T cell activation, adhesion, migration and effector functions. T cell transcriptome profiling at aGVHD onset shows upregulation of inflammatory mediators as well as genes involved in cytokine signal transduction, cell migration and cell trafficking.Our data demonstrate that comprehensive analysis of the distribution of different immune cell subsets with flow cytometry together with gene expression profiling can contribute to elucidate the processes involved in immune reconstitution and acute GVHD development in humans. In the future, studies with new technologies will hopefully bring insights into the mechanisms underlying GVHD development that will help design new preventive and therapeutic strategies to be applied in the clinics

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Alsina, Francisco. "L'ouverture chez Lacan et ses conséquences cliniques." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2020. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/ALSINA_Francisco_va.pdf.

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Abstract:

L’ouverture chez Lacan n’est pas un concept de la psychanalyse. Par ce terme, nous voulons rassembler plusieurs expressions et usages de Lacan qui peuvent s’approximer à un trou, à un écart ou bien à une distance indépassable. Au début des années cinquante, Lacan utilise le mot « béance » dans le cadre de la première hypothèse de l’absence symbolique. C’est ainsi que la « béance » est le premier mot qui participe de l’ouverture chez Lacan. Dans les séminaires suivants, d’autres formes d’ouverture apparaissent. D’abord, l’espace de la tombe, concept abordé dans la lecture que fait Lacan de la mort d’OEdipe, ainsi que dans son analyse d’Antigone et dans sa lecture d’Hamlet. Dans ces deux tragédies de Sophocle et dans l’oeuvre de Shakespeare, Lacan trouve une ouverture qui lui permet d’envisager certaines modifications à la théorie du sujet et de l’objet en psychanalyse. Mais c’est par la suite de l’analyse sur le tombeau que l’espace vide prend une place centrale dans les considérations de Lacan. Notamment dans son analyse d’Antigone, lorsque Lacan aborde la « Chose », qu’il emprunte à Freud, et à propos des premières considérations de l’objet « a », la question de l’ouverture est traitée à partir de l’histoire de l’art. Dans cette recherche nous suivons les rapports entre la psychanalyse et l’histoire de l’art afin d’étudier l’espace qui se trouve entre le corps du sujet et l’objet de son désir. Nous poursuivons ainsi l’analyse entamée par Lacan à la fin des années cinquante, notamment sur la naissance de la peinture en perspective et celle des Vanités. Dans cette dernière partie, il s’agit donc de montrer les approximations de Lacan sur la thématique de l’ouverture en psychanalyse avant qu’il ne la travaille avec la topologie. Cette recherche peut se comprendre comme un regroupement des antécédents sur l’ouverture chez Lacan, avant leur formalisation mathématique
For Lacan, the notion of “the opening” is not a psychoanalytic concept. This term encompasses several different expressions and ideas, which, in Lacan’s thought, relate to holes, gaps, and unsurpassable distances. In the early nineteen-fifties, Lacan uses the word béance—a gaping hole—when he articulates his first hypothesis regarding symbolic absence. Thus, béance is the first word that contributes to Lacan’s lexicon concerning openings. In following seminars, other forms of openings appear. First, the space of the tomb, a concept Lacan addresses in his reading of the death of Oedipus, in his analysis of Antigone, and in his treatment of Hamlet. In these two tragedies by Sophocles, and in Shakespeare’s play, Lacan discoversan opening that allows him to envision modifications to the theories of subject and object in psychoanalysis. After this analysis of the grave, empty space occupies a central place in Lacan’s thought. In his discussion of Antigone, where Lacan broaches the subject of Freud’s “Thing”, and in his first treatment of the objet petit a, the question of openings is approached through art history. This project explores the intersections of psychoanalysis, literature, and art history and examines the space between the subject and the object of its desire. In doing so, the study furthers the work Lacan began in the late nineteen-fifties on the birth of linear perspective and the vanitas in painting. These preliminary explorations of the theme of the opening in psychoanalysis led Lacan, in his later work, to approach the idea of the opening through topology. The present study can be understood as a regrouping of the preliminary instances where openings and their mathematical formalizations appear in Lacan’s work

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Ramirez, de Arellano José. "Politique linguistique et enseignement de langues étrangères au "Cono Sur"." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/RAMIREZ_DE_ARELLANO_Jose_va.pdf.

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Abstract:

Cette thèse analyse les changements produits dans l'enseignement d'espagnol et de portugais en tant que langues étrangères dans les systèmes éducatifs du Brésil, de l'Argentine et de l'Uruguay pendant la Décennie Dorée latino-américaine, comprise entre 2003 et 2012. Pendant cette période un certain nombre de lois ont été promulguées, comme la Loi 11 161 / 2005 au Brésil, qui obligeait tous les lycées du pays à proposer l'espagnol comme matière d'étude ; la Loi 26 468 / 2009 en Argentine, qui prévoyait la même obligation pour le portugais ; et la Loi 18 437 / 2008 en Uruguay, qui reconnaissait les dialectes de base portugaise du nord du pays. Ces lois supposent une transformation historique des rapports entre ces deux langues ibériques, jusqu'alors caractérisés par une mutuelle marginalité dans le domaine scolaire. Pourtant, les projets dessinés par ces lois constituent vont se heurter à des réalités d'ordre budgétaire, logistique, idéologique et géopolitique entre autres, qui vont compromettre leur réalisation finale. Tout au long de ce travail nous allons essayer d'identifier les tensions, les acteurs, les forces et les obstacles qui se sont alignés autour de ces langues dans ces trois pays. En partant des schémas théoriques habituels intégrant la notion de politique linguistique, nous proposons un modèle en trois plans, corpus, statut et gravitation, qui permet d'appréhender la spécificité de ce cas d'étude : ces deux langues sont les seules au monde à présenter à la fois un tel degré d'intelligibilité et d'importance sociolinguistique, et jamais on n'avait implémenté leur enseignement réciproque de manière généralisée. Ainsi, nous avons aussi essayé de répondre à un certain nombre d'interrogations : (1) Comment le fait d'être des langues proches détermine leur relation glottopolitique et leur insertion dans le système d'enseignement ; (2) quels discours accompagnent celles-ci comme d'autres langues étrangères scolaires et quels projets politiques elles représentent ; enfin, (3) quels sont leurs traits gravitationnels internes, leur projection externe et vers quelles autres langues elles affichent des préférences dans leurs flux de traduction. Nous avons pu ainsi tirer des conclusions sur les vicissitudes gravitationnelles de l'espagnol et du portugais, ainsi que donner des pistes sur les écueils et les ressources rencontrés par les langues super-centrales en général dans leur quête d'espaces internationaux. Cette analyse permet une meilleure caractérisation de la dichotomie entre deux modèles de globalisation linguistique en tension, hyper-centraliste et super-centraliste : l'un unipolaire avec un anglais hégémonique et des langues super-centrales reléguées à des sphères locales, l'autre pluripolaire où ces langues partagent avec l'anglais leur présence internationale et où prévaudrait l'horizontalité glottopolitique
This thesis focuses on changes that took place in the teaching of Spanish and Portuguese as foreign languages in the education systems of Brazil, Argentina and Uruguay during the so-called Golden Decade spanning approximately from 2003 to 2012. Measures like the Law 11.161/2005 in Brazil, which compelled high schools to offer Spanish as an optional subject; the Law 26.468/2009 in Argentina, which established the same requirement for Portuguese; and the Law 18.437/2008 in Uruguay, which recognises Portuguese-based dialects spoken in the north of the country, imply a historical transformation of the relationship between these two Iberian languages, which had thus far been characterised by mutual marginality in school systems. However, the projects embodied in these laws clash with several budgetary, logistic, ideological and geopolitical realities which compromise their final achievement. Throughout this work we will try to identify which actors, forces and obstacles align around these languages in these three countries. Based on standard theoretical schemes integrating the notion of Language Planning, we propose a three-plane model where corpus, status and gravitation will allow us to apprehend the specificities of this case study: No other pair of languages in the world presents this level of both intelligibility and sociolinguistic importance, and never before had a generalised reciprocal teaching of them been so seriously attempted. Therefore this inquiry will focus on : (1) How does the fact that they are closely related languages determine determine their glottopolitical relationship and their insertion into education systems; (2) Which discourses accompany these and other foreign languages taught in schools and which political projects do they represent; (3) What are their internal gravitational characteristics, their projection and for which languages do they show preference in their translation flows. We thus hope to draw valid conclusions on gravitational vicissitudes of Spanish and Portuguese, as well as to shed some light on the challenges faced and resources found by supercentral languages in their quest for international spaces.This analysis shoud allow a better characterisation of the dichotomy between two models of linguistic globalisation: hypercentralist and supercentralist. One is unipolar, with English as the hegemonic language and supercentral languages relegated to local levels; the other is pluripolar, with these languages sharing their international presence under a prevailing glottopolitical horizontality

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Nabuco, Leva Ferreira de Freitas Jose Americo. "Applying Systems Biology and Multi-layered Profiling Towards a Comprehensive Understanding of Cell Aging." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2020. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/FREITAS_JoseAmerico_va.pdf.

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Abstract:

La sénescence cellulaire (SC) qui correspond à un destin cellulaire est caractérisée par un arrêt stable de son cycle dont les cellules présentent un dysfonctionnement. La SC joue un rôle complexe dans la physiologie et la physio-pathologie. Les cellules sénescentes sont extrêmement impliquées dans la suppression de tumeurs, le développement embryonnaire et la cicatrisation des plaies, mais aussi dans de nombreuses pathologies liées à l’âge, y compris, paradoxalement, dans le développement de tumeurs. Mon travail de thèse représente une analyse exhaustive, en temps différé, des différentes couches de l’épigénome, du transcriptome et du métabolome des cellules qui entrent en SC. Il est divisé en trois sous-projets.Tout d’abord, j’ai étudié la dynamique de la liaison des facteurs de transcription(FT) aux activateurs dans la sénescence induite par oncogène (SIO). Les facteurs de transcription s’organisent en un réseau hiérarchisé, les ”pioneers” façonnant le paysage des activateurs en recrutant des ”settlers” et des ”migrants” pour affiner la régulation de l’expression des gènes. Plus précisément, j’ai découvert que les membres de la famille des AP1 précèdent la majorité des autres FT, amorçant la chromatine afin d’initier et coordonner la réponse transcriptionnelle de la SC.Ensuite, j’ai effectué une analyse approfondie des changements métaboliques associés à la SC, en intégrant les résultats de fibroblastes qui entrent en sénescence réplicative, induite par oncogènes et par dommages à l’ADN, en parallèle d’une caractérisation de la SIO dans les myoblastes primaires. J’ai identifié plusieurs métabolites qui s’accumulent ou diminuent dans les cellules sénescentes. Ceux-ci sont associés à des modifications post-traductionnelles, à la synthèse des protéines, àla biosynthèse et à l’oxydation des lipides, ainsi qu’à la production d’énergie. En particulier, l’alpha-cétoglutarate (aKG) et l’uridine diphosphate N-acétylglucosamine(UDP-GlcNAc) agissent comme des substrats pour les modificateurs de la chroma-tine, ce qui suggère un implication dans la régulation des gènes.Troisièmement, j’ai défini un modèle mathématique décrivant l’évolution tran-scriptionnelle des cellules entrant en SIO. J’ai généré ce modèle en me servant de l’algorithme Sparse Identification of Nonlinear Dynamics (SINDy) dans unenvironnement de calcul haute performance. J’ai validé le modèle avec des données de transcriptomiques provenant des expériences d’inhibition de JUN et RELA. Lorsde l’inhibition de JUN, un membre de la famille des AP1, la simulation du modèle s’est davantage rapprochée de la sénescence cellulaire que de RELA. Ce qui suggère que le rang des FT dans la hiérarchie de la liaison à la chromatine pourrait être déterminée par la prévisibilité de sa réponse transcriptionnelle.Dans son ensemble, mon analyse intégrative permet une meilleure compréhension de la SC et possède le potentiel de révéler des vulnérabilités jusqu’alors inconnues des cellules sénescentes et qui pourraient être utilisées en vue de traiter le cancer et les maladies liées à l’âge, favorisant ainsi une plus longue et meilleure qualité de vie
Cellular senescence (CS) is a cell fate characterized by a stable cell cyclearrest of dysfunctional cells. CS has an intricate role in physiology and patho-physiology. Senescent cells play a vital role in tumor suppression, embryonicdevelopment, and wound healing, but also in many age-related pathologies,including paradoxically, tumor development. My thesis work represents acomprehensive time-resolved analysis of the epigenome, transcriptome, andmetabolome layers of cells undergoing CS and is divided into three subprojects.First, I investigated the dynamics of transcription factor (TF) binding toenhancers in oncogene-induced senescence (OIS). TFs organize in a hierar-chical network, with pioneers shaping the enhancer landscape by recruitingsettlers and migrants to fine-tune gene expression. Specifically, I discoveredthat the AP1 family members precede the majority of other TFs, primingchromatin to initiate and coordinate the CS transcriptional response.Second, I performed an extensive analysis of the metabolic changes asso-ciated with CS, integrating results from fibroblasts undergoing replicative,oncogene-induced, and DNA damage-induced senescence, in addition to acharacterization of OIS in primary myoblasts. I identified several metabolitesthat accumulate or diminish in senescent cells, and those are associated withpost-translational modifications, protein synthesis, lipid biosynthesis and oxi-dation, and energy production. In particular, alpha-ketoglutarate (aKG) anduridine diphosphate N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) act as substratesfor chromatin modifiers, suggesting roles in gene regulation.Third, I defined a mathematical model describing the transcriptionalevolution of cells undergoing OIS. I generated this model using the SparseIdentification of Nonlinear Dynamics (SINDy) algorithm in a high-performancecomputing environment. I validated the model with transcriptome dataderived from JUN and RELA depletion experiments. On inhibition of JUN, amember of the AP1 family, the model simulation behaved closer to senescentcells than on RELA, suggesting that TF rank in the chromatin bindinghierarchy may determine the predictability of its transcriptional response.Together, my integrative analysis provides a deeper understanding of CSand has the potential to reveal previously unknown vulnerabilities of senescentcells that may be exploited to treat cancer and age-related diseases, promotinga longer healthspan

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Ibn, Saied Wafa. "Pneumopathie nosocomiale acquise en réanimation : caractérisation en fonction de l’existence et de la durée de ventilation mécanique." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/IBN_SAIED_Wafa_va.pdf.

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Abstract:

Les infections nosocomiales représentent la première cause de mortalité et le premier poste de prescription d’antibiothérapies. Les pneumopathies nosocomiales représentent la première cause de morbi-mortalité en réanimation. Dans un contexte de ressources antibiotiques limitées et une augmentation de l’incidence des germes résistants, nous avons étudié:1°) Les facteurs de risque de pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) en tenant compte de la durée de la ventilation mécanique2°) La différence entre les pneumopathies associées aux soins en réanimation chez les patients non ventilés et les pneumonies acquises sous ventilation mécanique en terme d’étiologie et de conséquences pronostiques.3°) L’impact de l’adéquation de l’antibiothérapie initiale et les facteurs de risque d’avoir un traitement inadéquat du fait de la résistance bactérienne dans les PAVM à germes gram négatifs.Nos résultats montrent que : Les pneumonies acquises en réanimation en dehors de la ventilation mécanique invasive (ICU-HAP) et les PAVM sont dues aux mêmes germes avec un risque de décès plus important chez les ICU-HAP. Les PAVM précoces et tardives sont associées à des facteurs de risques différents pouvant justifier de politiques de préventions différentes. L’antibiothérapie préalable et la colonisation préalable à des bactéries multi résistantes expliquent la survenue de PAVM à Gram négatifs résistants. La durée de ventilation invasive avant la survenue de la pneumopathie n’est pas un facteur de risque indépendant de survenue de PAVM à gram négatifs résistants. Un pourcentage d’infection ou de colonisation à bacille gram négatif (BGN) résistant supérieur à 10% dans le centre est associé à la survenue d’une PAVM à gram négatif résistant, indépendamment des facteurs individuels. Les PAVM à S. maltophilia surviennent très tardivement, sont très largement associées à une consommation d’antibiotiques élevée, en particulier les pénèmes. Elles sont plus souvent associées à une antibiothérapie initiale inadéquate.Notre travail confirme la nécessité d’un effort particulier afin d’optimiser le diagnostic et l’adéquation précoce des antibiothérapies, en particulier pour les pneumonies acquises en dehors de la ventilation mécanique et les PAVM à BGN potentiellement résistants aux antibiotiques
Healthcare-associated infections are the leading cause of death and the first prescription of antibiotics. Healthcare-associated pneumonia represents the first cause of morbidity mortality in ICU. In the context of limited antibiotic resources and an increase in the incidence of resistant germs, we studied:1) Risk factors for ventilator acquired pneumonia (VAP) taking into account the duration of mechanical ventilation (MV).2) If there is a difference between nonventilated and mechanically ventilated pneumonia in terms of etiology and prognostic?3) What is the impact of the adequacy of the initial antibiotic treatment, and what are the risk factors for inadequate treatment in gram-negative resistant VAP?Our results show that: Pneumonia acquired by no ventilated patient in the ICU (ICU-HAP) and VAP are due to the same germs with a higher risk of death in ICU-HAP. Early and late VAP are associated with different risk factors that may need different prevention policies. Previous-antibiotic therapy and prior-colonization with multiresistant bacteria explain the occurrence of resistant Gram Negative VAP. Duration of MV before the onset of pneumonia is no longer an independent risk factor for the occurrence of resistant gram-negative VAP. A percentage of infection or colonization with resistant BGN upper to 10% in the centre is associated with the occurrence of a gram-negative, resistant PAVM, regardless of individual risk factors. S. maltophilia VAP occurs belatedly and are very widely associated with high antibiotic consumption, especially penems. They are more often associated with inadequate initial antibiotic therapy.Our work confirms the need for further research to optimize the diagnosis and early adequacy of antibiotics, in particular in ICU-HAP and VAP caused by potentially antibiotic-resistant BGN

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Sadr, Mohammad. "Les particularités liées à la sexualité : conception du médecin Rāzī (IXe-Xe)." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/SADR_Mohammad_va.pdf.

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Plusieurs hypothèses sont présentées par les médecins grecs anciens et ceux de l’époque islamique quant aux facteurs qui déterminent le sexe du fœtus. Hippocrate, Aristote et Galien présentent chacun des hypothèses différentes dans leurs œuvres à propos de la formation du fœtus mâle ou femelle. Ces hypothèses développent des facteurs internes comme la force, la dominance de la semence mâle ou femelle, la position du fœtus dans l’utérus et des facteurs externes comme la chaleur, le froid, les vents qui soufflent dans la région. Dans cette recherche, nous analysons les avis des médecins grecs anciens par l’examen de leurs œuvres ou à travers les traductions de celle-ci et par les citations dans les textes médicaux de l’époque islamique tels que Firdaws al-hikma fī Ṭibb et al-Ḥāwī fi Ṭibb. Nous considérons ensuite le point de vue du médecin Rāzī (IXe-Xe) en nous fondant sur un traité indépendant intitulé al-ubnah. Nous comparons ses points de vue avec ceux des médecins grecs. Grâce à ses avis sur la détermination du sexe du fœtus, Rāzī a tenté d’expliciter certains comportements d’un homme majeur attiré par un autre homme majeur. Dans cette recherche les troubles mentionnés et leurs causes sont étudiées du point de vue de Rāzī ainsi que les méthodes de traitement que proposent ce dernier en la matière
Among ancient Greek and Islamic period physicians there are several theories regarding the determinants of sex of the fetus. Hippocrates, Aristotle and Galen each proposed different theories for the sex determination of male or female embryos.In these theories, various factors such as strength and dominancy of male or female semen to each other, external factors like heat and cold, the location of the fetus in the uterus, the kind of winds blowing in that area and have been mentioned.In the current research, views of ancient Greek physicians on this subject will be discussed based on the transmission of their writings to the current time or translations or citations of their works in medical texts of the Islamic period such as Firdaws al-hikma fi Ṭibb and al-Ḥāwī fi Ṭibb. Afterwards Razi’s (IXe-Xe) view will be analyzed according to his independent treatise titled al-ubnah, the theories mentioned in al-Ḥāwī fi Ṭibb, and then it will be compared with the opinions of ancient Greek physicians. Rāzī, based on his point of view on the sex determination of the fetus, has explained sexual disorders like attraction between men. In this research, such attraction and his treatments proposed will be discussed

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Gorsky, Mikhail. "Algèbres de Hall et localisation des catégories." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/GORSKY_Mikhail_va.pdf.

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Cette thèse concerne les algèbres de Hall. Nous définissons des algèbres de Hall étendues tordues de catégories triangulées et montrons que, dans certains cas, elles sont bien définies même lorsque leurs contreparties non étendues ne le sont pas. Nous montrons que chaque catégorie exacte aux équivalences faibles avec une structure supplémentaire appropriée donne naturellement lieu à une algèbre de Hall étendue tordue de sa catégorie homotopique.Nous montrons que cette construction récupère la catégorification par Bridgeland des groupes quantiques via les algèbres de Hall de complexes et sa généralisation par Lu et Peng. Nous montrons que les algèbres ainsi définies sont fonctorielles par rapport aux foncteurs exacts respectant les équivalences faibles. Cela nous permet de prouver l’invariance par basculement des algèbres de Bridgeland et de catégorifier les symétries de Lusztig des groupes quantiques. Sous des conditions de finitude appropriées, pour deux structures exactes différentes sur la même catégorie additive, l’une ayant strictement moins de conflations que l’autre, nous définissons une filtration sur l’algèbre de Hall de cette dernière dont le gradué associé est l’algèbre de Hall de la première. Cette construction généralise les filtrations de type PBW quantiques
This thesis concerns Hall algebras. We define twisted extended Hall algebras of triangulated categories and show that in some cases they are well-defined even when their non-extended counterparts are not. We show that each exact category with weak equivalences with an appropriate extra structure naturally gives rise to a twisted extended Hall algebra of its homotopy category.We prove that this construction recovers Bridgeland's categorification of quantum groups via Hall algebras of complexes and its generalization due to Lu and Peng. We prove that the algebras thus defined are functorial under exact functors respecting weak equivalences. This allows us to prove the tilting invariance of Bridgeland's algebras and to categorify Lusztig's symmetries of quantum groups. Under suitable finiteness conditions, for two different exact structures on the same additive category with one having strictly less conflations than the other, we define a filtration on the Hall algebra of the latter whose associate graded is the Hall algebra of the former. This construction generalizes quantum PBW-type filtrations

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Allibert, Laëtitia. "Érosion collisionnelle au cours de l’accrétion et origine des compositions non chondritiques de la Terre." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2020. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/ALLIBERT_Laetitia_va.pdf.

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Ce travail de thèse a pour but d’étudier la dernière phase de formation planétaire (entre 1-3 Myr et 200 Myr après la condensation des premiers solides dans le disque proto-planétaire). Cette thèse se veut pluridisciplinaire, à l’interface entre les géosciences et les sciences planétaires. Elle doit notamment apporter des contraintes sur les processus dynamiques de formation des planètes en étudiant leurs eﬀets sur la composition chimique ﬁnale des corps telluriques. Il existe diﬀérents processus de fractionnement chimique (donc de processus capables de changer la composition chimique) pouvant se produire au cours de l’histoire des planètes. Notamment, la diﬀérenciation et la dévolatilisation sont deux processus fréquemment invoqués et étudiés. Toutefois, les impacts successifs subis par les embryons pendant leur croissance pourraient également aﬀecter de façon non négligeable leur chimie globale. Ce fractionnement chimique est la réponse directe des diﬀérentes propriétés et aﬃnités des éléments chimiques. Cette thèse présente deux axes diﬀérents. En eﬀet, la Terre est composée de trois couches, de chimie distincte, du centre à la surface : le noyau, le manteau et la croûte. L’érosion préférentielle de l’une de ces couches par rapport à une autre peut provoquer, comme expliqué ci-dessus, un éventuel changement de composition globale. Cependant, une érosion préférentielle de croûte ou une érosion préférentielle de manteau ne pourront pas être tracées de la même façon. Au cours de travail de thèse, nous avons dans un premier temps développé un modèle d’érosion, EROD, qui, par un couplage entre des lois analytiques des processus de cratérisation, de calculs de bilans de masse géochimiques et d’un traitement de simulations d’accrétion à N-corps, permet d’étudier l’évolution au cours du temps de la composition chimique de la Terre silicatée pendant l’assemblage de la Terre. L’évolution des compositions est testée pour une large gamme d’éléments chimiques. Dans un second temps, des simulations hydrodynamiques de type SPH d’impacts géants sont réalisées aﬁn de quantiﬁer les transferts de masse au cours de ces événements. Un couplage avec des simulations N-body d’accrétion est également eﬀectué. Nous montrons que l’érosion collisionnelle peut être responsable d’une composition non-chondritique de la Terre silicatée, notamment en éléments lithophiles et réfractaires. Les éléments les plus incompatibles (aﬃnité pour les phases liquides lors de processus de fusion) sont les plus appauvris dans la Terre silicatée en réponse à l’érosion avec une perte pouvant atteindre 40% pour les éléments producteurs de chaleur terrestre. Dans ce cas, les modèles de composition de la Terre silicatée doivent être revus. Enﬁn, nous montrons également que le rapport Fe/Mg super-chondritique de la Terre peut être expliqué par érosion préférentielle de manteau par rapport au noyau lors des impacts géants successifs subits par la proto-Terre en croissance
The thesis aim is the study of the last stage of planetary formation (between 1-3 Myr and 200 Myr after the condensation of the first solids in the proto-planetary disk). This thesis is multi-disciplinary, at the interface between geosciences and planetary sciences. It must bring constrains on the dynamical processes involved in the planets formation by studying their effects on the final chemical composition of the terrestrial bodies. There are several processes that may induce chemical fractionation (i.e. processes able to change the chemical composition) during the planets growth history. Notably, the differentiation and the devolatilization are two processes that are often invoked and studied. However, successive impacts suffered by the growing embryos may also affect the global chemical composition of terrestrial planets. This chemical fractionation is the direct result of the different properties and affinities of the different chemical elements. This thesis is built on two distinct axes. Indeed, the Earth is made of three main layers of distinct chemical compositions; from the center to the surface they are: the metallic core, the mantle and the crust. The preferential erosion of one of these layers relatively to an other might thus induce a change in the global composition of Earth. A preferential erosion of crust or a preferential erosion of mantle cannot be tracked with the same tools and clues. During this thesis, we developed an erosion model named EROD that allows to track the evolution of the Bulk Silicate Earth (BSE) chemical composition during Earth assembling. It involves (1) semi-analytical laws of craterization, (2) chemical mass balance calculations and (3) a post-treatment of N-body numerical simulations of accretion. The evolution of the chemical compositions is tested for a large set a chemical elements. The second aspect of the thesis include SPH hydrodynamical numerical simulations of impacts that are run to provide a quantification of the mass transfer during a given impact. A coupling with N-body numerical simulations is also made. We show that collisional erosion may be responsible for a non chondritic Earth final composition, notably in refractory and lithophile elements. The most incompatible elements (i.e. these that have affinities with liquid phases) are the most depleted in the BSE compared to the chondrites. This highest amount of depletion reaches 40% for the heat producing elements such as U and Th. In that case, the models for the BSE composition may need to be revised. Finaly, we show that the superchondritic Fe/Mg ratio of the bulk Earth may be explained by a preferential collisional erosion of the Earth mantle relatively to its core during successive giant impacts occuring while Earth is growing

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Sankara, Narayana Gautham Hari Narayana. "Role of non-muscle myosin-II isoforms in adherens junction biogenesis and collective migration." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/SANKARA_NARAYANA_Gautham_Hari_Naryana_va.pdf.

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Abstract:

La formation et le remodelage des jonctions intercellulaires sont essentiels pour de nombreux processus biologiques tels que la compaction et la morphogenèse de l’embryon, la formation et la cicatrisation des tissus, le maintien de l’homéostasie tissulaire. Il est maintenant bien décrit que la myosine II non musculaire (NMII) agit comme un générateur de force et un support mécanique pour les jonctions adherens (E-cadhérine-dépendantes) lors de la migration collective et de la morphogenèse. Cependant, la contribution de NMII pendant les premières étapes de la formation de jonctions adherens reste mal connue, probablement en raison de la difficulté technique à capter un tel évènement transitoire mais complexe. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle des isoformes non musculaires de la myosine II (NMIIA et NMIIB) au cours de la biogenèse des jonctions adherens dans les cellules MDCK, en utilisant une approche réductionniste in vitro. Cette approche, basée sur l’utilisation de substrats de culture micropatternés, chimiquement activables, mais permit un contrôle spatio-temporel de la formation des contacts intercellulaires. Mes travaux montrent que les cellules forment des contacts irréversibles base de E-cadhérine. L’élongation de ces contacts est accompagnée de la repolarisation du cytosquelette d’actine et de l’axe noyau-centrosome. En utilisant des shRNA spécifiques aux isoformes NMIIA et IIB, j’ai montré que ces deux isoformes ont contributions distinctes la formation et la dynamique des jonctions. NMIIA et NMIIB régulent différemment la biogenèse des jonctions par association avec des réseaux d'actine distincts. L'analyse de la dynamique des jonctions, de l'organisation de l'actine et des forces mécaniques a révélé que NMIIA fournit la force de traction mécanique nécessaire au renforcement et la maintenance des jonctions cellulaires. Le NMIIB est impliquée dans le clustering de la E-cadhérine, le maintien d'une couche d'actine branchée reliant les complexes de cadhérine et les fibres d'actine péri-jonctionnelles conduisant la création d'un stress mécanique anisotrope. Ces données révèlent des fonctions complémentaires imprévues de NMIIA et NMIIB dans la biogenèse et l'intégrité des jonctions adherens
Adherens junction formation and remodeling is essential for many biological processes like embryo compaction, tissue morphogenesis and wound healing. It is now well described that non-muscle myosin II (NMII) acts as a mechanical support and force-generator for E-cadherin junctions during collective migration and morphogenesis. However, the contribution of NMII during early steps of junction formation remains obscure, probably because of the technical difficulty to catch such a transient event. In this work, we investigate the role of non-muscle myosin II isoforms (NMIIA and NMIIB) during adherens junction biogenesis in MDCK cells, using an in vitro reductionist approach. This system, based on chemically switchable micropatterns allows a spatio-temporal control of adherens junction formation. Our observations on MDCK cells show that the cells form irreversible E-cadherin based contacts, junction elongation is accompanied by the repolarization of actin cytoskeleton and nucleus-centrosome axis. Using isoform-specific ShRNA for NMIIA and IIB, we show that they have distinct contributions to junction formation and dynamics. NMIIA and NMIIB differentially regulate biogenesis of AJ through association with distinct actin networks. Analysis of junction dynamics, actin organization, and mechanical forces of control and knockdown cells for myosins revealed that NMIIA provides the mechanical tugging force necessary for cell-cell junction reinforcement and maintenance. NMIIB is involved in E-cadherin clustering, maintenance of a branched actin layer connecting E-cadherin complexes and perijunctional actin fibres leading to the building-up of anisotropic stress. These data reveal unanticipated complementary functions of NMIIA and NMIIB in the biogenesis and integrity of AJ

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Duprilot, Marion. "Étude comparative du clade émergent de Escherichia coli ST131 O25b H4 de son clade progéniteur : fitness in vitro et in vivo et formation de biofilm." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/DUPRILOT_Marion_va.pdf.

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Le clade C de Escherichia coli ST131, pathogène extra-intestinal (ExPEC) multirésistant aux antibiotiques, a émergé dans le monde entier au début des années 2000. La compréhension de son essor fait partie des enjeux majeurs de santé publique. Pour participer à cette compréhension, nous avons pris en considération l’histoire phylogénique de ST131 et axé nos recherches sur la comparaison du clade C avec son progéniteur, le clade B, qui est lui composé de souches globalement sensibles aux antibiotiques. L’histoire phylogénétique du clone ST131 décrit la diversification du clade B ancestral en différents sous-clades B (de B1 à B5), B5 donnant naissance au clade C, qui lui-même s’est diversifié en deux sous-clades, C1 et C2. Nous avons souhaité connaitre l’évolution de ces différents sous-clades en termes de fréquence relative au sein de tous les ExPEC. Pour cela, nous avons analysé les génomes de ST131 identifiés au sein de E. coli bactériémiques systématiquement collectés en Angleterre entre 2001 et 2012. Cette analyse a montré que, durant la période étudiée, (i) ST131 faisait partie des quelques clones dominants, avec en son sein une dominance des souches de clade C, en particulier celles de sous-clade C2 et (ii) les souches de clade B persistaient de manière stable, en particulier celles de sous-clades B4 et B5, malgré une fréquence relative globale plus faible que celle du clade C. Par ailleurs, nous avons constitué une collection de 39 souches ST131 qui se sont avérées représentatives de la diversité des clades et sous-clades B et C, à l’exception d’une souche B4 (nommée Hybride), porteuse de l’allèle fimH30, normalement spécifique du clade C. Grâce à cette collection, nous avons exploré la croissance et la formation de biofilm précoce (après 2, 3 et 5 h d’incubation) des souches de clade B et C. Toutes les souches possédaient des capacités de croissance égales, alors qu’elles différaient quant à la formation de biofilm : biofilm plus fréquemment observé en 2 h chez le clade B que chez le clade C. Puis, deux souches représentatives du clade B et du clade C, nommées Ancêtre et Émergente, respectivement, ainsi que Hybride ont été soumises à des compétitions deux à deux in vitro et in vivo (dans divers modèles murins). En dépit de l’absence de différences de fitness in vitro entre ces trois souches, Émergente s’est montrée chez la souris moins bonne colonisatrice des tractus intestinaux et/ou urinaires et moins virulente dans le modèle de septicémie que Ancêtre et Hybride. Faisant référence au gène fimB non fonctionnel chez toutes les souches de clade C, gène codant un des régulateurs de la synthèse des fimbriae de type 1 qui participent à la formation du biofilm et à l’adhésion bactérienne, nous l’avons délété chez Ancêtre et Hybride. Bien que la délétion du gène fimB abolissait in vitro la formation du biofilm précoce observée chez les souches parentales, aucun effet n’a été observé lors de la mise en compétition des mutants avec leurs souches parentales, in vitro comme in vivo ; mutant et souche parentale se comportaient de manière équivalente au regard de la colonisation intestinale et de la virulence chez la souris.Au total, ces travaux suggèrent qu’une perte de virulence globale, processus connu pour améliorer le niveau de transmission bactérien, est survenue chez le clade C de ST131 en plus de son acquisition d’une multirésistance aux antibiotiques, deux évolutions susceptibles de lui assurer un meilleur fitness, notamment dans les environnements sous pression antibiotique
The clade C of Escherichia coli ST131, an extra-intestinal pathogen (ExPEC) multidrug-resistant, emerged worldwide in the early 2000s. Understanding its expansion is one of the major public health challenges. To contribute to this understanding, we took into consideration the phylogenesis of ST131 and focused our research on comparing the clade C with its progenitor, the clade B, which is composed of strains globally sensitive to antibiotics.The phylogenesis of the clone ST131 describes the diversification of the ancestral clade B into different B subclades (from B1 to B5), B5 giving rise to clade C, which itself has diversified into two subclades, C1 and C2. We wanted to learn about the evolution of these different subclades in terms of relative frequency within all ExPECs. For this purpose, we analyzed the ST131 genomes identified within bacteriemic E. coli systematically collected in England between 2001 and 2012. This analysis showed that, during the studied period, (i) ST131 was one of the few dominant clones, with a dominance of clade C strains, particularly those of subclade C2 and (ii) clade B strains persisted in a stable manner, particularly those of subclades B4 and B5, despite an overall relative frequency lower than that of clade C. Besides, we have compiled a collection of 39 ST131 strains that have been found to be representative of the diversity of B and C clades and subclades, with the exception of one B4 strain (called Hybrid), which carries the fimH30 allele, normally specific to the clade C. Through this collection, we have explored the growth and formation of early biofilm (after 2, 3 and 5 hours of incubation) of clade B and C strains. All strains had equal growth capacities, while they differed in biofilm formation: biofilm was more frequently observed in 2 h in clade B strains than in clade C strains. Then, two representative strains of clades B and C, called Ancestor and Emergent, respectively, as well as Hybrid, were subjected to competitions two by two in vitro and in vivo (in various mouse models). Despite the absence of in vitro fitness differences between these three strains, Emergent was found to be less effective in colonizing the intestinal and/or urinary tract in mice and less virulent in the sepsis model than Ancestor and Hybrid. Referring to the non-functional fimB gene in all strains of clade C, a gene encoding one of the regulators of type 1 fimbriae synthesis involved in biofilm formation and bacterial adhesion, we have deleted it in Ancestor and Hybrid. Although the deletion of the fimB gene abolished in vitro the formation of early biofilm observed in parental strains, no effect was observed when mutants were put in competition with their parental strains, in vitro and in vivo; mutant and parental strain also behaved equally with regard to intestinal colonization and virulence in mice. In total, this work suggests that a global loss of virulence, a process known to improve the level of bacterial transmission, has occurred in ST131 clade C in addition to its acquisition of a multidrug resistance, two evolutions likely to ensure better fitness, especially in environments under antibiotic pressure

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Rapone, Roberta. "Essential cytoplasmic role(s) of the histone lysine methyltransferase Setdb1 in post-transcriptional regulation of gene expression." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/RAPONE_Roberta_va.pdf.

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Abstract:

Setdb1 est une «histone» lysine méthyltransférase (KMT) appartenant à la famille SUV39, l’une des principales machineries épigénétiques de répression des gènes. Setdb1 établit notamment la mono-, la di- et la tri- méthylation sur la lysine 9 de l'histone H3 (H3K9).Setdb1 est essentiel pour la survie, la pluripotence et l'auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires de souris (mESCs); son knock-out est mortel au stade de la péri-implantation à 3,5 dpc chez la souris. Setdb1 est également nécessaire pour la différenciation de nombreux types de cellules progénitrices : spermatogenèse, neurogenèse, différenciation des chondrocytes et différenciation des muscles squelettiques. De plus, Setdb1 a été associé à plusieurs maladies: il est amplifié dans le mélanome et le cancer du poumon et il est dérégulé dans les cancers du foie, de la prostate, colorectal et du sein, dans la maladie de Huntington et la schizophrénie. Remarquablement, au-delà des histones, Setdb1 méthyle nombreux substrats non-histones, y compris UBF, p53, Akt, Tat et Ing2.Bien que Setdb1 ait toujours été associé à son rôle nucléaire, il s'avère que Setdb1 est la seule KMT de la famille SUV39 à avoir également une localisation cytoplasmique, dans plusieurs types de cellules, y compris les mESCs, les fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) et les cellules HeLa. Cependant, la fonction de Setdb1 dans le cytoplasme reste totalement inconnue. Pour étudier le rôle cytoplasmique de Setdb1, nous avons utilisé des cellules souches embryonnaires de souris (mESCs), dans lesquelles Setdb1 est essentiel. Nos résultats montrent que Setdb1 cytoplasmique est crucial pour la survie des mESCs: en effet, le nombre de cellules apoptotiques augmente après la perte de Setdb1 cytoplasmique. Nous avons constaté que le Setdb1 cytoplasmique affecte la synthèse de protéines dans les mESCs. Nous montrons en outre que le Setdb1 cytoplasmique interagit avec la protéine Trim71 spécifique de mESC (également appelée Lin41) et avec le facteur de traduction d'initiation eIF3c dans les mESC. Enfin, nous avons démontré que Setdb1 et Trim71 co-régulent ensemble la stabilité et la traduction des mARNs. Nos données actuelles mettent au jour la fonction cytoplasmique essentielle d'une lysine méthyltransférase appelée Setdb1, au début considérée comme étant spécifique uniquement des histones et apportent de nouvelles informations sur la régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique médiée par un régulateur épigénétique fondamental
Setdb1 is a “histone” lysine methyltransferase (KMT) belonging to the SUV39 family that methylates lysine 9 of histone H3 (H3K9), one of the major epigenetic machineries mainly involved in gene repression. Notably, Setdb1 establishes mono-, di- and tri-methylation of H3K9. Setdb1, or Eset in mice, is essential for the survival, the pluripotency and the self-renewal of mouse embryonic stem cells (mESCs); Eset knockout is lethal at the peri-implantation stage at 3.5 dpc in mice. Setdb1 is also required for the differentiation of many progenitor cell types: spermatogenesis, neurogenesis, chondrocyte differentiation and skeletal muscle differentiation. Moreover, Setdb1 has been associated with several diseases: it is amplified in melanoma and lung cancer and it is dysregulated in liver, prostate, colorectal and breast cancers, Huntington disease and schizophrenia.Remarkably, beyond histones, Setdb1 methylates many non-histone substrates, such as UBF, p53, AKT, Tat and ING2 proteins. Although Setdb1 has been always associated with its nuclear role, it turns out that Setdb1 is the only H3K9 KMT to have also a cytoplasmic localization, in several cell types, including mESCs, mouse embryonic fibroblasts (MEFs) and HeLa cells. However, the function of Setdb1 in the cytoplasm remains totally unknown. To investigate Setdb1 cytoplasmic role, we have used mouse embryonic stem cells (mESCs), in which Setdb1 is essential. Our results show that cytoplasmic Setdb1 is crucial for the survival of mESCs: indeed, the number of apoptotic cells increases after the loss of cytoplasmic Setdb1. We found that cytoplasmic Setdb1 affects newly protein synthesis in mESCs. We further show that cytoplasmic Setdb1 interacts with mESCs-specific protein Trim71 (also called Lin41) and with the initiation translation factor eIF3c in mESCs. Finally, we reported that Setdb1 and Trim71 together co-regulate mRNA stability and translation. Our current data unravel the essential cytoplasmic function of Setdb1, for long time considered exclusively an “histone” lysine methyltransferase, and provide new insights into the post-transcriptional regulation of gene expression mediated by a fundamental epigenetic regulator

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Robinot, Alexandre. "Etude physiologique du syndrome d’apnées à composante centrale de l’adulte, hors insuffisance cardiaque à fraction d’éjection systolique altérée." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/ROBINOT_Alexandre_va.pdf.

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Abstract:

Il est classique d’opposer la physiopathologie des apnées obstructives et des apnées centrales, avec une dichotomie simple : les apnées obstructives sont liées à l’obstruction par collapsus des voies aériennes supérieures, alors que les apnées centrales sont la conséquence d’anomalies du contrôle ventilatoire. Nous faisons l’hypothèse qu’existent dans le SAS central des traits phénotypiques communs aux SAS obstructifs tant en termes de balance sympatho-vagale que d’anomalie de contrôles des voies aériennes supérieures qui font évoquer un continuum physiopathologique entre ces 2 types d’apnées. Par ailleurs, nous formulons l’hypothèse que les réseaux neuronaux respiratoires mis en jeu chez les patients apnéiques centraux sont différents de sujets contrôles, mais possiblement identiques à ceux des sujets apnéiques obstructifs. A ce stade, seule l’étude chez les sujets sains a pu être menée dans les temps impartis pour ce travail.Nos résultats ont montré En terme de réseau neuronal respiratoire, chez le sujet sain, l’insula est la région d’intérêt qui présente le plus d’oscillations gamma 2 au cours de la respiration et communique à un haut niveau de fréquences avec les autres régions d’intérêts. Le thalamus présente une forte cohérence avec le cortex sensoriel. Les suites de ces travaux permettront de comparer le réseau neural respiratoire des SASO et des SASC entre eux, et avec ceux des contrôles. Nous disposons par ailleurs d’ores et déjà d’une base de comparaison à des patients porteurs d’une pathologie respiratoire, la bronchopneumopathie chronique obstructive.Une augmentation de la balance sympatho-vagale en sommeil paradoxal (SP) comparé au sommeil lent profond chez les témoins et patients SASO, qui n’est pas retrouvée chez les SASC, ainsi qu’une tendance à sa diminution en SP chez les SASC comparés aux témoins et au contrôles, plaidant pour une activation différente du système nerveux autonome entre SASO et SASC.Les mesures de collapsibilité des VAS n’ont pas encore pu être réalisées chez les patients mais le ban d’expérimentation complet a pu être monté dans le cadre de cette thèse. L’inclusion des premiers patients est prévue dès le dernier trimestre 2019.A ce stade, nous disposons de trop peu de données expérimentales pour étayer les points communs physiopathologiques entre SASO et SASC, mais ces travaux de thèse auront permis de mettre en place les méthodes permettant d’approfondir cette question, ils proposent également une approche novatrice pour l’analyse de la commande ventilatoire intégrée à travers l’étude des réseaux neuronaux respiratoire
Pathophysiology of obstructive and central sleep apnea is often dichotomized between obstructive sleep and central apnea, the first is associated with obstruction of upper airways, whereas central sleep apnea is the result of abnormalities of ventilatory control. We hypothesize that, in the central sleep apnea, there are phenotypic features common to obstructive apnea, both in terms of sympathovagal balance and abnormalities in the control of the upper airways, suggesting a pathophysiological continuum between these two types of apnea. In addition, we hypothesize that the respiratory neural network involved in central sleep apnea is different from control subjects but possibly shared with the one of obstructive apnea. To date, only healthy subjects have been studied within the time allotted for this PhD work with regard to this last component.Our results suggestedIn terms of respiratory neural network, in the healthy subject, the insula is the region of interest that has the most gamma 2 oscillations during respiration and communicates at a high frequency level with other regions of interests. The thalamus has a strong coherence with the sensory cortex. Further developments of this work will allow comparison between apneic patients and control, and between central and obstructive apneic patients. Noteworthy we already have a comparison groups of chronic obstructive pneumopathy disease, that will allow comparison between two respiratory pathologies of completely different mechanisms.An increase in the sympathovagal balance in REM sleep compared to slow wave sleep in controls and obstructive SAS, not observed in central SAS, together with a tendency to its decrease during REM in central SAS compared to controls, suggesting a different activation of the autonomic nervous systemPcrit measurements have not been conducted yet, but complete experimental bench is now designed, recruitment of first patients is planed for last trimester 2019. between the slow wave sleep and rapid eyes movements of patients with central and obstructives apneas and the control group.To date our data are too scarce to allow conclusions regarding common pathophysiological pathways between central and obstructive apnea, but our work during this PhD have permitted to get all technical requirement to further address tis question. In addition we propose an innovative approach, using the neural network mapping to describe specificities, if any, of the integrated neural respiratory network in apneic patients, both obstructive and central, vs controls

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Denoeud, Cyprien. "Contribution à la compréhension et à la prévention de la mort massive des cellules souches mésenchymateuses post-implantation : application à l'ingénierie tissulaire." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/DENOEUD_Cyprien_va.pdf.

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Abstract:

Les cellules souches mésenchymateuses (CSMs) apparaissent comme des candidates idéales en ingénierie tissulaire. De plus en plus d’essais cliniques utilisent aujourd’hui cette source cellulaire dans l’objectif de réparer des tissus ou organes lésés afin de restaurer leur fonction. Cependant, une fois implantées, les CSMs meurent rapidement et massivement, réduisant considérablement le succès de cette approche thérapeutique. Bien que cette mort massive soit multifactorielle, l’environnement ischémique (caractérisé entre autre, par la déplétion en oxygène et en nutriments) dans lequel les cellules sont confrontées une fois implantées, semble être la cause principale. De plus, le facteur limitant la survie cellulaire au sein de cet environnement avasculaire est de façon surprenante, non pas l’absence d’oxygène, mais l’absence de glucose. Toutefois, les voies métaboliques utilisées par les CSMs après implantation afin de convertir le glucose en énergie ne sont, à ce jour, que peu comprises. De plus, aucune stratégie basée sur l’apport continu de glucose aux cellules n’a été jusqu’à présent établie afin d’améliorer la survie, et par conséquent, la fonctionnalité des CSMs après implantation. La première étude de ce projet de doctorat vise à comprendre davantage le métabolisme énergétique emprunté par le glucose au sein des CSMs après implantation. Nous avons démontré que les conditions quasi-anoxiques (0.1% pO2) associées à l’absence de glucose et de sérum reflètent au mieux in vitro le microenvironnement d’implantation in vivo. Au sein de cet environnement, les CSMs produisent leur énergie sous forme d’ATP exclusivement via la glycolyse anaérobie à partir d’un unique substrat, le glucose. Or, le glucose manque dans cet environnement ischémique et les CSMs possèdent des réserves glycolytiques très limitées qu’elles vident en 24 heures, puis consomment la totalité de leurs réserves d’ATP en 3 jours, entrainant une mort cellulaire massive et rapide.La seconde (et principale) étude consiste à développer et à évaluer une stratégie basée sur l’apport continu de glucose pour améliorer la survie et la fonctionnalité des CSMs après implantation. Nous avons, pour la première fois, apporté la preuve de concept qu’un hydrogel nutritif, composé d’un système de polymère de glucose (amidon) et d’une enzyme (amyloglucosidase), ayant préalablement fait l’objet d’un brevet (EP 14306700), permet d’améliorer la survie de CSMs pendant 14 jours, à la fois au sein d’un modèle ischémique in vitro ainsi que dans un modèle ectopique post-implantation. De plus, ce dispositif innovant permet d’améliorer les fonctions paracrines des CSMs, augmentant notamment la néovascularisation jusqu’à 21 jours après implantation. En augmentant la survie et la fonctionnalité des CSMs après implantation grâce à un apport continu en glucose, l’hydrogel nutritif composé d’amidon et d’AMG apparait comme une stratégie d’intérêt pour améliorer les résultats thérapeutiques des produits à base de cellules souches en ingénierie tissulaire
Mesenchymal stem cells (MSCs) are appealing candidates for regenerative medicine applications. Today, MSCs are more and more using to clinical trials for repairing injured tissues or organs. Upon implantation, however, cells encounter an avascular microenvironment depleted of oxygen and nutrients that is responsible for their massive death post-transplantation, a major roadblock to successful clinical therapies. This issue can be overcome by in situ supplying glucose that acts as the main metabolic fuel for MSCs in hypoxia and enhances their survival and functionality. However, energy-providing pathways used by MSCs upon transplantation and their plausible metabolic switches in response to this ischemic environment are not well understood. Moreover, any strategy, based on continuous glucose delivery to fuel cells, have not been designed for improving MSC survival and functionality post-implantation. The first aim of this PhD project is to better understand the energetic metabolism used by MSCs upon transplantation. We establish for the first time that the in vivo environment experienced by hMSCs is best reflected by near-anoxia (0.1% pO2) in vitro associated with glucose and serum depletion. Under this « ischemic » in vitro model, hMSCs rely almost exclusively on glucose through anaerobic glycolysis to produce ATP. Moreover, hMSCs are unable to adapt their energetic metabolism to the lack of exogenous glucose, possess a very limited stock of glucose and no ATP reserves. This lack of downregulation of energy turnover results in a rapid depletion of hMSCs energy reserves, explaining their poor survival rate. The next (and main) aim of this PhD project is to develop and test an enzyme-controlled, nutritive hydrogel with an inbuilt system of glucose delivery to improve MSC survival and functionality. This novel hydrogel, previously based on a patent (EP14306700), is made of both fibrin, starch (a polymer of glucose), and amyloglucosidase (AMG, an enzyme that releases glucose from starch), and provides physiological levels of glucose to fuel MSCs via glycolysis. hMSCS loaded in the novel starch/AMG hydrogel exhibit improved cell viability and paracrine functions for up to 14 days under the “ischemic” in vitro model. Most importantly, in addition to enhanced MSC viability, this nutritive hydrogel promoted paracrine functions when implanted in an ectopic model.Looking forward, and given the current wide interest in the use of stem cells for regenerative medicine applications, the novel inbuilt system of glucose delivery has the potential of improved tissue engineering and regenerative methodologies, which enhance cell survival and functionality after implantation

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Gallo, Alessandra. "Role of non-vesicular secretion in neuronal development." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/GALLO_Alessandra_va.pdf.

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Abstract:

La croissance des neurites au cours du développement neuronal nécessite une expansion de la membrane plasmique (MP) via l’insertion de nouveaux lipides et protéines. Cet événement se produit à la suite de la fusion des vésicules de sécrétion avec la MP. Cependant, plusieurs études ont montré que le transfert non-vésiculaire de lipides au niveau des sites de contact entre le réticulum endoplasmique (RE) et la MP joue aussi un rôle dans la croissance des cellules. Des membres de la famille de synaptotagmines étendues (E-Syts) ont été identifiés comme protéines de transfert des lipides dépendantes du Ca2+ au niveau des jonctions RE-MP.Nous avons découvert qu’un nouveau complexe SNARE aux sites de contact RE-MP, composé par Sec22b et Stx1, est impliqué dans la croissance des neurites bien qu’il soit incapable de favoriser la fusion membranaire. Cependant, la manière dont ce complexe participe à l’extension des neurites reste à élucider. Chez la levure, Sec22 interagit avec les protéines de transfert des lipides de la famille OSH, enrichis aux sites de contact RE-MP.Sur la base de ces observations, notre hypothèse est que le transfert non-vésiculaire de lipides induit par E-Syts au niveau des jonctions RE-MP contenant Sec22b pourrait contribuer à la croissance neuronale. L’objectif de ma thèse était d’explorer cette hypothèse. Nous montrons que Sec22b interagit avec E-Syt2 et Stx1 dans les cellules PC12 et avec E-Syt2, E-Syt3 et Stx3 dans les cellules HeLa. L’interaction Sec22b/E-Syt2 dépend du domaine Longin de Sec22b. La surexpression des E-Syts stabilise l’association Sec22b/Stx1, alors que l’inactivation des E-Syts provoque l’effet inverse. La surexpression de E-Syt2 de type sauvage, mais pas des mutants incapables de transférer les lipides ou non fixés au RE, augmentent la formation de filopodes axonaux et la ramification de neurites dans les neurones en développement. Cet effet est inhibé par une neurotoxine clostridiale clivant Stx1, par l’expression du domaine Sec22b Longin et par un mutant Sec22b ayant une extension entre les domaines SNARE et transmembranaire.En conclusion, mes résultats soutiennent l’idée que les sites de contact Sec22b/Stx1 contribuent à l’expansion de la MP via une interaction avec des protéines de transfert de phospholipides comme E-Syts
The growth of neurites during neuronal development requires a massive increase of surface area via the insertion of new proteins and lipids. This event occurs through the fusion of secretory vesicles with the plasma membrane (PM), the final step of the secretory pathway. Recently, non-vesicular transfer of lipids at contacts between endoplasmic reticulum (ER) and PM was shown to contribute to membrane expansion. Members of the ER-integral membrane protein Extended-Synaptotagmin (E-Syt) family have been identified as Ca2+-dependent lipid transfer proteins at ER-PM contact sites, and shown to transfer glycerophospholipids via their lipid binding domains. The laboratory previously found that a novel ER-PM SNARE complex, composed of the ER-resident Sec22b and the neuronal plasmalemmal Stx1, is involved in neurite growth despite being unable to mediate membrane fusion. However, how this complex participates to neurite extension remained to be elucidated. In yeast, Sec22 interacts with lipid transfer proteins of the OSH family, enriched at the ER- PM contacts, supporting a role for Sec22b-populated ER- PM junctions in non-vesicular lipid transport between these bilayers. Based on these observations, our starting hypothesis was that E-Syts-mediated non-vesicular lipid transfer at Sec22b-populated ER-PM contacts, might contribute to neurite growth. The goal of my PhD was to explore this hypothesis with two specific questions: 1-What are the partners of Sec22b complexes which might be involved in the unconventional mechanisms of membrane expansion? 2-What is the mechanism whereby the non-fusogenic SNARE Sec22b/Stx1 complex acts in neuronal development?Here we show that Sec22b interacts with E-Syt2 and Stx1 in PC12 cells and with E-Syt2, E-Syt3 and Stx3 in HeLa cells. Overexpression of E-Syt2 stabilized Sec22b-Stx3 association, whereas silencing of E-Syt2 had the opposite effect. Overexpression of E-Syt2 full length, but not the mutant forms which are unable to transfer lipids or attach to the ER, increased the formation of filopodia particularly in the growing axon. Finally, this effect was inhibited by a clostridial neurotoxin cleaving Stx1, by the expression of Sec22b Longin domain and a by a Sec22b mutant with extended linker between SNARE and transmembrane domains.In conclusion, these results support the hypothesis that Sec22b/Stx1 junctions may contribute to membrane expansion via an interaction with phospholipid transfer proteins like E-Syts

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Voegele, Alexis. "Study of the translocation mechanism of the cyaa toxin from bordetella pertussis." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/VOEGELE_Alexis_va.pdf.

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Abstract:

La toxine adénylcyclase (CyaA) est un des principaux facteurs de virulence produite par Bordetella pertussis, l’agent de la coqueluche. CyaA a l’unique capacité de transloquer son domaine catalytique directement à travers la membrane plasmique. Puis le domaine catalytique lie la calmoduline (CaM) pour produire de grandes quantités d’AMPc, conduisant à l’intoxication de la cellule. Bien que plusieurs modèles aient été proposés, le mécanisme moléculaire et les forces impliquées dans la translocation de CyaA restent peu connus. Un gradient de calcium, un potentiel de membrane et des acylations post-traductionnelles sont requis pour la translocation de CyaA. Pendant mon doctorat, je me suis principalement intéressé au processus de translocation. Il a été montré précédemment que la suppression de la région de translocation abolit le passage du domaine catalytique. Dans cette région, le peptide P454 (résidus 454 à 484 de CyaA) a été identifié et montre des propriétés membranaires, i.e interaction avec la membrane, repliement en hélice α au contact de la membrane et perméabilisation membranaire. Nous avons étudié le rôle de P454 dans le processus de translocation. Nous avons observé que des lipides fluides et chargés négativement favorisent l’insertion de P454 dans les membranes. Le peptide possède deux arginines qui sont impliquées dans ses activités membranaires. P454 possède aussi la capacité de transloquer à travers la membrane et de former un complexe avec la CaM. Nous avons identifié plusieurs résidus de P454 impliqués dans la liaison à la membrane et la CaM. Dans le contexte de la toxine entière, ces résidus sont essentiels pour la translocation du domaine catalytique et la production d’AMPc. On propose un modèle de translocation dans lequel le segment P454 de la région de translocation déstabilise la membrane, favorisant sa translocation. Dans le cytosol, le segment P454 est piégé par la CaM et le complexe pourrait agir comme une force tirant le domaine catalytique à travers la membrane. Nous avons aussi montré que la liaison à la CaM du peptide liant la CaM dans le domaine catalytique induit des effets allostériques qui stabilisent le site catalytique, permettant la catalyse rapide d’ATP en AMPc. La pertinence de ces résultats pour la translocation et l’activation de CyaA sont discutées
The adenylate cyclase toxin (CyaA) is one of the major virulence factor produced by Bordetella pertussis, the causative agent of whopping cough. CyaA has the unique capacity to translocate its catalytic domain directly across the plasma membrane. Then, the catalytic domain binds to calmodulin (CaM) to produce high levels of cAMP, leading to cell intoxication. Although several models have been proposed, the molecular mechanism and the forces involved in the translocation of CyaA remain elusive. The calcium gradient, the membrane potential across the plasma membrane and post-translational acylation are required for an efficient CyaA translocation. During my PhD, I mainly investigated the translocation process. It has been previously shown that deletion of the translocation region abolishes the delivery of the catalytic domain into the cytosol of target cells. In this region, the peptide P454 (residues 454 to 484 of CyaA) was identified and exhibits membrane-active properties related to antimicrobial peptides, i.e membrane interaction, α-helical folding upon membrane insertion and membrane permeabilization. We have investigated the role of P454 on the translocation process. We observed that negatively charged and fluidic membrane favor P454 membrane insertion. The peptide contains two arginine residues that are critically involved in its membrane-active properties. We further identified that P454 exhibits the intrinsic propensity to translocate across lipid bilayers and forms a stable complex with CaM. We identified several residues from P454 involved in both membrane interaction and CaM binding. We showed in the context of the full-length CyaA toxin that these residues are essential for the efficient translocation of the catalytic domain into the cell and production of cAMP. We propose a translocation model in which the membrane-active P454 segment from the translocation region destabilizes the membrane, favoring its translocation. In the cytosol, the P454 segment is trapped by CaM and the formation of the complex may act as a driving force pulling the catalytic domain across the plasma membrane. We further showed that CaM binding to the main CaM-binding site in the catalytic domain induces local and long-range allosteric effects that stabilize the enzymatic site, allowing fast ATP catalysis to cAMP, leading to host subversion. The relevance of these results for the translocation and activation of CyaA are discussed

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Laouirem, Samira. "Rôle des cellules endothéliales dans le carcinome hépatocellulaire associé au syndrome métabolique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/LAOUIREM_Samira_va.pdf.

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Abstract:

Le syndrome métabolique (SM) est un facteur de risque émergent de carcinome hépatocellulaire (CHC). Dans ce contexte, le CHC présente des particularités cliniques et morphologiques suggérant l’existence de mécanismes moléculaires spécifiques impliqués dans la cancérogenèse. Nous avons étudié le rôle de deux protéines dans le CHC associé au SM, une adipokine (FABP4, Fatty Acid Binding Protein 4) et une protéine de l’autophagie (ATG5). Nous avons montré que FABP4 était surexprimée dans les CHC/SM, principalement par les cellules endothéliales sinusoïdales péritumorales. La régulation endothéliale de FABP4 était médiée in vitro par le VEGF, l’insuline, le glucose, le TNFα, et l’hypoxie. FABP4 a des effets oncogéniques sur des lignées de CHC, effets annulés par son inhibiteur spécifique, le BMS309403. Nous avons identifié les microvésicules endothéliales comme vecteurs de FABP4 entre les cellules endothéliales et les hépatocytes tumoraux. In vivo, le traitement par le BMS309403 ralentissait la croissance tumorale des xénogreffes tumorales chez la souris nude BALB/c nourries avec un régime gras (RG). Dans un modèle expérimental d’invalidation des cellules endothéliales hépatiques d’ATG5 (KO ATG5), l’injection de diethylnitrosamine (carcinogène hépatique) a montré une progression tumorale accrue comparée aux souris contrôles. Dans le foie non tumoral (FNT) des souris KO ATG5, le nombre de cellules sénescentes était augmenté sans toutefois atteindre la significativité. L’analyse de prélèvements hépatiques provenant de patients avec SM montrait une surexpression de p62 (protéine de l’autophagie) dans les CHC, et une augmentation de la sénescence dans le FNT. Ce travail a mis en évidence la contribution des cellules endothéliales dans la carcinogenèse hépatique associée au SM par des mécanismes différents impliquant de nouveaux médiateurs (FABP4 et ATG5)
Metabolic syndrome (MS) is a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC). In this context, HCC display some peculiar features suggesting the involvement of specific molecular mechanisms of carcinogenesis. The aim of our study was to investigate the role of two proteins, an adipokine (FABP4, Fatty Acid Binding Protein 4) and a protein of autophagy (ATG5) in liver carcinogenesis associated with MS. We showed a FABP4 overexpression in HCC from patients with MS, mostly restricted to peritumoral sinusoidal endothelial cells. In vitro, FABP4 regulation in endothelial cells involved various mediators (insulin, glucose, TNFα, VEGF, hypoxia). We identified microvesicles as FABP4 carriers between endothelial and tumoral cells. FABP4 exerted oncogenic effects on hepatoma cell lines, increasing cell proliferation and migration, effects being reversed by a specific FABP4 inhibitor (BMS309403). In vivo, BMS309403 also significantly reduced tumour progression in heterotopic and orthotopic xenografted tumor cells in obese nude mice. In ATG5 liver endothelial deficient mice (KO ATG5), progression of liver tumour mice (induced by diethylnitrosamine injection) was greater compared to control mice. We observed an increase in senescent cells in the non-tumoral liver (NTL) of KO ATG5 mice, although not significant. In tissue specimen from patients with MS, p62 (protein of autophagy) expression was increased in HCC, and senescent cells were more frequent in NTL. This study highlighted the key role of sinusoidal endothelial cells in liver carcinogenesis related to SM through novel mediators, FABP4 and ATG5

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Le, Hingrat Quentin. "Impact de la variabilité génétique dans la région Long Terminal Repeat et le gène de l'intégrase sur la réplication du VIH-2." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/LE_HINGRAT_Quentin_va.pdf.

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Abstract:

Le VIH-2 est souvent considéré comme un modèle d’infection rétrovirale atténuée, du fait de sa faible réplication virale, des faibles taux de transmission et de la progression plus lente vers le stade SIDA des patients infectés. Les mécanismes causaux de cette moindre physiopathologie sont encore mal connus. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la diversité du VIH-2, notamment dans deux régions génomiques : l’intégrase et la région Long Terminal Repeat (LTR). Nous avons tout d’abord amélioré la technique classique d’isolement de souches virales afin de disposer de davantage de souches de VIH-2, en purifiant les échantillons de patients avec des billes anti-CD44. Ensuite, nous avons utilisé ces souches pour étudier la sensibilité aux inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase, ou INSTI. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme de résistance aux INSTI chez le VIH-2, l’insertion de 5 acides aminés après le codon 231 du gène de l’intégrase. Cette insertion est responsable d’une résistance importante au raltegravir (RAL), à l’elvitegravir (EVG), au cabotegravir (CAB), ainsi qu’une résistance modérée au dolutegravir (DTG). La sensibilité au bictegravir (BIC) était conservée pour certains isolats porteurs de cette insertion. Une insertion de deux acides aminés a aussi été observée transitoirement chez un patient. Nous avons confirmé ces observations phénotypiques en construisant des virus porteurs de ces insertions par mutagénèse dirigée. L’insertion, qu’elle soit de 2 ou de 5 acides aminés, n’était pas responsable d’une perte de capacité réplicative, à l’exception du mutant avec l’insertion GIRGK.En revanche, la structure prédite de l’intégrase est fortement modifiée, avec notamment la perte d’un des deux feuillets bêta composant le tonneau bêta du domaine C-terminal.La sensibilité phénotypique des mutants a été déterminée, pour les insertions de 5 acides aminés, les résultats étaient similaires à ceux obtenus avec les isolats cliniques. Nous avons aussi pu déterminer la sensibilité du mutant avec l’insertion GK, qui était sensible au BIC et au DTG, mais déjà pleinement résistant à RAL et au CAB. Dans la dernière partie de notre travail, nous avons étudié la variabilité dans la région LTR des provirus de 66 patients naïfs d’antirétroviraux, inclus dans la cohorte ANRS CO5 VIH-2. La variabilité génétique était plus importante dans les séquences du groupe B, du fait notamment de nombreuses insertions et délétions dans la sous-région «régulatrice» comprenant l’ensemble des sites de fixation de facteurs de transcription cellulaire. Ces virus du groupe B présentaient une délétion de quelques nucléotides dans la région contenant les sites de fixation PuB1 et pets, causant une perte de ce dernier site de fixation. De plus, 4 provirus du groupe B présentaient une délétion du premier site de fixation du facteur de transcription ubiquitaire Sp1. Cette variabilité entraînait des conséquences sur l’activité transcriptionnelle de ces LTR. Les LTR du groupe A et du groupe B présentaient la même activité transcriptionnelle basale mais, dans les cellules Jurkat, après activation cellulaire, l’activité transcriptionnelle des LTR du groupe B et d’un LTR de groupe A dans lequel la zone contenant la délétion de pets a été insérée était 10 fois plus faible que celle du LTR de groupe A. La délétion du premier site de fixation de Sp1 diminuait l’activité transcriptionnelle basale dans les cellules Jurkat et la réponse à la transactivation par la protéine virale Tat dans les cellules HEK293T
HIV-2 is oftenconsidered as an attenuated model of HIV-1 infection. Indeed, HIV-2 is characterized by its lower viral replication, reduced transmission rates and a slower progression towards AIDS of infected-patients. Mechanisms implied in HIV-2 reduced pathogenicity are not entirely understood. In our work, we have focused on HIV-2 diversity, especially in two genomic regions: the integrase and the Long Terminal Repeat (LTR) region.We have improved the culture method, by purifying clinical samples using anti-CD44 paramagnetic beads. This allowed us to increase the number of viral strains in our collection. Then, we used those strains to study phenotypic susceptibility to integrase strand transfer inhibitors (INSTI). During this study, we identified a new molecular mechanism of resistance to INSTI, a 5 amino-acids insertion after codon 231 of HIV-2 integrase. This insertion was responsible for a high level of resistance to raltegravir (RAL), elvitegravir (EVG), cabotegravir (CAB), and a slight increase in the resistance todolutegravir (DTG). Certain isolates harboring this insertion remained susceptible to bictegravir (BIC).A 2 amino-acids insertion was also transiently observed in one patient. We have confirmed those phenotypic data by constructing HIV-2 mutants by site-directed mutagenesis. Whether the insertion was composed of 2 or 5 amino-acids, replicative capacitywas similar to the wild-type virus, except for the mutant with a GIRGK insertion. However, the predicted structure of mutated HIV-2 integrases was modified, notably in the C-terminal domain, due to the loss of one of the two beta sheets composing the beta barrel. Phenotypic susceptibility of mutants was determined and results for HIV-2 mutants witha 5 amino-acids insertion were similar to those obtained with clinical isolates.We also determined the susceptibility of the mutant with a GK insertion. It was susceptible to BIC and DTG, but already resistant to RAL and CAB. In the last part of our work, we have characterized genetic variability within LTR region in 66 antiretroviral-naïve patients, included in the French ANRS CO5 HIV-2 cohort.Genetic variability was higher among group B sequences, due to a high number of insertions and deletions in the «regulatory» sub-region that encompasses all transcription factor binding sites. All group B viruses presented a short deletion in the region encompassing PuB1 andpets binding sites, causing the loss of the pets binding site.Furthermore, 4 group B viruses had also a deletion of the first binding site of Sp1 transcription factor. This variability impacted LTR transcriptional activity. Group A and B LTRs presented asimilar basal transcriptional activity but, in Jurkat cells, after cellular activation, transcriptional activities of group B LTR and a group A LTR in which the deletion of pets binding site has been introduced were 10-fold lower than the transcriptional activity of an intact group A LTR. The deletion of the first Sp1 binding site reduced the basal transcriptional activity in Jurkat cells and the response to transactivation by the viral protein Tat in HEK293T

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Quioc-Salomon, Barbara. "Rôle de la protéine HBC du virus de l'hépatite B sur la biologie des ARN viraux." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/QUIOC_SALOMON_Barbara_va.pdf.

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Abstract:

Les patients infectés chroniquement par le VHB ont un risque élevé de développer des maladies graves du foie telles que le carcinome hépatocellulaire. Dans les cellules infectées, le virus persiste sous la forme d’un ADN circulaire covalemment clos (ADNccc) qui reste stable même chez les patients qui suivent un traitement. La protéine virale HBc, en plus de son rôle dans la formation des capsides, est retrouvée dans le noyau et est recrutée sur l’ADNccc et modifie sa structure. Cependant son rôle dans ce contexte n’est pas encore compris. Afin de mieux comprendre le rôle nucléaire d’HBc notamment sur la biologie de l’ADNccc et l’expression des ARN viraux, nous avons construit plusieurs mutants déficients pour l’expression d’HBc. Nous avons tout d’abord construit un mutant qui possède deux codons stop après le codon 27 d’HBc suivi d’une substitution d’une partie du gène HBc par une séquence codant différents épitopes. Lors de l’infection, ce virus possède un fort défaut d’expression des ARN viraux, qui ne peut être restauré par la ré-expression d’HBc. La quantification des ARN naissants montre que le défaut semble être post-transcriptionnel mais est présent rapidement après la transcription (<2h). Ces résultats suggèrent que le défaut observé est indépendant d’HBc et que la séquence délétée de HBV HBc-Flag27* pourrait être impliquée dans un mécanisme de régulation post-transcriptionnelle. Grâce à ce virus, nous avons pu mettre en évidence que la protéine HBc apportée avec la capside lors de l’infection est capable de se réassocier sur l’ADNccc dans le noyau. Nous avons ensuite étudié des mutants ayant une séquence plus proche de la souche sauvage, sans cette substitution. Lorsqu’ils sont exprimés à partir d’un plasmide exprimant à la fois le génome et la protéine HBc sous le contrôle d’un promoteur SV40, nous observons un défaut d’expression de l’ARNpg pour des mutants possédant les codons stop après le 27e ou le 38e codon du gène HBc, mais pas lorsqu’il est placé après le 67e codon. Ces résultats suggèrent que le déplacement du codon stop d’HBc induit la diminution de l’expression de l’ARNpg et que le codon stop naturel d’HBc pourrait être protégé des voies de surveillance des ARN viraux comme la nonsense-mediated decay (NMD) qui reconnait les ARN ayant un codon stop prématuré. Lors des infections par ces virus, et donc en absence d’HBc, nous observons un défaut accru pour les virus ayant des codons stop aux codons 27 et 38 et un défaut apparait pour le virus ayant le codon stop après la position 67. Dans ce contexte, en absence d’HBc, nous avons pu voir que les ARN codants pour les protéines de surface sont également impactés et que l’expression des ARN peut être partiellement restaurée par l’expression d’HBc. Par des techniques de chromosome conformation capture nous avons pu mettre en évidence que le virus HBV HBc-27* n’est plus exclu des régions réprimées contactant des lamines, indiquant que la protéine HBc pourrait être impliquée dans la l’adressage de l’ADNccc vers des régions favorables pour la transcription. Afin de comprendre les mécanismes impliqués dans la régulation par HBc, nous avons isolé les partenaires nucléaires de la protéine et mis en évidence de nombreux facteurs impliqués dans la régulation de l’ADN et de la transcription ainsi que dans la réparation des dommages à l’ADN.Dans l’ensemble, nos résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes de régulation de la biologie des ARN du VHB
Chronic HBV carriers (CHB) are at high risk of developing hepatocellular carcinoma. Because covalently closed circular DNA (cccDNA) persists in infected cells through RNA expression, deciphering the mechanisms involved in RNA transcription and stability is a crucial step to identify new antiviral targets. In addition to its role in capsid formation, HBV core protein (HBc) has been shown to be associated with the cccDNA and to modulate its structure, yet the impact of this modification on HBV transcription is not fully understood. To better understand the role of HBc in this context we constructed several mutants deficient for HBc expression. The first mutant has two stop codons after codon 27 in HBc followed by a substitution of the HBc sequence by a sequence encoding different epitopes. During infection, this virus shows a strong decrease in expression of viral RNA, which cannot be rescued by re-expression of HBc. The quantification of nascent RNAs shows that the defect appears to be post-transcriptional and is present as early as 2h after transcription. These results suggest that the observed defect is independent of HBc and that the deleted sequence in the HBV genome of this mutant could be involved in a post-transcriptional regulatory mechanism. With this mutant, we have been able to demonstrate that the HBc protein provided by the capsid during infection is able to re-associate onto the cccDNA in the nucleus. We then studied HBc mutants generated in the context of the the wild-type virus sequence, without the substitution. When expressed from a plasmid expressing both the genome and the HBc protein under the control of SV40 promoter, we observe a decrease of the pgRNA expression for mutants having the stop codons after the 27th or 38th codon of HBc, but not when the stop codon is located after the 67th codon. These results suggest that displacement of the HBc stop codon induces a decrease in pgRNA expression, independently of HBc protein, and that the natural stop codon of HBc could be protected from viral RNA surveillance pathways such as nonsense-mediated decay (NMD) that recognizes RNAs with a premature stop codon. During infections with these viruses, and therefore in the absence of HBc, we observed an increased in the defect for viruses having stop codons at position 27 and 38 and a defect appears for a virus having the stop codon at position 67. In this context, in the absence of HBc, we have seen that RNAs encoding surface proteins are also impacted and that RNA expression can be partially restored by HBc expression. By chromosome conformation capture techniques we were able to observe that the HBc-27* HBV virus is no longer excluded from repressed regions associated with lamins, indicating that the HBc protein could be involved in the localization of the cccDNA at active chromatin regions favorable for transcription.In order to understand the mechanisms involved in HBc regulation, we have isolated the nuclear partners of HBc and highlighted many factors involved in the RNA and DNA regulation, in the DNA damage repair and RNA processing.Overall, our results shed light on the regulatory mechanisms of HBV RNA biology

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Machtou, Julie Bertrand Frédéric. "Paris : industries urbaines /." [S. l.] : [s. n.], 2000. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb40072679b.

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Trujillo, Alexandria. "Everything is Paris." Thesis, The University of Arizona, 2010. http://hdl.handle.net/10150/146688.

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Abstract:

I began formulating the subject matter for this thesis last semester while I was reading works of Classical Greek literature, everything from Homer to Aeschylus, and studying the myth and culture that surrounded them. I am already obsessed with media and popular culture and, while writing an early set of poems, Paris Hilton got injected into a poem about Clytemnestra. From there, I began to work on blending the classical with the contemporary to explore the nature of self-identity in such a media ravaged culture, where what you project successfully is the only image of you that people accept. I began writing in forms and then in solid prose paragraphs. I wanted to work to accomplish a melding of the prose we see in every magazine with traditional poetic lines and think that this successfully lends itself to making each stand out immediately based upon which it is in. The collection plays off the same themes and each poem bounces off of other poems, building up to a question, really, about how much of a single being we can pull ourselves into. In doing so, the collection stands on its own and possesses direction, not to mention some wonderful poetry.

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Zuber, Annette-Eve. ""Bergère, Ô Tour Eiffel" : Ein Mythos in Literatur und Kunst /." Heidelberg : Neuphilologischen Fakultät der Universität Heidelberg, 2000. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb390801921.

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Tarnovski, Flávio Luiz. "Pais assumidos." Florianópolis, SC, 2002. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/82788.

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Abstract:

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Filosofia e Ciências Humanas. Programa de Pós-Graduação em Antropologia Social.
Made available in DSpace on 2012-10-19T18:20:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 184894.pdf: 696388 bytes, checksum: 22e1f04a55aad66b296550593afc2eb9 (MD5)
Esta pesquisa parte dos relatos de homens auto-identificados como homossexuais que adotaram filhos, para analisar os diversos modos de acesso à parentalidade disponíveis e/ou realizados por homens que se relacionam afetiva e eroticamente com outros homens. A partir do referencial oferecido pelos estudos de gênero, de sexualidade e de parentesco, propõe hipóteses para a interpretação da paternidade homossexual. Através do diálogo com a literatura francesa sobre homoparentalidade, analisa o impacto de uma conjugalidade homoerótica na formação de arranjos familiares e na atualização de relações de parentesco.

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Saou-Dufrêne, Bernadette Nadia. "Art et médiatisation : le cas des grandes expositions inaugurales du Centre Georges Pompidou (Paris-New York, Paris-Berlin, Paris-Moscou)." Grenoble 3, 1998. http://www.theses.fr/1998GRE39026.

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Abstract:

Cette these traite de la mediatisation de l'art a travers le cas des expositions inaugurales du centre g. Pompidou : paris-new york, paris-berlin, paris-moscou. Elle envisage d'abord l'entree de l'exposition dans l'ere des medias a travers l'examen de l'evolution du concept d'exposition jusqu'aux expositions inaugurales de beaubourg : exposition-ostentation, exposition-vente, exposition-forum, exposition + elargie ; des institutionspilotes que sont le moma de new york et le stedelijk museum d'amsterdam. Dans le cadre des sciences de l'information et de la communication, elle s'interroge sur les conditions auxquelles une exposition peut etre consideree comme une mediatisation de l'art. L'etude de la mise en place d'un dispositf mediatique est l'objet de notre deuxieme partie. Elle commence par l'analyse des elements favorables a l'institutionnalisation du type de mediation que constitue la culture dont les expositions inaugurales sont le manifeste. Elle degage ensuite les deux caracteres principaux du dispositif mediatique comme configuration combinant logique de l'offre, de l'usage, logique technique, logique sociale : le role joue par la programmation et le type de museographie en jeu dans les expositions inaugurales pour forger tant l'identite du centre georges pompidou que la competence du public. La mise en place d'un dispositif mediatique entraine une reorganisation des fonctions du musee autour de l'activite d'exposition : developpement de la fonction de recherche, reglage du dispositif sur le public, instauration d'une dialectique entre deux formes de territorialites, locale et circulatoire. Elle envisage pour finir l'exportation du modele beaubourg et son adaptation tant en france qu'a l'etranger, dans des institutions publiques ou privees.

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NETO, WILSON REIS DE SOUZA. "THE PARIS-HARRINGTON THEOREM." PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO DE JANEIRO, 2007. http://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/Busca_etds.php?strSecao=resultado&nrSeq=13399@1.

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Abstract:

PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO DE JANEIRO
Sabemos pelo Teorema da Incompletude de Godel que existem afirmações verdadeiras sobre números naturais que não podem ser demonstradas na aritmética de Peano. Paris e Harrington deram um exemplo de uma variação do Teorema de Ramsey finito que não pode ser demonstrada em aritmética de Peano apesar de ser facilmente demonstrável na Teoria de Conjuntos usual. Este é geralmente considerado o primeiro exemplo matematicamente natural de uma sentença indecidível. Além da demonstração original, apresentamos nessa dissertação outra usando Teoria de Modelos.
From Godel’s Incompleteness Theorem we know that there are true sentences about natural numbers which can not be proved in Peano Arithmetic. Paris and Harrington gave an example of a variation of the finite Ramsey Theorem which can not be proved in Peano Arithmetic although it can be easily proved in usual Set Theory. This is usually considered the first example of a mathematically natural undecidable sentence. Besides the original proof, another one, using Model Theory, is presented in this dissertation.

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Gammon, Sean James. "Sporting pasts – tourist futures." Thesis, University of Central Lancashire, 2011. http://clok.uclan.ac.uk/3053/.

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Abstract:

The last fifteen years has seen significant growth and advancement in the study of sport tourism. The publication of numerous texts, journal and conference papers - along with the progress made to the Journal of Sport and Tourism are testament to the subject’s maturity. In tandem with these developments institutions in higher education have seen a proliferation in modules, programmes and courses at both under graduate and post graduate level in sport tourism, as well as notable increases in PhD theses with sport tourism related themes and perspectives. This commentary presents a synthesized critical evaluation on my research publications and their impact upon the developments of sport tourism detailed above. The ten publications chosen have come from both journals and book chapters, and are a blend of conceptual and empirical studies. Whilst the majority of the published are conceptual in nature the methodology adopted in the empirical studies have ranged from qualitatively driven research using in-depth interviews and observational methods – to more quantitatively driven studies which implemented questionnaire and document analyses. The case is made that the evaluated published works have both collectively contributed to the knowledge in the areas of sport tourist motivation with particular reference to nostalgia and heritage. More specifically, the synthesis demonstrates that the selected studies have contributed in laying the foundations of sport tourism by introducing and explaining the synergistic relationship between the two concepts of sport and tourism, as well as identifying definitive sport tourism markets – and doing so providing unique insights into the distinct sport and tourism-related services and experiences required by each. Furthermore, not only do the published works introduce, define and categorise for the first time the concept of heritage sport tourism but also offer the first empirical studies on the experience and design of sport stadium tours. Collectively, the papers are regularly referred to in the literature and, as a consequence, continue to stir debate and further research in the area which, in turn, will contribute to the general advancement of sport tourism.

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Lotz, Sarah. "Paris on a shoestring." Master's thesis, University of Cape Town, 2007. http://hdl.handle.net/11427/8096.

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Abstract:

Set in Paris in the late 1980s, Paris On a Shoestring is narrated progressively by the two main teenage protagonists, who, through a series of events, find themselves living on the streets of Paris and begging for money. The two narrators, Vicki and Sage, flee to France after deliberately vandalising their art college. Penniless, homeless and lost in an unfamiliar environment, they're easy prey for various opportunistic chancers. Although predominantly a character driven novel, it also explores the protagonists' relatively seamless acceptance of radically different norms and values, as the girls go from living a fairly benign British middle-class existence to a way of life dependent on other people for survival.

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Bláhová, Petra. "Imidž značky Kérastase Paris." Master's thesis, Vysoká škola ekonomická v Praze, 2014. http://www.nusl.cz/ntk/nusl-192371.

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Abstract:

The aim of the diploma thesis is to determine a perception of the brand Kérastase Paris by consumers in Czech republic and Slovakia and compare it with the identity of the brand. I want to expose consumer habbits in the field of hair care and find out opinion about marketing communication of the brand Kérastase, that is supposed to correspondent with the brand strategy. I also want to expose main characteristics of loyal customer of the brand and propose some marketing recommendation for the brand Kérastase Paris.

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Doulet, Jean-François Flonneau Mathieu. "Paris-Pékin, civiliser l'automobile /." Paris : Descartes & Cie, 2003. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb39015888g.

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Abstract:

Extr. de: Th. doct.--Aménagement de l'espace et urbanisme--Paris 10, 2001. Titre de soutenance : De la ville des vélos à la ville des autos : mobilité urbaine et politique de transport à Pékin durant les années quatre-vingt et quatre-vingt-dix. Extr. de: Th. doct.--Hist.--Paris 1, 2002. Titre de soutenance : L'automobile à la conquête de Paris, 1910-1977.
Jean-François Doulet est l'auteur du texte sur Pékin et Mathieu Flonneau sur celui de Paris. Bibliogr. p. 75-79 et 133-136.

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Guichardet, Jeannine. "Balzac, archéologue de Paris." Genève : [Paris] : Slatkine ; [diff. H. Champion], 1999. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37044895v.

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Turrini, Camilla <1990&gt. "Giovanni XXIII Defensor Pacis." Master's Degree Thesis, Università Ca' Foscari Venezia, 2015. http://hdl.handle.net/10579/6035.

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Abstract:

Il lavoro ha lo scopo di analizzare il ruolo diplomatico svolto dal Vaticano durante la Guerra Fredda, con particolare riferito al delicato equilibrio tra Stati Uniti ed Unione Sovietica tra il 1958 e il 1963

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Rajala, Johansson Desireé. "Paris, den trojanska prinsen : Jämförelse av Paris utifrån verket Iliaden och filmen Troy." Thesis, Linnéuniversitetet, Institutionen för kulturvetenskaper (KV), 2015. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:lnu:diva-40154.

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Abstract:

The purpose of this essay is to analyze how the Trojan prince Paris is described in the Iliad and in the movie Troy in regard to love and bravery. Thereafter an analysis of the similarities and differences between the Iliad and the movie Troy will be made. There will also be a discussion why there are differences between an epic story which was made for over two thousand years ago and a modern movie made in the twenty-first century. The differences will be based on the perspective ancient Greek culture versus filmmaking of the twenty-first century. The method that has been used is narrative analysis where the primary data, the Iliad and the movie Troy, have been interpreted. The Trojan prince Paris is described as a young, handsome man driven by his passion for Helen. Because of his passion for Helen he started a war and sacrificed thousands of men of Troy for her sake. The study showed that Paris was described in both the Iliad and the movie Troy as a coward, although some of his actions were brave. One reason why there are differences between the Iliad and the movie Troy is Wolfgang Petersen’s decision to remove the interference of the gods but other reasons are also discussed in the essay.

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Vieira, Mathieu. "Régulation de l'expression du gène Nodal lors de la différenciation des cellules souches embryonnaires." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/VIEIRA_Mathieu_2_va_20180930.pdf.

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Abstract:

L'influence des signalisations ACTIVINE/NODAL et FGF sur les cellules souches embryonnaires murines (mESC) déclenchent leurs différenciations en cellules analogues aux EpiSC (EpiLCs). Cette différenciation modifie les niveaux d'expression des facteurs de pluripotence et il va promouvoir un changement global de l'expression génique. C'est notamment le cas pour le gène Nodal. Alors que son expression est dépendante des facteurs de transcription liés à son enhancer HBE dans les mESCs, il devient principalement dépendant de sa boucle de rétro-contrôle positive médiée par l'enhancer ASE (dépendant de la signalisation ACTIVINE/NODAL) dans les EpiLCs. De précédentes études effectuées au laboratoire ont mis en évidence que les mESCs où HBE a été enlevé sont incapables d'exprimer Nodal une fois différenciées en EpiLCs, démontrant que, bien qu'HBE ne soit pas nécessaire à l'expression de Nodal en EpiLC, sa présence est requise en mESC pour assurer l'expression ultérieure de Nodal en EpiLC (Papanayotou et al 2014). Cette découverte soulève la question de savoir si HBE exerce son contrôle directement sur ASE ou bien via d'autres régions régulatrices du locus. On peut également se demander par quels intermédiaires moléculaires (changements chromatiniens) se contrôle à lieu et quels sont les facteurs impliqués (modificateurs ou remodeleurs de la chromatine, facteurs de pluripotence). Pour répondre à ces questions j'ai tout d'abord généré des délétions spécifiques de HBE et ASE dans les mESCs en utilisant l'outil d'édition génétique CRISPR/Cas9. J'ai ensuite caractérisé l'impact de ces délétion sur l'expression de Nodal par RT-qPCR et imagerie en temps réel d'un rapporteur NodalcondHBE-YFP endogène. Alors que HBE est essentiel à l'expression de Nodal en mESC j'ai également découvert que ASE contribue à l'expression de Nodal dans ces cellules. Pour disséquer le fonctionnement de HBE j'ai généré des lignées de mESCs manquant des régions de HBE qui sont conservé chez les mammifères. L'impact de ces délétions m'ont permis d'identifier le domaine HBE2 comme étant responsable de l'activité transcriptionnelle de HBE dans les mESCs. Ce domaine contribue également à l'activité de Nodal dans les EpiLCs, démontrant que bien que HBE ne soit pas essentiel à l'expression de Nodal en EpiLC, il participe tout de même à son expression. Aucun domaine de HBE ne semble être seul responsable du contrôle de l'activation de l'ASE dans les EpiLCs. Cette fonction semble ainsi être distincte de l'activité transcriptionnelle de HBE. Une analyse par ChIP-qPCR dans les mutants HBE-/- et ASE-/- ont révélé que les modifications d'histones présentes sur le promoteurs et sur ces enhancers étaient différentes. Ces données nous laissent envisager que la maintenance du paysage épigénétique du locus Nodal implique des interactions entre ces différents éléments régulateurs. L'analyse de différentes données d'immuno-précipitation de la chromatine ont mis en évidence une liste de facteurs de transcription recrutés au locus Nodal. Différents éléments suggèrent que des facteurs de transcription présents sur ASE contrôlent son activité et sont affectés par la présence de HBE. Ce travail mets en lumière un mécanisme de régulation génique inédit. Ce travail est également un premier pas vers la mise en évidence d'un nouveau mécanisme responsable de la réorganisation de la régulation transcriptionnelle du génome au cours de la différenciation des mESCs en EpiLCs
Exposure of embryonic stem cells (mESCs) to ACTIVIN/NODAL and FGF signaling initiates their differentiation into EpiSC-like cells (EpiLCs). This exposure triggers changes in the expression levels of pluripotency factors, and promotes a global shift in gene expression. Remarkably, most of the genes that maintain their expression during this differentiation also undergo a shift in their regulation from one enhancer to another. This is notably the case of the Nodal gene itself. While its expression is dependent on pluripotency factors interacting with its enhancer HBE in mESCs, it is primarily dependent on its auto-regulatory (ACTIVIN/NODAL signaling-dependent) ASE enhancer in EpiLCs. Work in the lab has however shown that mESCs where HBE has been removed are unable to express Nodal once they are differentiated into EpiLCs, revealing that, although EpiLCs do not require HBE to express Nodal, its presence is required in mESCs to ensure later Nodal expression in EpiLCs (Papanayotou et al., 2014). One question raised by this finding is whether HBE exerts its control over Nodal expression solely via its interaction with the promoter or whether it involves HBE directly influencing ASE or other Nodal regulatory regions. Another concerns the nature of the molecular means (chromatin changes) deployed to exert this control and the identity of the factors involved (chromatin remodelers and modifiers, pluripotency factors). To answer these questions I first started to generate specific deletions of HBE and ASE in mESCs using CRISPR/Cas9-mediated genome-editing. I then characterized the impact of these deletions on Nodal expression using qPCR and live imaging of a knocked-in NodalcondHBE-YFP reporter. Although HBE is essential for Nodal expression in mESCs, I found that ASE also contributes to Nodal expression in these cells. To dissect HBE functions I generated mESC lines deleted for sequence conserved subdomains of HBE. Analysis of the impact of these deletions allowed me to find that only one of these subdomains, HBE2, is essential for HBE transcriptional activity in mESC. This subdomain also contributes to Nodal expression in EpiLCs, highlighting the fact that although HBE is not essential to Nodal expression in EpiLCs it does contribute to maintaining its level. However, in contrast to the deletion of the entire HBE, none of these subdomains deletions affected the ability of ASE to drive Nodal expression in EpiLCs, indicating that the distinct functions of HBE in the regulation of Nodal expression can be experimentally dissociated and their molecular basis investigated. Furthermore, ChIP-qPCR analyses revealed that the deletion of HBE or ASE both affected histone mark profiles at the promoter and at the other regulatory element, supporting the view that the maintenance of the epigenetic landscape at the Nodal locus involves multiple interactions between its various regulatory elements. The analysis of ChIP-seq datasets and ChIP-qPCR results has allowed me to compile a list of transcription factors known to bind the Nodal locus. Interestingly, key transcription factors controlling ASE activity could be affected by the presence of HBE. This work unfolds a novel mechanism of gene regulation involving enhancer interaction. This thesis is also the first step towards revealing a new mechanism at place during the reorganization of the transcriptional landscape during mESC to EpiLC differentiation

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Berland, Chloé. "Triglyceride-sensing in the mesocorticolimbic system and reward-driven behaviour control." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/Berland_Chloe_2_va_20180911.pdf.

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Abstract:

La progression rapide de l’obésité en Europe est en partie due à un déséquilibre de l’homéostasie énergétique lié à une consommation excessive d’aliments gras et sucrés, et à des modes de vie sédentaires. Cette consommation excessive d'aliments riches en calories, à fort impact hédonique,dépend en partie de la libération de dopamine dans le système mésocorticolimbique, autrement nommé circuit de la récompense. La libération de dopamine dans le système mésocorticolimbique est un facteur nécessaire aux comportements compulsifs liés à la nourriture, et les aliments riches pourraient être responsables d’une alimentation trop excessive, assimilable aux dysfonctionnements du système mésocorticolimbique relatifs aux drogues d’abus. En particulier, la majorité des lipides issus de notre alimentation circulent sous forment de triglycérides devant être hydrolysés en acides gras libres pour pouvoir être oxydés par la cellule, et s'accumulent en condition obèse (hypertriglycéridémie). Les neurones du système mésocorticolimbique expriment certaines enzymes liées au métabolisme de ces triglycérides, notamment la lipoprotéine lipase, ce qui suggère qu’ils peuvent les détecter et moduler en conséquence leur activité, et donc la libération de dopamine. Le but de cette thèse est d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui relient prise alimentaire et signalisation induite par les lipides dans le système nerveux central, et en particulier dans le système dopaminergique
Obesity spreading is due to an imbalance of energy homeostasis, with excessive consumption of sweet and fat food, and sedentary lifestyles. Food intake partly depends on dopamine release in the mesocorticolimbic system, and calorie-rich hedonic food, among other objects of desire, stimulate this reward circuit. Dopaminergic release in the mesocorticolimbic system is a main factor for compulsive feeding, and calorie-rich food could be responsible for abnormal feeding behaviours, where excessive food intake is assimilated to MCL malfunctions similar to drugs addiction. More particularly, postprandial triglycerides represent a major source of dietary lipids, and obesity is often associated with hypertriglyceridemia, but also with dopaminergic signalling impairments. Mesocorticolimbic system neurons express several enzymes involved in triglycerides hydrolysis, such as the lipoprotein lipase, suggesting an ability to sense triglycerides and modulate their activity accordingly. The aim of this thesis is to identify cellular and molecular mechanisms by which dietary triglycerides act onto dopaminergic structures and control food intake

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Picot, Pauline. "L'heure de nous-mêmes a sonné". Mobilisations antiracistes et rapports sociaux en Ile-de-France (2005-2018)." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/PICOT_Pauline_2_complete_20190315.pdf.

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Abstract:

Cette thèse repose sur une enquête ethnographique menée entre 2013 et 2017 par observation (à des degrés de participation divers) et par entretiens, et sur une analyse de corpus. Elle vise à saisir l’activité militante concrète de plusieurs collectifs antiracistes franciliens : la Brigade anti-négrophobie, le Conseil représentatif des associations noires, le Parti des Indigènes de la République, le réseau Reprenons l’initiative contre les politiques de racialisation et le comité d’organisation des Journées contre l’islamophobie. Croisant sociologie de l’action collective, des relations interethniques et des rapports sociaux, la thèse déroule le fil de l’analyse du travail militant au sein de ces collectifs. Il s’agit, d’un côté, d’expliquer ces mobilisations au regard des conditions sociales de leur apparition – le contexte politique, l’état du champ militant antiraciste – et leur conjonction avec les trajectoires des militant.e.s ; et d’un autre côté, de se pencher sur ce que l’action collective produit pour ceux et celles qui y participent.On verra ainsi comment les mobilisations antiracistes déclenchées à partir du milieu des années 2000, du fait de militantes et de militants français héritiers de l’immigration (post) coloniale, participent d’une lutte pour l’hégémonie sur la définition du racisme en France : l’action collective contribue à produire des intellectuel.le.s, qui produisent de la théorie sur le social. Les formes de travail militant observées et analysées (intellectuel/domestique/émotionnel, visible/invisible) permettent d’interroger les façons dont s’actualisent les rapports de classe, de race et de sexe dans et par l’activité militante. Enfin, ces mobilisations ouvrent la perspective de la constitution des catégories minorisées dans les rapports sociaux de race en groupes sociaux « pour soi », politiquement représentés, c’est-à-dire la possibilité de formes de communalisation minoritaire
This research is based on the ethnographic study of the day-to-day activities (observation and interviews) of several antiracist activist groups, and content analysis of their written productions. It focuses on antiracist groups from the Paris region : the Brigade anti-négrophobie, the Conseil représentatif des associations noires, the Parti des Indigènes de la République, the network Reprenons l’initiative contre les politiques de racialisation and the organization committee for the annual Journées contre l’islamophobie. Combining theoretical frames from the sociology of collective action and the sociology of race, gender and class relations, the thesis is centered on the analysis of the division of militant labour within those groups. The first aim is to explain how such mobilisations emerged, by replacing them in the particular political context of the early 2000’s and situating them within the previously established antiracist field ; but also by showing how this context interacts with the social trajectories of the activists. The second aim is to examine the effects of collective action on those who participate, or in other words, the products of antiracist action.Indeed, these collectives have been intiated in the 2000’s by French activists, « heirs » of the (post)colonial immigration. They participate in the struggle for (counter) hegemony regarding the definition of racism and antiracism in France. Thereby, antiracist mobilisation produces its own intellectuals, who themselves elaborate social theory. Moreover, the different forms of militant labour (intellectual/domestic/emotional, visible/invisible) constitute entries to study the ways in which social relations of power – mainly race, gender and class relations – manifest within the course of collective action, but also how they are being reshaped. Finally, these antiracist mobilisations also imply the use of racial categories as self-categorization. Fueled by the activists’ emotional labour, this process of identification opens the possibility for racialized minority groups to become a group or a class « for itself », or in other words, a process of communalisation

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Henry, Benoît. "Splénomégalie, déformabilité des globules rouges circulants et héritabilité de la diversité phénotypique chez des sujets exposés à Plasmodium falciparum." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/HENRY_Benoit_complete_depot_2.pdf.

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Abstract:

En Afrique sub saharienne, les membres du groupe ethnique Peulh ont une réponse phénotypique singulière à l’infection par Plasmodium falciparum, comportant une prévalence plus élevée de la splénomégalie et de l’anémie, ainsi qu’une charge parasitaire circulante plus basse et qu’une réponse immune humorale anti parasitaire plus intense. Ce phénotype considéré comme « protecteur » est proche d’une forme rare et chronique d’infection palustre, la splénomégalie palustre hyper-réactive. Les déterminants de cette présentation phénotypique particulière sont mal connus. Une origine génétique est suspectée. Nous avons émis l’hypothèse que des spécificités des hématies (parasitées ou non) jouaient un rôle dans la genèse de ce phénotype.Nous avons étudié la réponse phénotypique à l’infection palustre au sein d’une population multi-ethnique (Bariba, Gando, Otamari, Peulh) de près de 800 individus (193 familles) vivant dans le nord-ouest du Bénin, en zone d’hyper endémie palustre. Huit passages transversaux entre juin 2015 et décembre 2017 ont été réalisés. Nous avons confirmé, dans le groupe Peulh, une sur-prévalence de la splénomégalie. Les IgM plasmatiques totales, mesurées à 2 reprises, étaient aussi plus élevées chez les Peulhs. L’évolution temporelle de la prévalence de l’infection palustre, de la fièvre et de l’anémie différait selon les ethnies de façon inconstante.Nous avons ensuite analysé le phénotype érythrocytaire au sein de cette même population lors d’un passage transversal fin 2017. A cette date, la splénomégalie était significativement plus prévalente chez les Peulhs, mais la tendance à l’anémie et à une moindre charge parasitaire, bien que présente, n’était pas significative. Il existait une sur-prévalence non significative d’infection palustre dans le groupe Peulh. Les hématies circulantes, étudiées par microsphiltration et ektacytométrie, étaient plus déformables dans le groupe Peulh. L’analyse uni puis multivariée des facteurs associés aux valeurs de déformabilité a montré que les déterminants en étaient l’ethnie et la présence de marqueurs d’infection palustre (test diagnostique rapide ou PCR) ; la déformabilité élevée des hématies n’étant observée que chez les sujets Peulhs infectés. Au sein d’un sous-groupe de 120 sujets, l’infection des hématies in vitro par P. falciparum n’a pas montré de différence inter ethnique en termes de déformabilité des hématies infectées ou de croissance parasitaire. En revanche, il existait une corrélation positive, plus marquée chez les Peulhs, entre déformabilité des hématies circulantes et croissance plasmodiale in vitro. L’héritabilité de la déformabilité érythrocytaire (valeurs de microsphiltration) était très importante chez les Peulhs et les sujets infectés. Le groupe Peulh possédait également une plus grande proportion de cellules B mémoires IgM positives en circulation.Ces données confirment l’existence d’une réponse phénotypique particulière de l’ethnie Peulh à l’infection palustre, sujette à de fortes variations temporelles. La déformabilité élevée des hématies circulantes chez les Peulhs, trait hautement héritable associé à une corrélation entre déformabilité des hématies circulantes et croissance in vitro du parasite, pourrait être expliquée, dans ce groupe, soit par une réponse hématopoïétique exacerbée à l’infection, soit par une déformabilité basale plus importante dans un sous-groupe de sujets Peulhs, favorisant l’infection, soit enfin par une filtration splénique des hématies exacerbée par l’infection palustre. Ces éléments suggèrent que chez les sujets exposés au paludisme, des spécificités érythrocytaires ou spléniques pourraient intervenir en amont de la réaction immune adaptative, et ouvrent la voie à l’identification des déterminants génétiques de ce nouveau trait
In subsaharan Africa, the Fulani people display a specific phenotypic response to the infection with Plasmodium falciparum, defined by the over-prevalence of splenomegaly and anemia, less frequent or lower parasitemia), and a stronger anti plasmodial immune response. This “protective” phenotype is reminiscent of hyper-reactive malarial splenomegaly, a rare and chronic form of malarial infection. Determinants of this specific phenotype remain elusive, but a genetic basis is suspected. We hypothesized that specificities of erythrocytes (parasitized or not) would play a role in the emergence of this phenotype.We have studied the phenotypic response to malarial infection in a 800 subjects (193 families) multi-ethnic cohort (Bariba, Gando, Otamari, Fulani) living in sympatry in Northern Benin, a malarial hyperendemic region. Eight cross-sectional studies were performed between June, 2015 and December, 2017. We confirmed, among Fulani, a greater prevalence of splenomegaly. Total plasma IgM were also higher among Fulani at 2 time points. Analysis of temporal trends of Plasmodium infection markers, fever and anemia showed inconstant inter-ethnic differences.We then evaluated erythrocyte phenotype in the same cohort, during a cross-sectional study in December, 2017. At this time, prevalence of splenomegaly was significantly higher among Fulani, but the trend towards anemia and lower parasitic load, although present, was unsignificant. We found a higher, non-significant, prevalence of malarial infection among Fulani. Deformability of circulating erythrocytes, measured through ektacytometry and microsphiltration, was higher among Fulani. Uni- then multivariate analysis of factors associated with erythrocyte deformability showed that the major determinants of this trait were ethnicity and markers of plasmodial infection (rapid diagnostic test or PCR); increase in deformability being almost exclusively observed among infected Fulani subjects. In a subgroup of 120 subjects, in vitro infection of erythrocytes with P. falciparum did not show inter-ethnic differences regarding erythrocyte deformability or parasite growth. However, a positive correlation was observed between circulating erythrocytes deformability and parasite growth. This was more pronounced in Fulani. Heritability of erythrocyte deformability (through microsphiltration) was very high in Fulani and in infected subjects. Fulani also displayed a higher proportion of circulating IgM-positive memory B cells.These data confirm the reality of a peculiar phenotypic response to malarial infection among Fulani; this phenotype is nevertheless subject to marked temporal variations. The enhanced deformability of circulating erythrocytes in Fulani, its strong heritability, and the correlation between circulating erythrocytes deformability and parasite growth after in vitro infection could be explained by three non-mutually exclusive hypotheses: and enhanced erythropoietic response to malarial infection in Fulani; an increased circulating erythrocytes deformability in a subgroup of Fulani, which would favor infection; or by an enhanced splenic filtration of erythrocytes by the spleen in reaction to infection in Fulani. These elements suggest that in malaria-exposed subjects, erythrocytes or spleen-related specificities could act upstream of antimalarial immune response. This also paves the way to the identification of genes involved in this novel trait

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Quetel, Lisa. "Altérations génétiques et hétérogénéité tumorale du mésothéliome pleural malin." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/QUETEL_Lisa_2_complete_20181127.pdf.

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Abstract:

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare qui concerne 900 cas par an en France et qui affecte la plèvre, la membrane autour des poumons. A ce jour, aucun traitement curatif n’existe pour cette maladie. Le facteur de risque principal est l’amiante et représente environ 80% des cas. L’amiante a été interdite en France en 1997 mais son utilisation est toujours effective dans plusieurs pays en voie de développement. De plus, le mésothéliome étant caractérisé par une période de latence importante entre l’exposition et le développement de la maladie, l’incidence continue d’augmenter en France et dans le monde. Le MPM présente trois types histologiques : épithélioïde le plus fréquent et associé à une meilleure survie, sarcomatoïde, moins fréquent mais avec une moins bonne survie et biphasique, de fréquence et de survie intermédiaire. Cependant, cette classification histologique ne permet pas de refléter toute la complexité de l’hétérogénéité du MPM. En effet, comme beaucoup de cancers, le MPM présente une grande hétérogénéité moléculaire et clinique. Pour mieux la prendre en compte et améliorer la prise en charge des patients, nous avons pour but de caractériser le profil moléculaire à différents niveaux et de faire le lien avec les données cliniques et également la sensibilité à des molécules anti-tumorales. Nous menons aussi des approches fonctionnelles afin de comprendre les mécanismes inhérents à la carcinogénèse mésothéliale. Mon projet de thèse s’inscrit dans la thématique du laboratoire et a permis d’augmenter nos connaissances concernant la génétique de cette pathologie. Tout d’abord, j’ai caractérisé les mutations génétiques dans une série de 266 échantillons tumoraux sur 20 gènes d’intérêt dans le MPM. J’ai ensuite corrélé les profils génétiques aux données histologiques et cliniques et établi des associations entre les mutations de certains gènes et le type histologique ainsi que la survie permettant de mieux décrire l’hétérogénéité du MPM et d’établir des potentiels marqueurs pronostiques.Les données génétiques ont identifiées un gène nommé SETD2 qui a dernièrement été décrit comme muté entre 5 et 8% dans le MPM dans quelques études uniquement. J’ai donc décidé d’étudier la fonction de ce gène dans le MPM. SETD2 est une méthyltransférase responsable de la triméthylation de la lysine 36 de l’histone 3 (H3K36me3). J’ai pu montrer que les mutations dans ce gène dans le MPM mènent à une diminution de la marque H3K36me3. En revanche contrairement à ce qui est retrouvé dans d’autres types de cancer, je n’ai pas établi de lien entre le statut mutationnel de SETD2 et la régulation de l’expression des gènes et de l’épissage, la prolifération, l’instabilité microsatellite, la capacité à réparer les dommages à l’ADN ou la sensibilité aux inhibiteur de Wee1 et de PI3K.Tout au long de ces études, j’ai testé des molécules anti-tumorales dans le but de trouver un lien entre profil moléculaire et sensibilité afin de prédire la réponse à ces inhibiteurs. J’ai notamment testé un inhibiteur de FAK, le défactinib, car il a été suggéré que la sensibilité à cette molécule est prédite par la perte de merlin, la protéine codée par NF2. Ce lien n’a pas été vérifié au laboratoire ni dans d’autres études mais j’ai pu identifier un potentiel prédicteur de la sensibilité à cet inhibiteur. En effet, l’expression de LUM, qui code pour le lumican, une protéine de la matrice extracellulaire est associée avec la sensibilité au défactinib et pourrait donc être un prédicteur à la sensibilité aux inhibiteurs de FAK.J’ai également participé à la caractérisation de l’hétérogénéité tumorale en étant impliquée dans un projet qui a conduit à l’identification d’un nouveau sous-groupe de la classification C1/C2 et dans une nouvelle approche qui a conduit à définir cette hétérogénéité par des gradients moléculaires
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare cancer that affects 900 cases per year in France and arises in the pleura, the membrane around the lungs. To date, no curative treatment exists for this disease. The main risk factor is asbestos and accounts for about 80% of cases. Asbestos was banned in France in 1997 but its use is still effective in several developing countries. In addition, mesothelioma is characterized by a significant latency period between exposure and the development of the disease, the incidence continues to increase in France and around the world.The MPM has three histological types: the most common epithelioid and associated with better survival, sarcomatoid, less common but with poorer survival and biphasic, frequency and intermediate survival. However, this histological classification does not reflect the full complexity of the heterogeneity of the MPM. Indeed, like many cancers, MPM has a great molecular and clinical heterogeneity. To better take into account and improve patient care, we aim to characterize the molecular profile at different levels and make the link with clinical data and also the sensitivity to anti-tumor molecules. We are also conducting functional approaches to understand the mechanisms inherent in mesothelial carcinogenesis.My thesis project is part of the laboratory theme and has increased our knowledge about the genetics of this pathology. First, I characterized genetic mutations in a series of 266 tumor samples out of 20 genes of interest in the MPM. I then correlated genetic profiles with histological and clinical data and established associations between gene mutations and histological type as well as survival to better describe the heterogeneity of MPM and to establish prognostic markers.Genetic data has identified a gene named SETD2 that has recently been described as mutated between 5 and 8% in MPM in only a few studies. So I decided to study the function of this gene in the MPM. SETD2 is a methyltransferase responsible for the trimethylation of lysine 36 of histone 3 (H3K36me3). I was able to show that mutations in this gene in MPM lead to a decrease in the H3K36me3 mark. In contrast to what is found in other types of cancer, I have not established a link between the mutational status of SETD2 and the regulation of gene expression and splicing, proliferation, microsatellite instability, ability to repair DNA damage, or susceptibility to Wee1 and PI3Kβ inhibitors.Throughout these studies, I tested anti-tumor molecules in order to find a link between molecular profile and sensitivity in order to predict the response to these inhibitors. In particular, I tested an inhibitor of FAK, defactinib, because it has been suggested that sensitivity to this molecule is predicted by the loss of merlin, the protein encoded by NF2. This link has not been verified in the laboratory or in other studies but I was able to identify a potential predictor of sensitivity to this inhibitor. Indeed, the expression of LUM, which codes for lumican, an extracellular matrix protein is associated with defactinib sensitivity and could therefore be a predictor of susceptibility to FAK inhibitors. I also participated in the characterization of tumor heterogeneity by being involved in a project that led to the identification of a new subgroup of the classification C1/C2 and in a new approach that led to define this heterogeneity by molecular gradients

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Dobashi, Yuriko. "L'histoire textuelle des "Dialogues" de Jean-Jacques Rousseau (de 1772 jusqu'à leur première édition)." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/DOBASHI_Yuriko_va2_28292019.pdf.

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Abstract:

Jean-Jacques Rousseau, hanté du délire de persécution, entreprend de rédiger une œuvre extraordinaire : Rousseau juge de Jean-Jacques―Dialogues. Dans cet ouvrage, l’auteur, qui s’estime défiguré et diffamé par l’hostilité unanime des ennemis et du public, fait dialoguer « Rousseau » et « le Français » afin de prouver désespérément l’innocence de « Jean-Jacques » et de dévoiler les injustices qui lui sont faites. Cette œuvre, que même les vrais amis ou les défenseurs de Rousseau ont hésité à publier à cause de son étrangeté, a longtemps été considérée comme le document du délire paranoïaque de Rousseau et été tenue à distance par les chercheurs littéraires. Tel était son statut jusqu’aux interventions de Michel Foucault et de Jean-Marie Goulemot. Est-ce pour cette raison que les études non seulement sur leur contenu, mais aussi sur leur rédaction, leurs manuscrits et leurs éditions n’avancent pas au même rythme que ses autres ouvrages, en particulier les Confessions ? Il existe en effet nombre d’études sur les manuscrits et les éditions des Confessions.Il s’agira dans cette thèse de reconstituer l’histoire textuelle des Dialogues en utilisant efficacement non seulement sa correspondance et les quatre manuscrits des Dialogues, mais aussi les Mémoires et les correspondances des contemporains. L’ambition est triple : préciser l’histoire de la rédaction, mettre les manuscrits en ordre et poursuivre l’examen jusqu’à la première édition genevoise du texte par ses amis
Jean-Jacques Rousseau, haunted by the delusion of persecution, undertakes to write an extraordinary work : Rousseau judge of Jean-Jacques-Dialogues. In this book, the author, who considers himself disfigured and defamed by the unanimous hostility of the enemies and the public, makes "Rousseau" and "the Frenchman" dialogue in order to prove desperately the innocence of "Jean-Jacques" and reveal the injustices that are made to him. This work, which even the true friends or supporters of Rousseau have hesitated to publish because of its strangeness, has long been considered the document of Rousseau's paranoid delusion and was held at a distance by literary researchers. This was his status until the interventions of Michel Foucault and Jean-Marie Goulemot.Is it for this reason that the studies not only on their content, but also on their writing, their manuscripts and their editions do not advance at the same rate as his other works, in particular the Confessions? About Confessions, there are many studies on manuscripts and editions. In this thesis, it will be necessary to reconstitute the textual history of the Dialogues by effectively using not only his correspondence and the four manuscripts of the Dialogues, but also the Memoirs and the correspondences of the contemporaries. The ambition is threefold : to clarify the history of writing, to put the manuscripts in order and to continue the examination until the first edition of Geneva by his friends

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Afsharijoo, Pooneh. "Looking for a new version of Gordon's identities : from algebraic geometry to combinatorics through partitions." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/AFSHARIJOO_Pooneh_2_complete_20190510.pdf.

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Abstract:

Une partition d’un nombre entier positif n est une suite décroissante des entiers positifs dont la somme est égal à n. Les entiers qui y apparaissent sont appelés les parties de la partition. Ma thèse est centrée sur l’étude des partitions des nombres entiers et les identités qui les relient. Plus précisément, il s’agit de montrer que le nombre de partitions ayant une propriété A est égal au nombre de partitions ayant une autre propriété B. Ce type d’identité joue un rôle important en théorie des nombres, en combinatoire, en théorie de représentations et en physique statistique. Une de ces identités est la suivante: Théorème. (La première identité de Rogers-Ramanujan) Le nombre de partitions d’un nombre naturel n dont les parties sont congruentes à 1 ou 4 modulo 5 est égal au nombre de partitions de n dont les parties ne sont ni égales ni consécutives. Dans ce travail, on étudie les identités entre les partitions en utilisant la relation entre les combinatoires des partitions et les combinatoires de l’algèbre graduée associée à un objet important de la géométrie algèbrique: l’espace des arcs. Étant donnés un corps k de caractéristique zéro et des polynômes f1,…,fm de k[x1,…, xn], l’espace des arcs associé correspond à l’idéal I de S:=k[x1j,…, xnj|j>-1], engendré par les coefficients de certains développements associés aux polynômes ci-dessus et aux variables xij. Si on prend xi,0 = 0 pour i=1,…,n, la série de Hilbert-Poincaré de l’algèbre graduée S\I est étroitement liée aux partitions des entiers satisfaisants des conditions qui dépendent de l’idéal I. Dans le cas où f(x) = x^r de k[x], l’idéal I de k[x1, x2, … ] est un idéal différentiel pour la dérivation D(xi) = xi+1, dans le sens que DI est inclus dans I. En effet, dans ce cas I est engendré par x1^r et tous ses dérivés itérées. nous montrons que pour r = 2 le calcul de la base de Gröbner de l’ideal I par rapport à l’ordre lexicographique pondéré est lié à une identité faisant intervenir les partitions qui apparaissent dans la première identité de Rogers-Ramanujan. Nous prouvons ensuite qu’une base de Gröbner de cet idéal n’est pas différentiellement finie, au contraire du cas de l’ordre lexicographique inverse pondéré. Nous donnons une preuve de ce point de vue des identités de Gordon qui forment une famille importante d’identités reliant les partitions. En utilisant des idéaux différentiels et des méthodes venant de l’espace des arcs, nous énonçons une conjecture qui pourrait ajouter un nouveau membre aux identités de Gordon. Nous l’avons déjà démontré pour un cas particulier. À la fin, nous donnons une preuve simple et directe d’un théorème de Nguyen Duc Tam sur la base de Gröbner de l’idéal différentiel [x1y1]; Nous obtenons ensuite des identités entres les partitions avec 2 couleurs
A partition of a positive integer n is a decreasing sequence of positive integers such that their sum is equal to n. The integers which appear in this sequence are called the parts of this partition. My thesis studies the partitions of integers and the identities between them. A partition identity is an equality between the number of partitions of an integer n satisfying a certain condition A and the number of partitions of n satisfying another condition B. They play an important role in many areas: number theory, combinatorics, Lie theory, particle physics and statistical mechanics. One of these identities is as follows: Theorem. (The first Rogers-Ramanujan identity) The number of partitions of a positive integer n with no equal or consecutive parts is equal to the number of partitions of n into parts 1 or 4(mod.5). In this work, we study partition identities using the relation between the combinatorics of partitions and the combinatorics of graded algebras associated to an important object of algebraic geometry: arc spaces. Given a field k of characteristic zero and polynomials f1,…,fm in k[x1,…, xn], the associated arc space is the space corresponds to the ideal I of S:=k[x1j,…, xnj|j>-1], generated by the coefficients of some developments associated to the above polynomials and the variables xij. For focussed arcs, which is when we take xi0 = 0 for i=1,…,n, the Hilbert-Poincaré series of the graded algebra S\I is closely related to partitions of integers satisfying conditions depending on I. In the case where f(x) = x^r in k[x], the ideal I of k[x1, x2,… ] is a differential ideal for the derivation D(xi) = xi+1, in the sens that DI is included in I. In fact it is generated by x1^r and all its iterated derivatives. We show that when r = 2 the computation of a Gröbner basis of I with respect to the weighted lexicographical monomial order is related with an identity involving the partitions that appear in the first Rogers-Ramanujan identity. We then prove that a Gröbner basis of this ideal is not differentially finite in contrary with the case of the weighted reverse lexicographical order. We give a prove from this point of view of Gordon’s identities which is a family of important partitions identities. Using differential ideals we state a conjecture which could add a new member to Gordon’s identities. we prove then this conjecture for a special case. At the end, we give a simple and direct proof of a theorem of Nguyen Duc Tam about the Gröbner basis of the differential ideal [x1y1]; we then obtain identities involving partitions with 2 colors

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Almayrac, Etienne. "Rôle de l’organisation des chromosomes et de yH2A dans la mobilité globale de la chromatine après un dommage à l’ADN." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/ALMAYRAC_Etienne_2_complete_20190513.pdf.

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Abstract:

L’organisation non-aléatoire et la mobilité des chromosomes dans le noyau des cellules eucaryotes peuvent influencer plusieurs fonctions liées au métabolisme de l’ADN, y compris la stabilité du génome. Les cassures double-brin sont les dommages à l’ADN les plus dangereux pour la cellule. Différentes études sur la mobilité de la chromatine chez la levure après dommage à l’ADN ont montré une augmentation de la mobilité à la fois au niveau du locus endommagé mais aussi au niveau du génome non endommagée. Durant ma thèse, j’ai participé dans un premier temps à une étude qui décrit les mécanismes qui entraînent une augmentation globale de la mobilité après induction de multiples DSBs par traitement à la zéocine. Cette étude a permis de proposer l’hypothèse d’une rigidification globale de la chromatine, liée à la phosphorylation de l’histone H2A (yH2A), comme origine de l’augmentation globale de la mobilité après dommages. Dans un second temps, je me suis intéressé à la mobilité globale de la chromatine après une cassure double-brin unique, aux causes possibles de l’augmentation de la mobilité et à son importance lors de la réparation par recombinaison homologue (HR). Pour cela, j’ai construit un système THRIV (« Tracking Homologous recombination in vivo ») qui m’a permis de contrôler l’induction d’une DSB ciblée et de discriminer individuellement les cellules ayant réparé par HR au cours du temps. De plus, j’ai suivi par vidéomicroscopie la mobilité d’un locus sur un chromosome non-endommagé et mesuré ainsi les modifications de la mobilité globale de la chromatine après dommage. Ainsi, il a été démontré 1) qu’une unique DSB ciblée peut entraîner une augmentation de la mobilité d’un locus en trans lorsqu'elle a lieu à proximité d'un centromère 2) que la position spatiale d’une séquence donneuse, détermine probablement également l’augmentation de la mobilité globale de la chromatine après une DSB 3) que l’augmentation de la mobilité après DSB dépend de la phosphorylation de l’histone H2A (yH2A), mais pas du médiateur Rad9, contrairement à un contexte de multiples DSBs. Enfin, mes premiers résultats tendent à infirmer l’importance de l’augmentation globale de la mobilité sur l’efficacité de la recombinaison homologue. Ces travaux ont permis de renforcer l’hypothèse de yH2A comme cause principale et première de l’augmentation globale de la mobilité de la chromatine après dommage
The non-random organization and mobility of chromosomes in the nucleus of eukaryotic cells can influence DNA metabolisme and genome stability. Double-strand breaks are the most dangerous damages to the cell. Different studies of chromatin mobility after DNAdamage have been shown to increase mobility of the damaged locus, but also of undamaged genome region. During my thesis, I first participated in a study describing the mechanisms responsible for the increase of global chromatin mobility after multiple DSBs with zeocin. Results of this study made it possible to propose the hypothesis of a global chromatin stiffening, by phosphorylation of histone H2A (yH2A), as the main cause of the increase in global mobility after damage. In a second time, I was interested in global chromatin mobility after a single double-strand break, the possible causes of an increase of global mobility and its function during repair by homologous recombination (HR). For this, I designed a THRIV system (Tracking Homologous Recombination In Vivo) that allowed controling the induction of a targeted DSB and to discriminate individually the cells that repaired by HR over time. In addition, using time-lapse microscopy, I followed the mobility of a locus on an undamaged chromosome and thus measured changes in global chromatin mobility after damage. Thus, it has been demonstrated that 1) a single targeted DSB results in an increase in the mobility of a locus in trans when close to a centromere 2) the spatial position of a donor sequence, determine probably also the increase of global chromatin mobility after DSBand 3) the increase in mobility after DSB depends on the phosphorylation of histone H2A(yH2A), but not on the mediator Rad9, unlike in a context of multiple DSBs. Finally, my first results tend to invalidate the importance of the global increase of mobility on HR efficiency. This work reinforces the hypothesis of yH2A as the main and first cause of increase in global chromatin mobility after damage

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Bonamy, Clément. "Signalisation cellulaire et peptides antimicrobiens : rôle de la voie EGFR dans la régulation de la B-défensine 1 humaine." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/BONAMY_Clement_2_complete_20181005.pdf.

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Abstract:

La ß-défensine 1 humaine (HBD1) est un peptide antimicrobien codé par le gène DEFB1 et exprimé de manière constitutive par les cellules épithéliales aux interfaces entre le milieu extérieur et l’organisme. De par ses activités antimicrobiennes et facteurs suppresseurs de tumeur, HBD1 joue un rôle central dans le maintien de l’homéostasie et la protection de l’épithélium dans le côlon. Cependant, peu de travaux ont porté sur l’étude de sa régulation génétique. Contrairement aux autres défensines, l’expression d’HBD1 est altérée au cours de l’oncogenèse dans le côlon, comme observé dans d’autres types de cancers. Nous avons montré que la transcription du gène DEFB1 est régulée par l’axe EGFR/MEK/ERK/MYC et que MYC en complexe avec son partenaire MIZ1 réprime la transcription de DEFB1. Ces travaux montrent que la transcription de ce gène est dépendante de voies de signalisation oncogéniques et permettent de décoder le rôle de la voie de signalisation EGFR/MEK/ERK/MYC dans la répression de l’expression d’HBD1 pouvant expliquer la diminution de l’expression d’HBD1 observée dans les cancers colorectaux. Ils permettent également d’ouvrir des pistes de réflexions sur l’intérêt thérapeutique de la régulation d’HBD1 dans le traitement des cancers
The human ß-defensin-1 (HBD1) is an antimicrobial peptide constitutively expressed by epithelial cells at mucosal surfaces. In addition to its microbicidal properties, the loss of HBD1 expression in several cancers suggests that it may also have an anti-tumor activity. Here, we investigated the link between HBD1 expression and cancer signaling pathways in human colon cancer and primary cells. Using available datasets from patient cohorts, we found that HBD1 expression is decreased in colorectal cancer. We demonstrated that inhibiting the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) increased HBD1 transcription, whereas activating EGFR repressed HBD1 transcription, through the MEK1/2-ERK1/2 pathway that ultimately regulates MYC. We finally present evidence supporting the direct role of MYC, together with the MIZ1 coregulator, in HBD1 regulation. Our work uncovers the role and deciphers the function of the EGFR-ERK-MYC axis as a repressor of HBD1 transcription and contributes to the understanding of HBD1 suppression observed in colorectal cancer. This work opens also the reflection about the therapeutic interest of HBD1 regulation in cancer treatment

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Fahy, Lucine. "Etude des conséquences d’un environnement hypoxique sur le développement et la chimiorésistance des leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T)." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/FAHY_Lucine_2_complete_20190627.pdf.

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Abstract:

La leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération exacerbée de précurseurs lymphocytaires T incapables d’achever leur maturation. Le traitement des LAL-T est efficace dans 90% des cas chez l’enfant. Cependant, les enfants présentant une rechute ont un pronostic très défavorable. La résistance à la chimiothérapie constitue donc un défi thérapeutique majeur dans le traitement des LAL-T ; résistance qui peut être au moins en partie liée aux interactions entre les cellules leucémiques et le microenvironnement qui favorisent la survie des cellules leucémiques. La moelle osseuse, site crucial de maintien et de propagation de la leucémie, est hypoxique avec des taux d’oxygène variant de 0.1% à 5%. Sachant que les cancers solides hypoxiques sont plus résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie, le but de mon projet a été de déterminer les effets d’un environnement hypoxique sur le développement et la chimiorésistance des LAL-T et de comprendre les mécanismes à l’origine des effets observés.Méthodes : Des LAL-T murines et de patients ont été cultivées en hypoxie (3.5% et 1% d’O2) et en normoxie (21% d’O2). Croissance, apoptose, cycle cellulaire, métabolisme et chimiorésistance ont été mesurés ainsi que développement leucémique in vivo en souris immunodéficientes afin de déterminer l’impact de faibles taux d’oxygène sur les LAL-T.Résultats : Les résultats ont montré que l’hypoxie inhibe la croissance des LAL-T en inhibant la progression dans le cycle cellulaire et le métabolisme, les rendant moins sensibles aux traitements chimiothérapeutiques et préservant leur capacité à induire la leucémie in vivo. La perte d’expression de HIF1α par knockdown (KD) a modifié les effets de l’hypoxie observés sur les LAL-T et a restauré leur chimiosensibilité. De manière intéressante, l’activation de la voie mTOR est diminuée dans les LAL-T en hypoxie et le KD de HIF1α en hypoxie a restauré son activation. De plus, l’inhibition de mTOR dans les cellules HIF1α KD a amélioré leur chimiorésistance, montrant une relation fonctionnelle entre ces deux voies.Conclusion : Ce travail a montré que des niches hypoxiques peuvent jouer un rôle protecteur pendant le traitement chimiothérapeutique des LAL-T à travers HIF1α et mTOR. L’inhibition de HIF1α et/ou l’activation de mTOR pourraient améliorer la chimiosensibilité des LAL-T en hypoxie
Background: T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a malignant hematological disorder characterized by an increased proliferation of T lymphocyte precursors that are unable to complete their maturation. Treatments are effective in 90% of children T-ALL cases. However, children with relapse have a very poor prognosis. Resistance to chemotherapy is thus a major therapeutic challenge in the treatment of T-ALL that can be driven by interactions between leukemic cells and the microenvironment. Bone marrow microenvironment, a crucial site of propagation and maintenance of leukemia, is hypoxic with oxygen levels varying from 0.1 to 5%. As hypoxic solid tumors are more resistant to radiotherapy and chemotherapy, the aims of the study were to investigate to which extent oxygen levels impact on leukemia development and chemoresistance and to characterize the implicated molecular mechanisms. Methods: Mouse models and patients derived samples of T-ALL were cultured in low (1% and 3.5%) and high (21%) oxygen levels. Growth, apoptosis, cell cycle, metabolism and chemoresistance were measured as well as in vivo leukemia propagation using immune deficient mice as ways to define the impact of oxygen levels on T-ALL.Results: Results show that hypoxia inhibits the growth of T-ALL by slowing down cell cycle progression and decreasing metabolism, making them less sensitive to anti-leukemic drugs and preserving their ability to initiate leukemia in vivo after treatment. Knocking down (KD) HIF1α counteracted the effects observed in hypoxic T-ALL and restored their chemosensitivity. Interestingly activation of mTOR was diminished in hypoxic leukemic cells and HIF-1α KD restored mTOR activation in these low O2 conditions. Moreover, inhibiting mTOR in HIF1aKD T-ALL enhanced their chemoresistance, indicating a functional relationship between these two pathways.Conclusion: This work shows that hypoxic niches can play a protective role during the treatment of T-ALL through a HIF1α/mTOR molecular loop. Inhibition of HIF1α and/or activation of the mTOR pathway may help suppress the chemoresistance of T-ALL in hypoxic niches

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Abs, Elsa. "Eco-evolutionary modeling of soil microbial decomposition in a warming climate." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/ABS_Elsa_2_complete_20190108.pdf.

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Abstract:

L'une des principales sources d'incertitude des projections climatiques globales tient à l’activité microbienne des sols : dans quelle mesure le réchauffement de la planète entraînera-t-il une augmentation des concentrations de CO2 dans l'atmosphère du fait d’une décomposition accrue de la matière organique par les communautés microbiennes des sols ? Mieux évaluer, voire réduire, cette incertitude requiert le développement de modèles mathématiques mécanistes reliant la décomposition à la dynamique des communautés microbiennes et l’intégration de ces modèles dans les simulations globales. Les modèles mathématiques de décomposition de la matière organique du sol représentent explicitement le compartiment microbien et sont donc à même de mettre en relation biomasse microbienne, production d’enzymes de dégradation de la matière organique, stocks de carbone du sol. Formulés dans le contexte du changement climatique, ces modèles se sont concentrés sur les mécanismes physiologiques et écologiques des réponses microbiennes à l’augmentation de la température, ignorant les effets possibles de l'adaptation évolutive. Ma thèse vise à combler cette lacune, en évaluant l'hypothèse selon laquelle l'adaptation évolutive microbienne au réchauffement peut avoir un impact significatif sur le cycle global du carbone. Après avoir passé en revue des modèles de décomposition microbienne mécanistes et non évolutifs, je construis un modèle stochastique spatialement explicite et éco-évolutif, basé sur des processus microscopiques des cellules et des molécules extracellulaires. J'utilise une approximation du modèle (spatialement implicite, déterministe) pour étudier la réponse éco-évolutive au réchauffement d'un système microbe-enzyme du sol, dans trois scénarios possibles d’influence de la température sur l'activité microbienne. En l'absence d'évolution microbienne, le réchauffement entraîne une perte de carbone dans le sol (une accélération du changement climatique) dans tous les scénarios. L'adaptation évolutive microbienne aggrave généralement la perte de carbone du sol dans les écosystèmes froids et peut aggraver, amortir ou même inverser la perte de carbone (et donc augmenter la séquestration du carbone) dans les écosystèmes chauds. En contraignant le modèle avec les observations de cinq biomes distincts je montre que l'aggravation évolutive de la perte de carbone du sol est l’issue la plus probable. Enfin, en intégrant mon modèle éco-évolutif dans une projection globale des stocks de carbone du sol à l'échelle de la Terre, je confirme la prévision d'une aggravation mondiale significative de la perte de carbone dans le sol due à l'évolution microbienne. Les sols dormants, dans lesquels l'activité microbienne est très faible, jouent un rôle particulier dans la dynamique éco-évolutive à long terme du carbone du sol global, car dans ces régions, l'effet négatif de l'évolution sur les stocks de carbone du sol ne se manifesterait pas avant la sortie de la dormance microbienne et pourrait de fait s’en trouvé différé de plusieurs décennies. En conclusion, mes travaux constituent un premier pas vers des modèles de prédiction de la dynamique éco-évolutive du cycle du carbone. Ils ouvrent la voie à un programme de recherche qui testerait de manière empirique les prédictions des modèles sur le rôle des mécanismes évolutifs dans différents types d’écosystèmes terrestres, en exploitant les archives de plus en plus riches de données métagénomiques des sols pour quantifier les variations des fonctions métaboliques microbiennes et leurs réponses à la sélection
One major source of uncertainty in global climate predictions is the extent to which global warming will increase atmospheric CO2 concentrations through enhanced microbial decomposition of soil organic matter. There is therefore a critical need for models that mechanistically link decomposition to the dynamics of microbial communities, and integration of these mechanistic models in global projection models of the Earth system. Mathematical models of soil microbial decomposition models have recently been introduced to predict soil C stocks and heterotrophic soil respiration, especially in the context of climate change. Thus far, models focused on physiological and ecological mechanisms of microbial responses, leaving the role of evolutionary adaptation poorly understood. My thesis addresses this gap and evaluates the hypothesis that microbial evolutionary adaptation to warming can have a significant impact on the global carbon cycle. After reviewing mechanistic, non- evolutionary microbial models of decomposition, I construct an eco-evolutionary spatially explicit, stochastic model, scaling up from microscopic processes acting at the level of cells and extracellular molecules. I use an approximated version of the model (spatially implicit, deterministic) to investigate the eco-evolutionary response of a soil microbe-enzyme system to warming, under three possible scenarios for the influence of temperature on microbial activity. In the absence of microbial evolution, warming results in soil carbon loss to the atmosphere (an amplification of climate change) in all scenarios. Microbial evolutionary adaptation generally aggravates soil carbon loss in cold ecosystems, and may aggravate, buffer or even reverse carbon loss in warm ecosystems. Constraining the model with observations from five contrasting biomes reveals evolutionary aggravation of soil carbon loss to be the most likely outcome. Earth-scale projections of carbon stocks that integrate my eco-evolutionary model support the prediction of a significant global aggravation of soil C loss due to microbial evolution. Dormant soils, in which microbial activity is very low, play a special role in the long-term eco-evolutionary dynamics of global soil carbon, since in these regions, the negative effect of evolution on soil carbon stocks may not kick in until the microbial community shifts from dormant to active, and may thus be delayed by decades. Overall, my work is a first step toward predictive modeling of eco- evolutionary dynamics of carbon cycling; it also lays the ground for a broad future research program that will empirically test model predictions about the role of evolutionary mechanisms in different systems across the globe, by leveraging the growing global archive of soil metagenomics data to quantify variations in microbial metabolic functions and their response to selection. Mots clés en français (10 max) : changement climatique, cycle du carbone, décomposition, projections globales, évolution microbienne, dynamiques adaptatives, rétroaction sol-climat, évolution de la coopération, modèles individu-centrés.Mots clés en anglais : climate change, carbon cycle, decomposition, global predictions, microbial evolution, adaptive dynamics, soil-climate feedbacks, evolution of cooperation, individual-based models

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Wei, Xiaoli. "Control of McKean-Vlasov systems and applications." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/WEI_Xiaoli_2_complete_20181127.pdf.

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Abstract:

Cette thèse étudie le contrôle optimal de la dynamique de type McKean-Vlasov et ses applications en mathématiques financières. La thèse contient deux parties. Dans la première partie, nous développons la méthode de la programmation dynamique pour résoudre les problèmes de contrôle stochastique de type McKean-Vlasov. En utilisant les contrôles admissibles appropriés, nous pouvons reformuler la fonction valeur en fonction de la loi (resp. la loi conditionnelle) du processus comme seule variable d’état et obtenir la propriété du flot de la loi (resp. la loi conditionnelle) du processus, qui permettent d’obtenir en toute généralité le principe de la programmation dynamique. Ensuite nous obtenons l’équation de Bellman correspondante, en s’appuyant sur la notion de différentiabilité par rapport aux mesures de probabilité introduite par P.L. Lions [Lio12] et la formule d’Itô pour le flot de probabilité. Enfin nous montrons la propriété de viscosité et l’unicité de la fonction valeur de l’équation de Bellman. Dans le premier chapitre, nous résumons quelques résultats utiles du calcul différentiel et de l’analyse stochastique sur l’espace de Wasserstein. Dans le deuxième chapitre, nous considérons le contrôle optimal stochastique de système à champ moyen non linéaire en temps discret. Le troisième chapitre étudie le problème de contrôle optimal stochastique d’EDS de type McKean-Vlasov sans bruit commun en temps continu où les coefficients peuvent dépendre de la loi joint de l’état et du contrôle, et enfin dans le dernier chapitre de cette partie nous nous intéressons au contrôle optimal de la dynamique stochastique de type McKean-Vlasov en présence de bruit commun en temps continu. Dans la deuxième partie, nous proposons un modèle d’allocation de portefeuille robuste permettant l’incertitude sur la rentabilité espérée et la matrice de corrélation des actifs multiples, dans un cadre de moyenne-variance en temps continu. Ce problème est formulé comme un jeu différentiel à champ moyen. Nous montrons ensuite un principe de séparation pour le problème associé. Nos résultats explicites permettent de justifier quantitativement la sous-diversification, comme le montrent les études empiriques
This thesis deals with the study of optimal control of McKean-Vlasov dynamics and its applications in mathematical finance. This thesis contains two parts. In the first part, we develop the dynamic programming (DP) method for solving McKean-Vlasov control problem. Using suitable admissible controls, we propose to reformulate the value function of the problem with the law (resp. conditional law) of the controlled state process as sole state variable and get the flow property of the law (resp. conditional law) of the process, which allow us to derive in its general form the Bellman programming principle. Then by relying on the notion of differentiability with respect to probability measures introduced by P.L. Lions [Lio12], and Itô’s formula along measure-valued processes, we obtain the corresponding Bellman equation. At last we show the viscosity property and uniqueness of the value function to the Bellman equation. In the first chapter, we summarize some useful results of differential calculus and stochastic analysis on the Wasserstein space. In the second chapter, we consider the optimal control of nonlinear stochastic dynamical systems in discrete time of McKean-Vlasov type. The third chapter focuses on the stochastic optimal control problem of McKean-Vlasov SDEs without common noise in continuous time where the coefficients may depend upon the joint law of the state and control. In the last chapter, we are interested in the optimal control of stochastic McKean-Vlasov dynamics in the presence of common noise in continuous time.In the second part, we propose a robust portfolio selection model, which takes into account ambiguity about both expected rate of return and correlation matrix of multiply assets, in a continuous-time mean-variance setting. This problem is formulated as a mean-field type differential game. Then we derive a separation principle for the associated problem. Our explicit results provide an explanation to under-diversification, as documented in empirical studies

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Maltese, Giorgio. "Generation and manipulation of high-dimensional photonics states with AlGaAs chips." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/MALTESE_Giorgio_2_complete_20190915.pdf.

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Abstract:

Cette thèse est consacrée au développement de nouveaux dispositifs semi-conducteurs intégrés et de méthodes pour la génération et la manipulation d'états lumineux de haute dimension. Nous présentons l'étude d'un guide d'onde AlGaAs utilisant un processus de conversion paramétrique spontanée de type II en régime de pompage monochromatique, s’intéressant en particulier à l'amplitude spectrale jointe de l'état émis. La source fonctionne à température ambiante, émet des paires de photons dans le domaine des télécommunications et est compatible avec l'injection électrique. La génération d'états biphotoniques à large bande est démontrée expérimentalement par la reconstruction de l'intensité spectrale jointe et par une expérience de Hong-Ou-Mandel indiquant que les photons signal et complémentaire sont émis sur une large bande spectrale (170 nm) et avec un haut degré d'indiscernabilité (V=0,86). De plus, nous montrons que l'effet de cavité dû à la réflectivité des facettes des guides d'onde conduit à la production de peignes de fréquence à deux photons. Cette plateforme est utilisée pour démontrer une méthode originale de génération et de contrôle de la symétrie des états peignes exploitant les effets de cavité et un retard imposé entre les deux photons de chaque paire. Plus spécifiquement, nous montrons qu'un réglage fin de la fréquence de la pompe permet de générer des états peignes résonnants et anti-résonants permettant de manipuler la symétrie de la fonction d'onde. La méthode peut être adaptée et appliquée à une grande variété de systèmes, massifs ou intégrés, augmentant ainsi leur flexibilité et la richesse des états générés en vue de la mise en œuvre de nouveaux protocoles d'information quantique. En outre, nous démontrons la réalisation d'un guide d'onde AlGaAs pour la génération de faisceaux lumineux portant un moment angulaire de spin et présentons la conception d'un dispositif pour la génération d'un faisceau lumineux portant un moment orbital angulaire de premier ordre
This thesis is devoted to the development of novel integrated semiconductor devices and methods for the generation and manipulation of high-dimensional states of light. We report on the study of an AlGaAs waveguide implementing type-II spontaneous parametric down conversion process in a monochromatic pump regime, with a focus on the joint spectral amplitude of the emitted biphoton state. The source works at room temperature, emits photon pairs in the telecom range and is compliant with electrical injection. The generation of broadband biphoton states is experimentally demonstrated via the reconstruction of the joint spectral intensity and via a Hong-Ou-Mandel experiment indicating that signal and idler photons are emitted over a large bandwidth (170nm) and with a high degree of indistinguishability (V=0.86). Moreover, we show that the cavity effect due to waveguide facets reflectivity leads to the production of biphoton frequency-comb states. This platform is used to demonstrate an original method to generate and control the symmetry of biphoton frequency combs exploiting cavity effects and a delay between the two photons of each pair. More specifically, we show that a fine tuning of the pump frequency enables the generation of resonant and anti-resonant comb states allowing to manipulate the wavefunction symmetry. The method can be adapted and applied to a large variety of systems, either bulk or integrated, thus increasing their flexibility and the richness of the generated states in view of implementation of new quantum information protocols.In addition, we demonstrate the realization of an AlGaAs ridge waveguide for the generation of light beams with tailored phase and polarization distributions, carrying spin angular momentum, and present the design of a device for the generation of a twisted light beam, carrying first order orbital angular momentum

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Maruani, Anna. "Exploration de l'hétérogénéité phénotypique des Troubles du Spectre Autistique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/MARUANI_Anna_2_va_20181123.pdf.

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Abstract:

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont définis par des déficits persistants dans la communication sociale et l'interaction sociale ainsi que par l’aspect restreint et répétitif des comportements et des intérêts. Cette entité recouvre des situations cliniques très hétérogènes, tant par le spectre de sévérité des symptômes que par la variété des comorbidités et des signes associés. Si l’étiologie génétique semble prépondérante, les mécanismes impliqués sont complexes et hétérogènes. Une stratégie possible pour décomposer cette hétérogénéité consiste à s’appuyer sur l’étude des relations phénotype-génotype et de façon plus large sur l’étude de sous-groupes phénotypiques comme les particularités sensorielles, les comorbidités ou les particularités neuro-anatomiques, afin de définir des catégories plus homogènes. L’objectif de la thèse a été d’explorer de façon multimodale l’hétérogénéité de ces troubles. La première partie de ma thèse a porté sur l’exploration des relations phénotype-génotype. La première étude a porté sur l’exploration du syndrome de Jacobsen (JS, délétion en 11q24.2-25) caractérisé par une déficience intellectuelle (DI) et un risque plus élevé de TSA. Dans cette région critique 11q24.2-25, nous avons supposé que l’haplo-insuffisance de la Neurotrimine (NTM) (molécule d'adhésion cellulaire neuronale) pourrait augmenter le risque de TSA et pourrait affecter les volumes des structures du cerveau. Si au final, NTM n’a pu être incriminé comme gène de susceptibilité pour les TSA, les explorations ont fourni de nouvelles informations sur l'impact de la délétion 11q24.2-25 sur l'anatomie du cerveau. En effet, en utilisant la segmentation automatique nous avons exploré la macrocéphalie chez un patient porteur d’une grande délétion de novo touchant NTM et présentant un phénotype clinique de JS : nous avons observé, chez ce patient, un volume accru de structures sous-corticales mais une diminution de la matière grise occipitale. La deuxième étude a porté sur les gènes CNTN5 et CNTN6 qui codent des molécules d'adhésion cellulaire neuronale des voies neuronales sensori-motrices. Les investigations cliniques des patients porteurs de variants délétères de CNTN5 et/ou CNTN6 ont montré que ces patients étaient hypersensibles aux sons et que leurs potentiels évoqués auditifs (PEAs) montraient des changements dans les temps de latence. Ces résultats apportent une nouvelle lumière sur les gènes en lien avec les particularités sensorielles dans les TSA. Je présenterai enfin les résultats préliminaires d’une troisième étude, de liaison, chez une famille multiplexe avec TSA et synesthésie. Dans, la deuxième partie de la thèse j’exposerai une étude exploratoire dans laquelle nous avons émis l'hypothèse que les concentrations plasmatiques abaissées de mélatonine observées chez nos patients TSA (vs contrôles et apparentés) pourraient être liées à une diminution du volume de la glande pinéale (VGP). Les VGP ont été mesurés avec une méthode de mesure volumétrique à base de voxel à partir de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Pour mieux comprendre la relation entre le VGP et les taux de mélatonine plasmatique dans notre population, nous avons généré un modèle normatif. Le déficit en mélatonine semblait plus lié au statut du sujet vis à vis du TSA qu’au VGP. Cette étude nous a conduit à faire l’hypothèse que les variations de la mélatonine dans les TSA pourraient être principalement causées par la dérégulation de la voie de la mélatonine. En conclusion, l’ensemble de ces travaux montre l’importance d’une approche multimodale pour la compréhension des TSA pour ouvrir de nouvelles pistes en terme de stratégie thérapeutique
Autism Spectrum Disorder (ASD) are defined by persistent deficits in social communication and social interaction as well as by the restricted and repetitive nature of behaviors and interests. This entity covers very heterogeneous clinical situations, as much by the spectrum of severity of symptoms as by the variety of comorbidities and associated signs. If the genetic etiology seems preponderant, the mechanisms involved are complex and heterogeneous. One possible strategy to break down this heterogeneity is to rely on the study of phenotype-genotype relationships and more broadly on the study of phenotypic subgroups such as sensory peculiarities, co-morbidities or neuro-anatomical peculiarities, in order to to define more homogeneous categories. The aim of the thesis was to explore multi-modally the heterogeneity of these disorders.The first part of my thesis focused on the exploration of phenotype-genotype relationships. The first study focused on the exploration of Jacobsen syndrome (JS, 11q24.2-25 deletion) characterized by intellectual disability (ID) and a higher risk of ASD. In this critical region 11q24.2-25, we hypothesized that haploinsufficiency of neurotrimin (NTM) (neuronal cell adhesion molecule) may increase the risk of ASD and may affect volumes of brain structures. In the end, NTM could not be incriminated as a susceptibility gene for ASD, but the explorations provided new information on the impact of the 11q24.2-25 deletion on brain anatomy. Indeed, using automatic segmentation we explored macrocephaly in a patient with a large NTM deletion with NTM and a clinical phenotype of JS: we observed an increased volume of subcortical structures in this patient. But a decrease in the occipital gray matter. The second study focused on the CNTN5 and CNTN6 genes that encode neuronal cell adhesion molecules of the sensory-motor neural pathways. Clinical investigations of patients with deleterious variants of CNTN5 and / or CNTN6 showed that these patients were hypersensitive to sound and that their auditory evoked potentials (ABRs) showed changes in latency. These results shed new light on genes related to sensory peculiarities in ASDs. I will present the preliminary results of a third linkage study in a multiplexed family with TSA and synesthesia.In the second part of the thesis, I will expose an exploratory study in which we hypothesized that the lowered plasma concentrations of melatonin observed in our ASD patients (vs controls and related) could be related to a decrease in the volume of the pineal gland (PGV). The PGV were measured with a voxel-based volumetric measurement method from magnetic resonance imaging (MRI). To better understand the relationship between VGP and plasma melatonin levels in our population, we generated a normative model. The melatonin deficiency seemed more related to the subject's status with respect to ASD than to VGP. This study led us to hypothesize that melatonin variations in ASD may be mainly caused by deregulation of the melatonin pathway.In conclusion, all of this work shows the importance of a multimodal approach for understanding ASD to open new avenues in terms of therapeutic strategy

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Aden-Antoniów, Florent. "Etude des propriétés mécaniques et de la déformation transitoire dans les zones de subduction à partir de l'analyse de l'activité sismique, le cas du Chili." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/ADEN_Florent_2_complete_20190111_2.pdf.

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Abstract:

Les zones de subduction sont les endroits les plus sismiquement actifs du monde et sont également le siège de méga-tremblement de Terre comme celui qui frappa le Chili en 1960 d’une magnitude estimée à 9.5. Les dernières grandes ruptures ayant frappées le Chili ont permis de mettre en évidence des intéractions sismiques-asismiques complexes. Afin d’étudier ces interactions nous nous sommes penchés sur deux crises sismiques : l’essaim sismique d’Avril 2017 ; la phase préparatoire du séisme d’Iquique (M w 8.1) du 1er Avril 2014. L’essaim sismique qui pris place près de la ville de Valparaiso dans une région connue pour avoir eu l’expérience de très grands séismes par le passé en 1730 et en 1906 notamment. Dans le but d’étudier la dynamique de cet essaim nous avons construit un catalogue riche de plus de 2000 séisme composant la séquence. Une activité sismique intense commença deux jours avec le séisme principal de la séquence M w 6.9 et fut accompagné par un glissement progressif le long de l’interface que nous avons observé à la fois dans les données GPS mais également à l’aide de repeaters. Enfin, un séisme de magnitude 8,2, survenu le 1er avril 2014 près de la ville de Iquique, a rompu un tiers de la lacune sismique au nord du Chili. Cet séisme a été précédé d’une séquence d’essaims sismiques précurseurs qui semblent avoir été également accompagnés par des glissements stables de l’interface de subduction. A l’aide d’un catalogue de séisme plus complet, nous avons pu analyser finement la préparation du séisme d’Iquique. Nous mettons en évidence, à travers une approche statistique, l’apparition d’une quiescence sismique dans la région du choc principale. Nous lions cette quiescence à un glissement asismique profond potentiellement relié à la circulation de fluide sous pression le long de l’interface de subduction
The subduction zones are the most seismically active places in the world and are also the seat of megathrust-earthquakes such as the one that stroke Chile in 1960 with a magnitude estimated at 9.5. The last major ruptures in Chile have revealed complex seismic-aseismic interactions. In order to study these interactions, we investigated on at two seismic crises: the seismic swarm of April 2017; the preparatory phase of the Iquique earthquake (M w 8.1) from April 1 st , 2014. The seismic swarm took place near the city of Valparaiso in an area known to have experienced mega-earthquakes in the past: in 1730 and in 1906. In order to study the dynamics of this swarm we have built a rich catalog of more than 2000 earthquakes composing the sequence. An intense seismic activity began on April 22 nd , two days before the main earthquake of the sequence M w 6.9 and was accompanied by a gradual slip along the interface that we observed both in the GPS data and using repeating-earthquakes. Our analysis suggest that the swarm was driven by aseismic slip. The second study concerns an earthquake of mag-nitude 8.2 which occurred on April 1 st 2014 near the city of Iquique and broke one-third of the seismic gap in northern Chile. This earthquake was preceded by a sequence of precursor seismic swarms that appeared to have been accompanied by stable slip in the subduction interface as well. By building a more complete earthquake catalog, we were able to thoroughly analyze the preparation of the Iquique earthquake. We show, following a statistical approach, the occurrence of a large-scale seismic quiescence in the region of the mainshock. We link this quiescence to a downdip transient-slip potentially related to fluid channeling along the subduction interface

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Dissertations / Theses on the topic 'Pasis'

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