Academic literature on the topic 'NAD – antagonistes et inhibiteurs'
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Journal articles on the topic "NAD – antagonistes et inhibiteurs":
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Reyt, Vincent, and Jacques Buxeraud. "Hormones de croissance, agonistes, antagonistes et inhibiteurs." Actualités Pharmaceutiques 57, no. 574 (March 2018): 7–12. http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2017.12.008.
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Valade, Dominique. "Les avancées dans les traitements de crise et de fond de la maladie migraineuse." Biologie Aujourd'hui 213, no. 1-2 (2019): 59–64. http://dx.doi.org/10.1051/jbio/2019021.
Abstract:
Le traitement de la crise migraineuse repose actuellement sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les triptans, qui sont les deux seules classes pharmacologiques dont l’efficacité thérapeutique a été démontrée avec un haut niveau de preuve dans cette indication. Ces deux classes pharmacologiques ne couvrent cependant pas tous les besoins thérapeutiques des migraineux. Deux programmes de développement clinique méritent une attention particulière et concernent les antagonistes des récepteurs du CGRP et les agonistes du récepteur 5-HT1F de la sérotonine. L’approche prophylactique est un élément capital du traitement de la migraine épisodique qui concerne plus d’un tiers des migraineux. Actuellement, cette approche prophylactique est possible au travers de plusieurs traitements pharmacologiques ayant un bon niveau de preuve dans cette indication et appartenant à diverses classes pharmacologiques : bêta-bloquants (propranolol, métoprolol), antiépileptiques (divalproate de sodium, topiramate, gabapentine), inhibiteurs calciques (flunarizine), antidépresseurs tricycliques et antagonistes sérotoninergiques (pizotifène). L’approche prophylactique peut également faire appel en seconde intention à des molécules mises plus récemment sur le marché mais dont le niveau de preuve dans cette indication est plus faible : vérapamil, venlafaxine, lisinopril et candesartan. Enfin, il convient de ne pas oublier l’utilisation d’anciens traitements (oxétorone) toujours en usage dans certains pays (comme la France). Devant le manque de spécificité, de nouveaux médicaments émergent, les plus importants étant les anticorps monoclonaux antagonistes du Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), mais de nombreux autres sont en phase I ou II de recherche tels que les modulateurs de la fonction endothéliale, les antagonistes orexinergiques, l’ocytocine, les inhibiteurs non sélectifs des phosphodiestérases, les modulateurs des jonctions communicantes. Enfin, un futur plus lointain repose sur les neuropeptides hypothalamiques (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide, PACAP ; neuropeptide Y, NPY), les inhibiteurs de synthèse de l’oxyde nitrique (NO) et les canaux ioniques activés par l’acidité extracellulaire (ASIC, Acid-Sensing Ion Channels).
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A. EKOU. "AOD et fibrillation atriale." Les pathologies vasculaires (anciennement ANGEIOLOGIE) 71, no. 03 (September 1, 2019): 8. http://dx.doi.org/10.54695/mva.71.03.2228.
Abstract:
Les antagonistes de la vitamine K (AVK) ont été lespiliers du traitement anticoagulant depuis plus d’un demisiècle.Les AVK sont principalement utilisés pour la préventiondes Accidents Vasculaires Cérébraux et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale(FA). L’avènement des Anticoagulants Oraux Directs (AOD)avec quatre nouveaux agents - les inhibiteurs directs dufacteur Xa (apixaban, edoxaban et rivaroxaban) et l’inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) ont été approuvéspour cette indication.Compte-tenu des nombreuses limites des AVK, tellesque les interférences alimentaires, les interactions médicamenteuses et les préoccupations concernant les complications hémorragiques, l’attractivité des AOD est fondéeet de plus en plus reconnue
4
Bonnefoy, Nathalie, Daniel Olive, and Bernard Vanhove. "Les futures générations d’anticorps modulateurs des points de contrôle de la réponse immunitaire." médecine/sciences 35, no. 12 (December 2019): 966–74. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2019193.
Abstract:
Les points de contrôle du système immunitaire sont des systèmes moléculaires qui complètent les processus déclenchés par la reconnaissance antigénique en contrôlant l’inhibition ou l’activation des lymphocytes et des cellules myéloïdes, notamment celle des lymphocytes T régulateurs (Treg), permettant ainsi de combiner réponses immunes et maintien de la tolérance au soi. En cancérologie, l’inhibition de points de contrôle inhibiteurs vise à amplifier les réponses immunitaires existantes dirigées contre les tumeurs. Parmi ces points de contrôle inhibiteurs, dont des antagonistes sont en utilisation clinique, se trouvent CTLA-4 (cytolytic T-lymphocyte-associated antigen 4 ou CD152), PD-1 (programmed cell death 1, ou CD279), PD-L1 (programmed cell death-ligand 1, ou CD274), LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3, ou CD223), TIM3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), VISTA (V-domain Ig suppressor of T cell activation), ou B7/H3 (ou CD276). La stimulation de points de contrôle activateurs tels que les molécules de co-activation CD28, CD137 (aussi appelé 4-1BB), OX40 [aussi appelé tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4 (TNFRSF4)], GITR (Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related protein) ou CD40, est également testée en cancérologie, le plus souvent en combinaison avec un antagoniste de point de contrôle inhibiteur. Dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, des antagonistes de points de contrôle activateurs (CD28, CD40) et des agonistes de points de contrôle inhibiteurs (LAG-3) sont également à l’essai. Dans cette revue, nous mettons l’accent sur certains modulateurs de points de contrôle pour lesquels le mécanisme d’action a été particulièrement étudié. Cette description ne pouvant être exhaustive, nous avons regroupé dans le Tableau I l’ensemble des anticorps monoclonaux (AcM) ou protéines recombinantes en usage clinique à notre connaissance, modulant l’action d’un point de contrôle du système immunitaire.
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Boutouyrie, Pierre, and Stéphane Laurent. "Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes du récepteur AT1r de l'angiotensine II." EMC - Cardiologie 1, no. 1 (January 2006): 1–9. http://dx.doi.org/10.1016/s1166-4568(01)00043-2.
6
Fraser, G. "Les antagonistes NK3R, nouveaux inhibiteurs de l’axe gonadotrope : mise au point et développement thérapeutique dans l’espèce humaine." Annales d'Endocrinologie 77, no. 4 (September 2016): 245. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.035.
7
Boutouyrie, Pierre. "Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes calciques : une synergie d’action pour une meilleure prévention des événements cardiovasculaires." Therapies 64, no. 4 (July 2009): 241–48. http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2009047.
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Hamon, M. "Bases neurobiologiques des traitements de l’alcoolo-dépendance – Quelles perspectives ?" European Psychiatry 29, S3 (November 2014): 539. http://dx.doi.org/10.1016/j.eurpsy.2014.09.411.
Abstract:
Contrairement aux autres produits addictogènes qui agissent via des cibles spécifiques (récepteurs opiacés pour l’héroïne, récepteur cannabinoïde CB1 pour le cannabis, récepteurs nicotiniques pour le tabac, transporteurs des monoamines pour la cocaïne), l’alcool ne se fixe pas sur une cible en particulier, mais intervient à de multiples niveaux, enzymatiques, réceptoriels, etc., dans le cerveau. Certes, comme celle des autres produits addictogènes, la prise d’alcool entraîne une activation du système de récompense (reward system), et donc la libération de dopamine au niveau des projections de la voie méso-cortico-limbique, mais elle provoque aussi une facilitation de la neurotransmission GABAergique inhibitrice et, au contraire, une diminution de la neurotransmisision glutamatergique excitatrice, via des modulations allostériques des récepteurs impliqués (GABA A d’une part, NMDA d’autre part). La répétition de ces actions du fait de la prise répétée d’éthanol déclenche des processus adaptatifs de telle sorte que l’efficacité de la neurotransmission GABAergique diminue progressivement au profit d’une facilitation de la neurotransmission glutamatergique, conduisant à une hyperexcitabilité neuronale, caractéristique de l’alcoolo-dépendance. Si le dysfonctionnement cérébral qui en résulte est bien en cause dans le syndrôme de manque, dès lors son inversion par des agents facilitateurs du GABA ou inhibiteurs du glutamate pourrait ouvrir la voie à des traitements réellement efficaces de l’alcoolo-dépendance. De fait, le baclofène et le gamma-hydroxy-butyrate, en activant directement les récepteurs GABA B, voire des modulateurs allostériques positifs de ces récepteurs, ont d’ores et déjà fait la preuve de leur capacité à réduire l’alcoolo-dépendance [1]. Par ailleurs, des antagonistes des récepteurs NMDA et des modulateurs inhibiteurs de la neurotransmission glutamatergique (dont l’acamprosate) sont également efficaces [2]. Enfin, d’autres composés qui conduisent aussi à une diminution de l’hyperexcitabilité neuronale, mais en bloquant des canaux calciques voltage-dépendants comme la gabapentine et la prégabaline, pourraient renouveler l’arsenal pharmacologique du traitement de l’alcoolo-dépendance [3].
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Roskiewicz, France, Irina Andriamanana, Valérie Gras-Champel, Michel Andrejak, and Ziad A. Massy. "Angio-œdèmes iatrogènes: rôle des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (sartans)." Néphrologie & Thérapeutique 3, no. 3 (June 2007): 89–95. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2007.03.003.
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Tonnel, A. B., A. Tsicopoulos, and H. Hammad. "Les thérapeutiques du futur en allergologie. Cytokines recombinantes, anticytokines, antagonistes des récepteurs de cytokines et inhibiteurs des molécules costimulatrices." Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie Clinique 40, no. 3 (April 2000): 295–300. http://dx.doi.org/10.1016/s0335-7457(00)80041-6.
Dissertations / Theses on the topic "NAD – antagonistes et inhibiteurs":
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Hasan, Bou Issa Lama. "Étude des dépendances génomiques dans le myélome multiple surexprimant MYC." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILS011.
Abstract:
Le myélome multiple (MM), une hémopathie maligne qui représente environ 13% des cancers hématologiques, est caractérisée par la prolifération de plasma cells tumoraux au niveau de la moelle osseuse. Le MM évolue à partir de stades précurseurs, à savoir la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et le myélome multiple asymptomatique (SMM), vers la forme symptomatique, le MM. C’est une hémopathie maligne incurable dont l’hétérogénéité et l’évolution clonale permettent l’échappement aux traitements et la progression de la maladie. Les altérations de MYC ont un rôle essentiel dans cette progression. Cependant, MYC n'est pas ciblable thérapeutiquement en raison de sa localisation nucléaire et de la courte demi-vie de la protéine.Pour surmonter cela, nous avons fait l’hypothèse que l’avantage prolifératif induit par la surexpression de MYC crée des dépendances des cellules tumorales vis-à-vis d’autres voies de signalisation qui deviennent indispensables à la survie de ces cellules. Pour tester cette hypothèse, nous avons appliqué une nouvelle méthodologie utilisant la carte de dépendance (Achilles) et effectué un screening de 2000 petites molécules afin d'identifier les vulnérabilités génomiques induites par MYC. Si elles sont identifiées, ces vulnérabilités offrent une possibilité de traitement ciblé des cancers ayant une surexpression de MYC. Nos analyses démontrent la dépendance des lignées cellulaires surexprimant MYC pour le métabolisme de la glutamine, spécifiquement les gène GLS1 (glutaminase). Nous avons validé et délimité fonctionnellement cette dépendance in vitro à partir des différentes approches.Par l’analyse de notre criblage de 1869 composés chimiques, nous avons observé que les inhibiteurs de la synthèse de NAD avaient un effet préférentiel sur la prolifération des cellules surexprimant MYC. Considérant que les rôles métaboliques du glutamine sont liés à ceux du NAD, nous avons ensuite exploré un effet synergique potentiel entre les inhibiteurs du GLS1 et du NAMPT. Nous avons démontré l'efficacité de cette nouvelle combinaison synergique pour cibler les cellules MM surexprimant MYC in vitro et in vivo.Ces résultats établissent une base méthodologique solide utilisable pour développer de nouvelles approches thérapeutiques afin de répondre à des besoins thérapeutiques non satisfaits pour cibler le MYC dans le MMMultiple myeloma (MM) is a hematological malignancy that accounts for around 13% of hematological cancers and is characterized by the uncontrolled proliferation of malignant plasma cells in the bone marrow. MM progresses from precursor stages, known as monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM), to the symptomatic form, MM. It is an incurable malignancy in which heterogeneity and clonal evolution allow treatment escape and disease progression. MYC alterations play an essential role in this progression. However, MYC is not therapeutically targetable due to its nuclear localization and the protein's short half-life.To overcome this, we hypothesized that the proliferative advantage induced by MYC overexpression creates genomic dependencies on other signalling pathways that become essential for cell survival. To test this hypothesis, we applied a novel approach by leveraging large-scale loss of function screen (Achilles) and 1869 small molecules screen to identify MYC-induced genomic vulnerabilities. When identified, these vulnerabilities offer an opportunity to selectively target cancer cells harbouring this overexpression and spare normal cells.Our analyses demonstrate the dependence of MYC overexpressing cells on glutamine metabolism, in particular on the GLS1 (glutaminase). We validated and functionally delineated this dependence in vitro using different approaches.Our small molecule screen highlighted that NAD synthesis inhibitors had a preferential effect on the proliferation of MYC overexpressing cells. Considering that glutamine and NAD have closely interlinked metabolic networks, we investigated the possibility of a potential synergistic effect between GLS1 and NAMPT inhibitors. We demonstrated the effectiveness of this new synergistic combination to target MYC-driven MM cells in vitro and in vivo.These results establish a solid methodological basis that can be used to develop new therapeutic approaches to address unmet therapeutic needs to target MYC in MM
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Guilini, Pauline. "Synthèse de nouveaux inhibiteurs des fonctions plaquettaires, antagonistes des récepteurs P2Y1 et P2Y12." Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6189.
Abstract:
Les maladies ischémiques, causées principalement par des thromboses artérielles, sont la première cause de mortalité dans les pays développés. Les antiagrégants plaquettaires sont des médicaments destinés à empêcher la formation des thromboses artérielles. Une stratégie thérapeutique consiste à inhiber les récepteurs responsables de l’activation des plaquettes : le récepteur P2Y12 et le récepteur P2Y1. Pour obtenir une réponse optimale d'agrégation des plaquettes, l'activation synergique des deux récepteurs P2Y1 et P2Y12 a été démontrée. Le travail décrit dans ce mémoire concerne la synthèse de ligands bivalents, c’est à dire le développement d’une seule entité chimique qui combine deux antagonistes ciblant ces deux récepteurs qui pourrait ainsi présenter un intérêt en assurant un effet antiplaquettaire efficace tout en préservant une capacité hémostatique suffisante. Après avoir développé une série d’analogues du cangrelor présentant une chaîne thioalkylée en position C-2 par substitution de 2-halogénonucléosides, les tests d’agrégation plaquettaire ont révélé que ces composés ont un effet inhibiteur sur l’agrégation induite par l’ADP, néanmoins uniquement à forte concentration. La préparation d’un précurseur du MRS2279 qui a pour but de cibler sélectivement le récepteur P2Y1, nous a permis d’envisager la synthèse d’hétérodimères susceptibles d’inhiber les deux récepteurs P2Y12 et P2Y1. En combinant trois « parties » : une adénosine pour la partie OUEST, un bras espaceur (cystamine, di-, tri- et tétraéthylène glycol) et un précurseur du MRS2279 pour la partie EST, nous avons effectué la synthèse de plusieurs ligands bivalents originaux non phosphorylés. Les tests d’agrégation plaquettaire des dimères ainsi obtenus montrent que ceux-ci n’ont pas un effet inhibiteur assez puissant pour pouvoir poursuivre les tests biologiques. Cependant la phosphorylation des 2 pharmacophores semble une solution prometteuse quant à l’activité des ligands bivalentsIschemic diseases due to arterial thrombosis are the leading cause of death in developed countries. Antiplatelet agents are drugs which prevent the formation of arterial thrombosis. A therapeutic strategy consists in inhibiting the receptors responsible for platelet activation: the P2Y12 and P2Y1 receptor. For an optimal response of platelet aggregation, synergistic activation of both receptors has been demonstrated. The work described in this thesis deals with the synthesis of bivalent ligands, i. E the development of a single chemical entity that combines two antagonists targeting these receptors. This strategy may be conjugating an effective antiplatelet effect along with a sufficient hemostatic capacity. A serie of analogues of cangrelor, which are thioalkylated at C-2 position, were synthesized from 2-halogenonucleosides. The platelet aggregation tests on those compounds revealed an inhibitory effect on aggregation induced by ADP, but only in high concentrations. The preparation of a precursor of MRS2279 (a selective P2Y1 antagonist), allowed us to focus on the synthesis of heterodimers which may inhibit both receptors P2Y1 and P2Y12. Toward this goal, we combined three parts: an adenosine for the Western part, a linker (cystamine, di-, tri-and tetraethylene glycol) and a precursor of MRS2279 for the Eastern part. We performed the synthesis of several original bivalent ligands which are no phosphorylated. The dimers platelet aggregation tests show that they have no sufficient inhibitory effect to continue the biological tests. However, the phosphorylation of the two pharmacophores appears a promising approach for the activity of those bivalent ligands
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Kolb, Stéphanie. "Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs des phosphatases CDC25 à visée anti-tumorale." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05S006.
Abstract:
Les phosphatases CDC25 sont des éléments-clé de la régulation du cycle cellulaire, activant les complexes CDK-cyclines. Ces enzymes sont sur-exprimées dans de nombreux cancers ce qui en fait des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux agents anti-tumoraux. Le programme de conception d'inhibiteurs des CDC25 s'est développé sur un crible 777 silico/in vitro identifiant deux séries chimiques. La première, comportant un motif [l]pyrindine, est cytotoxique sur lignées tumorales, mais inactive sur lignée saine. La seconde, autour d'un noyau thiazolopyrimidine, inhibe l'activité de CDC25 et s'avère cytotoxique sur lignées tumorales. L'inhibiteur le plus puissant cible CDC25 sur un test plus spécifique. Un crible à moyen débit a été réalisé sur une librairie de nouveaux composés possédant le noyau thiazolopyrimidine et préparée par chimie clic. Une collection de dimères avec un motif thiazolidinone a été synthétisée et inhibe l'activité des phosphatases CDC25 et PTP1BThe development of CDC25 phosphatase inhibitors is an interesting approach towards new anti-tumour agents. CDC25 play key roles in cell cycle regulation and are over-expressed in numerous cancers. In order to identify promising inhibitors, we conducted in silico/in vitro screening which led to the discovery of potent molecules. [Ijpyrindine derivatives provided antiproliferative activities against cancerous cell lines but none towards a normal cell type. Structural modifications on the thiazolopyrimidine core, led to compounds which inhibit CDC25 activity and display cytotoxic activities against tumor cells. The most efficient inhibitor targets CDC25B in cells. To improve the activity of this series, novel derivatives were rapidly identified, following parallel "click" synthesis in solution and in situ screening for CDC25 inhibition. Finally, a series of dimers was designed from the thiazolopyrimidine core and evaluated for their inhibitory activity against a panel of phosphatases
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Munkonda, Mercedes Nancy. "Caractérisation d'inhibiteurs des nucléoside triphosphate diphosphohydrolase-1,2,3 et 8 chez l'humain et la souris." Master's thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20692.
Abstract:
L'objectif principal de cette étude consistait à identifier et à caractériser des inhibiteurs de l'activité enzymatique des Nucléosides Triphosphates Diphosphohydrolases (NTPDases) de la membrane cytoplasmique, soient les NTPDase 1, 2, 3 et 8. Ainsi, dans un premier temps, nous avons caractérisé l'inhibition de certains antagonistes des récepteurs P2 sur les NTPDases. Puis, nous avons produit et testé des inhibiteurs spécifiques de ces enzymes, tels des anticorps monoclonaux. Nos résultats nous permettent de conclure que certains antagonistes des récepteurs P2 tels la suramine, le NF279, le réactif bleu-2 sont aussi des inhibiteurs non sélectifs de l'activité enzymatique des formes humaines et murines des NTPDasel, 2, 3 et 8. Parmi les antagonistes testés, le plus puissant s'est avéré être le NF279. Soulignons cependant, qu'il suffit d'une modification chimique de certains de ces antagonistes pour obtenir une inhibition plus sélective de certaines NTPDases. Finalement nous avons produit et caractérisé un anticorps dirigé contre la NTPDase3 humaine qui inhibe spécifiquement cette enzyme. Ce nouvel anticorps monoclonal que nous avons produit au laboratoire représente actuellement le premier inhibiteur spécifique d'une NTPDase. Dans ce travail, nous avons également démontré que cet anticorps monoclonal est très efficace dans différents types d'expérimentation telles le Western blot, l'immunohistochimie et la cytométrie de flux. L'identification et la caractérisation de ces outils permettront une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les nucléotides extracellulaires, via l'activation des récepteurs P2, modulent des fonctions biologiques importantes telles le développement, la sécrétion endocrinienne, l'inflammation et les réactions immunitaires.
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Henrion, Daniel. "Développement d'un modèle de surcharge cardio-vasculaire de calcium : réactivité vasculaire et effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I et des inhibiteurs de flux calciques." Nancy 1, 1991. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1991_0454_HENRION.pdf.
Abstract:
Parmi les modifications cardio-vasculaires engendrées par le vieillissement, la surcharge calcique vasculaire revêt une importance particulière. Le taux de calcium total aortique augmente en effet de 150 fois entre les âges de 10 et 90 ans chez l'Homme. Un modèle de surcharge calcique cardio-vasculaire a été développé chez le rat adulte jeune. Un jour de traltement par la vitamine D3 (1 x 300 000 UI/kg, par voie intramusculaire) et la nicotine (2 x 25 mg/kg, per os), suivi de 16 jours de repos (modèle 1/16), induit une surcharge calcique localisée au coeur, aux artères, et aux organes "cibles" de la vitamine D (reins et intestin). In vitro, dans l'aorte et le lit mésentérique, la surcharge calcique provoque une baisse de la réactivité à la noradrénaline et à la sérotonine, ainsi qu'une diminution de la fonction endothéliale. Ces modifications sont provoquées par la surcharge calcique, en présence d'un profil lipidique plasmatique normal. L'isradipine (inhibiteur de flux calciques, IFC) prévient la surcharge calcique dans le lit mésentérique et l'artère caudale. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine l (IEC : captopril et perindopril) et l'isradipine préviennent la perte de réactivité à la noradrénaline dans le lit mésentérique et l'aorte. Les IEC et IFC rétablissent la fonction endothéliale dans le lit mésentérique alors que seuls les IEC la rétablissent dans l'aorte. La réversibilité de la surcharge calcique dans les artères de résistance ainsi que la réversibilité des modificatlons de réactivité vasculaire induites par cette même surcharge, permettent d'entrevoir une stratégie thérapeutique des troubles cardio-vasculaires qu'elle engendre lors du vieillissement et de l'hypertension artérielle. Le modèle que nous décrivons dans cette thèse constituera un outil important dans la recherche de nouvelles substances médicamenteuses.
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Cano, Virginie. "Conception et synthèse d'inhibiteurs pour l'étude du site actif d'une UDP-glucuronosyltransférase recombinante hépatique humaine : l'UGT1*6." Nancy 1, 1997. http://www.theses.fr/1997NAN12155.
Abstract:
Des molécules originales, inhibiteurs des UDP-glucuronosyltransférases, ont été conçues, synthétisées puis testées. Ces composés constituent des sondes précieuses pour explorer l'organisation des sites actifs de ce groupe de protéines impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques, dont les médicaments, et dans celui de substances endogènes (bilirubine, acides rétinoïques,. . . ). Les molécules synthétisées, dont la structure est analogue à celle du substrat, l'acide UDPglucuronique, permettent de caractériser plus spécifiquement le domaine peptidique interagissant avec ce co-facteur. Les principaux résultats obtenus à l'issue de ce travail sont regroupés en trois parties principales correspondant aux trois groupes d'inhibiteurs considérés. 1- Une série chimique composée d'une cinquantaine de molécules dérivées de l'uridine a été synthétisée en faisant varier la nature des motifs chimiques positionnés successivement sur le cycle pyrimidique de l'uracile ou sur les groupements 2', 3' et 5' du ribose. L'effet inhibiteur de chaque molécule a d'abord été estimé d'après la mesure des 150. Pour les inhibiteurs les plus performants, une analyse cinétique détaillée a été entreprise visant à déterminer la constante d'inhibition ainsi que le mode d'inhibition. 2- Ces inhibiteurs ont été comparés à ceux précédemment obtenus au laboratoire comme les acides arylalkyl carboxyliques (inhibiteurs compétitifs) et les N-acyl-phénylamino alcools reliés par un bras espaceur à l'uridine (analogues de l'état de transition). En particulier, ils ont été utilisés pour caractériser le site de fixation de la 4-méthylombelliférone de l'UDP-glucuronosyltransférase 1. 6 après mutation des acides aminés Histidine 54 et Arginine 52 (Mutants H54A, H54Q, R52A). 3- Une série d'inhibiteurs dérivés des acides triphénylalkyl carboxyliques comportant une fonction alcool terminale primaire à la place de l'acide carboxylique et différant par la longueur de la chaîne alkyle a été testée sur des microsomes hépatiques de rats. Ils exercent un effet inhibiteur puissant et compétitif vis-à-vis de la glucuronoconjugaison de la bilirubine. Les résultats obtenus permettent de mieux comprendre les bases moléculaires stériques et électroniques de l'interaction des substrats avec les UDP-glucuronosyltransférasesNew UDP-glucuronosyltransferases inhibitors have been designed, synthetized and tested in order to probe the active sites of these proteins which are involved in the metabolism of xenobiotics, such as drugs, and endobiotics such as bilirubin, retinois acids,. . . The synthetized molecules, whose stucture is analogous to the donor substrate UDP-glucuronic acid, allowed us to characterize more specifically the peptidic domain interacting with this substrate. The maiIÏ results are gathered in three different parts, according to the group of inhibitors considered. 1- Uridine being the mother compound, a chemical series of about fifty molecules has been synthetized by varying the nature of the chemical groups placed successively on the base moiety or on the 2', 3' and 5' positions of the sugar. The inhibitory effect has frrst been estimated in terms of IC50. For the most powerful inhibitors, a detailed kinetic study gave us the inhibition constant and the type of inhibition. 2- These inhibitors have been compared to those previously obtained in the laboratory, such as arylalkyl carboxylic acids (competitive inhibitors) and N-acyl-phenylamino alcohols attached to a uridine molecule by a spacer (transition-state analogs). They have been used to characterize binding site of 4-methylumbelliferone of the UDP-glucuronosyl transferase 1. 6 after mutation of amino-acids His54 and Arg52 (mutants H54A, H54Q and R52A). 3- A series of inhibitors derived from triphenylalkyl carboxylic acids containing a primary alcohol group instead of the carboxylic acid group and with various carbon chain length has been tested on rats hepatic microsomes. They show a strong inhibitory effect on bilirubin glucuronidation. The results obtained allowed us to better understand the molecular and electronic basis of substrates interaction with UDP-glucuronosyl transferases
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Scoliège-Harcouet, Laura. "Transport intestinal de bêta-lactamines orales : caractérisation et modulation par les antagonistes des canaux calciques et les inhibiteurs." Paris 11, 1995. http://www.theses.fr/1995PA114808.
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Chillon, Jean-Marc. "Impact hémodynamique du vieillissement et de la surcharge calcique vasculaire chez le rat : effet des inhibiteurs de flux calciques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I." Nancy 1, 1991. http://www.theses.fr/1991NAN10452.
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Akue-Gedu, Rufine. "Conception rationnelle et synthèse d'inhibiteurs potentiels de la topoisomérase II : synthèse complète de la camptothécine." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S013.
Abstract:
Les topoisomérases sont la cible de certains médicaments anticancéreux. L’ellipticine et ses dérivés sont de bons modèles d’inhibiteurs de la topoisomérase II. Ils interagissent aussi directement avec l’ADN par intercalation. L’acétate de 2-N-méthyl-9-méthoxyelliptinium (CEPTIUM*) a été utilisé en clinique dans le traitement du cancer du sein. Il est retiré du marché à cause de sa forte toxicité. Le but de notre travail est de concevoir et de synthétiser de nouvelles molécules analogues de l’ellipticine en modifiant sa structure par pharmacomodulation. Nous proposons également une synthèse complète et originale d’un inhibiteur de la topoisomérase I, la camptothécine. De nombreuses molécules ont été synthétisées et confiées à un industriel pour être testéesTopoisomerases I and II are target anticancer agents. Ellipticine and its derivates are good models for inhibitors of topoisomerase II. They also directly interact with DNA by intercalation. The 2-N-methyl-9-méthoxyelliptinium acetate (CEPTIUM*) was introduced in clinical treatment of breast cancer. To date it is no more commercialized because of its high toxicity. Our work was to design and to synthesize novel analogues of ellipticine obtained by modification of its structure by pharmacomodulation. Furthermore, anoriginal and full synthesis of inhibitor of topoisomerase I, the camptothecin is described. Most of the synthesized molecules have been sent for biological testings
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Li, Aixiao. "Molecular modeling of non-bonding interactions in biomolecules-ligand systems." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077032.
Abstract:
Ce travail est consacré à la modélisation des interactions entre des inhibiteurs et des molécules impliquées dans la cancérisation, dans le but notamment d'établir de manière précise les modes d'interaction biomolécules-ligand. Dans la famille des CDK (cyclin dépendant kinases) nous nous sommes intéressés à la sélectivité que présente un nouvel inhibiteur (2PU) vis-à-vis de CDK4 par rapport à CDK2. Les méthodes employées : dynamique moléculaire, calculs d'énergies d'interaction, docking et méthodes mixtes du type ONIOM ont permis d'établir les raisons précises de la sélectivité en mettant en évidence des interactions privilégiées (notamment des liaisons H) entre l'inhibiteur et CDK4. Sur le plan méthodologique la méthode ONIOM (à deux ou trois couches) a fait l'objet d'une étude minutieuse et originale quant à la procédure de définition de la partition du système. Une nouvelle approche est proposée. La stabilisation du DNA G-quadruplex par un nouveau ligand (TQMP) a également été étudiée par dynamique moléculaire, ce qui a permis de préciser les modes d'interaction et de démontrer la sélectivité de l'un des deux sites possibles d'interactionThis work is devoted to modelling the interactions between some inhibitors and molecules involved in cancer development and aims at precisely establishing the interactions modes between the ligands and the biomolecules. In the CDK (cyclin dependant kinases) family we have examined the selectivity of a new inhibitor (2PU) towards CDK4 as compared to CDK2. The techniques we have used : molecular dynamics interaction energies calculation, molecular docking and mixed methods of the ONIOM type allowed us to establish the precise causes of this selectivity, showing the existence of specific interactions (H bonds, among others) between the inhibitor and CDK4. From a methodological point of view, the ONIOM method (with 2 or 3 layers) has been carefully examined with respect to the System partitioning procedure. A new approach is proposed. The stabilisation of G-quadruplex DNA by a new ligand (TQMP) has also been studied with molecular dynamics, which allowed establishing the interaction modes and show the selectivity of one of the 2 possible interaction sites
Books on the topic "NAD – antagonistes et inhibiteurs":
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Lüscher, Thomas F. Endothelium in Cardiovascular Disease: Pathophysiology, Clinical Presentation and Pharmacotherapy. Springer London, Limited, 2011.
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Luscher, Thomas F. The Endothelium in Cardiovascular Disease: Pathophysiology, Clinical Presentation, and Pharmacology. Springer-Verlag, 1995.