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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
A presente dissertação objetivou a análise dos efeitos da membrana amniótica homógena associada ao laser arseneto de gálio-alumínio sobre a mucosite oral induzida em ratos sob uso do quimioterápico 5-fluoruracila (5-FU). Foram estudados 100 ratos Wistar, divididos em 5 grupos (20 ratos cada grupo); sendo um grupo controle, um grupo tratado com 5- fluoruracila, grupo tratado com 5-FU+membrana amniótica homógena (MAH), grupo 5-FU+laser arseneto de gálio-alumínio, grupo 5- FU+MAH+laser arseneto de gálio-alumínio.Cada grupo foi subdividido em 4 para sacrifício e obtenção dos cortes histológicos, sendo analisados os períodos de 3, 7, 14 e 21 dias após indução da mucosite. Os cortes histológicos foram corados com hematoxilina-eosina para a análise histomorfológica e histomorfométrica. Para a análise imunohistoquímica foi usado o método indireto com sistema de amplificação (Peroxidase, Biotina e Estreptavidina) e as lâminas foram incubadas nos anticorpos primários anti-rato: CD-4, CD-8, VEGF e PCNA e anticorpo secundário LSAB+Sys-HRP. A contra coloração foi feita com Hematoxilina de Mayer. As células imunomarcadas foram contadas na região mediana da lâmina própria, em uma área de aproximadamente 2.41 mm2, usando o programa Axiovision 4.7. Os resultados da histomorfometria foram avaliados de forma descritiva, enquanto para a análise imunohistoquímica usou-se análise de variância (One Way ANOVA) e ao teste de Tukey (GraphPad Prisma 5 for Windows , GraphPad Software, San Diego, California, USA). O nível de significância adotada foi de p< 0.05. Concluiu-se que a MAH apresentou biocompatibilidade, acelerando o processo de reparação das mucosites e que a laserterapia teve efeito antiinflamatório, principalmente nas fases iniciais da mucosite
The objective of this dissertation was to analise the effects of association between amniotic homogen membrane (AHM) and gallium-aluminum arsenide laser on 5-fluoruracil (5-FU) induced oral mucositis healing process in rats. 100 Wistar rats were divided in 5 groups (20 rats each group): control group, group 5-FU (treated with 5- fluoruracil), 5FU+AHM group (trated with 5-FU+AHM), Laser group (treated wuith 5-FU+laser) and 5-FU+MAH+Laser group (trated with 5FU+AHM+laser). Each group were subdivided in fourth according to sacrifice period (3, 7, 14 and 21 days), after mucositis induction. Histological slices were stained with hematoxilin-eosine for histomological analisis. For immunohistochemical and histomorfometric analisis, the indirect method with amplification system (Peroxidase, Biotin and Streptavidin) were used and glasses were incubated with anti-rat antibodies CD-4, CD-8, VEGF and PCNA and secondary antibody LSAB+Sys-HRP. Mayer Hematoxilin was used as couterstain and immunostained cells were counted on middle region of lamina propria, with 2.41 mm2 using Axiovision 4.7 Imaging System. Histomorfometry results were decribed and immunohistochemistry were analised with ANOVA one-way and Tukey test (GraphPad Prisma 5 for Windows, GraphPad Software, San Diego, Califórnia, USA). Significance level was p< 0.05. AHM presented biocompatibility acelerating mucositis healing process and lasertherapy had anti-inflamatory effect, specially on begining phases of healing process

Orientador: Mônica Fernandes Gomes
Banca: Karem Lopes Ortega
Banca: Ana Sueli Rodrigues Cavalcante
Resumo: A presente dissertação objetivou a análise dos efeitos da membrana amniótica homógena associada ao laser arseneto de gálio-alumínio sobre a mucosite oral induzida em ratos sob uso do quimioterápico 5-fluoruracila (5-FU). Foram estudados 100 ratos Wistar, divididos em 5 grupos (20 ratos cada grupo); sendo um grupo controle, um grupo tratado com 5- fluoruracila, grupo tratado com 5-FU+membrana amniótica homógena (MAH), grupo 5-FU+laser arseneto de gálio-alumínio, grupo 5- FU+MAH+laser arseneto de gálio-alumínio.Cada grupo foi subdividido em 4 para sacrifício e obtenção dos cortes histológicos, sendo analisados os períodos de 3, 7, 14 e 21 dias após indução da mucosite. Os cortes histológicos foram corados com hematoxilina-eosina para a análise histomorfológica e histomorfométrica. Para a análise imunohistoquímica foi usado o método indireto com sistema de amplificação (Peroxidase, Biotina e Estreptavidina) e as lâminas foram incubadas nos anticorpos primários anti-rato: CD-4, CD-8, VEGF e PCNA e anticorpo secundário LSAB+Sys-HRP. A contra coloração foi feita com Hematoxilina de Mayer. As células imunomarcadas foram contadas na região mediana da lâmina própria, em uma área de aproximadamente 2.41 mm2, usando o programa Axiovision 4.7. Os resultados da histomorfometria foram avaliados de forma descritiva, enquanto para a análise imunohistoquímica usou-se análise de variância (One Way ANOVA) e ao teste de Tukey (GraphPad Prisma 5 for Windows , GraphPad Software, San Diego, California, USA). O nível de significância adotada foi de p< 0.05. Concluiu-se que a MAH apresentou biocompatibilidade, acelerando o processo de reparação das mucosites e que a laserterapia teve efeito antiinflamatório, principalmente nas fases iniciais da mucosite
Abstract: The objective of this dissertation was to analise the effects of association between amniotic homogen membrane (AHM) and gallium-aluminum arsenide laser on 5-fluoruracil (5-FU) induced oral mucositis healing process in rats. 100 Wistar rats were divided in 5 groups (20 rats each group): control group, group 5-FU (treated with 5- fluoruracil), 5FU+AHM group (trated with 5-FU+AHM), Laser group (treated wuith 5-FU+laser) and 5-FU+MAH+Laser group (trated with 5FU+AHM+laser). Each group were subdivided in fourth according to sacrifice period (3, 7, 14 and 21 days), after mucositis induction. Histological slices were stained with hematoxilin-eosine for histomological analisis. For immunohistochemical and histomorfometric analisis, the indirect method with amplification system (Peroxidase, Biotin and Streptavidin) were used and glasses were incubated with anti-rat antibodies CD-4, CD-8, VEGF and PCNA and secondary antibody LSAB+Sys-HRP. Mayer Hematoxilin was used as couterstain and immunostained cells were counted on middle region of lamina propria, with 2.41 mm2 using Axiovision 4.7 Imaging System. Histomorfometry results were decribed and immunohistochemistry were analised with ANOVA one-way and Tukey test (GraphPad Prisma 5 for Windows, GraphPad Software, San Diego, Califórnia, USA). Significance level was p< 0.05. AHM presented biocompatibility acelerating mucositis healing process and lasertherapy had anti-inflamatory effect, specially on begining phases of healing process
Mestre

Durante ou após o tratamento, quimio ou radioterápico, o cirurgião-dentista deve atuar na prevenção e no tratamento das sequelas e lesões bucais que possam ocorrer. A laserterapia possui um papel fundamental e inovador considerando-se algumas repercussões bucais decorrentes da radioterapia (RT) e da quimioterapia (QT) especialmente quanto a mucosite bucal e a xerostomia. Foi realizado um levantamento dos prontuários de pacientes sob tratamento de neoplasias na região da cabeça e pescoço que foram submetidos à laserterapia de baixa potência no Laboratório Especial de Laser em Odontologia (LELO) da FOUSP, com objetivo de verificar a adequação e efetividade do protocolo terapêutico, estabelecido para os pacientes na prevenção e no tratamento da mucosite oral pós radio e/ou quimioterapia. Examinados cem prontuários de pacientes submetidos a protocolo de laserterapia de baixa potência (LBP) diodo InGaAlP com 660 nm, 40 mW, 6 J/cm2 em um tempo de 6 segundos por ponto em 49 pontos para o tratamento e/ou prevenção das principais manifestações bucais relacionadas a RT (concomitante ou não com cirurgia e/ou QT), atendidos no período de 2007 a 2010. Não foram incluídos os prontuários que não descreviam a periodicidade das aplicações para prevenção e/ou tratamento com LBP, a evolução clínica do paciente frente à laserterapia, dados daqueles pacientes que estavam em tratamento e relacionados a neoplasias outras que não na região de cabeça e pescoço. Foram incluídos na análise os seguintes dados para o levantamento: gênero do paciente, idade, hábitos nocivos (tabagismo, etilismo), frequência e hábitos de higiene bucal, diagnóstico e região da neoplasia, estadiamento TNM, dose total da RT recebida, outros tratamentos relacionados (cirurgia e/ou quimioterapia), queixa principal odontológica/estomatológica. O diagnóstico da mucosite seguiu os Critérios de Toxicidade Comum do Instituto Nacional de Câncer para escala de mucosite oral radio-induzida. Foram colhidos dados quanto ao protocolo de laserterapia de baixa potência utilizados para os casos de mucosite quanto ao período do tratamento, número total de sessões de laserterapia, a frequência das aplicações e desfecho clínico: expresso pelo paciente e/ou avaliação pelo clínico assistente. Os dados obtidos foram apresentados de forma descritiva, em percentuais e médias. Foram selecionados sessenta e três prontuários referentes a neoplasias na região da cabeça e pescoço. O total de prontuários válidos foi dividido em dois grupos: prevenção (n=21) e tratamento (n=42). No grupo de prevenção foram considerados aqueles relativos às aplicações antes da primeira manifestação da mucosite oral. No grupo tratamento consideraram-se aqueles com descrição de aplicações de laser em lesões de mucosite oral. O protocolo utilizado foi capaz de reduzir as lesões e diminuir as manifestações clínicas da mucosite oral em todos os pacientes tratados. A extensão do tempo de tratamento está na dependência de fatores locais como a presença de infecção, nível de higiene bucal bem como a de fatores sistêmicos como o estado nutricional, os hábitos nocivos como tabagismo e etilismo e outras comorbidades como o diabetes.
During or after chemo or radiotherapy, the dentist should play an important role in the prevention and treatment of oral lesions and sequelae that can occur. Laser therapy has some innovative impact especially for therapeutic of oral mucositis and xerostomia. We conducted a survey of archives, of patients after treatment of malignancies in the head and neck who underwent low level laser therapy in the Special Laboratory of Laser in Dentistry (LELO) at Dental School of University of São Paulo in order to verify the suitability of therapeutic protocol for patients in the prevention and treatment of oral mucositis after radiotherapy. One hundred registers of patients undergoing protocol of low level laser (LLL) InGaAlP diode with 660 nm, 40 mW, 6 J/cm2 at a time 6 seconds per point at 49 points for the treatment or prevention of oral mucositis manifestations related to RT (concomitant or not with surgery and/or QT). Records that did not describe timing of applications of LLL for prevention and/or treatment and lack of clinical course of the patient toward lasertherapy were not included on the evaluation. The analysis included: patient gender, age, smoking habits, alcohol use, frequency and oral hygiene practice, diagnosis and region of the tumor, TNM stage, total dose of RT received, other related treatments: surgery and chemotherapy, the primary oral complaint. Diagnosis of mucositis followed the Common Toxicity Criteria of the National Cancer Institute for the level of oral mucositis radio induced. It was collected data from the protocol of low level laser therapy used in cases of mucositis the period of the total number of treatment sessions laser therapy, the frequency of applications, clinical outcome, expressed by the patient and / or evaluation by the clinical assistant. The data were presented descriptively in percentages and averages. We selected sixty-three records relating to neoplasms in the head and neck. The total number of valid records was divided into two groups: prevention (n= 21) and treatment (n= 42). In the prevention group it was considered those related to applications before the first manifestation of oral mucositis. In the treatment group it was considered those with a description of laser applications in presented oral mucositis lesions. The protocol used was able to reduce injuries and lessen the clinical manifestations of oral mucositis in all patients treated. Treatments time length was dependent on local factors such as presence of infection, level of oral hygiene as well as systemic factors such as nutritional status, harmful habits like smoking and alcoholism and other disease as diabetes.

A mucosite oral é uma lesão induzida pelo tratamento quimioterápico, radioterápico ou pela associação de ambos. Esta consiste em uma inflamação da mucosa oral que pode gerar dor, interferir na qualidade de vida, predispor a infecções e gerar interrupções no tratamento do câncer. Devido a estes motivos, o seu tratamento se faz necessário. Há evidências científicas que comprovam que a terapia com LASER de baixa intensidade é uma forma de tratamento eficaz para estas lesões orais e, alguns autores, defendem que o LED representa uma alternativa ao LASER, sendo uma terapia mais barata e mais rápida que este. No entanto, poucas pesquisas foram realizadas com o LED e não há na literatura nenhum trabalho que compare clinicamente o efeito da terapia LED e LASER de baixa intensidade no tratamento das mucosites. Com isso, o objetivo desta pesquisa foi comparar o efeito das fototerapias LED e LASER no tratamento da mucosite oral induzida por quimioterapia. Quarenta pacientes com mucosite oral induzida por quimioterapia, foram divididos em dois grupos, onde um recebia o tratamento com LASER diodo (660nm, 40mW, 6J/cm2, 0,24J por ponto) e o outro com LED (630nm, 80mW, 0,24J/cm2, 0,24J por ponto) durante 10 dias consecutivos, excluindo os finais de semana. Os pontos anatômicos de aplicação eram os mesmos para ambas as fototerapias e foram distribuídos pelos lábios, comissuras, mucosa labial e jugal, palato mole e duro, língua e assoalho bucal. A cada consulta, antes da aplicação das fototerapias, foi realizada a avaliação do grau de mucosite por meio da escala da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da dor através da Escala Visual Analógica (EVA). Após a realização das análises estatísticas, observou-se que o LED para os graus iniciais 1 e 2 de mucosite apresentou ação analgésica estatisticamente melhor do que a do LASER (p=0,012 e 0,022, respectivamente), mas seu efeito sobre a cicatrização das lesões de mucosite foi semelhante ao do LASER. Para o grau inicial 3 de mucosite, o LED promoveu uma melhor cicatrização (p=0,028) e uma ação analgésica semelhante a do LASER. Em conclusão, a fototerapia com LED mostrou-se mais eficaz que o LASER para a diminuição do grau de mucosite e do escore de dor nas condições do presente trabalho.
Patients submitted to chemotherapy and/or head and neck radiotherapy are usually affected by oral complications, especially oral mucositis and severe pain, which demands support therapy. Although the management of such oral complications by phototherapy with LASER (Laser Phototherapy - LPT) and with LEDs has been studied, the comparison between these therapies has not been studied yet. Thus, the aim of this study is to compare the effect of these two therapies against chemotherapy-induced oral mucositis (CIOM) and pain. Forty patients with CIOM were submitted to phototherapy according to 2 groups: G1, red low power LASER; G2, red LED. The treatment was done during 10 days. The LPT was done using an InGaAlP LASER (660nm/40mW/6Jcm-²/0,24J per point). The LED phototherapy was done using 0,24J per point/80mW/630nm. CIOM grade was assessed at each session in accordance to the World Health Organization (WHO). The patient self-assessed pain was measured by means of the visual analogue scale (VAS). The results showed that both treatments were effective, however, patients with initial mucositis grade 3, submitted to LED phototherapy presented significant decrease in the mean CIOM grades when compared with patients submitted to LASER phototherapy. In addition, LED showed better results in pain relief of patients with initial mucositis grade 1 and 2 (p=0,012 e 0,022, respectively) when compared with LASER therapy. In conclusion, phototherapy with LED is more effective than LPT on the management of CIOM which in turn would improve the patients quality of life.

A mucosite induzida por quimioterapia e radioterapia representa um dos principais efeitos colaterais indesejáveis no tratamento do câncer. A dor associada à mucosite, dificulta a mastigação, a deglutição e freqüentemente é causa de interrupção temporária do tratamento e de atraso na recuperação do paciente. Ela se manifesta por eritema generalizado e/ou lesões ulcerativas na mucosa bucal, laringe e no trato gastrointestinal. O grupo estudado foi composto por 33 pacientes com câncer de cólon com idades entre 28 e 66 anos, 15 mulheres e 18 homens. Noventa e nove ciclos de quimioterapia foram analisados. O esquema de tratamento utilizado foi uma combinação da droga antineoplásica 5-fluorouracil, com o agente modulador ácido folínico. Idade, gênero, fluxo salivar antes e durante o tratamento foram associados à ocorrência de mucosite OMAS e mucosite WHO, tanto para pacientes com fluxo salivar normal quanto para pacientes com fluxo salivar reduzido. Também foram analisados os sítios de maior ocorrência das lesões e o tamanho das lesões em relação aos fluxos normais e reduzidos. A partir dessas associações obtivemos os seguintes resultados: os pacientes com fluxo salivar reduzido antes e durante a quimioterapia desenvolveram mais mucosite OMAS e WHO em comparação com os pacientes com fluxo normal. Os pacientes com fluxo salivar reduzido tiveram mais ulceração, considerando qualquer tamanho de lesão. A semimucosa do lábio inferior e as bordas laterais de língua foram os sítios em que ocorreram a maior incidência de ulceração e as úlceras de maior severidade.
Mucositis induced by chemotherapy and radiotherapy represents one of most undesirable side effects in the cancer treatment. The pain associated to mucositis raise difficulties to patients ability to chew and swallow and frequently causes temporary interruption of treatment and delay in patient recovery. It presents itself as redness and/or ulcerative sores in the soft tissues of the mouth, throat and gastrointestinal tract. The studied group was composed by 33 patients with colon cancer with ages between 28 and 66 years, 15 women and 18 men Ninety nine cycles of chemotherapy were analyzed. A combination of 5-fluorouracil, with folinic acid was used. Age, gender, salivary flow before and during treatment were associated to the occurrence of OMAS and WHO mucositis for patients with normal and reduced salivary flow. Size and sites of ulceration occurrence were also analyzed. The following results were found: the patients with reduction of salivary flow, before and during chemotherapy developed more OMAS and Who mucositis comparing to normal flow patients. Patients with reduced flow also had more ulceration and the mucosal surfaces of inferior lips and the lateral borders of tongue were the sites with more severe ulceration rates.

A radioterapia tem importante aplicação clínica no tratamento das neoplasias malignas de cabeça e pescoço. A mucosite oral causada pelo efeito das radiações ionizantes, nos tecidos normais, manifesta-se como processo inflamatório reativo, com alta prevalência e diferentes graus de envolvimento tecidual. Os avanços alcançados com os laseres de baixa potência, assim como o uso de alguns fármacos, indicam a possibilidade de adoção de uma estratégia eficaz na terapia da mucosite oral. O presente estudo teve como objetivo avaliar a aplicação do laser de baixa potência associado ou não ao uso de antimicrobiano tópico (clorexidina gel 0,2%) no tratamento da mucosite oral. Quatorze pacientes portadores de neoplasia maligna na região de cabeça e pescoço, com indicação de tratamento radio e ou radioquimioterápico foram alocados em dois grupos: Grupo I: laser e Grupo II: laser e clorexidina. Os pacientes foram submetidos a tratamento profilático e terapêutico durante oito semanas. O grau de severidade da mucosite foi avaliado pelo método da OMS e a dor pela escala visual analógica (EVA). Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre a aplicação do laser isolado ou associado ao uso do antimicrobiano tópico. A laserterapia promoveu redução da dor e do grau de severidade da mucosite oral induzida pela radioterapia. Novos estudos devem ser realizados com a finalidade de serem estabelecidos protocolos padronizados e efetivos na abordagem terapêutica da mucosite oral.
Radiotherapy has an important clinical role in the treatment of the malignant tumors of head and neck. Oral mucositis induced by radiotherapy is a reactive inflammatory process of the oral mucosae with high prevalence and different degrees of tissue involvement. The advances reached with low power lasers devices, as well as the use of some medicines, indicate the possibility of adoption of an efficient strategy in handling with the oral mucositis. The aim of the present study was to evaluate the application of the low power laser associated or not with topical antimicrobials use in oral mucositis treatment. Fourteen patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy, with or not associated chemotherapy, were located in two groups: Group I: laser and Group II: laser and clorexidine. All the patients were submitted to prophylactic and therapeutical treatment during eight weeks. The grade and severity of mucositis was evaluated using the WHO scale and pain was measured by visual analogue scale (VAS). The study showed that there is not significant difference between the use of laser application only or associated with topical antimicrobials. Lasertherapy promoted decrease of the pain and the severity grade of oral mucositis induced by radiotherapy. New studies must be developed in order to establish standardized and effective protocols in oral mucositis management.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior
CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior
A mucosite ou estomatite oral (MO), que consiste na resposta inflamatÃria da mucosa oral à aÃÃo de drogas ou radioterapia, onstitui-se num efeito colateral debilitante, sendo uma complicaÃÃo potencialmente sÃria, dose-limitante que tem impacto tanto no controle local quanto na sobrevida e qualidade de vida de pacientes oncolÃgicos. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo de MO induzida por radioterapia (RXT) em aparelho de megavoltagem - cobalto-60 (MV - Co60) e avaliar o papel protetor do agente inibidor de citocinas, pentoxifilina (PTX). Foram utilizados 156 hÃmsters Golden Siriam machos com massa corpÃrea mÃdia de 139 gramas. Os animais foram submetidos à RXT da mucosa jugal, utilizando aparelho de MV - Co60. A irradiaÃÃo foi realizada no dia um com campo direto e colocaÃÃo de bolus sobre a mucosa e dose Ãnica de 35 Gy. No quarto dia foram feitas irritaÃÃes mecÃnicas (IM) na mucosa jugal irradiada, como fator potencializador da MO. Os animais foram observados por um perÃodo de 16 dias, ao longo do qual a mucosa foi avaliada macroscopicamente considerando os aspectos de hiperemia, Ãreas hemorrÃgicas, Ãlceras e abscessos. Em dias prÃ- determinados (7, 10, 13 e 16 dias), os animais foram sacrificados e as mucosas removidas e processadas para anÃlise histopatolÃgica (infiltrado celular, dilataÃÃo e ingurgitamento vascular, hemorragia, edema, Ãlceras e abscessos), dosagem da mieloperoxidase e detecÃÃo de TNF-α por imunohistoquÃmica. Antes do sacrifÃcio, foi colhido sangue para contagem total e diferencial de leucÃcitos. Os animais foram pesados diariamente e avaliados quanto as suas respectivas variaÃÃes da massa corpÃrea e realizado tambÃm estudo da curva de sobrevida. No 13 dia, observou-se o pico de intensidade dos achados inflamatÃtios. A PTX foi utilizada nas doses de 5, 15 e 45 mg kg-1sc, 1 h antes da radioterapia e, diariamente,por 13 dias. Observou-se que a induÃÃo da MO causou lesÃes significantes a partir do 7 dia,atingindo pico entre os dias 13 e 16, com aumento significante de marcaÃÃo de TNF-α, sem alteraÃÃo do hemograma dos animais. Contudo, a induÃÃo da MO causou perda significante de peso a partir do 5 dia, mantendo-se estÃvel atà o 13 dia, quando, entÃo se observou queda acentuada e significante da sobrevida dos animais atà o 16 dia. A PTX (15 mg kg-1) foi capaz de reduzir hiperemia, hemorragia, Ãlceras e abscessos (0; 0-2), quando comparada a animais com MO nÃo tratados (salina) com PTX (3; 2-3) (p<0,05). Estes dados foram confirmados pela anÃlise histopatolÃgica das mucosas, onde PTX 15 mg kg-1 (1; 1-3) reduziu o infiltrado inflamatÃrio, dilataÃÃo e ingurgitamento vasculares, edema, Ãlceras e abscessos, quando comparada aos animais que receberam apenas Salina (3; 1-3) (p<0,05). Ainda, PTX 15 mg kg-1reduziu, a marcaÃÃo do TNF-α nas mucosas com MO, quando comparada aos animais nÃo tratados. A PTX nÃo alterou o hemograma, nem a variaÃÃo de massa corpÃrea observada na MO. Em resumo, o modelo de MO induzido por radioterapia de megavoltagem e irritaÃÃo mecÃnica em hamster foi desenvolvido e em concordÃncia ao modelo descrito na literatura por ortovoltagem, mostra caracterÃsticas que em muito se assemelham à mucosite oral humana, em termos de achados macroscÃpicos, histopatolÃgicos e bioquÃmicos, portanto, se prestando para o estudo de novas drogas capazes de combatÃ-la. Quanto à aÃÃo da PTX, foi observado um efeito protetor deste agente na dose de 15 mg kg-1, confirmado pela avaliaÃÃo do mediador inflamatÃrio TNF-α e tambÃm um possÃvel efeito de radiossensibilizaÃÃo na dose de 45 mg kg1
The oral mucositis (OM) consists of an inflammatory esponse of the oral mucosa to the drugs or radiation therapy and is a deleterious side effect and a potential serious complication,limiting-dose and impacting the local control, overall survival and quality of life in oncology patients. The objective of this study was to develop a OM model radio-induced (RXT) by amegavoltage machine â cobalt unit (MV - 60Co) and evaluate the protector role of the cytokinesinhibitor agent, pentoxyfilline (PTX). For this purpose, 146 male Golden Siriam Hamsters withme dium body mass of 139 grams were used. On the first day, the animals were exposed tomegavoltage irradiation in a cobalt unit, with a single fraction of 35 Gy. A irradiation field was opened to the oral mucosa and it was used a bolus on it. After the 4th day of irradiation, a mechanical scratching (MS) was done over the irradiated oral mucosa for nhancing the OM.The animals were observed for 16 days period in which the oral mucosa was evaluated macroscopically considering the clinical aspects of hyperemia, bleeding areas, ulcers and infections. In pre-determined days (days 7, 10, 13 and 16), the animals were sacrificed and the oral mucosa removed to be analyzed under the histopathological aspects (cellular effusion,vascular dilatation, bleeding, edema, ulcers and infection), mieloperoxidase dosage and TNF-α detection by munohistochemical stain. Before the animals were sacrificed, a blood sample was drawn to count the white cells. The animals were daily weighed and evaluated about their bodymass variations and a survival curve was taken. On the 13th day, it was observed the highest inflammatory finding. The PTX was used in the following doses: 5, 15 and 45 mg kg-1 sc, one hour before the irradiation and daily, for 13 days. It was observed that the induced OM was greatly significant after the 7th day, with the higher findings of TNF-α without blood counting changes between 13 to 16 days. The weight loss was detected after the 5th day and remained stable till 13th day when it was noticed a highly significant weight loss and survival till the 16th day. The PTX (15 mg kg-1) was able to reduce the hyperemia, bleeding, ulcers and infection (0; 0-2) when compared to the animals that received only saline solution (3; 1-3) (p < 0,05). The PTX 15 mg kg-1 reduced the TNF-α stain in the oral mucosa with OM when compared to the animals that were not treated. The PTX altered neither the blood counting nor the body mass in the OM group. In summary, the OM model induced by megavoltage irradiation and mechanical scratching in hamsters was developed accordingly to the model designed to ortovoltage studies in the literature, shows close relationship to the human oral mucosa changes, macroscopically, histopathologically and biochemically, and it can be used in the study of new drugs to prevent mucositis. About the PTX action, it was observed the protector effect of this agent in the 15 mg kg-1 dosage, confirmed by the evaluation of the TNF-α and its possible radiation sensitivity effect in the 45 mg kg-1 dosage

Considerando a mucosite oral (MO) e a hipofunção das glândulas salivares (HGS) consequências debilitantes da quimioterapia (QT), este trabalho teve como objetivo induzir, em hamsters, MO e HGS, através do quimioterápico 5- Fluorouracil (5-FU), e comparar, através de análises clínicas, bioquímicas e histológicas, diferentes fototerapias no tratamento da MO, assim como o efeito do laser no tratamento da HGS. Cento e oitenta animais foram divididos em dois grupos, controle e experimental, onde, o grupo controle foi subdividido em grupo C, o qual recebeu somente anestesia/veículo de diluição do quimioterápico e o CQ, o qual recebeu anestesia/quimioterapia e indução da MO. O grupo experimental foi também subdividido em grupo L: com indução de MO e tratamento com LED, 630nm, 1,2J/cm2; LA: MO e tratamento com laser de alta potência (LAP), 808nm, 10J/cm2; LB: MO e tratamento com laser de baixa potência (LBP), 660nm, 6J/cm2 e o LG: sem MO e tratamento com LBP, 780nm, 5J/cm², na região das glândulas salivares (GS) submandibulares (GSSM) e sublinguais GSSL). A MO foi induzida através de ranhuras após QT e foi avaliada, clinicamente, através de escalas específicas. Os animais foram sacrificados após 5, 7 e 10 dias de experimento e a mucosa oral e as GS removidas para análises bioquímicas (TNF- e análise de proteína total, LDH e parâmetros do sistema antioxidante, respectivamente) e histológicas (análise por microscopia de luz e imuno-histoquímica para as amostras de mucosa, e por microscopia de luz, eletrônica de transmissão e imunocitoquímica para as amostras de GS). Após análises estatísticas, os resultados clínicos, bioquímicos e histológicos mostraram que os tratamentos com LBP e LED foram eficazes no tratamento da MO, com diminuição da concentração de TNF- no dia 7 (p<0.05) e completa cicatrização das lesões ao termino do experimento, com maior formação de tecido de granulação e angiogênese. Além disso, a expressão de citoqueratina 10, analisada por imunohistoquímica, apresentou-se menos intensa comparada ao grupo CQ. O LAP não prejudicou a cicatrização final da MO quando comparada ao grupo CQ. O LBP também se mostrou eficaz para a HGS causada pelo 5-FU, uma vez que os parâmetros estudados para o grupo LG foram similares para os animais do grupo C na maior parte dos tempos experimentais. A HGS do grupo CQ foi representada por importantes alterações morfológicas, estruturais e bioquímicas, como a atrofia das unidades secretoras terminais, aumento do estroma glandular na GS sublingual e alterações na expressão de EGF, NGF e PIP2 nas GSSM, assim como alteração na expressão de mucina e p16 nas GSSL. De acordo com as análises bioquímicas, foram observadas alterações na atividade das enzimas antioxidantes catalase, peroxidase e superóxido dismutase e da atividade da enzima lactato desidrogenase (p<0.05) tanto para a GSSM quanto para a GSSL. Com base nos resultados, podemos concluir que as fototerapias com LBP e LED diminuem a severidade da MO por acelerar a reparação tecidual e diminuir o processo inflamatório, assim como o LBP é eficaz no tratamento da HGS induzida pelo quimioterápico 5-FU.
Considering oral mucositis (OM) and salivary glands hipofunction (SGH) debilitating consequences of chemotherapy (CT), the aim of this study was to compare, through clinical, biochemical and histological analysis, different photherapies on the treatment of OM and SGH induced by injections of the chemotherapic agent 5-Fluorouracil in hamsters. One-hundred-eighty animals were divided into two groups, control and experimental, which were subdivided in group C: anesthesia/chemotherapy vehicle and CQ: anesthesia, chemotherapy/OM induction, for control group and in group L: anesthesia, chemotherapy/OM and phototherapy with LED (1,2 J/cm², 1.2 J of total energy), LA: anesthesia, chemotherapy/OM and phototherapy with highpower laser (HPL) (10 J/cm², 10 J of total energy), LB: anesthesia, chemotherapy/OM and phototherapy with low-power laser (LPL) (6 J/cm², 1.2 J of total energy) and LG: anesthesia, chemotherapy and phototherapy with LPL (5 J/cm2) on salivary gland (SG) (submandibular and sublingual) areas for experimental group. The OM was induced by slots on oral mucosa, which were performed after chemotherapy treatment. The OM was analyzed through specific clinical scales and after 5, 7 and 10 days, the animals were sacrificed and the oral mucosa and submandibular and sublingual glands removed for biochemical (TNF- and total protein concentration, LDH and antioxidant system parameters, respectively) and histological (light microscopy and immune-histochemical for OM samples, and light microscopy, electronic transmission and immunocitochemical for SG samples) analysis. After statistical analysis, the clinical, biochemical and histological results showed Led and LPL as efficient treatments for OM, with decrease of TNF- concentration on day 7 (p<0.05) and complete lesions healing on last day of experiment, showing increase of granulation tissue and new blood vessels formation. In agreement, the citokeratin 10 expression by immunehistochemistry, showed less intensity when was compared with CQ group. The HPL had no interference on OM final healing in comparison with CQ group. The LPL also showed good results on treatment of SGH induced by 5- FU. The SGH on CQ group included important morphological, structural and biochemical changes, as acinar atrophy, increase of glandular stroma on sublingual glands and important changes for EGF, NGF and PIP2 expression on submandibular glands, and for mucin and p16 gene expression on sublingual glands. Furthermore, the biochemical analysis showed changes on antioxidant enzime system activity, catalase, peroxidase and superoxide dismutase, and also for dehidrogenase lactate activity (p<0.05). The results of the present study suggest the phototherapies with LPL and LED where efficient on decrease of OM severity, accelerating tissue repair and decreasing the inflammatory process, as well as, the LPL efficient as treatment of SGH induced by 5-FU.

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Severe oral mucositis constitutes a condition that often affects children and adolescents undergoing chemotherapy. This study aimed to construct statistical models for onset of severe oral mucositis in cancer pediatric patients from own variables of the patient and related to chemotherapy treatment regimen in order to guide the oral health decision making in disease prevention the oral mucosa during chemotherapy. This is a longitudinal, prospective and observational study, where oral mucositis was monitored during chemotherapy in 105 children and adolescents assisted in Napoleão Laureano Hospital between april 2013 and july 2015. It was evaluated by multiple regression binary logistic the association of different variables to the occurrence of severe oral mucositis (MOG) in accordance with the identification indicated by Oral Assessment Guide (OAG) modified in 10 different evaluation periods from the start of chemotherapy. Analyses were performed by the backward method, the R (3.1.3) software, adopting a 5% significance level. Over the 10 consecutive weeks of evaluation, it was observed that: in the 1st week of chemotherapy, being female (OR = 5.84), black skin color (OR=14.85) as well as be taking chemotherapy the class of antimetabolites (OR = 3.52), depending on the increase of time after drug administration (OR=1.13), were risk factors for the occurrence of MOG, whereas in the 2nd week, risk was associated with the fact that the child / adolescent be black skin color (OR=3.53). In the 3rd week, be blood group type B (OR=4.19) was a risk factor, while the increase in blood creatinine, a protective factor (OR = 0.67).In the 4th week, time since last chemotherapy was a protective factor (OR=0.92), as well as 8 weeks (OR=0.93). On the 5th week of chemotherapy, the use of chemotherapeutic agents from the class of natural products (OR=0.19) was considered a protective factor, while the increase in the number of platelets (OR=1.04) was considered a risk factor. In the 6th week, so chemotherapy Antimetabolites type (OR=5.80), and the increase of leukocytes (OR=1.06) and blood creatinine (OR=1.60) were considered risk factors, as well as also the increase of creatinine 7 review period (OR=1.46). For the first 8 weeks of chemotherapy pediatric cancer patients was possible to build predictive models for the occurrence of severe oral mucositis from the patient's own variables and related to chemotherapy treatment regimen. It was concluded that own patient factors such as being female, color black skin, blood group type B and increase in blood creatinine level were associated with increased odds of patients presenting to MOG. As for the treatment, the more likely development of MOG were related to chemotherapy class of Antimetabolites.
A mucosite oral severa ou grave se constitui em uma condição que, frequentemente, acomete crianças e adolescentes em tratamento quimioterápico. Esse estudo objetivou a construção de modelos estatísticos para o surgimento da mucosite oral grave em pacientes pediátricos oncológicos, a partir de variáveis próprias do paciente e relacionadas ao regime de tratamento quimioterápico, de forma a orientar a tomada de decisão em saúde bucal na prevenção de agravos à mucosa oral durante a quimioterapia. Trata-se de um estudo longitudinal, prospectivo, observacional, onde a mucosite oral foi monitorada durante o tratamento quimioterápico de 105 crianças e adolescentes assistidos no Hospital Napoleão Laureano entre abril de 2013 e julho de 2015. Avaliou-se, mediante regressão logística binária múltipla, a associação de diferentes variáveis à ocorrência de mucosite oral grave (MOG), de acordo com a identificação indicada pelo Oral Assessment Guide (OAG) modificado, em 10 diferentes períodos de avaliação, a partir do início da quimioterapia. As análises foram realizadas pelo método de backward, no software R (3.1.3), adotando-se um nível de significância de 5%. Ao longo das 10 semanas consecutivas de avaliação, observou-se que: na 1ª semana de quimioterapia, ser do sexo feminino (OR=5,84), de cor de pele negra (OR=14,85), bem como estar tomando quimioterápicos da classe dos Antimetabólitos (OR=3,52), a depender do aumento do tempo após a administração dos fármacos (OR=1,13), constituíram fatores de risco para a ocorrência de MOG, ao passo que, na 2ª semana, o risco esteve associado ao fato de a criança/adolescente ser de cor de pele negra (OR=3,53). Na 3ª semana, ser do grupo sanguíneo tipo B (OR=4,19) constituiu um fator de risco, enquanto que o aumento da creatinina no sangue, um fator de proteção (OR=0,67). Na 4ª semana, tempo desde a última quimioterapia constituiu um fator de proteção (OR=0,92), assim como na 8ª semana (OR=0,93). Na 5ª semana de quimioterapia, o uso de quimioterápicos da classe dos Produtos naturais (OR=0,19) foi considerado um fator de proteção, enquanto que o aumento no número de plaquetas (OR=1,04) foi considerado um fator de risco. Na 6ª semana, tanto os quimioterápicos do tipo Antimetabólitos (OR=5,80), quanto o aumento de leucócitos (OR=1,06) e da creatinina no sangue (OR=1,60) foram considerados fatores de risco, assim como também o aumento da creatinina no 7º período de avaliação (OR=1,46). Para as 8 primeiras semanas de quimioterapia de pacientes pediátricos oncológicos foi possível a construção de modelos preditivos para a ocorrência de mucosite oral grave a partir de variáveis próprias do paciente e relacionadas ao regime de tratamento quimioterápico. Concluiu-se que, fatores próprios do paciente, como ser do sexo feminino, de cor de pele negra, do grupo sanguíneo tipo B e com aumento no nível sanguíneo de creatinina estiveram relacionados à maior chance de os pacientes apresentarem a MOG. Já quanto ao tratamento, as maiores chances de desenvolvimento do MOG estiveram relacionadas ao uso de quimioterápicos da classe dos Antimetabólitos.

MEDEIROS, Caroline Addison Carvalho Xavier. Estudo do efeito da atorvastina na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters. 2010. 164 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010.
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Oral mucositis (OM) is a frequent side effect and dose-limiting of cancer therapy, characterized by intense inflammatory mucosal reaction and formation of ulcers in oropharyngeal cavity. The aim of this study was to evaluate the effect of atorvastatin (ATV) – cholesterol lowering drug with anti-inflammatory activity - in oral mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) in Golden Sirian hamsters. Oral mucositis was induced by intraperitoneal (i.p.) administration of 5-FU in the first and second days of experiment (60 and 40 mg/kg i.p., respectively), with subsequent excoriations of the cheek pouch mucosa on the fourth day. The animals were treated by intraperitoneal route (i.p.) with ATV 1, 5 or 10 mg/kg or saline or saline and 5% vol/vol ethanol 30 min before 5-FU injection and daily for 5 or 10 days. The animals were sacrificed on the 5th or 10th day and samples of cheek pouches and major vital organs were removed for histopathological analysis. The determination of TNF-α, IL-1β, nitrite, non-protein sulfhydryl group (NP-SH) levels, myeloperoxidase (MPO) assay, immunohistochemistry for TNF-α, induced nitric oxide synthase (iNOS), NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and the expression of NF-kB-p50 by Western Blot were other parameters evaluated in the samples collected from the oral mucosa of animals. Blood was collected for a leukogram, analysis of biochemical parameters and analysis of bacteremia. Atorvastatin at doses of 1 and 5 mg/kg reduced mucosal damage and inflammation, as well as the levels of cytokines, nitrite, and myeloperoxidase activity on the 5th and 10th day of OM. Moreover, ATV 1 and 5 mg/kg decreased the immunohistochemical staining for TNF-α, iNOS, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and expression of NF-kB-p50 of the cheek pouch mucosa on the 5th day of OM. ATV at 1 mg/kg increased cheek pouch NP-SH when compared to 5-FU groups on the 10th day of OM. The association of ATV 5 mg/kg and 5-FU decreased the survival rate, amplified the leukopenia of animals, increased transaminase serum levels and caused liver lesions. We also detected the presence of Gram negative bacillus in the blood of 100% of the animals treated with ATV 5 mg/kg + 5-FU. These results suggest that atorvastatin prevent mucosal damage and inflammation associated with 5-FU-induced OM, but the association of a higher dose of ATV with 5-FU induced hepatotoxicity, amplified leucopenia and bacteremia, which deserves attention and further research in humans.
A mucosite oral (MO) é um efeito colateral freqüente e dose limitante da terapia do câncer, caracterizada por intensa reação inflamatória na mucosa e formação de úlceras na cavidade orofaríngea. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da atorvastatina (ATV), droga utilizada para reduzir os níveis séricos de colesterol e que tem atividade antiinflamatória, na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil (5-FU) em hamsters Golden Sirian. A mucosite oral foi induzida pela administração intraperitoneal (i.p.) de 5-FU no 1º e 2º dias do experimento (60 e 40 mg/kg, respectivamente), com subseqüentes escoriações na mucosa jugal, no quarto dia. Os animais foram tratados intraperitonealmente (i.p.) com ATV 1, 5 ou 10 mg/kg ou salina ou salina/etanol 5% vol/vol 30 minutos antes de cada injeção do 5-FU e diariamente por 5 ou 10 dias. Os animais foram sacrificados no 5º ou 10º dia e amostras de mucosa jugal e dos principais órgãos vitais foram coletados para análise histopatológica. A determinação dos níveis de TNF-α, IL-1β, nitrito, grupos sulfidrilas não proteicos (NP-SH), ensaio da mieloperoxidase (MPO), imunohistoquímica para TNF-α, óxido nítrico sintase induzida (iNOS), NF-KB-p50, NF-kB-p50 NLS (sequência de localização nuclear) e a expressão do NF-kB-p50 por Western Blot foram outros parâmetros avaliados em amostras coletadas da mucosa jugal dos animais. O sangue foi coletado para leucograma, análise dos parâmetros bioquímicos e análise da bacteremia. Atorvastatina nas doses de 1 e 5 mg/kg reduziu o dano na mucosa e a inflamação, bem como os níveis de citocinas, nitrito e a atividade da MPO no 5º e 10º dia da MO. Ademais, atorvastatina 1 e 5 mg/Kg diminuiu a marcação imunohistoquímica para TNF-α, NOSi, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS, bem como a expressão do NF-kB-p50 na mucosa jugal dos hamsters submetidos a MO, no 5º dia. ATV 1 mg/Kg aumentou os níveis de NP-SH na mucosa jugal dos animais, quando comparado com os grupos 5-FU no 10º dia da MO. A associação de ATV 5 mg/Kg e 5-FU diminuiu a taxa de sobrevida, amplificou a leucopenia dos animais, aumentou os níveis séricos de transaminases e causou lesão hepática. Nós também detectamos a presença de bacilos Gram negativos no sangue de 100% dos animais tratados com ATV 5mg/Kg + 5-FU. Esses resultados sugerem que a atorvastatina previne o dano na mucosa oral e a inflamação associada com MO induzida por 5-FU, entretanto a combinação de altas doses de ATV com 5-FU induz hepatotoxicidade, amplificação da leucopenia e bacteremia, que merecem atenção e futuros estudos em humanos.

Orientador: Silvia Regina Brandalise
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-08-11T14:31:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendonca_ReginaMariaHolandade_D.pdf: 3329753 bytes, checksum: 332276846d50abe7bcfd9a72c1a6bb9c (MD5) Previous issue date: 2008
Resumo: Introdução: Dentre os efeitos secundários à quimioterapia, a mucosite oral é um dos mais freqüentes. Entre os fatores que contribuem para esta susceptibilidade estão a alta taxa de renovação celular e a presença dos microorganismos, que encontram na cavidade oral condição propícia para sua instalação. Objetivos: Analisar a associação entre grau de mucosite e a presença de HSV-1 (herpes simplex vírus tipo 1), Candida spp e bactérias da cavidade oral, em pacientes com Leucemia Linfóide Aguda, em quimioterapia. O segundo objetivo foi calcular o risco para os diferentes graus de mucosite, relacionados à presença do HSV-1, Candida spp e bactérias da cavidade oral nesta população. Método: Estudo prospectivo, unicêntrico, realizado no período de agosto de 2005 a outubro de 2006. Foram estudados 71 casos consecutivos de crianças com diagnóstico de Leucemia Linfóide Aguda, tratados de acordo com o Protocolo GBTLI LLA-99. A avaliação do grau de mucosite foi feita segundo critérios do National Cancer Institute. As análises da microbiota oral foram realizadas no 14° dia da terapia de Indução (D14) e 56° dia, na fase de Intensificação. A identificação do HSV-1 foi realizada pela técnica de reação em cadeia de polimerase (PCR). A identificação de bactérias e fungos, por testes bacterioscópicos e de cultivo. A análise da associação entre os elementos estudados e a intensidade de mucosite foi feita pelo teste exato de Fisher. O odds ratio foi calculado por regressão logística. O nível de significância foi de 5%. Resultados: No D14 foi encontrada associação estatisticamente significativa entre o grau da mucosite e a presença de HSV-1 (p<0,0001), bem como Candida spp (p=0,0078) e total de colônias de Candida spp (p=0,0012). No D56 foi encontrada associação significativa entre o grau da mucosite e a positividade do HSV-1 no D14 (p<0,0001), a presença de HSV-1 no D56 (p<0,0001) e o número de colônias de Candida spp no D56 (p=0,0247). No D14 foram considerados fatores de risco para aumento do grau da mucosite, a presença do HSV-1 (OR=65; IC=95%) e Candida spp (OR=15; IC=95%). No D56 os fatores de risco foram a presença do HSV-1 no D14 (OR=54; IC=95%) e a presença de HSV-1 no D56 (OR=57; IC=95%). Dentre os diferentes grupos das bactérias encontradas nos D14 e D56, o Streptococcus viridans foi identificado em 100% dos pacientes, em ambos momentos. Conclusões: A presença do HSV-1 e da Candida spp esteve associada ao grau da mucosite, nos momentos avaliados. Não se observou associação entre a presença dos distintos grupos bacterianos e o agravamento da mucosite oral
Abstract: Introduction: Oral mucositis is the most common side-effect related to chemotherapy. Oral microbiota and high cellular turn over of oral epithelium are contributing factors for mucositis. Objective: This study was designed to verify the associations of HSV-1(herpes simplex virus), Candida spp and oral bacterial presence in children and adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) while on chemotherapy, and oral mucositis. The second objective was to calculate the odds ratio (OR) for oral mucositis grade in this population. Methods: A prospective study was conducted from August 2005 to October 2006 in one single center. Seventy one consecutive cases of children diagnosed with ALL were studied. The mucositis severity degree was done according to NCI Criteria. Oral microbiota analyses were performed on D14 and D56 of cancer therapy. HSV-1 identification was performed by PCR. Bacteria and fungy identification were obtained by standard bacteriology and cultivation tests. Fisher¿s exact test was used for analysis of the association analysis among the microorganisms and the mucositis grade. The OR was calculated by logistic regression. The significance level was 5%. Results: On D14 there was a significant association between mucositis grade and the HSV-1 presence (p<0.0001), as well as, Candid spp (p= 0.0078) and Candida spp colony numbers (p=0.0012). On D56 there was a significant association between mucositis grade and HSV-1 presence at D14 (p<0.0001), HSV-1 presence at D56 (p<0.0001) and Candida spp colony numbers at D56 (p=0,0247). On D14 the risks factors associated with an increase of the mucositis grade were HSV-1 presence (OR=65; IC=95%) and Candida spp (OR=15; IC=95%. On D56 the risk factors for mucositis were HSV-1 presence at D14 (OR=54; IC=95%) and HSV-1 presence at D56 (OR=57; IC=95%). Among the different groups of bacteria evaluated on D14 and D56, Streptococcus viridans occurred in 100% of all cases in both time points. Conclusion: HSV-1 and Candida spp presence was associated with mucositis grade on the evaluated time treatment intervals. There was no association between bacteria groups and oral mucositis severity
Doutorado
Saude da Criança e do Adolescente
Doutor em Saude da Criança e do Adolescente

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico
INTRODUÃÃO: A mucosite oral (MO) à um efeito colateral frequente em pacientes sob tratamento oncolÃgico, em especial à quimioterapia (QT). Caracteriza-se por hiperemia, edema e Ãlceras em toda a cavidade oral e faringe. A importÃncia da MO à devido à dor, alteraÃÃes do paladar e infecÃÃes locais. Surge incapacidade de alimentar-se, ingerir lÃquidos, risco de infecÃÃes sistÃmicas, necessidade de interrupÃÃo da QT, necessidade de hospitalizaÃÃo, tornando o tratamento mÃrbido, dispendioso, doloroso e muitas vezes impossÃvel ou ineficaz. Ainda nÃo hà terapÃutica totalmente eficaz, com nÃvel de evidÃncia que torne a MO manejÃvel. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do tratamento tÃpico com duas plantas medicinais, a Myracrodruon urundeuva (aroeira) e a Aloe barbadensis (babosa) sobre o desfecho da MO experimental induzida por 5-Fluorouracil (5-FU) em hamsters, atravÃs de escores macro e microscÃpicos e avaliaÃÃo de perda ponderal. Investigar os possÃveis mecanismos envolvidos nesses efeitos, atravÃs de anÃlise da atividade de mieloperoxidase (MPO) e expressÃo tissular de TNF-alfa e iNOS. MATERIAIS E MÃTODOS: Hamsters Goldem siriam receberam injeÃÃes i. p. de 60 e 40 mg/Kg de 5-FU, nos dias 1 e 2, respectivamente. No dia 4 os animais eram anestesiados, tinham suas mucosas jugais submetidas a trauma mecÃnico (TM) com agulha de ponta romba. Em seguida, eram tratadas com gel inerte (controle), gel de aroeira a 5, 10 ou 20% (AR) ou gel de babosa (ALOE) a 25, 50 e 100% . Tais tratamentos eram realizados 2xdia atà o dia 9. Os animais eram pesados diariamente. No dia 10, ocorriam os sacrifÃcios para: 1. AnÃlise macroscÃpica das mucosas; 2. Retiradas de amostras para histopatologia, imunohistoquÃmica para e dosagem de MPO. RESULTADOS: Na anÃlise macroscÃpica, AR determinou inibiÃÃo significativa da MO (AR 5% - Md 2; AR 10% - Md 3; Controle â Md 4), ALOE tambÃm inibiu a MO (ALOE 25% - Md 1; ALOE 50% - Md 1,5; ALOE 100% - Md 1; Controle â Md 4). à histopatologia confirmou-se inibiÃÃo significativa da MO pela AR (p < 0,01) e pela ALOE a 50 e 100% ( p< 0,01). Houve tambÃm inibiÃÃo dos nÃveis de MPO pelos extratos das duas drogas e a expressÃo de TNF-alfa e iNOS tambÃm foi reduzida. Houve uma tendÃncia a uma menor perda ponderal nos grupos experimentais. CONCLUSÃES: Extratos de ALOE e AR foram capazes de inibir a MO experimental induzida por 5-FU atravÃs de aplicaÃÃes tÃpicas e tal efeito pode ser modulado por suas atividades anti-inflamatÃrias sobre a produÃÃo de citocinas envolvidas com o processo e de NO.
INTRODUCTION: Oral mucositis (OM) is a frequent dose-limiting and costly complication of antineoplastic chemotherapy. Itâs caractherized by ulcerative lesions and causes pain, restrict food and fluids oral intake and causes substancial risk for sepsis. In severe cases, hospitalization, parenteral nutrition and opiode analgesics are required. OBJECTIVES: Evaluate the effects of extracts of two herbal medicines, Aloe barbadensis Miller (Ab) and Myracrodruon urundeuva AllemÃo (Mu) on 5-fluorouracil-induced OM in hamsters. To evaluate the possible mechanisms by the extracts act, it was performed analysis of intensity of activity of myeloperoxidase (MPO) and analysis of immunohistochemistry for TNF-alpha and iNOS in mucosa specimens. METHODS: Golden siriam hamsters were submitted to intra-peritoneal 60 and 40 mg/Kg injections of 5-fluorouracil (5-FU) in day 1 and 2, respectively. On day 4, animals were submitted to anaesthesia, followed by mecanic trauma with needle to potenciate the effect of 5-FU. After that, the mucosas were treated with topical gel containing Mu extracts at 5, 10 or 20%, Ab extracts at 25, 50 or 100% (experimental groups) or carbapol gel (control group). The treatments above were mantained twice daily until day 9. On day 10 the animals were sacrified. Diferent parameters were evaluated: macroscopic and microscopic scores of OM, body mass variation and immunohistochemistry for TNF-alpha e iNOS. RESULTS: Mu significantly inhibited macroscopic oral mucositis at 5 and 10% concentrations (5% Mu â Md 2; 10% Mu â Md 3; control â Md 4, p < 0,01). Ab also inhibited OM (25% Ab â Md 1; 50% Ab â Md 1,5; 100% Ab â Md 1; control â Md 4, p < 0,001). These results were confirmed by histological analysis (5% Mu â Md 1,5; 10% Mu â Md 1; 25% Ab â Md 1; 50% Ab â Md 1,5; 100% Ab â Md 1; control â Md 2, p < 0,01). MPO activity was significantly decreased by Mu and Ab compared to control animals. Both Mu and Ab decreased expression of TNF-alpha and iNOS on tissue. It was observed a decrease on ponderal lost in experimental groups. CONCLUSIONS: Myracrodruon urundeuva and Aloe barbadensis cause important inhibitory effects in oral mucositis 5-FU induced probably by their antiinflamatory properties.

CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior
Este trabalho teve como objetivo elucidar o efeito do 5-fluorouracil (5-FU) em glÃndulas salivares maiores, fluxo e composiÃÃo salivar, utilizando um modelo prà estabelecido de mucosite oral (MO) induzida em hamsters. A MO foi induzida por administraÃÃes intraperitoneais de 5-FU, nos 1 e 2 dias do modelo experimental (60mg/kg e 40mg/kg, respectivamente). No 4 dia, os animais foram submetidos ao trauma mecÃnico em mucosa jugal. Previamente a coleta das glÃndulas salivares, foi administrado pilocarpina (10mg/kg) para a medida do fluxo salivar e posterior coleta da saliva. As glÃndulas salivares maiores foram coletadas para anÃlise histopatolÃgica, contagem das cÃlulas inflamatÃrias, avaliaÃÃo do estresse oxidativo (SOD, CAT, nitrito/nitrato, NPSH e MDA), quantificaÃÃo de citocinas prÃ-inflamatÃrias (TNF-α e IL-1β) e investigaÃÃo de morte e proliferaÃÃo celular celular, nÃveis de CAT, SOD, lisozima e IgA foram avaliados em amostras de saliva. Os resultados mostraram que o 5-FU reduziu significativamente o fluxo salivar estimulado pela pilocarpina no 4 dia do modelo experimental, associado ao aumento dos nÃveis de SOD na saliva. No 10 dia, foi observada recuperaÃÃo do fluxo salivar, concomitante a reduÃÃo dos nÃveis de lisozima de saliva. AlÃm disso, o 5-FU promoveu vacuolizaÃÃo na glÃndula parÃtida e edema periductal na glÃndula submandibular no 4 dia, associada ao aumento do influxo de cÃlulas inflamatÃrias, principalmente no 4 dia na glÃndula submandibular e nos 4 e 10 dias na glÃndula parÃtida. O 5-FU estimulou a produÃÃo de citocinas prÃ-inflamatÃrias (IL-1β e TNF-α) no dia 10 nas glÃndulas submandibular e sublingual concomitante ao estresse oxidativo. Contudo, apesar do aumento do estresse oxidativo no 10 dia, o 5-FU produziu efeito inibitÃrio das mesmas citocinas prÃ-inflamatÃrias na glÃndula parÃtida. De acordo com os resultados acima descritos, podemos concluir que o 5-FU induz resposta inflamatÃria nas glÃndulas salivares maiores, mais frequentemente observado 10 dias apÃs a primeira administraÃÃo do 5-FU, o que pode contribuir para a hipofunÃÃo das glÃndulas salivares, levando a alteraÃÃes no fluxo e composiÃÃo salivar.
The aim of this study was to elucidate the effect of 5-Fluorouracil (5-FU) on major salivary glands, salivary flow and saliva composition using an established oral mucositis (OM) model, in hamsters. OM was induced by two intraperitoneal administrations of 5-FU on 1st and 2nd days of the experimental model (60mg/kg and 40mg/kg, respectively), followed by cheek pouch mucosa scratch. Pilocarpine stimulated salivary flow were measured, saliva was collected, salivary glands were harvested for histopathologycal analysis, measurement of inflammatory cells, evaluation of oxidative stress (SOD, CAT, nitrite, NP-SH and MDA), quantification of pro-inflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and investigation of cell death and proliferation. CAT and lysozyme activities and IgA and SOD levels were evaluated in saliva samples. This study demonstrated that 5-FU significantly reduced the pilocarpine stimulated salivary flow rate on the 4th experimental day, associated with an increase in SOD levels in saliva. Recovery of salivary flow was observed on day 10, when a decrease in the saliva lysozyme levels was detected. In addition, 5-FU promoted vacuolization in parotid gland and periductal edema in submandibular gland, combined with an increase in the inflammatory cells influx, mostly observed on the 4th day in submandibular gland and on 4th and 10th days in parotid gland. 5-FU stimulated pro-inflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) production on 10th day in submandibular and sublingual glands associated with oxidative stress. Although the stimulation of oxidative stress on 10th day, 5-FU promoted inhibitory effect on both pro-inflammatory cytokines in parotid gland. According to the above mentioned results, 5-FU induced an inflammatory response in major salivary glands, most observed 10 days after its first injection, which may contribute to glands hypofunction, leading to alterations in the salivary flow rate and composition.

A radioterapia para tratamento das neoplasias malignas em região de cabeça e pescoço é acompanhada de diversas complicações, decorrentes do comprometimento dos tecidos radiossensíveis localizados próximos ao tumor. Entre essas complicações a mucosite é a que merece maior destaque. A mucosite é uma reação tóxica inflamatória da mucosa oral causada pelo tratamento citorredutivo induzido pela radioterapia (RT) ou pela quimioterapia (QT). Ela manifesta-se com sinais de edema, eritema, úlcera e formação pseudomembrana, resultando em sintomas de ardência, que pode progredir para dor intensa e consequente prejuízo na alimentação e comunicação verbal. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais podem acometer a mucosa bucal irradiada e exacerbar a manifestação da mucosite oral por meio da ativação de fatores de transcrição da resposta inflamatória. Existem poucos dados na literatura sobre a participação dos herpesvirus humanos na mucosite oral induzida pela radioterapia. A proposta desse trabalho foi avaliar a excreção oral dos herpesvirus humanos (HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, VZV, HHV6, HHV7 e HHV8) e sua possível associação com o desenvolvimento e agravamento da mucosite oral, em pacientes diagnosticados com carcinoma epidermoide (CEC) de boca e orofaringe, submetidos à radioterapia associado à quimioterapia. Nesse estudo foram analisadas 158 amostras de lavado bucal, de 20 pacientes, submetidos à radioterapia para CEC em região de cabeça e pescoço, coletadas semanalmente, durante todo o tratamento. Foi realizada a extração do DNA dessas amostras e em seguida sua amplificação através da PCR utilizando dois conjuntos de primers: HSVP1/P2 para os subtipos HSV-1, HSV-2, EBV, CMV e HHV-8 e o VZVP1/P2 para os subtipos VZV, HHV-6 e HHV-7. As amostras positivas foram submetidas à digestão enzimática com enzimas de restrição BamHI e BstUI para determinação específica de cada um dos oito herpesvirus. Foi também avaliada clinicamente, a mucosite oral, em cada uma das coletas, seguindo os critérios da OMS e NCIC. As análises da amostra mostraram a excreção do EBV, HHV-6 e HHV-7, em todas as semanas de tratamento radioterápico, enquanto que a excreção do HSV1 não pode ser observada no momento da triagem. Considerando-se todos os períodos em conjunto (Triagem, semanas de radioterapia e Controle), a maior frequência foi de pacientes que excretaram EBV (55,0%), seguida daqueles que excretaram HHV-7 (20,5%). A frequência de excreção de EBV foi significativamente maior do que a dos demais vírus (Teste ?2, p<0.001 para todos os cruzamentos). A frequência de excreção de HHV-7 foi significativamente maior do que a de HSV-1 (5,9%) e HHV-6 (5,5%) (Teste ?2, p=0.001 para ambos os cruzamentos). Não houve diferenças estatísticas significantes entre as frequências de HSV-1 e HHV-6. Como conclusão, verificou-se uma correlação positiva entre a excreção oral do EBV e a presença de mucosite induzida pela associação de radioterapia e quimioterapia com graus >=2, sobretudo se considerarmos as três últimas semanas de radioterapia, período este em que a severidade da mucosite foi estatisticamente maior. Esses achados nos possibilitam inferir que o ambiente inflamatório local de mucosites com grau >=2 seja mais favorável para excreção oral do EBV.
The radiotherapy (RT) treatment for head and neck tumors is accompanied by various complications resulting from the damage of the radiosensitive tissues located close to the tumor. Among these complications, mucositis is the one that deserves a special attention. Mucositis is an inflammatory toxic reaction of the oral mucosa caused by cytoreductive treatment induced by radiotherapy (RT) or chemotherapy (QT). The clinical manifestations of mucositis are: edema, erythema, ulcers and pseudo membrane formation, resulting in symptoms of burning, which may progress to severe pain and consequent loss in deglutition and verbal communication. The development of bacterial, fungal or viral infections, may affect the oral mucosa that has been irradiated, exacerbating the manifestation of oral mucositis through the activation of transcription factors of the inflammatory response. There are few data in the literature on the participation of human herpesvirus in oral mucositis caused by radiotherapy treatment. The aim of this study is to evaluate the oral excretion of human herpesvirus (HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, VZV, HHV6, HHV7 and HHV-8) and its possible association with the development and aggravation of oral mucositis, in patients diagnosed with squamous cell carcinoma (CEC) of oral cavity and oropharynx, undergoing radiotherapy treatment associated with chemotherapy. On our study, we analyzed 158 oral rinsing samples, collected weekly, from 20 patients during the whole radiotherapy treatment for squamous cell carcinoma in head and neck. From these samples, we extracted the DNA and afterwards we amplified them with PCR using two sets of primers: HSVP1/P2 for the subtypes HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, and HHV-8 and VZVP1/P2 for the subtypes VZV, HHV 6, and HHV-7. The positive samples were subjected to enzymatic digestion with BamHI and BstUI restriction enzymes for specific determination of each one, of the eight\'s herpesvirus. It has also been clinically evaluated in each time, the oral mucositis, following the WHO and NCIC criteria. The analysis of the sample showed the excretion of EBV, HHV-6 and HHV-7, in all the weeks of radiotherapy, whereas the excretion of HSV-1 could not be observed during screening. Considering all periods together (Screening, weeks of radiotherapy and Follow up), the highest frequency was of patients with EBV excretion (55.0%), followed by those with HHV-7 excretion (20.5%). EBV shedding frequency was significantly higher than the other viruses (?2 test, p <0.001 for all junctions). The frequency of HHV-7 excretion was significantly higher than the HSV-1 excretion (5.9%), and HHV-6 excretion (5.5%) (?2 Test, p = 0.001 for both junctions). There were no statistically significant differences between the frequencies of HSV-1 and HHV- 6. In conclusion, there was a positive correlation between oral EBV excretion and the presence of grade >=2 of mucositis caused by radiotherapy associated with chemotherapy, particularly if we consider the last three weeks of radiotherapy, a period in which the severity of mucositis was statistically higher. These findings allow us to infer that the local inflammatory environment of mucositis grade >=2, is more favorable for oral excretion of EBV.

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Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES
Malignant neoplasms are a public health problem worldwide. The global estimate shows that in 2012, there were 14.1 million new cases of cancer and 8.2 million deaths. The epidemiology of cancer shows the importance of advancement in research in the area, from strategies of early diagnosis to containment of the damages associated with its occurrence and therapies used. Currently, the main treatment modalities include surgery, radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT). CT is widely used in the treatment of solid and hematological malignancies, where its aim is to destroy the tumor cells. However, it is not selective and also affects healthy cells of rapid renewal, such as those of the oral mucosa. As a consequence of damage to normal cells, this therapy accounts for substantial deleterious effects, such as oral mucositis (OM). This condition is characterized by the presence of painful ulcerations that can progress to such severe conditions, where the course of cancer treatment is compromised. Associated with the etiology of OM is oxidative stress (OS) generated by CT, which can induce the production of reactive oxygen species (ROS), responsible for cell damage and the initiation tissue lesions. Cannabidiol (CBD) is the main non-psychotropic component of Cannabis sativa and has potent antiinflammatory, antioxidant and analgesic effects. This thesis consists of 2 scientific papers. The first is a literature review, whose objective was to evaluate the different mechanisms of action of CBD, which may be involved in the prevention and management of OM, suggesting the promising property of this drug. The second one deals with an experimental study conducted in an animal model, with the objective of evaluating the clinical, histological, hematological and oxidative stress effects of the intraperitoneal administration of CBD, at doses of 3, 10 and 30 mg/kg for 4 and 7 days, in the repair of chemo-induced OM on the tongue ventrum of 90 CF-1 mice. CBD treatment decreased the OM clinic scores at both experimental times (p<0.005) and reduced the intensity of the inflammatory response, but not statistically significant. With regard to erythrocyte, leukocyte and platelet counts and antioxidant enzyme activity, CAT and GSH, the groups treated with CBD showed better results. Thus, we concluded that CBD is able to regulate the inflammatory process of OM, and may represent a promising alternative in the management of this condition.
As neoplasias malignas representam um problema de sa?de p?blica mundial. As estimativas mostram que, em 2012, ocorreram 14,1 milh?es de casos novos de c?ncer e 8,2 milh?es de ?bitos. A epidemiologia do c?ncer denota a import?ncia do avan?o em pesquisas na ?rea, desde estrat?gias de diagn?stico precoce ? conten??o dos danos associados a sua ocorr?ncia e terap?utica empregada. Atualmente, as principais modalidades de tratamento contemplam a cirurgia, a radioterapia (RT) e a quimioterapia (QT). A QT ? amplamente empregada no tratamento de neoplasias malignas s?lidas e hematol?gicas, uma vez que age destruindo as c?lulas tumorais. No entanto, n?o ? seletiva, atingindo tamb?m c?lulas saud?veis de r?pida renova??o como as da mucosa oral. Em consequ?ncia ao dano ?s c?lulas normais, esta terapia gera efeitos delet?rios importantes como, por exemplo, a mucosite oral (MO). Esta condi??o caracteriza-se pela presen?a de ulcera??es dolorosas que podem evoluir para quadros t?o graves que comprometam o curso do tratamento oncol?gico. Associada a etiologia da MO est? o estresse oxidativo (EO) gerado pela QT, que seria capaz de induzir a produ??o de esp?cies reativas de oxig?nio (ROS) respons?veis pelo dano celular e inicia??o das les?es. O canabidiol (CBD) ? o principal componente n?o-psicotr?pico da Cannabis sativa e desempenha potentes efeitos antiinflamat?rios, antioxidantes e analg?sicos. A presente tese est? estruturada na forma de 2 artigos cient?ficos. O primeiro consiste em uma revis?o de literatura, cujo objetivo foi avaliar os diferentes mecanismos de a??o do CBD que possam estar envolvidos na preven??o e manejo da MO, sugerindo o car?ter promissor desta droga. O segundo trata de um estudo experimental desenvolvido em modelo animal, com objetivo de avaliar a resposta cl?nica, histol?gica, hematol?gica e estresse oxidativo da administra??o intraperitoneal do CBD, nas doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg por 4 e 7 dias, no reparo da MO quimioinduzida no ventre lingual de 90 camundongos CF-1. O tratamento com CBD foi capaz de diminuir os escores cl?nicos da MO em ambos os tempos experimentais (p < 0,005) e reduziu a intensidade da resposta inflamat?ria, por?m sem signific?ncia estat?stica. Na contagem de eritr?citos, leuc?citos, plaquetas e atividade das enzimas antioxidantes CAT e GSH, observou-se melhores resultados nos grupos tratados com CBD. Dessa forma, concluiu-se que o CBD ? capaz de regular o processo inflamat?rio da MO, podendo representar uma alternativa promissora no manejo dessa condi??o.

Neste estudo clínico verificaram-se os efeitos do laser em baixa intensidade na prevenção e tratamento da mucosite oral radio e/ou radioquimioinduzida. Foram selecionados 31 pacientes portadores de câncer em cabeça e pescoço a serem submetidos à radioterapia ou a radioterapia em associação a quimioterapia, os quais foram distribuídos aleatoriamente em três grupos: grupo 1 (controle) tratamento medicamentoso; grupo 2 tratamento medicamentoso e laserterapia diária, a partir do início da ulceração referente à mucosite grau 2 e grupo 3 tratamento medicamentoso e laserterapia diária a ser iniciada imediatamente antes do início da radioterapia. Os parâmetros de irradiação foram: comprimento de onda de 660nm, potência de 100mW, modo de operação contínuo, aplicação pontual, energia de 2J por ponto em 30 pontos pré-determinados, sendo o tempo utilizado de 20s por ponto. O grupo controle recebeu tratamento medicamentoso que consistia no uso de um conjunto de medidas preventivas e terapêuticas para abordagem dos efeitos adversos agudos radioinduzidos. Os resultados foram avaliados, quanto à ocorrência, graus e escore de dor associados à mucosite oral, perda de massa corpórea, uso de sonda nasogástrica, necessidade de internação e interrupção do tratamento oncológico decorrentes da mucosite oral. Os resultados indicam que o protocolo de aplicação do laser em sua forma preventiva é o mais efetivo na prevenção e tratamento da mucosite oral e que seu uso diário contribuiu para o alívio da sintomatologia dolorosa colaborando para melhora da qualidade de vida do paciente oncológico.
In this clinical study verified the effects of low intensity laser in the prevention and treatment of oral mucositis radio and/or chemical induced. Thirty one patients with head and neck cancer were selected before being submitted to cancer exclusive radiotherapy or radio and associated chemotherapy. The patients were distributed into three randomly groups as follows: group 1- (control) conventional medicine treatment; group 2 conventional medicine treatment and daily lasertherapy as soon as grade two oral mucositis appeared; group 3 conventional medicine treatment and daily lasertherapy to be initiated immediately before radiotherapy sessions.The irradiation parameters were: wavelength of 660nm, potency of 100mW, continuous mode, punctual application, 2J energy on thirty pre-determined 30 points, with 20s of exposure per point. The control group received medical treatment which consisted in using a set of preventive and therapeutic approach for acute radiation-induced adverse effects. Results were evaluated observing occurrence and grade of oral mucositis, score of pain, loss of body mass, use of nasogastric sound line, internment and interruption of oncologic treatment due to oral mucositis. The results showed that the preventive protocol as used was the most effective in prevention and treatment of oral mucositis and that its daily application contributed in relieving the painful symptomatology so collaborating to maintain and/or bettering the life quality of oncologic patients.

A mucosite bucal (MB) é uma complicação comum no tratamento do câncer e o desenvolvimento de intervenções efetivas para sua prevenção e tratamento são vistos como prioridade nos cuidados de suporte ao paciente oncológico. O objetivo do presente estudo foi investigar fatores de risco relacionados à incidência de mucosite bucal em pacientes submetidos a transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) e em pacientes oncológicos pediátricos. Foram realizados dois estudos: o primeiro analisando a relação entre a incidência de mucosite bucal e o estado de saúde bucal, neutropenia, leucopenia e níveis de IL-1β em pacientes submetidos ao TCPH; e, o segundo, avaliando a incidência de mucosite bucal em pacientes oncopediátricos submetidos a diferentes protocolos quimioterápicos e sua relação com toxicidade hematológica, hepática e renal. Estudo 1: Foram avaliados 54 pacientes submetidos ao TCPH coletados dados demográficos e de à história médica foram coletados. Todos os pacientes foram avaliados quanto a saúde bucal através da análise do índice de placa (IP), índice gengival (IG), número de dentes cariados, perdidos e obturados (CPOD) e exame da mucosa bucal. Todos os pacientes receberam tratamento dentário e orientações de higiene bucal prévio bem como, fotobiomodulação (FBM) com laser de diodo InGaAlP como protocolo preventivo para mucosite bucal. Os pacientes foram avaliados diariamente desde o condicionamento ate o final do transplante. Avaliações de mucosite bucal, níveis de neutrófilos e leucócitos e análise de IL-1β foram realizados nos períodos de condicionamento, D+3 e D+8. Os pacientes que apresentaram gengivite severa anterior ao condicionamento para o transplante e que apresentaram neutropenia grave e leucopenia mostraram associação com o desenvolvimento OM. Os pacientes com mucosite bucal apresentaram níveis mais baixos de IL-1β. Estudo 2: Foram acompanhados 172 ciclos de quimioterapia realizados em 40 pacientes pediátricos. Dados de toxicidade hematológica (níveis de plaquetas, leucócitos, neutrófilos e hemoglobina), hepática (níveis de bilirrubina, TGO, TGP) e renal (creatinina e uréia) nos períodos D1, D5, D10 e D15 foram coletados. Avaliação do grau de mucosite bucal foi realizado diariamente a partir de D1 até D15. Os pacientes que desenvolveram mucosite receberam FBM 3 vezes por semana como tratamento. Os resultados mostraram que a mucosite bucal em pacientes oncológicos pediátricos tem relação com o tipo de protocolo quimioterápico utilizado, com a diminuição nos níveis de plaquetas, leucócitos e hemoglobina bem como, com o aumento dos níveis de bilirrubina. Os níveis de plaquetas e de bilirrubina podem ser considerados como fatores de risco para predizer o desenvolvimento de mucosite bucal. Conclui-se que ambos os trabalhos vieram a contribuir para a elucidação de fatores envolvidos no desenvolvimiento de mucosite bucal em pacientes submetidos ao TCPH e em pacientes oncopediátricos.
Oral mucositis (OM) is a common complication in cancer treatment. The development of effective interventions for prevention and treatment are seen as priority in supportive care cancer patients. The aim of this study was to investigate risk factors related to the incidence of oral mucositis in patients undergoing to hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) and in pediatric oncology patients. Two studies were performed: the first analyzing the relationship between oral mucositis incidence with oral health status, neutropenia, leukopenia, and IL-1β levels in patients undergoing to HPCT; and the second, evaluating the incidence of oral mucositis in pediatric oncological patients undergoing to different chemotherapy protocols and their relationship with toxicity haematological, of liver and of kidney. Study 1: A total of 54 patients undergoing to HSCT were collected demographic data and medical history. All patients were evaluated for the oral health through plaque index (PI), gingival index (GI), number of decayed, missing and filled (DMF) and oral mucosa examination. All patients received prior dental and oral hygiene as well as photobiomodulation (PBM) InGaAlP diode laser as a preventive protocol for oral mucositis. Patients were evaluated daily from the conditioning until the end of transplantation. Reviews of oral mucositis, neutrophil ans leukocytes levels and IL- 1β analysis were performed in periods of conditioning, D+3 and D+8. Patients with previous severe gingivitis to conditioning for transplantation and who had severe neutropenia and leukopenia showed association with OM development. The oral mucositis patients had lower levels of IL-1β. Study 2: Wewre analyzed a total of 172 cycles of chemotherapy conducted in 40 oncological pediatric patients. Haematological toxicity data (levels of platelets, leukocytes, neutrophils, and hemoglobin), liver (bilirubin, GOT, GPT) and renal (creatinine and urea) in the periods D1, D5, D10 and D15 were collected. oral mucositis grade evaluation was performed daily from D1 to D15. Patients who developed oral mucositis received three times a week PBM as treatment. The results showed that oral mucositis in pediatric oncology patients is related to the type of chemotherapy protocol used with the decrease in the levels of platelets, leucocytes and hemoglobin as well as with the increase of the bilirubin level. The levels of platelets and bilirubin may be considered as risk factors to predict the development of oral mucositis. We conclude that both studies contributed to the elucidation of factors involved in the development of oral mucositis in patients undergoing HSCT and pediatric oncology patients.

Många patienter som får cytostatikabehandling utvecklar på något sätt besvär från munnen.

Oral mucosit är en biverkan av cytostatika och strålbehandling, där hela munslemhinnan kan

bli påverkad med rodnader eller sår.

Syftet var att undersöka vilka omvårdnadsåtgärder som är viktiga för att patienten ska ta

ansvar för sin egen munvård och därmed lindra oral mucosit.

Metod: C-uppsatsen genomfördes som en litteraturstudie.

Resultat: Omvårdnadsåtgärderna bör föregås av en utveckling av relationen mellan

sjuksköterskan och patienten innan patienten kan ta till sig ny kunskap. Patienten behöver en

utförlig utbildning och information riktad mot egenvård av munhygien för att förebygga eller

lindra symtom på oral mucosit.

Slutsatsen är att utbildning i munvård får patienten att ta ett större ansvar för sin egenvård i

bedömningen av sitt munstatus, vilket leder till en lindring av oral mucosit.

Det behövs utbildning av vårdpersonal i god munvård och därmed en strategi för hur

utbildning och information ska utformas för att utveckla patientens egenvård.

Abstract

Background: Pain is usually common patients who undergo high-dose treatment in combination with HSCT. Pain is usually associated with side effects as for example mucositis. The purpose of this study was to examine patients’ experiences of pain in relation to stemcellstransplantation. The purpose was also to examine how patients experience that they have been treated by the personnel regarding their pain, and also if the pain relief correspond to the patients expectations.

Method: The study is a descriptive, longitudinal study. Eight patients who underwent HSCT were interviewed. The study implemented in three parts, whereof two interviews and one questionnaire. The interview material was analyzed by means of content analysis.

Results: The result shows that five of eight patients experienced pain during HSCT treatment. Three of these informants experienced pain in their mouth, their head and in their stomach. This is usually commonly side effects of the treatment. Back pain occurs in two of the patients and this pain hasn’t proceeded during the treatment.

Three informants did not experience any pain at all during the time of nursing. The result even shows that the all of the informants had experienced a well refutation of the personnel in terms of their pain. All informants reported that it was important to be well pain relieved. Those informants who had pain during their treatment were very satisfied with the pain relief they have got.

 

Keywords: stem cell transplantation, oral pain, pain treatment, oral mucositis, satisfaction with care.

 

Sammanfattning

Bakgrund och syfte: Smärta är vanligt förekommande bland patienter som genomgår högdosbehandling i kombination med HSCT. Smärta är vanligtvis förknippad med biverkningar som t ex mucosit. Syftet med denna studie var att undersöka patienters upplevelse av smärta i samband med stamcellstransplantation. Syftet är även att undersöka hur patienterna upplever att de blir bemötta av personalen angående sin smärta, samt om smärtlindringen motsvarar patientens förväntningar.

Metod: Studien är en deskriptiv, longitudinell studie. Åtta patienter som skulle genomgå stamcellstransplantation intervjuades. Studien genomfördes i tre delar, varav två intervjuer och ett frågeformulär. Intervjumaterialet analyserades med innehållsanalys.

Resultat: Resultatet visar att fem av åtta patienter upplevde smärta i samband med HSCT. Tre av dessa informanter upplevde smärtor i munnen, huvudet och i magen. Ryggsmärta förekom hos två av informanterna och denna smärta hade inte uppstått i samband med behandlingen. Tre informanter upplevde ingen smärta alls under hela vårdtiden. Resultatet visar även att samtliga informanter upplevt ett bra bemötande av personalen vad gäller deras smärta. Alla informanter uppgav att det var viktigt att vara bra smärtlindrad. De informanter som hade smärta under behandlingen var mycket nöjda med den smärtlindring de fick.

 

Nyckelord: stamcellstransplantation, oral smärta, smärtbehandling, oral mucosit, tillfredsställelse med vård.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:56:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 842543 bytes, checksum: dcc4a89c58b1a2bed72a86aa5e76dab2 (MD5) Previous issue date: 2008-12-05
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
The aim of this study was to assess salivary EGF concentration in head and neck cancer patients and its correlation with oral mucositis. It was an observational, transversal, control-case study. Whole stimulated saliva was collected in this groups: G1 control (n=9), G2 diagnostic moment (n=13), G3 before therapy (n=11), G4 during therapy (n=13) and G5 after therapy (n=11). The samples were centrifuged and measured. The supernatant was obtained and stored at -80° C until assayed. Salivary EGF content was measured with a commercial ELISA kit (Quantikine, R & D Systems, Minneapolis, MN, E.U.A.). The salivary flow means to G1, G2, G3, G4, G5 were 1,27; 1,58; 1,70; 0,77 and 0,99 ml/min. respectively. Differences on salivary flow did not reach statistical significance in the groups (p=0,064) but there was a strong reduction in G4 and G5. In relation to EGF levels, it was seen 1624,08; 1816,63; 1905,47 and 1457,12 pg/ml, respectively. There was no significant difference in the salivary EGF levels of this patients (p=0,686) but the decreased levels in G4 was evident. There was a positive correlation between salivary flow and EGF levels in G4 and G5, but it was not statistically significant, G4 (p=0,446) and G5 (p=0,258). There was not association between EGF concentration and oral mucositis development (p=0,037), but it was significant between decreased salivary flow and mucositis (p< 0,001). It was shown that EGF levels were not influenced for the use of alcohol (p=0,792), tobacco (p=0,706) and the patient performance status (p=0,213). It was possible to conclude that radiation therapy induces reduction in salivary flow and EGF levels over time. That EGF levels decreased is influenced by low salivary flow, but there was no association between oral mucositis development and salivary EGF levels.
O presente estudo teve como objetivo verificar a concentração do EGF na saliva de pacientes com neoplasias malignas em região de cabeça e pescoço e sua possível relação com a mucosite oral e o fluxo salivar. Constituiu-se em um estudo transversal, observacional, do tipo caso-controle. As amostras de saliva estimulada foram obtidas nos seguintes grupos: G1-controle (n=9), G2- momento do diagnóstico (n=13), G3-antes da terapia (n=11), G4-durante a terapia (n=13) e G5-após a terapia (n=11), sendo as mesmas centrifugadas e mensuradas. O sobrenadante foi então armazenado a temperatura de -80 º C e, posteriormente, descongelado a temperatura ambiente e submetido a imunoensaio do tipo sanduíche, onde a concentração salivar de EGF foi determinada por um kit comercial de ELISA (Quantikine, R & D Systems, Minneapolis, MN, E.U.A.). Verificou-se médias de fluxo salivar para G-1, G-2, G-3, G-4 e G-5 de 1,27; 1,58; 1,70; 0,77 e 0,99 ml/min, respectivamente. Segundo o teste F (ANOVA) não houve diferença estatisticamente significativa entre os fluxos nesses grupos (p=0,064), embora tenha havido redução significativa no G4 e G5. Em relação ao EGF, observou-se, consecutivamente, as seguintes médias: 1624,08; 1816,63; 1905,47; 1414,87 e 1457,12 pg/ml, também não sendo observada significância estatística nas diferenças entre os grupos (p=0,686), percebendo-se diminuição em seus níveis no G4. Por meio da correlação de Pearson, observou-se correlação positiva entre as medidas de fluxo salivar e as concentrações de EGF no G4 e G5, embora sem significância estatística, G4 (p=0,446) e G5 (p=0,258). Não houve associação entre as concentrações de EGF e o desenvolvimento da mucosite oral (p=0,337), mas houve entre o fluxo salivar diminuído e a mucosite (p< 0,001). Além disso, os níveis de EGF na saliva não foram influenciados pelos hábitos de etilismo (p=0,792), tabagismo (p=0,706), ou ainda, pelo estado de saúde geral do paciente (p=0,213), segundo o t-Student. Com base nos resultados obtidos, podemos concluir que a radioterapia promoveu diminuição no fluxo salivar e nos níveis de EGF, que os níveis de EGF foram influenciados pela diminuição do fluxo salivar e que não houve associação entre o desenvolvimento da mucosite oral e a concentração de EGF na saliva.

A Mucosite Oral (MO) é uma consequência debilitante do tratamento oncológico, que pode ser tratada com o uso do laser de baixa potência (LBP). Entretanto, ainda não há consenso na literatura a respeito de parâmetros dosimétricos para o reparo da mucosa oral. Dessa forma, o objetivo do estudo foi comparar diferentes protocolos com laser de baixa potência (FLBP) para o tratamento da MO, através de análises clínicas e histológicas. Quinze hamsters foram usados, em um modelo de indução de MO por 5-Fluorouracil (5-FU) e ranhuras superficiais na mucosa oral, com 7 dias de acompanhamento clínico. Os animais foram divididos em cinco grupos: Controle (C), que recebeu apenas anestesia e o veículo do quimioterápico, Controle-Quimioterapia (CQ) que recebeu anestesia, 5-FU e ranhuras, Laser Protocolo 1 (L1) que recebeu o mesmo do grupo CQ + FLBP 6 J/cm²/0,24 J (um ponto), Laser Protocolo 2 (L2) o mesmo do grupo CQ + FLBP 25 J/cm²/1 J (um ponto) e Laser Protocolo 3 (L3), o mesmo do grupo CQ + FLBP 6 J/cm²/0,96 J (4 pontos de 0,24J). O laser foi utilizado em ?=660 nm, com área do spot de 0,04 cm² e 40 mW de potência. O melhor protocolo de FLBP para manter os graus de MO mais baixos, em relação ao grupo CQ, foi o L1, seguido dos protocolos L2 e L3. Os resultados histológicos demonstraram padrão semelhante entre os grupos L1, L2 e C, com alguns vasos sanguíneos e a presença de um fino epitélio de aspecto contínuo no dia 7. Nossos resultados sugerem que o modo de aplicação do LBP e a energia entregue por área pode interferir na reparação da MO.
Oral mucositis (OM) is a dose-limited debilitating consequence from cancer treatment that could be treated with low level laser therapy (LLLT); however, there is no consensus about its dosimetric parameters for oral mucosa healing. Thus, the aim of this study is to compare different LLLT protocols on the treatment of OM, through clinical and histological analysis. Fifteen hamsters were used, in an induced model of OM by 5-Fluorouracil (5-FU) and superficial scratching in oral mucosa, in seven days of follow-up. The animals were divided into 5 groups: Control (C) which received only anesthesia and chemotherapic vehicle; Control-Chemotherapy (Ch) which received anesthesia, 5-FU and scratches; Laser Protocol 1 (L1) the same as Ch group + LLLT 6 J/cm²/0.24J (one point); Laser Protocol 2 (L2) the same as Ch group + LLLT 25J/cm²/1J (one point); and Laser Protocol 3 (L3) the same as Ch group + LLLT 6 J/cm²/0.96 J (4 points of 0.24J). The laser that was used has ?=660 nm, 0.04 cm² of spot area and 40 mW of power. The best LLLT protocol to maintain lowest OM levels compared to Ch group was L1, followed by L2 and L3. Histological results demonstrated a similar pattern among L1, L2 and C groups, with some blood vessels presence and continuous aspect of a thin epithelium, on day 7. Our results suggest that the application mode of LLLT and the energy delivered per area could interfere in the oral mucositis healing.

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:57:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4015_1.pdf: 623119 bytes, checksum: 273c1a83ffbecd6ead58233652197223 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008
Objetivos: Identificar fatores de risco relacionados ao agravamento da mucosite oral radioinduzida. Métodos: A amostra foi composta por 33 pacientes portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço, submetidos à radioterapia. Foram recolhidos dados referentes à idade, gênero, tipo histológico do tumor, estadiamento, localização, hábitos de higiene oral, tabagismo e etilismo, estado de saúde geral, dose e tipo de radiação, e coleta de esfregaço para detecção de DNA do vírus HSV 1 através da PCR. Os pacientes foram examinados a partir da segunda semana de tratamento sendo acompanhados, semanalmente, até o término das aplicações, e classificados de acordo com os critérios de mucosite oral da Organização Mundial da Saúde. Os dados foram avaliados estatisticamente para correlacionar os graus de mucosite com os possíveis fatores considerados. Resultados: Em 6,1% dos pacientes não houve evidência clínica de mucosite, 24,2% tinham mucosite grau I, 33,3% grau II, 33,3% grau III e 3,0% grau IV. A graduação da mucosite foi mais intensa entre os pacientes mais idosos, do sexo feminino, recebendo 200 cGy através de teleradioterapia de elétrons. Apenas um paciente da amostra mostrou-se positivos para o HSV 1. Nenhum dos dados correlacionados apontaram relação estatisticamente significante com o grau de mucosite apresentado pelo paciente. Conclusão: Para a amostra analisada, os fatores de risco como idade, gênero, dose e tipo de radiação empregados, estado de saúde geral, hábitos de higiene oral, e infecção por HSV 1 não demonstraram relação estatisticamente significante com o agravamento da mucosite oral radioinduzida

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Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-03-13T19:22:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 cristinadepaulanovaes.pdf: 2904372 bytes, checksum: 00165445711c1a78d289bd32e6a3e37a (MD5)
Made available in DSpace on 2017-03-13T19:22:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 cristinadepaulanovaes.pdf: 2904372 bytes, checksum: 00165445711c1a78d289bd32e6a3e37a (MD5) Previous issue date: 2016-11-09
CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
Introdução: A doença periodontal (DP) e mucosite oral (MO) são condições imunoinflamatórias que podem ser caracterizadas pela presença constante de inflamação sistêmica e bacteremia. Objetivo: Avaliar o impacto da terapia periodontal na MO e investigar a ocorrência de patógenos periodontais em pacientes submetidos à quimioterapia para tumores sólidos e prévia ao transplante de medula óssea (TMO) Métodos: Avaliação dos dados sócio demográficos, dados da quimioterapia e comorbidades, além de avaliação sistemática orofacial. Estas ocorreram previamente e entre 7 a 14 dias após início da quimioterapia no grupo saúde periodontal (GSP). No grupo doença periodontal (GDP) somente após início da quimioterapia, 7 a 14 dias. A mucosa oral foi examinada para avaliar a presença e grau da MO induzida por quimioterapia. Ainda, testes clínicos para diagnóstico de disfagia, avaliação de xerostomia e qualidade de vida relacionada à saúde bucal (OHIP-14); e classe socioeconômica dos pacientes. Foram coletadas em ambos grupos, amostras subgengivais através da inserção de cones de papel estéreis, nos períodos descritos acima. Análise e quantificação da densidade bacteriana para cada espécie e número total de patógenos periodontais do “complexo vermelho” determinadas através do ensaio biomolecular de FISH (hibridação in situ fluorescente). Resultados: 51 pacientes com idade média de 51.1, sendo 38(74.5%) do sexo feminino e classe socioeconómico C 22(43.1%) predominante. Mama foi o local do tumor primário mais acometido 21(41.1%) e a doxorrubicina agente quimioterápico 22(43.1%) prevalente. A morbidade mais associada a hipertensão 20(39.2%). GSP incluiu 33 pacientes e GDP 18 pacientes. Análises estatísticas revelaram que as distribuições dos pacientes em relação à incidência de MO não diferiu entre estes grupos. Grau 1 de MO foi o mais incidente. Dezesseis(31%) pacientes desenvolveram MO, 9(56.2%) submetidos ao regime de condicionamento quimioterápico prévio ao transplante, 7(43.7%) em quimioterapia comum para tumores sólidos. Na qualidade de vida relacionada à saúde bucal, pacientes com complicações bucais mostraram média OHIP-14 de 1.36, enquanto aqueles sem complicações bucais média de 0.56, após quimioterapia para tumores sólidos. Conclusão: A saúde periodontal, pode afetar a incidência e grau da MO induzida por quimioterapia. Observando-se apenas pacientes com saúde periodontal submetidos ao regime de condicionamento quimioterápico e quimioterapia convencional, encontrou-se menor incidência de MO, comparado a evidências científicas. A necessidade de inclusão de pacientes com periodontite grave para avaliar essa relação dificultou tal julgamento.
Background: Periodontal disease (PD) and oral mucositis (OM) are immunoinflammatory conditions that can be characterized by the constant presence of systemic inflammation and bacteremia. Objective: Evaluate the impact of periodontal therapy in oral mucositis and investigate the occurrence of putative periodontal pathogens in patients undergoing chemotherapy for solid tumors and scheduled for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Methods: This study included an evaluation of demographic data, data chemotherapy and comorbidities, and global systematic dental assessment. These were obtained prior and between 7- 14 days after initiated chemotherapy in periodontal health group (PH group). The Periodontal disease Group (PD Group) was evaluated during 7 to 14 days after of chemotherapy. The oral mucosa also was examined for scoring of chemotherapyinduced oral mucositis. Furthermore clinical tests for dysphagia diagnosis and evaluation of xerostomia and quality of life related to oral health; socio-economic class of patients was determined. Subgengival samples were collected by inserting sterile paper points for both groups, for same periods described above. Total number of bacterial cells and cells from each species determined by FISH (fluorescence in situ hybridization). Results: Fifty-one patients with solid tumors and scheduled for HSCT were assessed to evaluate the impact of periodontitis in OM. Mean age was 51.12, 38(74.5%) were female and socio-economic Class C 22(43.1%) was prevalent. The primary tumor site was most commonly breast cancer 21(41.1%) and prevalent chemotherapeutic agent was doxorubicin 22(43.1%). The prevalent morbidity associated was hypertension 20(39.2%). PH Group included 33 patients and PD Group enrolled 18 patients. Statistical analyses revealed that the distributions of patients with incidence of OM did not differ between both groups. The majority incidence of grade 1 chemotherapy-induced OM was observed. Sixteen(31%) patients developed oral mucositis, 9(56.2%) in patients undergoing conditioning regimen prior HSCT, and 7(43.7%) in patients undergoing common chemotherapy for solid tumors. Patients with oral complications showed a mean OHIP-14 index of 1.36, while those who did not develop oral complications had a mean OHIP-14 of 0.56, after chemotherapy for solid tumors. Conclusion: This study demonstrated that oral health, could affect experience and incidence of chemoinduced OM. When only patients periodontally healthy undergoing conditioning regimen of therapy and conventional chemotherapy were observed, was noted a lower incidence of oral mucositis, when compared with scientific evidences. The need of inclusion of patients with severe periodontitis to evaluate this relationship hampers such trial.

Este estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo avaliou a eficácia do laser de baixa intensidade, infravermelho, na prevenção e tratamento da mucosite em pacientes pediátricos portadores de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em uso do agente quimioterápico metotrexato em altas doses (MTX >1g/m2). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos: o grupo teste em que os pacientes receberam aplicação de laser profilático e o grupo controle com laser placebo. Os dois grupos receberam aplicação de laser nos dias D1, D2, D3. Realizada esta fase, os pacientes que desenvolveram mucosite oral tiveram acesso ao tratamento e aqueles que apresentaram mucosa normal foram orientados a retornar à consulta no 8º dia. Concomitante, foi solicitado exame hematológico prévio ao tratamento e no dia D8. Foi também mensurado o nível sérico do MTX 42 horas após a infusão da quimioterapia. Os resultados hematológicos prévios se mostraram satisfatórios e alguns apresentaram alterações no dia D8. No nosso estudo não foi possível comprovar se o nível sérico do MTX tem relação com toxicidade oral. A mucosite foi avaliada segundo a escala WHO e a avaliação da dor pré e pós-tratamento pelas escalas VAS, de faces e comportamental. Mucosite foi observada em 6 pacientes, 4 tratados com laser placebo e 2 tratados com laser profilático. Esta diferença não foi estatisticamente significante (P > 0.5). Os 6 pacientes desenvolveram grau 2 de mucosite oral. Média de laserterapia foi de 5.8 dias. Com relação à sintomatologia dolorosa 2 pacientes não apresentaram dor, 1 paciente apresentou dor moderada, nos outros a sintomatologia foi leve. Os resultados deste estudo demonstraram que o laser 780nm não foi eficaz na prevenção da mucosite oral mas constatamos o potencial efeito do laser terapêutico no controle da mucosite oral e da dor em pacientes pediátricos portadores LLA.
This randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluated the efficacy of low intensity laser in the prevention and treatment of oral mucositis in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia undergoing chemotherapy with highdose methotrexate (MTX>1g/m2). The patients were divided into two groups: the test group, the patients who received prophylactic low-intensity laser, and the control group who received laser without radiation (sham laser). Nor the clinician neither the patients knew which type of laser was being used until the end of the trial. The patients of each group received laser application in the days D1, D2, D3. After that, the patients who developed oral mucositis were treated with low-intensity laser and those without oral mucositis were instructed to return on day 8 for clinical reevaluation. Concomitantly, patients were screening for previous hematological examination and in the day D8. The plasma level of MTX was measured at 42 hours starting the infusion. Hematological analyses revealed no abnormality and other with alterations. In this present study, there was no correlation between the plasma level MTX and oral toxicity. Mucositis was evaluated by the WHO scale and pain was measured by VAS, face scales and behavioral. Six patients developed oral mucositis and had grade 2 by WHO scale. There was no significant difference between laser group and the control group (P > 0.5). Average time of therapeutic laser was 5.8 days. Laser applications reduced oral pain. Low-intensity laser 780 nm wavelength showed no efficient method in the prevention of oral mucositis but produced some benefits in the control of the oral mucositis and pain in pediatric patients of LLA after chemotherapy.

A ocorrência de leveduras do gênero Candida spp. constitui uma ameaça a saúde bucal de pacientes oncológicos submetidos ao tratamento antineoplásico. Diante do exposto,objetivou-se no estudo avaliar as variáveis clínicas de pacientes oncológicos portadores ou não de Candida spp. na saliva; estimar a prevalência dessas cepas, avaliar a atividade antimicrobiana dos antissépticos bucais e, determinar o perfil de sensibilidade aos antifúngicos. Foram coletadas amostras de salivas de pacientes oncológicos, com e sem mucosite. A saliva foi submetida a diluição decimal seriada até 10-3 e semeada em meio de cultura (CHROMagarTM Candida) para quantificação das unidades formadoras de colônias por mililitro de saliva (UFC/mL). Também, realizaram-se provas bioquímicas específicas para identificação das espécies. Na avaliação da atividade antimicrobiana dos antissépticos bucais (Periogard®, Cepacol® Cool Ice e Clorexidina a 0,12%) utilizouse a Diluição Inibitória Máxima (DIM). O perfil de sensibilidade destas cepas a anfotericina B e fluconazol foi realizado pela Concentração Inibitória Mínima (CIM) por meio das fitas Etest®. Na análise estatística utilizou-se os testes não paramétricos de McNemar e Wilcoxon, com nível de significância (=0,05). Totalizou-se 34 pacientes dos quais 79,4% eram masculinos e 19(55,9%) estavam com mucosite. Das amostras de saliva 9(26,5%) eram positivas para Candida spp.. Evidenciou-se 12 cepas distintas de Candida spp., sendo 7(20,6%) C. albicans, 3(8,8%) C. glabrata e 2(5,9%) C.tropicalis. A mucosite foi mais freqüente 66,7% nos portadores de Candida. Comparando os resultados da DIM foi possível verificar que o Cepacol® Cool Ice apresentou os melhores resultados. A Clorexidina a 0,12% teve a pior atividade, sendo que 4 (11,8%) das cepas não foram inibidas na diluição de 1:10. Com relação ao perfil de sensibilidade, todas cepas foram sensíveis a anfotericina B e 2 (5,9%) das cepas de Candida glabrata apresentaram sensibilidade dose dependente ao fluconazol. Pesquisas adicionais são necessárias sobre o uso de antissépticos na manutenção da saúde bucal desses pacientes, especialmente, considerando o elevado risco de mucosite.
The occurrence of Candida spp. is a threat to the oral health of cancer patients undergoing antineoplastic treatment. This study described the clinical variables of cancer patients with or without Candida spp. in the saliva; determined the prevalence of these strains, and assessed mouthwashes antimicrobial activity and the sensitivity profile to antifungals. Saliva samples of cancer patients, with or without mucositis, were collected. Saliva was subject to serial decimal dilution up to 10-3 and sowed in culture (CHROMagarTM Candida) to quantify the number of colony forming units per milliliter of saliva (CFU/mL). Specific biochemical tests were also done to identify the species. The Maximum Inhibitory Dilution (MID) was used to assess the antimicrobial activity of the mouthwashes (Periogard®, Cepacol® Cool Ice and 0.12% Chlorhexidine). The sensitivity profile of the strains as to amphotericin B and fluconazole was done by the Minimum Inhibitory Concentration (MIC), using Etest® strips. Non-parametric McNemar and Wilcoxon tests were used for statistical analysis, with level of significance (= 0.05). Of the 34 patients, 79.4% were male and 19 (55.9%) had mucositis. 9(26.5%) tested positive for Candida spp. in the saliva. Regarding the diversity of species, the study evidenced 12 different strains of Candida spp., 7 (20.6%) C. albicans, 3(8.8%) C. glabrata and 2 (5.9%) C. tropicalis. Mucositis was more common in patients with Candida, 66.7%. Comparing the MID results, it was verified that Cepacol® Cool Ice presented better results than other products. The worst activity was presented by 0.12% Chlorhexidine, 4(11.8%) of the strains were not inhibited at 1:10 dilution. As to the sensitivity profile, all strains were sensitive to amphotericin B and 2 (5.9%) strains of Candida glabrata were Dose-Dependent Sensitive to fluconazole. Additional research is needed to broaden the scientific evidences of the use of antiseptics in the maintenance of these patients oral heath, especially considering the high risk of mucositis.

A mucosite oral é uma doença que afeta pacientes em tratamento oncológico resultando em diminuição da qualidade de vida para os mesmos. O objetivo desta pesquisa foi realizar a adaptação transcultural do Oral Mucositis Quality of Life (OMQoL), que é um instrumento que avalia a qualidade de vida em saúde bucal e é específico para pacientes com mucosite oral. Para o processo de adaptação transcultural, seis etapas foram seguidas de acordo com um protocolo específico, e são elas: a tradução inicial que compreende a tradução do questionário, do inglês para o português, por dois tradutores diferentes; a síntese das traduções em apenas uma versão em português; a tradução \"de volta\" que significa traduzir, do português para o inglês, a síntese das traduções; a etapa do comitê de especialistas, que analisou todos os instrumentos das etapas anteriores, inclusive o original, e decidiu quais questões fariam parte da versão pré-final; o teste da versão pré final que aconteceu no Hospital Israelita Albert Einstein, com 40 participantes que opinaram sobre compreensão e dúvidas nas questões; e a realização da versão final realizada a partir das sugestões feitas pelos pacientes. A maioria dos participantes era casado, possuíam nível superior completo e boa condição socioeconômica. Eles estavam distribuídos de forma semelhante entre os grupos analisados (neoplasias malignas de cabeça e pescoço, neoplasias malignas hematológicas, tumores sólidos), e a quimioterapia exclusiva como fonte de tratamento foi a mais utilizada. Grande parte dos participantes desenvolveu mucosite oral (60%), e 25% desenvolveram mucosite oral grau II. A questão 22, da subescala \"função social\" apresentou menos impacto na qualidade de vida dos participantes, e a com maior impacto foi a questão 19, da subescala \"dieta\". As questões que mais geraram dúvidas foram a 18 e 29, e por isso foram alteradas para a versão final. O instrumento OMQoL foi traduzido e adaptado e sua versão brasileira refletiu adequadamente o instrumento original, sendo também de fácil aceitação pelos participantes.
Oral mucositis is a disease that affects patients under cancer treatments, resulting in decreased quality of life for them. The objective of this research was to perform the cross-cultural adaptation of the Oral Mucositis Quality of Life (OMQoL), which is a questionnaire that assess oral health related quality of life and is specific to oral mucositis. For the transcultural adaptation process, six steps were followed according to a specific protocol: the initial translation, comprising the translation of the questionnaire, from English to Portuguese, by two different translators; the synthesis of translations in only one Portuguese version; the back translation that means translating, from Portuguese to English, the synthesis of the translations; the expert committee, wich reviewed all the instruments of the previous stages, including the original, and decided which issues would be part of the pre-final version; the test of the pre-final version that happened at the Hospital Israelita Albert Einstein, with 40 participants who opined about understanding and doubts in the questions; and the completion of the final version based on the suggestions made by the patients. The majority of the participants were married, had complete higher education and had a good socioeconomic status. They were similarly distributed between the groups analyzed (malignant head and neck neoplasms, hematological malignances, solid tumors), and the exclusive chemotherapy as the treatment source was the most used. Most of the participants developed mucositis (60%), and 25% developed oral mucositis grade II. Question 22 from the \"social function\" subscale, had less impact on the quality of life of the participants, and the one with the greatest impact was question 19 from the \"diet\" subscale. The questions that generated most doubts were 18 and 29, so they were changed to the final version. The OMQoL was translated and adapted, and its Brazilian version of OMQoL adequately reflected the original instrument and was also easily accepted by the participants.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico
A mucosite induzida por quimioterÃpicos à um efeito colateral importante e limitante da terapia do cÃncer, cuja fisiopatologia nÃo à completamente compreendida. O presente estudo visa investigar o papel do Ãxido nÃtrico (NO) na patogÃnese das mucosites oral e intestinal induzidas por 5-fluorouracil (5-FU) e metotrexato (MTX) e os efeitos da glutamina (GLU) e alanil-glutamina (AL-GLU) na mucosite oral induzida por 5-FU. A mucosite oral foi induzida por duas administraÃÃes intraperitoneais (i.p.) de 5-FU nos 1 e 2 dias (60 e 40 mg/kg respectivamente), em hamsters. Os animais foram tratados subcutaneamente (s.c.) com os inibidores da Ãxido nÃtrico sintase (NOS), N-(3-(Aminomethyl)benzyl)acetamidina (1400W; 1 mg/kg), aminoguanidina (AG; 5 or 10 mg/kg), Nφ-Nitro-L-Arginina Methyl Ester (L-NAME; 5, 10 or 20 mg/kg) ou salina (0,4 ml), uma hora antes do 5-FU e, diariamente, atà o sacrifÃcio, no 10 dia. Em outro ciclo de experimentos, os animais receberam salina, suspensÃo de GLU ou de AL-GLU (100 mM) uma hora antes do 5-FU e, diariamente, atà o sacrifÃcio, nos 10 e 14 dias. A mucosite intestinal foi induzida pela administraÃÃo de MTX (2,5 mg/kg; s.c.) nos primeiros trÃs dias de experimentos, em ratos Wistar. Os animais foram tratados com AG (10 mg/Kg; i.p.), ou L-NAME (20 mg/Kg; i.p.), uma hora antes do MTX e, diariamente, atà o sacrifÃcio, no 5 dia. Na investigaÃÃo do papel do NO na mucosite oral induzida por 5-FU, os seguintes parÃmetros foram avaliados: anÃlises micro e macroscÃpica, atividade de mieloperoxidade (MPO) e da NOS, nÃveis teciduais de nitrito, imunohistoquÃmica para NOSi e detecÃÃo de morte celular. O efeito do 5-FU na produÃÃo salivar tambÃm foi avaliado. No estudo dos efeitos da GLU e AL-GLU, anÃlises micro e macroscÃpicas, atividade de MPO, detecÃÃo de morte celular, estoques teciduais de glutationa e concentraÃÃo sÃrica de glutamina foram os parÃmetros avaliados. No estudo do papel do NO na mucosite intestinal, foram realizados anÃlise histopatolÃgica, medida da altura de vilos nos trÃs segmentos do intestino delgado, atividade de MPO, detecÃÃo de apoptose, assim como, western blot e imunohistoquÃmica para NOSi. 1400W e AG, contrariamente ao L-NAME, reduziram os parÃmetros macro e microscÃpicos da mucosite oral e a infiltraÃÃo de cÃlulas inflamatÃrias, detectada na histopatologia e na atividade de MPO. Foram observados ainda, no 10 dia, maior atividade da NOS e marcaÃÃo imunohistoquÃmica para NOSi. 1400W reverteu a diminuiÃÃo da secreÃÃo salivar induzida por 5-FU. A mucosite oral induzida por 5-FU resultou na diminuiÃÃo dos nÃveis sÃricos de glutamina, bem como dos estoques teciduais de glutationa, no 10 dia, efeitos que foram revertidos pela administraÃÃo de GLU e AL-GLU. Apesar de nÃo ter prevenido a mucosite oral no 10 dia, o tratamento com GLU ou AL-GLU reduziu os parÃmetros macro e microscÃpicos da mucosite oral, e a atividade de MPO, no 14 dia. Na mucosite intestinal, AG e L-NAME preveniram o encurtamento de vilos e reduziram a necrose de criptas, assim como o infiltrado inflamatÃrio, efeitos induzidos pelo MTX, sendo esse Ãltimo constatado pela anÃlise histopatolÃgica e atividade de MPO. Foi detectado maior marcaÃÃo imunohistoquÃmica para NOSi no jejuno de ratos submetidos à mucosite intestinal. Esses resultados sugerem o papel relevante do NO na fisiopatologia das mucosites oral e intestinal. O presente estudo demonstrou ainda que a GLU e AL-GLU aceleraram a recuperaÃÃo da mucosa dos animais submetidos a mucosite oral por 5-FU, aumentando os nÃveis teciduais de glutationa, reduzindo a inflamaÃÃo e promovendo reepitelizaÃÃo
Mucositis induced by antineoplastic drugs is an important, dose-limiting and costly side effect of cancer therapy, which pathophysiology is not completely understood. The aim of the present study was to investigate the role of nitric oxide (NO) on the pathogenesis of oral and intestinal mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) and methotrexate (MTX) and the effect of glutamine (GLU) and alanyl-glutamine (AL-GLU) on 5-FU-induced experimental mucositis. Oral mucosistis was induced by two intraperitoneal (i.p) administrations of 5-FU on the 1st and 2nd days (60 and 40 mg/kg, respectively) in hamsters. Animals were treated subcutaneously (s.c.) with the nitric oxide synthase (NOS) inhibitors N-(3-(Aminomethyl)benzyl)acetamidine (1400W; 1 mg/kg), aminoguanidine (AG; 5 or 10 mg/kg), Nφ-Nitro-L-Arginine Methyl Ester (L-NAME; 5, 10 or 20 mg/kg) or saline (0.4 ml), one hour before the injections of 5-FU and daily until sacrifice, on the 10th day. In another set of experiments, animals received saline, GLU or AL-GLU suspension (100 mM) one hour before the injections of 5-FU and daily until sacrifice, on the 10th or 14th day. Intestinal mucositis was induced by three administrations of MTX (2.5 mg/kg; s.c.) on the first three days of the experiment, in Wistar rats. Animals were treated i.p. with AG (10 mg/Kg), or L-NAME (20 mg/Kg), one hour before the injections of MTX and daily until sacrifice, on the 5th day. In the investigation of the role of NO on 5-FU induced oral mucositis, the following parameters were evaluated: microscopic and macroscopic analysis, myeloperoxidade (MPO) and NOS activities, nitrite level, immunohistochemistry for NOSi, salivary secretion, and cell death. In order to study the effect of GLU and AL-GLU, microscopic and macroscopic analysis, MPO activity, cell death, glutathione stores and the serum concentration of glutamine, were evaluated. In the MTX-induced intestinal mucositis, histopathological analysis was evaluated and the villus height in all three small intestine segments was measured. MPO activity, cell death, as well as, western blot and immunohistochemistry to evaluated the expression of the NOSi, were also conducted. 1400W or AG, but not L-NAME, reduced macroscopic and histological parameters of oral mucositis, and reduced the inflammatory cell infiltration as detected on histopathology and by MPO activity. Increased NOS activity and immunostaining for NOSi were detected. 5-FU induced a decrease in salivary secrection, observed on 4th day, and this effect was prevented by 1400W. The 5-FU-induced oral mucositis significantly decreased the serum GLU level as well as the cheek pouch glutathione stores, observed on day 10. GLU or AL-GLU reversed the 5-FU effects, restoring serum GLU levels and cheek pouch glutathione stores, observed on day 10, but did not prevent oral mucositis at this time. However, GLU and AL-GLU reduced macroscopic and histological parameters of oral mucositis, and reduced the MPO activity on day 14. In the MTX-induced mucositis, AG and L-NAME significantly prevented villous blunting, lamina propria cell death, and reduced crypt necrosis induced by MTX, decreasing neutrophil infiltration as detected by histopathology and by MPO activity. These data were associated with the detection of iNOS expression by Western blot and by immunohistochemistry in the jejunum tissue. These results suggest an important role of NO in the pathogenesis of oral and intestinal mucositis induced by 5-FU and MTX. The present study also demonstrated that GLU or AL-GLU hastens mucosal recovery increasing mucosal tissue glutathione stores, reducing inflammatory parameters and speeding reepithelization

A mucosite oral é um dos efeitos adversos mais frequente e debilitantes em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea (TMO). O Laser de Baixa Potência (LBP) tem sido estabelecido como importante ferramenta na prevenção de mucosite, durante o condicionamento com quimioterapia de altas doses no TMO. No entanto, protocolos que suportam tais intervenções variam e os fatores de riscos para mucosite em pacientes com diferentes tipos de neoplasias e condicionamentos mesmo recebendo a prevenção com o LBP são ainda desconhecidos. Este trabalho teve como objetivo avaliar a prevalência de mucosite, sua relação com os parâmetros clínicos e fatores preditivos em pacientes submetidos ao TMO e que receberam a prevenção com LBP. Foi realizada uma análise retrospectiva de 374 pacientes consecutivos que foram submetidos ao TMO no A.C. Camargo Cancer Center, entre o período de janeiro de 2006 a janeiro de 2013. Todos os pacientes receberam profilaxia para mucosite oral com LBP, utilizando protocolo único, desde o primeiro dia do condicionamento até o D+2 (2 dias após a infusão da medula óssea). Os pacientes continuaram a receber o LBP nos casos de mucosite oral >= grau 2 até a remissão completa das lesões. Os dados clínicos como neutropenia febril, dor em boca, uso de alimentação parenteral e o uso de morfina foram coletados diariamente através dos prontuários dos pacientes desde o primeiro dia de internação até a alta hospitalar. As variáveis clínicas como idade, peso e função renal foram coletadas no dia da internação para o condicionamento. Dos 374 pacientes selecionados para este estudo, 37 (9%) pacientes foram excluídos, totalizando assim, 337 pacientes. Destes, 43 (12,76%) não apresentaram mucosite, 166 (49,25%) manifestaram mucosite grau 1, 84 (24,93%) grau 2, 32 (9,50%) grau 3 e 12 (3,56%) grau 4. Os pacientes com mucosite grau ? 2, apresentaram uma média de 1,4 dias de dor em boca comparado com 9,2 dias nos pacientes com mucosite ? 3 (p<0,0001). Em relação ao tempo de hospitalização, nos pacientes com mucosite grau ? 2, a média foi de 27,16 dias comparado com 36,07 nos com mucosite grau ?3 (p<0,0001). Através do modelo de regressão logística, observou-se que a cada aumento em uma unidade de creatinina a chance de ocorrer mucosite grau ? 3 foi 4,3 vezes maior (RC= 4,37; 95% IC: 1,68 - 11,32; p=0,0024). Além disso, os pacientes submetidos ao transplante alogênico apresentaram cerca de 5,97 vezes mais chance de apresentar mucosite grau ? 3 comparado com os pacientes submetidos ao transplante autólogo (RC= 5,97; 95% IC: 3,02 - 11,99; p<0,001). O estudo concluiu que a incidência e intensidade da mucosite oral severa foi baixa nos pacientes submetidos ao TMO, provavelmente devido à profilaxia com o LBP. Além disso, quanto maior a severidade da mucosite oral, maior o tempo de dor em boca, uso de alimentação parenteral, uso de morfina e período de internação. O transplante alogênico e o aumento no nível sérico de creatinina foram considerados fatores de risco para ocorrência de mucosite oral severa. Novos estudos são necessários para definir protocolos específicos para o LBP nestes pacientes com maior risco para o desenvolvimento de mucosite severa.
Oral mucositis is one of the most common and debilitating adverse effects in patients undergoing bone marrow transplantation (BMT). The low-power laser (LBP) has been established as an important tool in the prevention of mucositis, during conditioning with high-dose chemotherapy in BMT. However, protocols that support such intervention vary and risk factors for mucositis in patients with different types of neoplasms and conditioning protocols are still unknown. This study aimed to assess the prevalence of mucositis, its relationship with clinical parameters and predictive factors in patients undergoing BMT and receiving prevention with LBP. A retrospective analysis was performed concerning 374 patients who were submitted consecutively to BMT at the AC Camargo Cancer Center, from January 2006 to January 2013. All patients received prophylaxis for oral mucositis with LBP using only protocol from the first day of conditioning until D + 2 (2 days after the infusion of the bone marrow). Patients continued to receive the LBP in the case of oral mucositis grade >= 2 until the complete remission of the lesions. Clinical data, such as febrile neutropenia, mouth pain, parenteral nutrition usage and the use of morphine were collected daily through the medical records of patients from the first day of admission until discharge. The clinical variables such as age, weight and renal function data were collected on the day of admission for conditioning. Of the 374 patients selected for this study, 37 (9%) were excluded, totaling 337 patients. Of these, 43 (12.76%) had no mucositis, 166 (49.25%) expressed mucositis grade 1, 84 (24.93%) grade 2, 32 (9.50%) grade 3 and 12 (3.56 %) grade 4. Patients with mucositis grade <= 2, showed an average of 1.4 days of pain in the mouth compared with 9.2 days in patients with mucositis >= 3 (p <0.0001). Regarding the length of hospital stay in patients with mucositis grade <= 2, the average was 27.16 days compared to 36.07 in with mucositis grade >= 3 (p <0.0001). The logistic regression model showed that each increase of one unit of creatinine drives the chance of mucositis grade >= 3 4.3 times higher (OR = 4.37; 95% CI: 1.68 to 11.32 ; p = 0.0024). In addition, patients undergoing allogeneic transplantation showed about 5.97 times more likely to have grade >= 3 mucositis compared with patients undergoing autologous transplantation (OR = 5.97; 95% CI: 3.02 to 11.99 p <0.001). The study found that the incidence and intensity of severe oral mucositis was low in patients undergoing BMT, probably due to prophylaxis with LBP. In addition, the greater the severity of oral mucositis, the longer the pain in mouth, parenteral feeding use, morphine and time of hospitalization. Allogeneic transplantation and increase in serum creatinine level were considered risk factors for the occurrence of severe oral mucositis. Further studies are needed to define specific protocols for LBP in these patients at higher risk for developing severe mucositis.

LEITAO, Renata Ferreira de Carvalho. Estudo do papel do óxido nítrico nas mucosites oral e intestinal induzidas por 5-fluorouracil e metotrexato e efeito da glutamina e alanil-glutamina na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil. 2007. 142 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007.
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Mucositis induced by antineoplastic drugs is an important, dose-limiting and costly side effect of cancer therapy, which pathophysiology is not completely understood. The aim of the present study was to investigate the role of nitric oxide (NO) on the pathogenesis of oral and intestinal mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) and methotrexate (MTX) and the effect of glutamine (GLU) and alanyl-glutamine (AL-GLU) on 5-FU-induced experimental mucositis. Oral mucosistis was induced by two intraperitoneal (i.p) administrations of 5-FU on the 1st and 2nd days (60 and 40 mg/kg, respectively) in hamsters. Animals were treated subcutaneously (s.c.) with the nitric oxide synthase (NOS) inhibitors N-(3-(Aminomethyl)benzyl)acetamidine (1400W; 1 mg/kg), aminoguanidine (AG; 5 or 10 mg/kg), Nφ-Nitro-L-Arginine Methyl Ester (L-NAME; 5, 10 or 20 mg/kg) or saline (0.4 ml), one hour before the injections of 5-FU and daily until sacrifice, on the 10th day. In another set of experiments, animals received saline, GLU or AL-GLU suspension (100 mM) one hour before the injections of 5-FU and daily until sacrifice, on the 10th or 14th day. Intestinal mucositis was induced by three administrations of MTX (2.5 mg/kg; s.c.) on the first three days of the experiment, in Wistar rats. Animals were treated i.p. with AG (10 mg/Kg), or L-NAME (20 mg/Kg), one hour before the injections of MTX and daily until sacrifice, on the 5th day. In the investigation of the role of NO on 5-FU induced oral mucositis, the following parameters were evaluated: microscopic and macroscopic analysis, myeloperoxidade (MPO) and NOS activities, nitrite level, immunohistochemistry for NOSi, salivary secretion, and cell death. In order to study the effect of GLU and AL-GLU, microscopic and macroscopic analysis, MPO activity, cell death, glutathione stores and the serum concentration of glutamine, were evaluated. In the MTX-induced intestinal mucositis, histopathological analysis was evaluated and the villus height in all three small intestine segments was measured. MPO activity, cell death, as well as, western blot and immunohistochemistry to evaluated the expression of the NOSi, were also conducted. 1400W or AG, but not L-NAME, reduced macroscopic and histological parameters of oral mucositis, and reduced the inflammatory cell infiltration as detected on histopathology and by MPO activity. Increased NOS activity and immunostaining for NOSi were detected. 5-FU induced a decrease in salivary secrection, observed on 4th day, and this effect was prevented by 1400W. The 5-FU-induced oral mucositis significantly decreased the serum GLU level as well as the cheek pouch glutathione stores, observed on day 10. GLU or AL-GLU reversed the 5-FU effects, restoring serum GLU levels and cheek pouch glutathione stores, observed on day 10, but did not prevent oral mucositis at this time. However, GLU and AL-GLU reduced macroscopic and histological parameters of oral mucositis, and reduced the MPO activity on day 14. In the MTX-induced mucositis, AG and L-NAME significantly prevented villous blunting, lamina propria cell death, and reduced crypt necrosis induced by MTX, decreasing neutrophil infiltration as detected by histopathology and by MPO activity. These data were associated with the detection of iNOS expression by Western blot and by immunohistochemistry in the jejunum tissue. These results suggest an important role of NO in the pathogenesis of oral and intestinal mucositis induced by 5-FU and MTX. The present study also demonstrated that GLU or AL-GLU hastens mucosal recovery increasing mucosal tissue glutathione stores, reducing inflammatory parameters and speeding reepithelization.
A mucosite induzida por quimioterápicos é um efeito colateral importante e limitante da terapia do câncer, cuja fisiopatologia não é completamente compreendida. O presente estudo visa investigar o papel do óxido nítrico (NO) na patogênese das mucosites oral e intestinal induzidas por 5-fluorouracil (5-FU) e metotrexato (MTX) e os efeitos da glutamina (GLU) e alanil-glutamina (AL-GLU) na mucosite oral induzida por 5-FU. A mucosite oral foi induzida por duas administrações intraperitoneais (i.p.) de 5-FU nos 1° e 2º dias (60 e 40 mg/kg respectivamente), em hamsters. Os animais foram tratados subcutaneamente (s.c.) com os inibidores da óxido nítrico sintase (NOS), N-(3-(Aminomethyl)benzyl)acetamidina (1400W; 1 mg/kg), aminoguanidina (AG; 5 or 10 mg/kg), Nφ-Nitro-L-Arginina Methyl Ester (L-NAME; 5, 10 or 20 mg/kg) ou salina (0,4 ml), uma hora antes do 5-FU e, diariamente, até o sacrifício, no 10º dia. Em outro ciclo de experimentos, os animais receberam salina, suspensão de GLU ou de AL-GLU (100 mM) uma hora antes do 5-FU e, diariamente, até o sacrifício, nos 10º e 14º dias. A mucosite intestinal foi induzida pela administração de MTX (2,5 mg/kg; s.c.) nos primeiros três dias de experimentos, em ratos Wistar. Os animais foram tratados com AG (10 mg/Kg; i.p.), ou L-NAME (20 mg/Kg; i.p.), uma hora antes do MTX e, diariamente, até o sacrifício, no 5º dia. Na investigação do papel do NO na mucosite oral induzida por 5-FU, os seguintes parâmetros foram avaliados: análises micro e macroscópica, atividade de mieloperoxidade (MPO) e da NOS, níveis teciduais de nitrito, imunohistoquímica para NOSi e detecção de morte celular. O efeito do 5-FU na produção salivar também foi avaliado. No estudo dos efeitos da GLU e AL-GLU, análises micro e macroscópicas, atividade de MPO, detecção de morte celular, estoques teciduais de glutationa e concentração sérica de glutamina foram os parâmetros avaliados. No estudo do papel do NO na mucosite intestinal, foram realizados análise histopatológica, medida da altura de vilos nos três segmentos do intestino delgado, atividade de MPO, detecção de apoptose, assim como, western blot e imunohistoquímica para NOSi. 1400W e AG, contrariamente ao L-NAME, reduziram os parâmetros macro e microscópicos da mucosite oral e a infiltração de células inflamatórias, detectada na histopatologia e na atividade de MPO. Foram observados ainda, no 10º dia, maior atividade da NOS e marcação imunohistoquímica para NOSi. 1400W reverteu a diminuição da secreção salivar induzida por 5-FU. A mucosite oral induzida por 5-FU resultou na diminuição dos níveis séricos de glutamina, bem como dos estoques teciduais de glutationa, no 10º dia, efeitos que foram revertidos pela administração de GLU e AL-GLU. Apesar de não ter prevenido a mucosite oral no 10º dia, o tratamento com GLU ou AL-GLU reduziu os parâmetros macro e microscópicos da mucosite oral, e a atividade de MPO, no 14º dia. Na mucosite intestinal, AG e L-NAME preveniram o encurtamento de vilos e reduziram a necrose de criptas, assim como o infiltrado inflamatório, efeitos induzidos pelo MTX, sendo esse último constatado pela análise histopatológica e atividade de MPO. Foi detectado maior marcação imunohistoquímica para NOSi no jejuno de ratos submetidos à mucosite intestinal. Esses resultados sugerem o papel relevante do NO na fisiopatologia das mucosites oral e intestinal. O presente estudo demonstrou ainda que a GLU e AL-GLU aceleraram a recuperação da mucosa dos animais submetidos a mucosite oral por 5-FU, aumentando os níveis teciduais de glutationa, reduzindo a inflamação e promovendo reepitelização.

A mucosite oral é um efeito colateral de quimioterapia e radioterapia de cabeça e pescoço e consiste de uma comorbidade severa com a presença de xerostomia, lesões ulcerativas, infecções secundárias e dor, passíveis de alterar e até interromper a terapia antineoplásica, diminuindo a possibilidade de controle da doença. A mucosite oral pode ser tratada com variados esquemas terapêuticos, incluindo a utilização de laser de baixa intensidade, que diferem em tipo de laser, densidade de energia, comprimento de onda utilizados, entre outros parâmetros de irradiação. Este trabalho utilizou mesmos parâmetros de irradiação laser (30 mW, 7,5 J/cm2, 0,04 mm diâmetro do feixe, 10 s por ponto, 3 pontos no dorso e 2 pontos no ventre da língua, com distância de 1 mm da superfície, 48/48 h por até 20 dias), diferindo apenas o comprimento de onda utilizado, λ = 660 nm e λ = 780 nm. Em seguida, os efeitos da irradiação foram comparados entre si e em relação ao grupo controle não tratado. Foi feita a padronização de modelo animal de mucosite oral em ratos utilizando radiação gama de fonte panorâmica, em dose única de 20 Gy, para avaliação uniforme dos grupos. Para tanto, foi elaborado escore clínico detalhado ponto a ponto, com correlação estatística, que se mostrou eficiente na avaliação clínica desta comorbidade. Após análise estatística dos dados coletados (p < 0,05), pode-se verificar que existem diferenças entre as terapias com laser, além de sua superioridade em relação ao grupo Controle. Os animais do grupo laser λ = 660 nm apresentaram maior produção de colágeno em mucosa e fechamento de feridas mais rapidamente nos dias 14 e 20 quando comparados ao grupo laser λ = 780 nm. Ambos os tratamentos foram superiores em relação ao grupo Controle. Os tratamentos laser também se mostraram superiores ao Controle na modulação da inflamação, formação de pseudomembrana e estimulação de angiogênese. Estes resultados indicam que os benefícios obtidos pelos dois comprimentos de onda, nas mesmas condições de irradiação, são diferentes, podendo ser utilizados de forma complementar em pacientes.
A well-known side effect of head and neck chemotherapy and radiotherapy is oral mucositis. This severe comorbidity presents xerostomya, ulcers, secondary infections and pain that can alter and even force to interrupt tumor-targeted therapies. Various treatments currently exist such as in particular low-level laser therapies (LLT) with different parameters including laser type, energy density, or wavelength. In the present study we propose to compare the effects of LLT at two different wavelengths, λ= 660 nm and λ = 780 nm, on an animal model. For this purpose we separated rats in three groups: one control group and one group for each wavelength. Apart from the wavelengths, the other laser irradiation parameters were identical: 30 mW, 7,5 J/cm2, 0,04 mm diameter, 10 s per point, 3 points on the upper side and 2 points on the lower side of the tongue , 1 mm away from the surface, 48/48 h until 20 days. An animal model of oral mucositis in rats was established by irradiation with a panoramic source of 60Co, single dose of 20 Gy, to ensure uniform evaluation of the groups. In addition, I elaborated a novel clinical point-to-point score scheme with statistical correlation that is proven to be efficient for clinical evaluation of this comorbidity. After statistical analysis using p < 0,05, we observed differences between each laser therapies and also in relation to the control group. The animals treated with λ = 660 nm presented a higher amount of collagen in the mucosal region and faster wound healing when compared to the animals treated with λ = 780 nm. Both laser treatments showed superior efficiency than the control group for collagen generation and wound healing speed, as well as in the inflammatory modulation, pseudomembrane production and angiogenesis stimulation. These results indicate that both laser treatments are beneficial in the wound healing process, with complementary effects depending on the wavelength. This suggests that laser therapies at various wavelengths could be simultaneously used for oral mucositis treatment.

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Made available in DSpace on 2018-04-04T14:58:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lucienedlmiguel_dissert.pdf: 1447414 bytes, checksum: 582a83d74f76a4f73fb4a4901c2660c6 (MD5) Previous issue date: 2016-06-08
Introduction: Oral mucositis is one of the most frequent diseases resulting from the side effects of Chemotherapy and Radiotherapy. In addition to compromising the quality of life, it increases the risk of infections, especially in patients undergoing bone marrow transplantation. However, genetic risk factors related to the susceptibility to this disease have not been fully clarified. Objectives: The aim of this study was to verify whether there is an association between ABO blood group phenotyping and oral mucositis. Methods: Data were selected from two hundred twenty nine records of patients undergoing HSCT in the Unit of Bone Marrow Transplantation of Hospital de Base São José do Rio Preto; out from the underlying disease between March 2006 and March 2012. Group 1 (G1) comprised data from patients with mucositis demonstrations after HSCT; Group 2 (G2) comprised patients without data mucositis demonstrations after HSCT. The Chi-Square and Fisher Exact tests were used for comparison of proportions between patients with and without oral mucositis and other risk factors. The mean of ages was calculated using the t test. The values of Odds Ratio (OR) and confidence intervals (CI) of 95% were also calculated (p <0.05). Results: No statistically significant differences were observed in the frequency of erythrocyte phenotypes of the ABO blood group in patients with and without oral mucositis (χ2: 2.654, p = 0.448, DF = 3). Statistically significant differences were found between the frequencies of the ABO blood group phenotypes when comparisons were related to the type of transplantation, conditioning and degree of oral mucositis. Conclusion: ABO blood group is not associated to the occurrence of oral mucositis in patients undergoing bone marrow transplantation.
Introdução: Mucosite oral é uma das mais frequentes doenças resultantes dos efeitos colaterais de quimioterápicos e radioterápicos. Além de comprometer a qualidade de vida, aumenta os riscos de infecções, especialmente em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea. Contudo, fatores de risco genéticos envolvidos na suscetibilidade a esta doença ainda não foram totalmente esclarecidos. Objetivos: O objetivo geral deste estudo foi verificar se há associação entre os fenótipos eritrocitários do sistema histo-sanguíneo ABO e a mucosite oral. Casuística e Método: Foram selecionados dados de duzentos e vinte nove prontuários de pacientes submetidos ao TCPH na Unidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital de Base de São José do Rio Preto, independente da doença de base, entre Março de 2006 e Março de 2012. O grupo 1 (G1) compreendeu dados de pacientes com manifestações de mucosite, após o TCPH; o grupo 2 (G2) compreendeu dados de pacientes sem manifestações de mucosite, após o TCPH. Os testes exato de Fisher e qui-quadrado foram utilizados para comparação das proporções entre pacientes com e sem mucosite oral e outros fatores de risco. As médias de idade foram calculadas com o uso do teste t. Os valores de Odds Ratio (OR) e de intervalos de confiança (IC) a 95% também foram calculados (p<0,05). Resultados: Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes nas frequências dos fenótipos eritrocitários do sistema histo-sanguíneo ABO em pacientes com e sem mucosite oral (χ2: 2.654, p = 0.448, GL = 3). Também não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre as frequências dos fenótipos eritrocitários ABO quando as comparações compreenderam tipo de transplante, condicionamento e graus de mucosite oral. Conclusão: O sistema histo-sanguíneo ABO não está associado à ocorrência de mucosite oral em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-06-20T20:55:11Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Braz José do Nascimento Júnior.pdf: 7054927 bytes, checksum: e3ff65d42ee6363058e084e0a868805c (MD5)
Made available in DSpace on 2018-06-20T20:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Braz José do Nascimento Júnior.pdf: 7054927 bytes, checksum: e3ff65d42ee6363058e084e0a868805c (MD5) Previous issue date: 2017-04-06
FACEPE
A mucosite oral é a mais comum e angustiante patologia que se desenvolve como efeito adverso agudo da quimioterapia e radioterapia da cabeça e pescoço e está entre as principais causas de interrupções ou diminuições de dose na terapia do câncer, com isso, expondo o paciente a progressão da doença. O objetivo dessa pesquisa foi investigar a ação do borneol em mucosites orais induzidas por 5- Fluorouracil (5- FU) em modelo experimental de Ratos Wistar e preparar géis bucais a base desse monoterpeno. Os géis foram preparados com base Aristoflex®, incorporando-se o borneol nas concentrações de 1,2% e 2,4% (m/m). Os produtos foram submetidos a testes de estabilidade preliminar por centrifugação, ciclos de congelamento-descongelamento por 12 dias e análise dos parâmetros organolépticos e físico-químicos. No estudo experimental foram utilizados 48 ratos Wistar machos (Rattus norvegicus). A indução de mucosite oral foi realizada através da administração de 30 mg/Kg de 5-Fluorouracil por via intraperitoneal, nos dias 0, 2 e 4. No segundo dia, as mucosas jugais direitas dos animais foram injuriadas quimicamente com ácido acético a 50%, embebido em papel de filtro por 60 segundos. Os animais foram numerados de 1 a 48 e distribuídos aleatoriamente em quatro subgrupos de 12 animais (Grupo I = Borneol 0%; Grupo II = Borneol 1,2%; Grupo III = Borneol 2,4% e Grupo IV = Controle). Seis animais de cada grupo foram submetidos à eutanásia nos dias 7 e 14 após as injurias. As mucosas jugais direitas foram removidas e fixadas em formaldeído a 10% tamponado, processadas com cortes transversais de 5 µm, coradas em HE e Tricrômico de Masson. As lâminas obtidas foram analisadas em microscópio óptico munido de câmera digital. Nas avaliações semiquantitativa e qualitativa foram utilizados escores de cicatrização que variaram de 0 a 3 e tabela guia. A avaliação quantitativa foi conduzida com o auxílio do software ImageJ®. A análise estatística dos dados foi realizada por ANOVA Two-Way, seguida de pós-teste de Tukey em todas as comparações, exceto na avaliação dos escores de cicatrização, na qual foi usado o teste de Mann Whitney. Considerou-se o nível de significância p<0,05 em todas as análises. Os resultados de estabilidade dos géis comprovaram que os produtos apresentaram mínima variação na estrutura, sendo considerados estáveis. Além do mais, os produtos mostraram adesividade nas mucosas dos animais e com características tixotrópicas, o que facilitou a permanência do gel por mais tempo nos locais das lesões, com isso, otimizando os efeitos locais do borneol. Ambos os géis contendo Borneol (1,2% e 2,4% m/m) foram eficazes nos parâmetros avaliados: escores de cicatrização, percentual de perda de peso, quantidade de células inflamatórias, número de vasos sanguíneos e percentual de colágeno neoformado. A constatação da ação anti-inflamatória e cicatrizante do borneol em mucosites orais em ratos é um forte indicativo desta atividade para extratos vegetais que sejam ricos nesta molécula.
Oral mucositis is the most common and distressing pathology that develops as an acute adverse effect of chemotherapy and radiation therapy of the head and neck and is among the main causes of interruptions or dose reductions in cancer therapy, thereby exposing the patient to progression of the disease. The objective of this research was to investigate the action of borneol in oral mucosites induced by 5-Fluorouracil (5-FU) in an experimental model of Wistar rats and to prepare bucal gels based on this monoterpene. The gels were prepared with Aristoflex® base, incorporating the borneol at concentrations of 1.2% and 2.4% (m / m). The products were subjected to preliminary stability tests by centrifugation, freeze-thaw cycles for 12 days and analysis of organoleptic and physicochemical parameters. In the experimental study 48 male Wistar rats (Rattus norvegicus) were used. Induction of oral mucositis was performed by administering 30 mg / kg of 5-Fluorouracil intraperitoneally on days 0, 2 and 4. On the second day, the right oral mucosa of the animals were chemically injured with 50% acetic acid, Soaked in filter paper for 60 seconds. The animals were numbered from 1 to 48 and randomly assigned to four subgroups of 12 animals (Group I = Borneol 0%, Group II = Borneol 1.2%, Group III = Borneol 2.4% and Group IV = Control). Six animals from each group were submitted to euthanasia on days 7 and 14 after insults. The right jugal mucosa were removed and fixed in 10% buffered formaldehyde, processed with 5 μm transverse sections, stained in HE and Masson's Trichrome. The slides obtained were analyzed under an optical microscope equipped with a digital camera. In the semiquantitative and qualitative evaluations, healing scores ranging from 0 to 3 and guide table were used. The quantitative evaluation was conducted using ImageJ® software. Statistical analysis of the data was performed by Two-Way ANOVA, followed by Tukey's post-test in all comparisons, except for the evaluation of the healing scores, in which the Mann Whitney test was used. The significance level was set at p <0.05 for all analyzes. The stability results of the gels showed that the products showed minimal variation in the structure and were considered stable. Moreover, the products showed adhesiveness in the mucous membranes of the animals and with thixotropic characteristics, which facilitated longer gel stay at the lesion sites, thereby optimizing the local effects of borneol. Both gels containing Borneol (1.2% and 2.4% m / m) were effective in the evaluated parameters: healing scores, percentage of weight loss, number of inflammatory cells, number of blood vessels and percentage of neoformed collagen. The finding of the anti-inflammatory and healing action of borneol in oral mucosites in rats is a strong indicator of this activity for plant extracts that are rich in this molecule.

Class of 2011 Abstract
OBJECTIVES: To determine the solubility and stability of hydrocortisone in a ‘magic mouthwash; suspension. METHODS: A literature review was conducted to establish the most common ingredients in a ‘magic mouthwash’ suspension It was decided that the test suspension would consist of 75% commercially available diphenhydramine solution, 12.5% nystatin suspension (100,000 units/ml) , and 12.5% lidocaine solution (2% lidocaine). Powdered hydrocortisone was then added to the test suspensions at different concentrations and stored at 27C, 38C, and 48C. Aliquots were taken from each of the test samples at the time of compounding and at 4, 7, 13, 19, and 26 days to be analyzed by HPLC for degradation of hydrocortisone and percent hydrocortisone in suspension. RESULTS: At 27C, 98.5% of hydrocortisone was recovered after 26 days, versus 33.7% at 38C, and 7% at 48C. The solubility of hydrocortisone in the suspension was higher at higher temperatures, with 82% in solution at 48C, 70% at 38C, and 38% at 27C. CONCLUSION: The amount of hydrocortisone recovered deteriorated over time and at higher temperatures, and solubility of hydrocortisone in the suspension was greater at higher temperatures.

Die orale Mukositis ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten frühen Nebenwirkungen nach einer Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Therapie hämatologischer Tumoren sowie nach einer Strahlenexposition im Kopf-Hals-Bereich. Es existieren zahlreiche experimentelle und klinische Ansätze zur Prophylaxe und Therapie dieser Strahlenfolge, aus denen jedoch bisher kein allgemein anwendbares Behandlungsschema ableitbar ist. Für Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF) werden in präklinischen und klinischen Untersuchungen mukoprotektive Effekte nachgewiesen. Er ist als rekombinante humane Form (∆23-rHuKGF) mit der Wirkstoffbezeichnung Palifermin unter dem Markennamen Kepivance® für die Anwendung beim Menschen zur Prophylaxe der oralen Mukositis im Rahmen der Konditionierungsbehandlung bei Knochenmarktransplantationen zugelassen. Die Applikation von Palifermin erfolgt dabei intravenös in einer Dosierung von 60 g/kg an drei aufeinander folgenden Tagen vor und nach der Konditionierungstherapie. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu prüfen, ob eine Reduktion der Anzahl der Palifermin-Applikationen vor und/oder nach der Konditionierungstherapie möglich ist. Zusätzlich sollen histologische Untersuchungen Hinweise zum Mechanismus der Paliferminwirkung geben. Die Untersuchungen erfolgen am etablierten Modell des Epithels der Zungenunterseite von C3H/Neu-Mäusen. Eine Einzeitbestrahlung der Zunge simuliert die Konditionierungsbehandlung. Gestaffelte Strahlendosen werden zur Auslösung einer Ulzeration verwendet, um komplette Dosis-Effekt-Kurven zu generieren. Primärer Endpunkt ist die Induktion einer ulzerativen Mukositis in Abhängigkeit von der Strahlendosis. Latenzzeit und Ulkusdauer beschreiben den zeitlichen Verlauf der Veränderungen. Die beim Menschen zugelassene Anwendung von Palifermin wird auf das Mausmodell übertragen (Standardanwendung), wobei Palifermin in einer Dosierung von 5 mg/kg an drei aufeinander folgenden Tagen vor und nach der Einzeitbestrahlung (Tag -3,-2,-1,+1,+2,+3) subkutan appliziert wird. Die Palifermin-Applikation wird vor der Bestrahlung auf zwei Gaben (Tag -3,-2,+1,+2+3, Tag -2,-1,+1,+2,+3) bzw. eine Gabe (Tag -3,+1,+2,+3, Tag -2,+1,+2,+3, Tag -1,+1,+2,+3) oder nach der Bestrahlung auf zwei (Tag – 3,-2,-1,+1,+2, Tag -3,-2,-1,+2,+3) bzw. eine Applikation (Tag -3,-2,-1,+1, Tag -3,-2,-1,+2, Tag -3,-2,-1,+3) reduziert. Die Palifermin-Dosierung beträgt bei mehr als einer Applikation 5 mg/kg s.c. täglich, bei einer einmaligen Anwendung 15 mg/kg s.c.. Histologische Untersuchungen der Mukosa erfolgen bei Standardanwendung von Palifermin sowie bei Applikation nur an drei Tagen vor oder nach der Einzeitbestrahlung. Nach alleiniger Einzeitbestrahlung treten ulzerative Läsionen mit einer ED50 von 11,0  1,3 Gy (Dosis, bei der bei 50 % der Tiere eine ulzerative Läsion im Zungenepithel erwartet wird) nach durchschnittlich 10,0  0,7 Tagen (Latenzzeit) für 3,4  1,0 Tage (Ulkusdauer) auf. Erhalten die Mäuse Palifermin im Standardprotokoll, so ist die Strahlentoleranz des Zungenepithels im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung erhöht (ED50=21,9  2,2 Gy, DMF=2,0). Eine signifikant stärkere Wirkung wird erzielt, wenn Palifermin nach der Einzeitbestrahlung nur ein- oder zweimal appliziert (ED50=31,5  5,1 Gy und 28,9  3,8 Gy) oder wenn vor und nach der Einzeitbestrahlung der Wirkstoff nur einmal verabreicht wird (ED50=31,1  3,8 Gy). Die ulzerativen Reaktionen treten dabei später auf und sind von kürzerer Dauer, insbesondere wenn die Palifermin-Gabe unmittelbar nach der Einzeitbestrahlung erfolgt. Die Reduktion der Palifermin-Anwendung vor der Einzeitbestrahlung auf eine oder zwei Applikationen ist in ihrer Wirkung mit der Standardanwendung vergleichbar. Nach einer alleinigen Einzeitbestrahlung mit 13 Gy verringern sich Zellzahl (Minimalwert Tag 6 - 8, 73-74 %) und Dicke (Minimalwert Tag 4, 72 %) des Epithels, das Zellvolumen nimmt zu (Maximalwert Tag 8, 239 %). Palifermin erhöht nach dreitägiger Applikation vor der Bestrahlung die Zellzahl (184 %), die Epitheldicke (215 %) und vergrößert das Zellvolumen (152 %). Wird Palifermin zusätzlich an drei Tagen nach der Bestrahlung appliziert (Standardanwendung), erfolgt die Abnahme der epithelialen Zelldichte verzögert (Minimalwert Tag 7, 36 %). Die Epitheldicke nimmt bis Tag 3 weiter zu (286 %). Die vorliegenden Untersuchungen am Modell der Zungenseite der Maus zeigen, dass die mukoprotektive Wirkung von Palifermin im Vergleich zu klinisch üblichen Standardanwendung erhöht werden kann, wenn der Wirkstoff vor und nach der Bestrahlung nur einmal gegeben wird oder die Applikationen nach der Bestrahlung reduziert werden.

A mucosite é um efeito grave e dose-limitante do tratamento antineoplásico, cujas lesões ulceradas apresentam grande impacto na morbidade e mortalidade dos pacientes, por apresentar dor, restrição alimentar e servindo como porta de entrada para infecções originadas da mucosa bucal, com incidência variável de acordo com a doença de base, idade, condição de saúde bucal, dose e frequência da quimioterapia. A ocorrência de mucosite oral é frequente nos pacientes que receberam altas doses de quimioterapia seguidas de transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas. O objetivo deste estudo foi analisar os fatores que influenciam o desenvolvimento da mucosite oral. Foi realizada uma análise retrospectiva em 413 prontuários de pacientes consecutivos submetidos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas e os dados coletados incluíram dados demográficos (sexo, idade, doença de base), dados do TCTH (tipo de transplante, regime de condicionamento) e incidência de mucosite oral. Os resultados deste estudo mostraram que a incidência de mucosite foi maior em pacientes do sexo masculino e nos pacientes do sexo feminino com idade média de 29 anos, nos pacientes submetidos ao regime de condicionamento BU/MEL e naqueles pacientes portadores de LMA. Os resultados deste estudo permitiram concluir que a incidência de mucosite oral na casuística analisada foi maior nos pacientes do sexo masculino; nas mulheres jovens quando analisados sexo e idade separadamente, nos pacientes portadores de LMA e naqueles submetidos ao regime de condicionamento BU/MEL
Oral mucositis remains as a serious and dose-limiting side-effect of antineoplastic treatment and ulcerated lesions lead to a great impact on morbidity and mortality of patients due to pain, food restriction and serving as a gateway to originate infections of the oral mucosa patients. The incidence of oral mucositis remains uncertain and it is variable according to the underlying disease, age, oral health condition, dose and frequency of chemotherapy. The incidence of oral mucositis is high in patients receiving high-dose chemotherapy followed by autologous transplantation of hematopoietic stem cells. The aim of this study was to analyze the factors that influence the development of oral mucositis. a retrospective analysis of 413 medical records of consecutive patients undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation. Data collected included demographic data was performed (sex, age, underlying disease), HSCT data (type of transplant conditioning regimen) and incidence oral mucositis. The results of this study showed that the incidence of mucositis was higher in male patients and female patients with a mean age of 29 years, in patients undergoing conditioning regimen comprises BU / MEL and in those patients with AML. The results of this study showed that the incidence of oral mucositis in the analyzed sample was higher in males; in young women when analyzed separately sex and age, in patients with AML and those submitted to the BU / MEL conditioning regimen

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior
A mucosite à caracterizada por Ãlceras e sintomas orais e intestinais causados por drogas citotÃxicas, onde prostaglandinas (PG) e citocinas podem exercer efeitos prÃ-inflamatÃrios. O objetivo desse estudo foi verificar os efeitos do celecoxib (CLX) e indometacina (IND), inibidores da sÃntese de PG, e de pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), inibidores da sÃntese de citocinas, em mucosites induzidas por antineoplÃsicos. Injetou-se 5-fluorouracil (FU 60 e 40 mg/kg-ip) em hamsters Golden machos, para a mucosite oral (MO); e metotrexato (MTX 2,5 mg/kg-sc) em ratos Wistar e em camundongos C57 machos, para a mucosite intestinal (MI). Grupos de hamsters com MO foram tratados sc com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), IND (0,25, 0,5 ou 1 mg/kg), PTX (5, 15 ou 45 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) diariamente durante 10 d e avaliados os seguintes parÃmetros: anÃlises macroscÃpica e histopatolÃgica, atividade da mieloperoxidase (MPO), leucograma e variaÃÃo de massa corpÃrea. O FU causou pico das ulceraÃÃes e abscessos no 10 dia (P<0,05), sendo confirmado pela anÃlise histolÃgica e atividade da MPO. Observou-se leucocitose, Ãs custas de neutrÃfilos, e perda acentuada de massa corpÃrea. CLX (7,5 e 15 mg/kg), mas nÃo IND, reduziu as Ãlceras e abscessos (66,6%), a leucocitose e a perda de peso. No entanto, CLX 30 mg/kg apresentou perda de eficÃcia antiinflamatÃria, causando aumento da mucosite oral. PTX (45 mg/kg) e TLD (90 mg/kg) reduziram a intensidade dos achados (66,6%), diminuindo as ulceraÃÃes e abscessos no 10 dia. Apenas PTX reduziu a leucositose induzida pela mucosite oral induzida. Na mucosite intestinal, ratos foram tratados ip com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), PTX (15, 30 ou 60 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) durante 5 dias, e avaliados pela anÃlise morfomÃtrica, permeabilidade intestinal via teste da lactulose e manitol, imunohistoquÃmica para detecÃÃo de TNF-α, leucograma e variaÃÃes de massa corpÃrea, de ingestÃes de lÃquidos e alimentos dos animais. O MTX causou encurtamento dos vilos, aumento da profundidade das criptas, e perda da integridade do epitÃlio, com conseqÃente reduÃÃo da Ãrea absortiva intestinal, principalmente no duodeno, seguido pelo jejuno e em menor grau, no Ãleo. Observou-se leucopenia no 5 dia, alÃm de reduÃÃo de massa corpÃrea e das ingestÃes de lÃquidos e alimentos. CLX (30 mg/kg) preveniu a reduÃÃo da Ãrea absortiva duodenal em 37%, alÃm de diminuir a leucopenia. NÃo reduziu, porÃm, a perda de peso, nem alterou as ingestÃes de lÃquidos ou alimentos. PTX (15 mg/kg) foi capaz de inibir a reduÃÃo da relaÃÃo vilos/criptas em 38% no duodeno, com diminuiÃÃo da soluÃÃo de continuidade do epitÃlio, do infiltrado inflamatÃrio e conseqÃente proteÃÃo da Ãrea absortiva. Apesar de nÃo ter prevenido a leucopenia ou as baixas ingestÃes de lÃquidos e alimentos, PTX foi capaz de reduzir a perda de massa corpÃrea significantemente. TLD (30 e 90 mg/kg) reduziu em 37% e 29%, respectivamente, a relaÃÃo vilos/criptas duodenais induzida por MTX. TLD (90 mg/kg) causou reduÃÃo significativa da marcaÃÃo de TNF-α tanto ao nÃvel de epitÃlio como na lÃmina prÃpria, quando comparado a mucosite nÃo tratada. Entretanto, TLD nÃo reduziu a leucopenia vista no 5 dia, nem preveniu a reduÃÃo de massa corpÃrea e ingestÃes de lÃquidos ou alimentos. Camundongos C57BL/6 knockout para receptor R1 de TNF-α (TNF-R1-/-) apresentam relaÃÃo vilos/criptas reduzida em relaÃÃo a animais normais. Estes foram submetidos a MI por MTX e mostraram menores alteraÃÃes ao nÃvel de jejuno e Ãleo. Assim, os resultados demonstraram que os modelos animais de mucosites oral e intestinal reproduziram importantes aspectos dessa patologia em humanos. PTX e TLD e em menor grau, CLX, reduziram a inflamaÃÃo nas mucosas induzidas por antineoplÃsicos, sugerindo-se que o TNF-α possa ser um mediador importante nas mucosites, enquanto que as prostaglandinas possuam uma funÃÃo dependente de sua concentraÃÃo

Submitted by Jadson Francisco de Jesus SILVA (jadson@uefs.br) on 2018-01-23T22:40:05Z No. of bitstreams: 1 ANA PAULA EUFR?ZIO.pdf: 1790027 bytes, checksum: 4b9b469a85fd902129536275d6da931f (MD5)
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Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES
Introduction: Malignant neoplasms represent one of the main causes of morbi-mortality in Brazil and worldwide. Radiotherapy, whether associated or not with chemotherapy, is the therapeutic modality most often used for cancer of the head and neck. However, it can trigger reactions at the oral level, such as oral mucositis, the most limiting side effect, with intense pain and difficulty eating, which may require the suspension of oncologic treatment for the patient. Polyhexanide has been used effectively and safely in the treatment of acute and chronic wounds. Objectives: To describe the clinical-epidemiologic profile and investigate the efficacy of polyhexanide in the treatment of oral mucositis and pain relief, in the period of 8-15 days, among patients with cancer of the head and neck undergoing treatment with radiotherapy (whether associated or not with chemotherapy). Methods: A randomized clinical trial was conducted, parallel and double-blind, among patients with cancer of the head and neck undergoing radiotherapy treatment with or without chemotherapy, in the High Complexity Oncology Unit of Feira de Santana, Bahia, who developed oral mucositis, were 18 years of age or older and consented to participation and signed informed consent forms in the period of July 2015 to May 2016. Two equal groups were formed by random allocation?an intervention group (polyhexanide gel) and a control group (gel without polyhexanide). These groups were reevaluated after 8 and 15 days of use of the gels. Clinical exams, evaluations of the medical records, and interviews with the application of a survey instrument used in the study were approved by the Committee for Ethics in Human Subjects Research of the State University of Feira de Santana, under the number 1.074.479/2015. Statistical analysis consisted of relative and absolute frequencies, averages, medians, and standard deviation, and the p-value?considered statistically signification when <0.05?were obtained by non-parametric Friedman tests, Wilcoxon the posts with signs and Wilcoxon-Mann-Whitney. Results: The findings were presented as an article. The mean age was 59.68 years; 58.8% men; 67.6% Brown/Black, and 79.4% with an elementary school education or less. The majority of tumors (64.7%) already presented in advanced stage, and the most frequent were those of the pharynx (23.5%) and the oral cavity (20.4%). Radiotherapy associated with chemotherapy was the most used therapy. Grades III and IV of oral mucositis were the most frequent in the third and fourth weeks of radiotherapy treatment. A total of 34 individuals were accompanied, 17 in the intervention group and 17 in the control group. After a period of 8 to 15 days, statistically significant differences were observed (p<0.05) in relation to the reduction in severity of the oral mucositis and pain, between the time points of gel use in the intervention group. Conclusions: Knowledge of the clinical-epidemiologic profile of patients undergoing oncology treatment with oral mucositis is important to establish potentially effective treatments. In this study polyhexanide represented an effective therapy in the treatment of oral mucositis and relief of pain, with positive results in the first 8 days of use.
As neoplasias malignas representam uma das principais causas de morbimortalidade no Brasil e no mundo. A Radioterapia, associada ou n?o a quimioterapia, ? a modalidade terap?utica mais empregada para o c?ncer de cabe?a e pesco?o. Todavia, pode desencadear rea??es em n?vel bucal, como a mucosite oral, o efeito mais limitante, com dor intensa e dificuldades na alimenta??o, podendo requerer at? a suspens?o do tratamento oncol?gico do paciente. A polihexanida tem sido empregada no tratamento de feridas agudas e cr?nicas, com efic?cia e seguran?a. Objetivos: Descrever o perfil cl?nico-epidemiol?gico e investigar a efic?cia da polihexanida no tratamento da mucosite oral e do al?vio da dor, no per?odo de 8 e 15 dias, em pacientes com c?ncer de cabe?a e pesco?o, sob tratamento com radioterapia associada ou n?o a quimioterapia. M?todos: Realizou-se um ensaio cl?nico randomizado, paralelo e duplo cego, com todos os pacientes com c?ncer de cabe?a e pesco?o sob tratamento com radioterapia associada ou n?o a quimioterapia, na Unidade de Alta Complexidade em Oncologia de Feira de Santana, Bahia, que desenvolveram mucosite oral, tinham 18 anos ou mais de idade e aceitaram participar assinando o termo de consentimento livre e esclarecido, no per?odo de julho de 2015 a maio de 2016. Dois grupos foram igualmente formados por aloca??o aleat?ria, o de interven??o (gel de polihexanida) e o grupo controle (gel sem polihexanida), e reavaliados nos intervalos de 8 e 15 dias de uso dos g?is. Avalia??es cl?nicas, de prontu?rios e entrevistas com aplica??o de formul?rio foram aplicadas neste estudo aprovado pelo Comit? de ?tica em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Estadual de Feira de Santana sob o n?mero 1.074.479/2015. Para a an?lise estat?stica empregaram-se as frequ?ncias relativas e absolutas, m?dias, medianas e desvio-padr?o, e o valor de p, considerado estatisticamente significativo quando ? 0,05 foi obtido por meio dos testes n?o param?tricos de Friedman, Wilcoxon dos postos com sinais e Wilcoxon-Mann-Whitney. Resultados: Os achados foram apresentados em forma de artigo. A m?dia de idade foi de 59,68 anos; 58,8% homens; 67,6% de cor parda e 79,4% analfabetos ou com baixo grau de escolaridade. A maioria (64,7%) dos tumores j? se apresentava em est?dio avan?ado, sendo os mais frequentes os da faringe (23,5%) e cavidade oral (20,4%). A Radioterapia associada ? quimioterapia foi a terap?utica mais empregada. Graus III e IV de mucosite oral foram mais frequentes nas 3? e 4? semanas de tratamento radioter?pico. Um total de 34 indiv?duos foi acompanhado, sendo 17 do grupo de interven??o e 17 do grupo controle. Ap?s um per?odo de 8 e 15 dias, observaram-se diferen?as estatisticamente significativas (p<0,05) em rela??o a redu??o da gravidade da mucosite oral e da dor, entre os tempos de uso do gel no grupo de interven??o. Conclus?es: O conhecimento do perfil cl?nico-epidemiol?gico de pacientes em tratamento oncol?gico com mucosite oral faz-se importante para se estabelecer terap?uticas potencialmente eficazes. Neste estudo a polihexanida apresentou-se como uma terap?utica eficaz no tratamento da mucosite oral e controle da dor, com resultados positivos ainda nos primeiros 8 dias de uso.

Die Strahlenreaktion der Mundschleimhaut ist die häufigste und Dosis limitierende frühe Nebenwirkung der Radio(chemo)therapie von Kopf-Hals-Tumoren. Sie führt zu einer starken Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes sowie der Lebensqualität der Patienten. Nicht selten muss die Strahlentherapie unterbrochen werden, wodurch sich die Tumorheilungschance deutlich reduziert. Trotz zahlreicher experimenteller und klinischer Ansätze konnte bisher kein allgemein gültiges Konzept zur Prophylaxe und Therapie der radiogenen Mucositis enoralis in der Klinik etabliert werden. Die Pathogenese der oralen Mukositis ist komplex. Sie wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst, darunter verschiedene Signalkaskaden, wie die Rho- und Ras-vermittelte Signaltransduktion. Die vorliegende tierexperimentelle Arbeit untersuchte deshalb den Ein-fluss des 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoenzymA-Reduktase-Hemmers Lovastatin, welcher unter anderem die genannten Signalkaskaden modifiziert, auf die Reaktion der Mundschleimhaut auf fraktionierte Bestrahlung. Ergänzende histologische Untersuchungen sollen weitere Anhaltspunkte auf den Wirkmechanismus von Lovastatin geben. Alle Untersuchungen erfolgten am etablierten Tiermodell der Schleimhaut der Zungenunter-seite der Maus (Inzucht-Stamm C3H/Neu). Die Bestrahlung wurde als fraktionierte, perkutane Schnauzenbestrahlung (200 kV Röntgenstrahlung) mit wöchentlich 5x3 Gy über eine (Tag 0-4) bzw. zwei Wochen (Tag 0-4 und 7-11) durchgeführt. Das Bestrahlungsfeld war dabei so definiert, dass die gesamte Schnauze bis zu einer Ebene von den Augen bis zur Kehle, und damit die gesamte Zunge, eingeschlossen wurden. Daraus resultierte zunächst nur ein subklinischer Effekt an der Mundschleimhaut. Durch die lokale Testbestrahlung (25 kV Röntgen-strahlung) eines 3x3 mm² großen Feldes auf der Zungenunterseite wurde eine klinische Reaktion indiziert. Die lokale Bestrahlung erfolgte mit jeweils 5 gestaffelten Dosisgruppen (je-weils 10 Tiere zur Generierung vollständiger Dosis-Effekt-Kurven (Logit-Analyse). Als quantaler Endpunkt diente das Auftreten einer Ulzeration, entsprechend einer konfluenten Mukositis Grad 3 nach RTOG/EORTC-Klasifikation. Die Latenzzeit zwischen lokaler Bestrahlung und Diagnosestellung und die Dauer der Ulzeration bis zur Reepithelialisierung beschreiben den zeitlichen Verlauf der Veränderungen. Der Beschreibung des Dosiseffektes dienten die ED50-Werte (Dosis, bei der bei 50 % der Tiere eine Ulzeration innerhalb des Testfeldes zu erwarten ist) und deren Standardabweichung σ bzw. deren 95 %-Vertrauensbereiche. Für histologische Untersuchungen wurden an 16 aufeinander folgenden Tagen jeweils 3 Tiere einer Versuchsgruppe getötet. Als Kontrolle dienten 3 unbehandelte Tiere. Die Zungen wurden entnommen und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbte Schnitte angefertigt. Anschließend erfolgte die lichtmikroskopische Auswertung von mindestens 2 mm Epithellänge pro Präparat, wobei die Zahl der kernhaltigen Zellen in der Funktions- und Germinativschicht sowie die Dicken der Germinativ-, Funktions- und Keratinschicht bestimmt wurden. Lovastatin (1A Pharma, Oberhaching) wurde in einer Dosierung von 16 mg/kg, entsprechend der empfohlenen Dosis beim Menschen, appliziert. Die Gabe des in destillierten Wasser suspendierten Medikamentes, erfolgte täglich per os über eine Schlundsonde. Bei fraktionierter Bestrahlung über 1 Woche erhielten die Versuchstiere Lovastatin von Tag -3 (bezogen auf den Tag der ersten Fraktion) bis Tag +7 oder bis zur Ausheilung der Ulzerationen. Bei fraktionierter Bestrahlung über 2 Wochen wurden 4 Behandlungszeiträume von Lovastatin getestet: Tag -3 bis +4, Tag +7 bis +14, Tag 0 bis +14 oder Tag 0 bis zur Heilung der Ulzeration. Für die histologischen Untersuchungen erfolgte eine fraktionierte Bestrahlung mit 10x3 Gy über 2 Wochen. An den Tagen 0-14 bzw. 7-14 wurde Lovastatin verabreicht. Als Kontrolle dienten die Versuchsgruppen, welche eine alleinige Bestrahlung bzw. Lovastatingabe erhielten. Zur Testung der Verträglichkeit des Medikamentes erhielten zunächst 5 Versuchstiere einmal täglich 16 mg/kg Lovastatin über einen Zeitraum von 25 Tagen. Dabei konnten keine wesentlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet werden. Die alleinige Einzeitbestrahlung ergab einen ED50-Wert von 11,5±1,0 Gy mit einer signifikan-ten Dosisabhängigkeit der Ulkusfrequenz (p=0,0007). Die Latenzzeit war 12,2±0,5 Tage, die Ulkusdauer 3,1±0,6 Tage. Der ED50-Wert für die alleinige fraktionierte Bestrahlung über 1 Woche war 8,6±1,4 Gy (p=0,0002). Es wurden für die Latenzzeit 9,7±0,8 Tage und für die Ulkusdauer 5,4±1,1 Tage bestimmt. In beiden Versuchsprotokollen mit Lovastatingabe und fraktionierter Bestrahlung über eine Woche konnte eine signifikante Erhöhung der ED50-Werte gegenüber der alleinigen Fraktionierung festgestellt werden. Bei Medikamentengabe von Tag -3 bis +7 war die ED50 10,1±0,1 Gy, von Tag -3 bis zur Ausheilung 11,6±0,7 Gy. Die mittleren Latenzzeiten waren gegenüber der Kontrolle nicht signifikant verändert, es konnte jedoch in beiden Versuchsarmen eine Verkürzung der mittleren Ulkusdauer um ca. 2 Tage festgestellt werden. Für die Testbestrahlung nach alleiniger fraktionierter Bestrahlung über 2 Wochen ergab sich ein ED50-Wert von 7,9±1,3 Gy (p=0,0002). Für die Latenzzeit wurden 11,8±0,8 Tage und für die Ulkusdauer 4,5±1,0 Tage ermittelt. Die Gabe von Lovastatin führte in allen Behandlungs-protokollen zu einer signifikanten Erhöhung der ED50-Werte: Tag -3 bis +4: 12,7±0,9 Gy; Tag +7 bis +14: 11,6±0,9 Gy; Tag 0 bis 14: 14,3±1,2 Gy, Tag 0 bis Ausheilung der Ulzeration: 12,9±1,3 Gy. Ebenso wie bei fraktionierter Bestrahlung über eine Woche, konnte eine Verkürzung der Ulkusdauer um ca. 2 Tage festgestellt werden. Außerdem wurde eine Verkürzung der mittleren Latenzzeit von 2,4 Tagen (Medikamentengabe von Tag -3 bis +4) bis 4,1 Tagen (Tag 0 bis zur Ausheilung) gefunden. Bei fraktionierter Bestrahlung über 2 Wochen konnte für den gesamten Behandlungszeitraum eine gegenüber der unbehandelten Kontrolle reduzierte Gesamtzellzahl (Minimalwert Tag 4: 51%) festgestellt werden. Erst am Tag 16 wurde der Ausgangswert wieder erreicht. Demgegenüber ergab die alleinige Applikation von Lovastatin von Tag 0 bis 14 im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle signifikant höhere Gesamtzellzahlen (Maximalwert Tag 9: 144% des Ausgangswertes). Bei fraktionierter Bestrahlung und Lovastatingabe konnten gegenüber der Kontrolle reduzierte, jedoch höhere Gesamtzellzahlen als bei alleiniger Fraktionierung festgestellt werden. Die Gesamtschichtdicken aller 4 Behandlungsprotokolle ergaben ähnliche Verläufe ohne signifikante Unterschiede. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Applikation von Lovastatin während fraktionierter Bestrahlung einen mukoprotektiven Effekt aufweist. In allen Behandlungsprotokollen war eine signifikante Erhöhung der isoeffektiven Dosen festgestellt werden. Dabei scheint der mukoprotektive Effekt umso größer zu sein, je länger die Behandlung mit Lovastatin andauerte. Lovastatin führte zu einer eindeutigen Akumulation der epithelialen Zellproliferation. Die exakten Wirkmechanismen der Mukoprotektion durch Statine sind jedoch bisher nicht geklärt und bedürfen weitergehender Untersuchungen
The radiation response of oral mucosa is a frequent and dose-limiting side effect of radio(chemo)therapy of tumours in the head-and-neck region. Oral mucositis substantially im-pacts on the general condition and the quality of life of the patients. It necessitates treatment interruptions in a number of patients, with the consequence of a marked reduction of the tumour cure probability. Despite various experimental and clinical approaches, no general strategy for the prophylaxis or management of radiation-induced oral mucositis has so far been established in clinical routine. The pathogenesis of oral mucositis is complex and is influenced by a variety of factors, including miscellaneous signalling cascades, such as rho- and ras-dependent signal transduction. The present preclinical study in experimental animals was hence initiated to characterize the effect of the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoenzymeA-reductase inhibitor Lovastatin, which modulates the latter signalling chains, on the response of oral mucosa to fractionated irradiation. Accompanying histological studies were performed to illuminate the mechanism of action of Lovastatin. All investigations were performed in the mucosa of the lower surface of mouse tongue (C3H/Neu inbred strain) as an established animal model. Irradiation was administered as fractionated, percutaneous treatment of the entire snout of the animals (200 kV X-rays). The protocols comprised the application of 5x3 Gy/week over 1 week (days 0-4) or 2 weeks (days 0-4, 7-11). The treatment volume encompassed the snout of the animals to a plane from the eyes to the throat, thus including the entire tongue. With snout irradiation, only a subclinical mucosal effect was induced. Subsequent local test irradiation (25 kV X-rays) yielded a clinically manifest reaction within a 3x3 mm2 test area at the lower tongue surface. Local irradiation was performed in 5 graded dose groups with 10 animals each, in order to generate complete doseeffect curves (logit analyses). For this, mucosal ulceration, corresponding to confluent mucositis grade 3 according to the RTOG/EORTC classification, was analyzed as the quantal endpoint. The latent time between test irradiation and first ulcer diagnosis and the ulcer duration until reepithelialisation served as parameters of the time course of the radiation response. The dose effect was described by ED50 values (dose at which an ulceration within the test area is expected in 50 % of the animals) and their standard deviation  or their 95 % confidence intervals. For histological studies, 3 mice of each experimental group (see below) were sacrificed per day over a period of 16 days. Three untreated mice served as controls. The tongues were excised and the sections stained with haematoxylin and eosin. At least 2 mm epithelial length were examined by standard light microscopy, and the number of nucleated cells in the functional and germinal layers as well as the thickness of the individual epithelial layers was quantified. Lovastatin (1A Pharma, Oberhaching, Germany) was administered at a dose of 16 mg/kg, according to the recommended dose in patients. The drug was suspended in A. dest. and applied daily per os via gavage. With fractionated irradiation over 1 week, Lovastatin was administered from day -3 (before the first fraction) until day 7 or until clinical healing of all reactions. Fractionated irradiation over 2 weeks was combined with Lovastatin in 4 admini-stration intervals: day -3 to +4, day +7 to +11, day 0 to +14 or day 0 until clinical healing of all ulcerations. For the histological investigations, irradiation was applied with 10x3 Gy over 2 weeks. Lovastatin was administered on days 0-14 or 7-14, respectively. Groups that received either radiation alone or Lovastatin alone in similar protocols served as controls. To test for tolerability of the drug, 5 animals were treated daily with 16 mg/kg Lovastatin over 25 days. No adverse events were observed. Single dose irradiation alone resulted in an ED50 value of 11.5±1.0 Gy, with a significant dose dependence of ulcer frequency (p=0.0007). The latent time was 12.2±0.5 d, ulcer duration 3.1±0.6 d. The ED50 value for test irradiation after fractionated irradiation over 1 week was 8.6±1.4 Gy (p=0.0002). Latent time was 9.7±0.8 d, ulcer duration 5.4±1.1d. In both protocols with Lovas-tatin, a significant increase of the ED50 values was observed, with 10.1±0.1 Gy and 11.6±0.7 Gy for drug administration from day -3 to +7 and day -3 to ulcer healing, respectively. The mean latencies were not significantly different from the control. However, mean ulcer duration was shortened by ca. 2 d. For test irradiation after 2 weeks of fractionation alone, the ED50 was 7.9±1.3 Gy (p=0.0002). Mean latency was 11.8±0.8 d, mean ulcer duration 4.5±1.0 d. Lovastatin administration yielded a significant increase in ED50 values in all experimental protocols, with 12.7±0.9 Gy for day -3 to +4, 11.6±0.9 Gy for day +7 to +14, 14.3±1.2 Gy for day 0 to +14 and 12.9±1.3 Gy for day 0 until healing. Similar to one week of fractionation, a shortening of ulcer duration by ca. 2 d was found. Mean latencies were reduced by 2.4 days (drug administration day -3 to +4) to 4.1 days (day 0 to healing). Epithelial cell numbers were clearly reduced by fractionated irradiation (minimum day 4: 51 % of the control). Original values were not observed before day 16. In contrast, administration of Lovastatin alone significantly increased the total cell numbers in the epithelium (maximum day 9: 144 % of control). The combination of irradiation and Lovastatin resulted in total cell numbers that were reduced compared to the control, but markedly higher than with irradiation alone. No differences were found for epithelial thickness in comparison to irradiation alone. In conclusion, the administration of Lovastatin during fractionated irradiation showed a substantial mucoprotective effect. Isoeffective doses were significantly increased in all Lovastatin treatment arms. The longer the interval of drug administration was, the more pronounced was the effect. Lovastatin yielded a clear stimulation of epithelial cell proliferation. The detailed mechanisms of action of Lovastatin, however, remain unclear and require further investigation

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-07-28
Mucosite oral é complicação comum no tratamento do câncer. A glicina demonstra efeito antiinflamatório, imunomodulador e citoprotetor. Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos da suplementação de glicina na reparação da mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamster. Os animais foram divididos em dois grupos: grupo experimental (GI; n=20) e grupo controle (GII; n=20) ambos receberam injeção intraperitoneal de 5-fluorouracil no 1° e 3° dia. Os animais tiveram a sua bolsa jugal direita evertida e arranhada superficialmente no dia 3. O Grupo I, foi submetido ao tratamento com glicina a 5% por infusão intraperitoneal durante 7 dias e o Grupo II, recebeu placebo. A mucosa do GI e GII foi avaliada clinicamente, por meio de escore, no D3 e D7. Ao final do experimento a bolsa jugal dos animais de ambos os grupos foi retirada e avaliada segundo parâmetros histopatológicos e bioquímicos. Os grupos I e II apresentaram acentuado processo inflamatório durante o período inicial, segundo a avaliação clínica. No GI houve redução da severidade da mucosite, diminuição do processo inflamatório, cicatrização acelerada e redução da peroxidação lipídica quando comparado ao GII no final do experimento (p < 0,001). A suplementação com glicina demonstrou ser promissor instrumento para tratamento da mucosite, devido aos seus efeitos no processo inflamatório. Palavras chaves: Glicina; Estomatite; Fluoruracila; Cricetulus.
Oral mucositis is common complication in cancer treatment. Glycine shows a anti-inflammatory, immunomodulatory and cytoprotective. This study aims to evaluate the effects of supplementation of glycine in the repair of oral mucositis induced by 5-fluorouracil in hamsters. The animals were divided into two groups: experimental group (GI, n = 20) and control group (GII, n = 20) both received intraperitoneal injection of 5-fluorouracil in the days 1 and 3. The animals had their right pouch everted and scratched the surface on day 3. Group I was treated with glycine 5% by intraperitoneal infusion for 7 days and Group II, not supplemented. The mucosa of the GI and GII was evaluated clinically, by scoring in D3 and D7. At the end , the cheek pouch of animals from both groups was removed and evaluated by histopathological parameters and biochemical . Groups I and II showed marked inflammatory process during the initial period, according to clinical evaluation. In GI decreased the severity of mucositis, reduction of inflammation, accelerated healing and decreased lipid peroxidation when compared to GII at the end of the experiment. Supplementation with glycine proves to be a promising tool for treatment of mucositis due to its effectson the inflammatory process.
TEDE
BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Leonardo Freitas (leonardo.hfreitas@ufpe.br) on 2015-04-13T15:45:06Z No. of bitstreams: 2 Doutorado Andreza Correia.pdf: 1148277 bytes, checksum: b3db129be431102c71e74ad4d780400c (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5)
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A mucosite oral (MO) é um efeito colateral frequente decorrente do tratamento antineoplásico, sendo descrita como uma alteração aguda caracterizada por lesões ulcerativas, com presença de um infiltrado inflamatório crônico persistente, eritema e dor. Avaliar a presença do vírus herpes simples (HSV-1/2) em portadores de carcinoma espinocelular na região de cabeça e pescoço (CEC) e a sua influência no agravamento da mucosite oral após tratamento radioterápico ou radio/quimioterápico. Em um estudo de coorte prospectivo foram avaliados 91 pacientes portadores de CEC de cabeça e pescoço, atendidos no Centro de Radioterapia de Pernambuco (CERAPE) do Hospital de Câncer de Pernambuco, no período de abril de 2010 a setembro de 2012. Foi determinado o status sorológico para IgG anti-HSV1/2 antes do tratamento (TI) e para IgM anti-HSV-1/2 antes (TI) e no 30° dia a partir do início do tratamento (TF), utilizando o ensaio imunoenzimático (ELISA) e os resultados correlacionados à intensidade da MO. A amostra foi composta 69 (75,8%) pacientes do gênero masculino e 22 (24,2%) do gênero feminino, com idades variando entre 22 e 86 anos (média de 59,81 ± 13,38 anos). Quarenta e três pacientes (47,3%) foram tratados com radioterapia e 48 pacientes (52,7%) com radio/quimioterapia. A soroprevalência para o IgG anti-HSV-1/2 foi de 97,8% (89/91). A IgM anti-HSV-1/2 (TI) foi positiva em 18,7% (17/91) e IgM anti-HSV-1/2 (TF) em 20,9% (19/91). Todos os pacientes desenvolveram algum grau de mucosite oral, entretanto não houve correlação estatisticamente significante entre a positividade para IgM anti-HSV-1/2 e o grau de severidade da MO, independentemente do tipo de tratamento ao qual o paciente foi submetido. A soroprevalência do IgG anti-HSV-1/2 foi elevada na população estudada entretanto. A reativação viral, evidenciada pela presença de IgM anti-HSV-1/2, não foi associada à severidade da mucosite oral em pacientes portadores de CEC de cabeça e pescoço submetidos a tratamento antineoplásico.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-03-29Bitstream added on 2014-06-13T19:15:17Z : No. of bitstreams: 1 sacono_nt_me_arafo.pdf: 2803802 bytes, checksum: 8bad6c0c05a91cc99e6f3a68c0020209 (MD5)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
A mucosite é uma das complicações orais mais incidentes relacionadas à quimioterapia, que provoca ulcerações, dor, dificuldade de alimentação e pode levar à interrupção do tratamento antineoplásico. O objetivo deste estudo foi testar o efeito do LED (Ligth Emitting Diode) no tratamento da mucosite induzida por quimioterapia em hamsters. Os animais do grupo experimental (G1) e do grupo controle (G2) receberam injeção de 5-fluoruracila nos dias 0 e 2 do experimento e tiveram as mucosas direita e esquerda arranhadas nos dias 3 e 4. O G1 recebeu tratamento com LED (630 nm, 160 mW, 12 J/cm2) durante 37,5 segundos nos dias 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 14. A mucosa jugal foi evertida e fotografada a cada dois dias a partir do dia 4 até o dia 14. As fotografias foram classificadas por meio de uma escala de acordo com o grau de severidade da mucosite (0 a 5). O G2 não recebeu tratamento. O grupo controle negativo (G3) não foi submetido à indução de mucosite. Nos dias 5, 9, 13 e 14, as mucosas de 8 animais (G1 e G2) foram removidas para avaliação histopatológica. A análise estatística demonstrou haver diferenças significantes entre o grupo tratado com LED e o grupo não tratado (p<0,05) quando se comparou a severidade da mucosite, apesar de a avaliação histopatológica ter demonstrado degeneração muscular em aproximadamente 18% da amostra (G1). A aplicação do LED nos parâmetros utilizados neste estudo foi efetiva na redução da severidade da mucosite oral e na cicatrização das lesões, embora não tenha prevenido completamente o surgimento das mesmas.
Mucositis is the most common oral complication of cancer chemotherapy that causes pain and impairs patient's ability to eat, swallow and may determine interruption of the treatment. The aim of this study was to evaluate the effect of LED (Ligth Emitting Diode) therapy on chemotherapy-induced mucositis in hamsters. The animals of both experimental (G1) and positive control group (G2) received intraperitoneal injections of 5-fluorouracil on days 0 and 2. All animals had right and left oral mucosa irritated by superficial scratching on days 3 and 4. The G1 received LED irradiation (630 nm, 160 mW, 12 J/cm2) during 37,5 seconds at days 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 14. The cheek pouches were everted and photographed from day 4 until 14 at 2-day intervals. Photographs were randomly scored according to the severity of induced mucositis (0 to 5). The G2 received no treatment. The negative control group (G3) received no mucositis induction. The cheek pouches of 8 animals (G1 and G2) were dissected for histopathological examination on days 5, 9, 13 and 15. The statistical analysis showed significant differences between treated and non-treated groups (p<0,05), although histopathological findings have demonstrated muscular degeneration in 18% of the sample (G1), approximately. These results pointed out that LED therapy protocol established for this study was effective to reduce the severity of oral mucositis and accelerated the healing process, although it has not completely prevented the appearance of oral lesions.

Estudo de fase III, prospectivo, aleatorizado e duplo-cego de prevenção de mucosite oral com laser de baixa potência. Foram incluídos pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço, tratados com radioquimioterapia. Grupo A laser 2,5 J/cm2 diariamente durante o tratamento e grupo B laser placebo. Inclusão de 75 pacientes (A/B 37/38). Grau III /IV mucosite: A/B 2a semana (4/5) P=1.0, 4a semana (4/12) P=0.04 e 6a semana (8/9) P=1.0. Interrupções da RT devido à mucosite A/B 0/6 P=0.02. Dor severa A/B 2a semana (5/5), 4a semana (8/8) e 6a semana (8/8) P=1.0. O tratamento com laser foi efetivo, tendo adiado o aparecimento da mucosite severa e reduzido as interrupções da radioterapia.
Phase III, prospective, randomized, double-blind study of oral mucositis prophylaxis by low energy laser. Patients included had a diagnosis of head and neck cancer and were managed with radiochemotherapy. Arm A laser 2.5 J/cm2 daily throughout treatment and B sham laser. Inclusion of 75 patients (A/B 37/38). Grade III /IV mucositis A/B: week 2 (4/5) P=1.0, week 4 (4/12) P=0.04 and week 6 (8/9) P=1.0. Treatment breaks due to mucositis A/B 0/6 P=0.02. Severe pain A/B week 2 (5/5), week 4 (8/8) and week 6 (8/8) P=1.0. Low laser therapy was effective, delaying severe mucositis and reducing radiotherapy breaks.

Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-06-15T16:12:33Z No. of bitstreams: 1 2004_tese_vlima.pdf: 1553610 bytes, checksum: a31b2181820a5c0e44eb7c75a9bfd2e8 (MD5)
Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-06-15T16:15:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_tese_vlima.pdf: 1553610 bytes, checksum: a31b2181820a5c0e44eb7c75a9bfd2e8 (MD5)
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A mucosite é caracterizada por úlceras e sintomas orais e intestinais causados por drogas citotóxicas, onde prostaglandinas (PG) e citocinas podem exercer efeitos pró-inflamatórios. O objetivo desse estudo foi verificar os efeitos do celecoxib (CLX) e indometacina (IND), inibidores da síntese de PG, e de pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), inibidores da síntese de citocinas, em mucosites induzidas por antineoplásicos. Injetou-se 5-fluorouracil (FU 60 e 40 mg/kg-ip) em hamsters Golden machos, para a mucosite oral (MO); e metotrexato (MTX 2,5 mg/kg-sc) em ratos Wistar e em camundongos C57 machos, para a mucosite intestinal (MI). Grupos de hamsters com MO foram tratados sc com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), IND (0,25, 0,5 ou 1 mg/kg), PTX (5, 15 ou 45 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) diariamente durante 10 d e avaliados os seguintes parâmetros: análises macroscópica e histopatológica, atividade da mieloperoxidase (MPO), leucograma e variação de massa corpórea. O FU causou pico das ulcerações e abscessos no 10º dia (P<0,05), sendo confirmado pela análise histológica e atividade da MPO. Observou-se leucocitose, às custas de neutrófilos, e perda acentuada de massa corpórea. CLX (7,5 e 15 mg/kg), mas não IND, reduziu as úlceras e abscessos (66,6%), a leucocitose e a perda de peso. No entanto, CLX 30 mg/kg apresentou perda de eficácia antiinflamatória, causando aumento da mucosite oral. PTX (45 mg/kg) e TLD (90 mg/kg) reduziram a intensidade dos achados (66,6%), diminuindo as ulcerações e abscessos no 10º dia. Apenas PTX reduziu a leucositose induzida pela mucosite oral induzida. Na mucosite intestinal, ratos foram tratados ip com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), PTX (15, 30 ou 60 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) durante 5 dias, e avaliados pela análise morfométrica, permeabilidade intestinal via teste da lactulose e manitol, imunohistoquímica para detecção de TNF-α, leucograma e variações de massa corpórea, de ingestões de líquidos e alimentos dos animais. O MTX causou encurtamento dos vilos, aumento da profundidade das criptas, e perda da integridade do epitélio, com conseqüente redução da área absortiva intestinal, principalmente no duodeno, seguido pelo jejuno e em menor grau, no íleo. Observou-se leucopenia no 5º dia, além de redução de massa corpórea e das ingestões de líquidos e alimentos. CLX (30 mg/kg) preveniu a redução da área absortiva duodenal em 37%, além de diminuir a leucopenia. Não reduziu, porém, a perda de peso, nem alterou as ingestões de líquidos ou alimentos. PTX (15 mg/kg) foi capaz de inibir a redução da relação vilos/criptas em 38% no duodeno, com diminuição da solução de continuidade do epitélio, do infiltrado inflamatório e conseqüente proteção da área absortiva. Apesar de não ter prevenido a leucopenia ou as baixas ingestões de líquidos e alimentos, PTX foi capaz de reduzir a perda de massa corpórea significantemente. TLD (30 e 90 mg/kg) reduziu em 37% e 29%, respectivamente, a relação vilos/criptas duodenais induzida por MTX. TLD (90 mg/kg) causou redução significativa da marcação de TNF-α tanto ao nível de epitélio como na lâmina própria, quando comparado a mucosite não tratada. Entretanto, TLD não reduziu a leucopenia vista no 5º dia, nem preveniu a redução de massa corpórea e ingestões de líquidos ou alimentos. Camundongos C57BL/6 knockout para receptor R1 de TNF-α (TNF-R1-/-) apresentam relação vilos/criptas reduzida em relação a animais normais. Estes foram submetidos a MI por MTX e mostraram menores alterações ao nível de jejuno e íleo. Assim, os resultados demonstraram que os modelos animais de mucosites oral e intestinal reproduziram importantes aspectos dessa patologia em humanos. PTX e TLD e em menor grau, CLX, reduziram a inflamação nas mucosas induzidas por antineoplásicos, sugerindo-se que o TNF-α possa ser um mediador importante nas mucosites, enquanto que as prostaglandinas possuam uma função dependente de sua concentração

LIMA, Vilma de. Evidências da participação de TNF-× e COX-2 nas mucosites oral e intestinal induzidos por 5-fluorouracil e metotrexato em animais. 2004. 212 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-10-18T12:38:40Z No. of bitstreams: 1 2004_tese_vlima.pdf: 1553610 bytes, checksum: a31b2181820a5c0e44eb7c75a9bfd2e8 (MD5)
Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2012-10-22T12:11:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_tese_vlima.pdf: 1553610 bytes, checksum: a31b2181820a5c0e44eb7c75a9bfd2e8 (MD5)
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A mucosite é caracterizada por úlceras e sintomas orais e intestinais causados por drogas citotóxicas, onde prostaglandinas (PG) e citocinas podem exercer efeitos pró-inflamatórios. O objetivo desse estudo foi verificar os efeitos do celecoxib (CLX) e indometacina (IND), inibidores da síntese de PG, e de pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), inibidores da síntese de citocinas, em mucosites induzidas por antineoplásicos. Injetou-se 5-fluorouracil (FU 60 e 40 mg/kg-ip) em hamsters Golden machos, para a mucosite oral (MO); e metotrexato (MTX 2,5 mg/kg-sc) em ratos Wistar e em camundongos C57 machos, para a mucosite intestinal (MI). Grupos de hamsters com MO foram tratados sc com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), IND (0,25, 0,5 ou 1 mg/kg), PTX (5, 15 ou 45 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) diariamente durante 10 d e avaliados os seguintes parâmetros: análises macroscópica e histopatológica, atividade da mieloperoxidase (MPO), leucograma e variação de massa corpórea. O FU causou pico das ulcerações e abscessos no 10º dia (P<0,05), sendo confirmado pela análise histológica e atividade da MPO. Observou-se leucocitose, às custas de neutrófilos, e perda acentuada de massa corpórea. CLX (7,5 e 15 mg/kg), mas não IND, reduziu as úlceras e abscessos (66,6%), a leucocitose e a perda de peso. No entanto, CLX 30 mg/kg apresentou perda de eficácia antiinflamatória, causando aumento da mucosite oral. PTX (45 mg/kg) e TLD (90 mg/kg) reduziram a intensidade dos achados (66,6%), diminuindo as ulcerações e abscessos no 10º dia. Apenas PTX reduziu a leucositose induzida pela mucosite oral induzida. Na mucosite intestinal, ratos foram tratados ip com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), PTX (15, 30 ou 60 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) durante 5 dias, e avaliados pela análise morfométrica, permeabilidade intestinal via teste da lactulose e manitol, imunohistoquímica para detecção de TNF-α, leucograma e variações de massa corpórea, de ingestões de líquidos e alimentos dos animais. O MTX causou encurtamento dos vilos, aumento da profundidade das criptas, e perda da integridade do epitélio, com conseqüente redução da área absortiva intestinal, principalmente no duodeno, seguido pelo jejuno e em menor grau, no íleo. Observou-se leucopenia no 5º dia, além de redução de massa corpórea e das ingestões de líquidos e alimentos. CLX (30 mg/kg) preveniu a redução da área absortiva duodenal em 37%, além de diminuir a leucopenia. Não reduziu, porém, a perda de peso, nem alterou as ingestões de líquidos ou alimentos. PTX (15 mg/kg) foi capaz de inibir a redução da relação vilos/criptas em 38% no duodeno, com diminuição da solução de continuidade do epitélio, do infiltrado inflamatório e conseqüente proteção da área absortiva. Apesar de não ter prevenido a leucopenia ou as baixas ingestões de líquidos e alimentos, PTX foi capaz de reduzir a perda de massa corpórea significantemente. TLD (30 e 90 mg/kg) reduziu em 37% e 29%, respectivamente, a relação vilos/criptas duodenais induzida por MTX. TLD (90 mg/kg) causou redução significativa da marcação de TNF-α tanto ao nível de epitélio como na lâmina própria, quando comparado a mucosite não tratada. Entretanto, TLD não reduziu a leucopenia vista no 5º dia, nem preveniu a redução de massa corpórea e ingestões de líquidos ou alimentos. Camundongos C57BL/6 knockout para receptor R1 de TNF-α (TNF-R1-/-) apresentam relação vilos/criptas reduzida em relação a animais normais. Estes foram submetidos a MI por MTX e mostraram menores alterações ao nível de jejuno e íleo. Assim, os resultados demonstraram que os modelos animais de mucosites oral e intestinal reproduziram importantes aspectos dessa patologia em humanos. PTX e TLD e em menor grau, CLX, reduziram a inflamação nas mucosas induzidas por antineoplásicos, sugerindo-se que o TNF-α possa ser um mediador importante nas mucosites, enquanto que as prostaglandinas possuam uma função dependente de sua concentração.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005-03-07Bitstream added on 2014-06-13T19:15:16Z : No. of bitstreams: 1 ferrari_jcl_me_arafo.pdf: 586190 bytes, checksum: 9d2b3e05fab36cdba127c98ead9b8910 (MD5)
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
A cavidade oral é alvo freqüente dos efeitos tóxicos dos agentes antineoplásicos por apresentar tecidos com rápida divisão celular, comparável à dos tumores malignos. Uma das complicações orais mais freqüentes da quimioterapia é a mucosite, uma alteração de caráter inflamatório para a qual ainda não existe tratamento definido. Essa complicação oral provoca desconforto e dor severa, dificulta a alimentação e pode determinar a interrupção do tratamento antineoplásico. Considerando-se a relevância clínica da mucosite, é importante encontrar meios para tratá-la. O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito do laser terapêutico na redução da incidência e da severidade da mucosite induzida em hamsters. O quimioterápico 5-FU foi aplicado em 60 animais nos dias 0 e 2 do experimento, nas doses de 90 e 60 mL/Kg de peso, respectivamente. Para simular o efeito de uma irritação crônica, as mucosas jugais dos animais foram escarificadas nos dias 3 e 4. Aplicou-se o laser terapêutico (InGaAlP, 683 nm, 12 J/cm2) em 5 pontos da mucosa jugal direita e esquerda de 30 animais (Grupo I), durante 7 dias. Os animais do Grupo II não receberam tratamento. O Grupo III (controle negativo) foi composto por 5 animais que não receberam o protocolo de indução de mucosite. Nos dias 0, 4, 8, 12 e 15 do experimento, as mucosas de 6 animais dos Grupos I e II foram removidas para avaliação histopatológica. A partir de fotografias tiradas diariamente, a mucosite foi classificada clinicamente. O teste de Mann-Whitney demonstrou haver diferenças estatisticamente significantes (p<0,05) entre o grupo tratado com laser e o grupo não tratado quando se comparou, clinica e histopatologicamente, a intensidade da mucosite induzida. Concluiu-se que a aplicação do laser de baixa intensidade, nos parâmetros determinados para este estudo, promoveu a redução... .
Toxic and dose-limiting effects of antineoplastic agents in oral cavity are frequently observed during cancer therapy. The available therapies are not able to destroy tumor cells without causing damage to the rapid dividing cells in normal tissues like the epithelial cells in the oral mucosa. Mucositis is the most debilitating side effect, for which there is no established treatment. This oral complication restricts intake of food and liquids, causes discomfort, severe pain and may determine interruption of the cancer therapy, interfering on the disease control. Considering the clinical significance of mucositis, it is important to find ways to treat this condition. The present study was conducted to evaluate the laser therapy effects on prevention or reduction of chemotherapy-induced mucositis in hamsters. Mucositis was induced in 60 animals with intraperitoneal injections of 5-fluorouracil (5-FU) on days 0 and 2, associated with cheek pouches scarification on days 3 and 4. Thirty animals (Group I) received laser irradiation at five points in each cheek pouch, for seven consecutives days. Laser parameters were set to 685 nm, 12 J/cm2 and 30 mW. Other 30 animals (Group II) received no treatment. In Group III, 5 animals represented the baseline control. The cheek pouches of 6 animals from Groups I and II were dissected for histophatological examination on days 0, 4, 8, 12, and 15. Daily photographs were taken and mucositis was clinically scored. The nonparametric test of Mann-Whitney showed statistical difference between treated and nontreated group (p<0.05). It was concluded that the low intensity laser therapy protocol established for this study reduced the severity of oral mucositis and accelerated the healing process, although it has not prevented the appearance of oral manifestations.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-08T19:28:27Z No. of bitstreams: 2 TESE Andreza Barkokebas Santos de Faria.pdf: 2961824 bytes, checksum: 7ac2195958d1253406c5528ecc942b67 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5)
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Introdução: Apesar da mucosite oral ser descrita como a complicação oral mais freqüentemente associada à terapia antineoplásica pouco se sabe sobre sua etiologia e a influência na qualidade de vida dos pacientes. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a soroprevalência de herpes vírus HSV -1, EBV e CMV e a presença e severidade da mucosite oral em crianças com diagnóstico de Leucemia Linfóide Aguda (LLA) bem como avaliar o impacto da mucosite oral na qualidade de vida dos pacientes jovens diagnosticados com câncer, que desenvolveram mucosite oral quimio e/ou radio-induzida. Métodos: No primeiro estudo, noventa e dois pacientes diagnosticados com LLA foram avaliados. A classificação da intensidade da mucosite foi realizada de acordo com os critérios de toxicidade estabelecidos pelo National Cancer Institute. No segundo, o grupo foi composto por uma amostra de 60 pacientes, com idade entre 14 e 20 anos, diagnosticados com câncer, que desenvolveram mucosite oral durante o tratamento. Foi utilizado o instrumento Oral Health Impact Profile (OHIP-14), composto por sete dimensões: limitação funcional, dor física, desconforto psicológico, deficiência física, deficiência psicológica, inabilidade social e incapacidade. Resultados: 70,7% dos pacientes apresentaram mucosite no 7 º dia e, destes, 60% foram classificados como grau I e 40% como grau II; dos 92 indivíduos testados, 59 (64,1%) apresentaram anticorpos para HSV-1, 57 (62%) para o EBV, 75 (81,5%) para CMV_IgG e 21 (22,8%) para CMV_IgM. Utilizando o modelo de regressão logística, a presença de HSV - 1 foi 4,10 vezes maior na mucosite de Grau II do que no grau I (p = 0,03). No segundo estudo, a dor física atingiu a maior pontuação (pior qualidade de vida) entre as dimensões estudadas 60,8 % (292/480), seguida por limitação física 52,7% (253/480) e desconforto psicológico 50,8 % (244/480). Houve diferença estatisticamente significante em relação a sexo (p=0,021) para a dor física, com maior impacto entre os pacientes do sexo masculino Conclusão: Com base nos resultados deste estudo, foi possível concluir que a infecção pelo vírus da herpes HSV -1, EBV e CMV é ubíquota na população estudada e que HSV- 1 pode ser um fator de risco para o agravamento da gravidade da mucosite. Por outro lado,a mucosite oral é um importante efeito colateral agudo que resulta em diminuição da qualidade de vida dos pacientes com câncer.

LUNA, A. M. P. T. Avaliação da mucosite oral pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoiéticas e sua associação com parâmetros hematológicos e microbiológicos. 2016. 84 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-01-20T11:47:08Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_amptluna.pdf: 1914874 bytes, checksum: 9fe6f09d1c97a8d8961dfcc9b9eeae14 (MD5)
Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-01-20T11:47:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_amptluna.pdf: 1914874 bytes, checksum: 9fe6f09d1c97a8d8961dfcc9b9eeae14 (MD5)
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HSCT is the intravenous infusion of hematopoietic stem cells with the purpose to recover or renew the production of blood cells and the immune function in patients with malignant hematological disorders. Oral mucositis is one of the most frequent side effects of anticancer therapy. This work aimed to evaluate the hematological and microbiological parameters, therapeutic regimen and incidence of oral mucositis (OM) in patients submitted to HSCT. The study is longitudinal, conducted from December 2014 to October 2015. We evaluated 15 patients with hematologic malignancies indicated for HSCT. Blood samples were collected for accomplishment of the serology for EBV, CMV and HSV patients; we also performed evaluation and odontological adequacy before the conditioning regimen. After performing the transplant, the patients were clinically evaluated for identification of alterations in the oral mucosa, such as mucositis and opportunistic infections and subjective evaluation of pain in the days D+3, D+6, D+9 and D+10. The most widely used drug in protocols of chemotherapy was melphalan, corresponding to 80% (n=12). When evaluating the incidence of oral amendments it was found that, from the total of the sample (n=15), 93.3% of the patients had at least one episode of OM, considering all evaluated days, being the grade I the most prevalent, 48.0% (n=36). The highest number associated with intensity of the pain was 7.0 (seven). Thirteen patients (86.7%) showed no reactive IgM levels of HSV, and in none of them were identified IgM for EBV and CMV. 93.3% (n=14) patients were positive for IgG for both EBV and CMV. Only three patients (20%) had candidiasis. As to the hematological profile, there was a significant increase in the number of patients exhibiting hematocrit below 30.0% (p <0.005), platelets menor que 50.000/mm³) (p = 0.011) and leukocytes (p = 0.013). However, only patients who had less than 2,000 leukocytes (p=0.044) showed OM in the D+10 (100%), being the frequency 15.9 higher in these patients. There was no association between OM with the type of basis disease, with the treatment regimen used for conditioning or with other hematological parameters evaluated. We conclude that the patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation present high incidence of episodes of OM, but no association with fungal and viral infections. OM showed strong relationship to leukopenia, being grade I the most prevalent, portraying the possible contribution of the buccal adequacy.
O Transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) consiste na infusão intravenosa de células progenitoras hematopoiéticas com o objetivo de recuperar ou renovar a produção de células sanguíneas e a função imune em pacientes com desordens malignas hematológicas. A mucosite oral (MO) é um dos efeitos secundários mais frequentes da terapia antineoplásica. Este trabalho teve como objetivo avaliar os parâmetros hematológicos, microbiológicos, esquema terapêutico e incidência de MO em pacientes submetidos a TCTH. O estudo é do tipo longitudinal, realizado no período de dezembro de 2014 a outubro de 2015. Foram avaliados 15 pacientes portadores de neoplasias hematológicas indicados para o TCTH. Foram coletadas amostras de sangue para realização de hemograma completo e sorologia para Vírus Epstein-Baar (EBV),Citomegalovírus (CMV) e Vírus Herpes Simples (HSV), dos pacientes, como também realizado avaliação odontológica das doenças cárie e periodontal utilizando os índices de CPO-D e índice de placa visível (IPV) antes do transplante. Após a realização do transplante os pacientes foram avaliados clinicamente para identificação de alterações da mucosa bucal, tais como mucosite e infecções oportunistas e avaliação subjetiva de dor, nos dias D+3, D+6, D+9 e D+10. O fármaco mais utilizado nos protocolos de quimioterapia foi o melfalano correspondendo a 80% (n=12). Ao se avaliar a incidência das alterações orais verificou-se que do total da amostra (n=15), 93,3% dos pacientes apresentaram pelo menos um episódio de MO considerando todos os dias avaliados, sendo o grau I o mais prevalente, 48,0%(n=36). Os pacientes apresentaram dor no D+3 e D+10. Treze pacientes (86,7%) não apresentaram níveis reativos de IgM para HSV e, em nenhum deles foi identificada IgM para EBV e CMV. 93,3% (n=14) pacientes foram reagentes para IgG tanto para EBV como para CMV. Somente três pacientes (20%) apresentaram candidíase. Quanto ao perfil hematológico, houve aumento significante do número de pacientes exibindo hematócrito abaixo de 30,0% (p<0,005), plaquetas menor que 50.000/mm³ (p=0,011) e leucócitos menor que 2.000/mm³ (p=0,145). No entanto, somente os pacientes que se encontravam com menos de 2.000 leucócitos (p=0,044) apresentaram MO no D+10 (100%), sendo a frequência 15,9 maior nesses pacientes. Não foi encontrada associação entre MO com o tipo da doença base, com o esquema terapêutico utilizado para o condicionamento nem com os demais parâmetros hematológicos avaliados. Conclui-se que os pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoiéticas apresentam alta incidência de episódios de MO, porém sem associação com infecções fúngicas e virais. A MO mostrou forte relação com a leucopenia, sendo o grau I mais prevalente, retratando a possível contribuição da adequação bucal.

Resumo: A mucosite é uma das complicações orais mais incidentes relacionadas à quimioterapia, que provoca ulcerações, dor, dificuldade de alimentação e pode levar à interrupção do tratamento antineoplásico. O objetivo deste estudo foi testar o efeito do LED (Ligth Emitting Diode) no tratamento da mucosite induzida por quimioterapia em hamsters. Os animais do grupo experimental (G1) e do grupo controle (G2) receberam injeção de 5-fluoruracila nos dias 0 e 2 do experimento e tiveram as mucosas direita e esquerda arranhadas nos dias 3 e 4. O G1 recebeu tratamento com LED (630 nm, 160 mW, 12 J/cm2) durante 37,5 segundos nos dias 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 14. A mucosa jugal foi evertida e fotografada a cada dois dias a partir do dia 4 até o dia 14. As fotografias foram classificadas por meio de uma escala de acordo com o grau de severidade da mucosite (0 a 5). O G2 não recebeu tratamento. O grupo controle negativo (G3) não foi submetido à indução de mucosite. Nos dias 5, 9, 13 e 14, as mucosas de 8 animais (G1 e G2) foram removidas para avaliação histopatológica. A análise estatística demonstrou haver diferenças significantes entre o grupo tratado com LED e o grupo não tratado (p<0,05) quando se comparou a severidade da mucosite, apesar de a avaliação histopatológica ter demonstrado degeneração muscular em aproximadamente 18% da amostra (G1). A aplicação do LED nos parâmetros utilizados neste estudo foi efetiva na redução da severidade da mucosite oral e na cicatrização das lesões, embora não tenha prevenido completamente o surgimento das mesmas.
Abstract: Mucositis is the most common oral complication of cancer chemotherapy that causes pain and impairs patient's ability to eat, swallow and may determine interruption of the treatment. The aim of this study was to evaluate the effect of LED (Ligth Emitting Diode) therapy on chemotherapy-induced mucositis in hamsters. The animals of both experimental (G1) and positive control group (G2) received intraperitoneal injections of 5-fluorouracil on days 0 and 2. All animals had right and left oral mucosa irritated by superficial scratching on days 3 and 4. The G1 received LED irradiation (630 nm, 160 mW, 12 J/cm2) during 37,5 seconds at days 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 14. The cheek pouches were everted and photographed from day 4 until 14 at 2-day intervals. Photographs were randomly scored according to the severity of induced mucositis (0 to 5). The G2 received no treatment. The negative control group (G3) received no mucositis induction. The cheek pouches of 8 animals (G1 and G2) were dissected for histopathological examination on days 5, 9, 13 and 15. The statistical analysis showed significant differences between treated and non-treated groups (p<0,05), although histopathological findings have demonstrated muscular degeneration in 18% of the sample (G1), approximately. These results pointed out that LED therapy protocol established for this study was effective to reduce the severity of oral mucositis and accelerated the healing process, although it has not completely prevented the appearance of oral lesions.
Orientador: Fabio Cesar Braga de Abreu e Lima
Coorientador: Carlos Alberto de Souza Costa
Banca: Elisa Maria Aparecida Giro
Banca: Rosane de Fátima Zanirato Lizarelli
Mestre