Dissertations / Theses on the topic 'Mort subite de l'adulte'

L’arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACEH) est un problème de santé publique majeur. La réanimation cardio-pulmonaire (RCP) précoce ainsi que la défibrillation par les témoins sont associées à une augmentation du taux de survie. Cependant, malgré d’importants efforts ces dernières années, les taux de survie restent faibles dans la plupart des pays. Ce travail avait pour objectif d’identifier des facteurs ayant un impact sur la défibrillation publique, la RCP précoce et les connaissances du public sur la défibrillation. Nous avons testé différentes stratégies de déploiement des défibrillateurs automatisés externes (DAE). Nous avons également analysé l’effet du niveau socio-économique des quartiers sur la RCP par les témoins. Enfin, nous avons cherché à évaluer les connaissances du public concernant la localisation et les conditions d’utilisation du DAE le plus proche dans des lieux publics très fréquentés. Tous les ACEH survenus à Paris entre 2000 et 2010 ont été enregistrés dans un registre et géocodés. Nous avons comparé une stratégie basée sur les recommandations de placement d’un DAE dans les lieux où plus d’un ACEH survenait tous les cinq ans à deux nouvelles stratégies : une stratégie de maillage régulier du territoire avec des DAE placés à distances régulières et une stratégie de placement dans différents types de lieux publics. Le nombre de DAE nécessaires ainsi que la distance médiane entre les ACEH et le DAE le plus proche étaient calculés pour chaque stratégie. Nous avons également recherché l’association entre le niveau socio-économique des quartiers sur le fait de bénéficier d’une RCP. Enfin, nous avons réalisé une enquête dans des lieux publics très fréquentés (gare, centres commerciaux, jardin public) auprès de toutes les personnes situées dans un rayon de 100 mètres autour d’un DAE pour analyser leur connaissance de la localisation du DAE et leur capacité à l’utiliser. Parmi 4176 ACEH, 1372 (33%) sont survenus dans des lieux publics. La stratégie basée sur les recommandations aurait conduit au placement de 170 DAE avec une distance aux ACEH de 416 (180-614) mètres et une augmentation continue du nombre de DAE. Avec la stratégie de maillage régulier du territoire, le nombre de DAE et la distance aux ACEH auraient changé selon la taille du maillage avec un nombre optimal de DAE évalué entre 200 et 400. Avec la stratégie de placement dans différents types de lieux publics, la distance médiane entre les ACEH et les DAE aurait été de 324 mètres pour les bureaux de poste (195), 239 mètres pour les stations de métro (302), 137 mètres pour les stations Velib’ (957) et 142 mètres pour les pharmacies (1466). Parmi les 4009 ACEH géocodables enregistrés, 777 (19,4%) ont bénéficié d’une RCP par un témoin. Ceux qui en ont bénéficié étaient plus fréquemment dans un lieu public, en présence d’un témoin et dans un quartier de statut socio-économique (SSE) non défavorisé. Dans une analyse multiniveaux la RCP par les témoins était significativement moins fréquente dans les quartiers de SSE défavorisé que dans les quartiers d’autres SSE (OR 0,85 ; 95% IC 0,72-0,99). Notre enquête a été menée auprès de 301 participants. Environ la moitié des participants (49%) avaient bénéficié d’une formation aux premiers secours, dont 70% après 2007 et 37% qui avaient suivi une initiation d’une heure. Le logo universel des DAE était reconnu par 37% des participants et 64% pouvaient reconnaître un DAE en photo. La localisation du DAE le plus proche était connue par 16% des participants avec un impact positif des formations après 2007 et de la reconnaissance du logo ou des photos (p<0,0001). Une majorité de participants (66%) savaient qu’ils avaient le droit d’utiliser un DAE et 59% savaient dans quelles circonstances l’utiliser. Seulement 25% des participants déclaraient savoir comment utiliser un DAE. Notre travail présente une approche originale pour optimiser les stratégies de déploiement des DAE. (...)
Out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) is a major public health concern. Early bystander cardiopulmonary resuscitation (CPR) and defibrillation are associated with higher survival rates for OHCA victims. Unfortunately, despite major efforts over the past decade, survival rates remain low in many communities. This work sought to highlight factors affecting public defibrillation, early CPR and public knowledge on defibrillation. We assessed different strategies for Automated External Defibrillators (AEDs) deployment. We also aimed to focus effect of neighborhood socio-economic status on bystander CPR. Finally, we sought to analyze public awareness of the AED nearest location and knowledge of AED use. All OHCAs attended by EMS in Paris between 2000 and 2010 were prospectively recorded and geocoded. We compared a guidelines-based strategy of placing an AED in locations where more than one OHCA had occurred within the past five years to two novel strategies: a grid-based strategy with a regular distance between AEDs and a landmark-based strategy. The expected number of AEDs necessary and their median (IQR) distance to the nearest OHCA were assessed for each strategy. We also evaluated the relationship between neighbourhood SES characteristics and the fact of receiving bystander CPR. Then, we performed a survey in three kinds of places (train station, city mall and public park) of all individuals within 100 meters from an AED to analyze their knowledge of the closest AED location and their confidence to use it. Of 4,176 OHCAs, 1,372 (33%) occurred in public settings. The guidelines-based strategy would result in the placement of 170 AEDs, with a distance to OHCA of 416 (180-614) meters and a continuous increase in the number of AEDS. In grid-based strategy, the number of AEDs and their distance to the closest OHCA would change with the grid size, with a number of AEDs between 200 and 400 seeming optimal. In landmark-based strategy, median distances between OHCAs and AEDs would be 324 meters if placed at post offices (n=195), 239 at subway stations (n=302), 137 at bike-sharing stations (n=957), and 142 at pharmacies (n=1466). Of the 4,009 OHCA with mappable addresses recorded, 777 (19.4%) received bystander CPR. Those receiving it were more likely to be in public locations, have had a witness to their OHCA, and to have collapsed in a non-low SES neighbourhood. In a multilevel analyses, bystander CPR provision was significantly less frequent in low than in higher SES neighbourhoods (OR 0.85; 95% confidence interval [CI] 0.72-0.99). A total of 301 people responded to the survey. About half respondents (49%) had a Basic Life Support training experience with 70 % of them trained after 2007 and 37% who attempted a one hour training initiation. The universal AED sign was recognized by 37% of all respondents and 64% could recognize an AED on a picture. The closest AED location was known by 16% of the respondents with a positive impact of training after 2007 and knowledge of AED sign and picture (p<0.0001). A majority of respondents (66%), considered they had the right to use an AED and 59% knew in which circumstances it is necessary to use it. Only 25% of the respondents declared to know how to use an AED. Our work presents an original evidence-based approach to strategies of AED deployment to optimize their number and location. This rational approach can estimate the optimal number of AEDs for any city. In Paris, OHCA victims were less likely to receive bystander CPR in low SES neighbourhoods. These first European data are consistent with observations in North America and Asia. Our survey conducted in places known to be at risk of OHCA highlights the need for a better AED visibility in public places and the need to improve public knowledge and confidence in the use of AED. (...)

La mort subite de l'adulte est définie comme une mort inattendue sans cause extracardiaque évidente, survenant avec un effondrement rapide en présence d'un témoin, ou en l'absence de témoin dans l'heure après le début des symptômes. Son incidence est estimée à 350,000 personnes par an en Europe et 300,000 personnes aux Etats-Unis, ce qui représente 10 à 20% des décès dans les pays industrialisés. Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge, le pronostic demeure extrêmement sombre. Moins de 10% des patients sortent vivants de l'hôpital après la survenue d'une mort subite. Les défibrillateurs automatiques implantables offrent une solution thérapeutique efficace chez les patients identifiés à haut risque de mort subite. Leur identification en population générale demeure donc un enjeu de santé publique majeur, avec des résultats jusqu'à présent décevants. Cette thèse propose des outils statistiques pour répondre à ce problème, et améliorer notre compréhension de la mort subite en population générale. Nous analysons les données du Centre d'Expertise de la Mort Subite et les bases médico-administratives de l'Assurance Maladie, pour développer trois travaux principaux :- La première partie de la thèse vise à identifier de nouveaux sous-groupes de mort subite pour améliorer les modèles actuels de stratification du risque, qui reposent essentiellement sur des variables cardiovasculaires. Nous utilisons des modèles d'analyse du langage naturel et de clustering pour construire une nouvelle représentation pertinente de l'historique médical des patients.- La deuxième partie vise à construire un modèle de prédiction de la mort subite, capable de proposer un score de risque personnalisé et explicable pour chaque patient, et d'identifier avec précision les individus à très haut risque en population générale. Nous entraînons pour cela un algorithme de classification supervisée, combiné avec l'algorithme SHapley Additive exPlanations, pour analyser l'ensemble des consommations de soin survenues jusqu'à 5 ans avant l'événement.- La dernière partie de la thèse vise à identifier le niveau optimal d'information à sélectionner dans des bases médico-administratives de grande dimension. Nous proposons un algorithme de sélection de variables bi-niveaux pour des modèles linéaires généralisés, permettant de distinguer les effets de groupe des effets individuels pour chaque variable. Cet algorithme repose sur une approche bayésienne et utilise une méthode de Monte Carlo séquentiel pour estimer la loi a posteriori de sélection des variables
Sudden cardiac death (SCD) is defined as a sudden natural death presumed to be of cardiac cause, heralded by abrupt loss of consciousness in the presence of witness, or in the absence of witness occurring within an hour after the onset of symptoms. Despite progress in clinical profiling and interventions, it remains a major public health problem, accounting for 10 to 20% of deaths in industrialised countries, with survival after SCD below 10%. The annual incidence is estimated 350,000 in Europe, and 300,000 in the United States. Efficient treatments for SCD management are available. One of the most effective options is the use of implantable cardioverter defibrillators (ICD). However, identifying the best candidates for ICD implantation remains a difficult challenge, with disappointing results so far. This thesis aims to address this problem, and to provide a better understanding of SCD in the general population, using statistical modeling. We analyze data from the Paris Sudden Death Expertise Center and the French National Healthcare System Database to develop three main works:- The first part of the thesis aims to identify new subgroups of SCD to improve current stratification guidelines, which are mainly based on cardiovascular variables. To this end, we use natural language processing methods and clustering analysis to build a meaningful representation of medical history of patients.- The second part aims to build a prediction model of SCD in order to propose a personalized and explainable risk score for each patient, and accurately identify very-high risk subjects in the general population. To this end, we train a supervised classification algorithm, combined with the SHapley Additive exPlanation method, to analyze all medical events that occurred up to 5 years prior to the event.- The last part of the thesis aims to identify the most relevant information to select in large medical history of patients. We propose a bi-level variable selection algorithm for generalized linear models, in order to identify both individual and group effects from predictors. Our algorithm is based on a Bayesian approach and uses a Sequential Monte Carlo method to estimate the posterior distribution of variables inclusion

La mort subite est responsable d’un million de décès par an aux États-Unis et en Europe. La principale étiologie est l’ischémie myocardique à l’origine de 80% des morts subites. D’importants efforts ont été réalisés pour lutter contre ce fléau. Cependant, la stratégie actuelle, basée sur la prédiction à long terme n’est pas efficiente. Elle repose sur l’identification des sujets à risque par l’altération de la fraction d'éjection du ventricule gauche et l’implantation d’un défibrillateur cardiaque. De plus, l’implantation d’un défibrillateur cardiaque est associée à de nombreuses complications. L’objectif de cette thèse était d’appréhender la problématique de la mort subite dans le contexte aigu de l’ischémie myocardique en phase pré-, intra- et post-hospitalière au travers de trois outils méthodologiques différents.Le premier travail a consisté en la détermination des paramètres électrocardiographiques prédicteurs de fibrillation ventriculaire au cours d’un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST pris en charge en phase pré-hospitalière. Dans cette étude cas-témoins les électrocardiogrammes avant fibrillation ventriculaire de 30 cas présentant un infarctus du myocarde aigu ont été comparés aux électrocardiogrammes de 60 témoins avec infarctus du myocarde mais sans fibrillation ventriculaire. Il s’agit de la première étude utilisant une approche numérique sans hypothèse à priori. Les algorithmes d’intelligence artificielle ont permis de définir que certains aspects concernant la partie initiale de la dépolarisation et de la repolarisation ventriculaire étaient associés à la survenue de fibrillation ventriculaire.Le deuxième travail avait pour objectif de décrire l’évolution de l’incidence, et du pronostic des fibrillations ventriculaires intra-hospitalières survenant lors des syndromes coronariens aigus au cours des 20 dernières années. Ceci a été réalisé grâce aux registres FAST-MI et a permis d’inclure 359 patients avec fibrillation ventriculaire entre 1995 et 2015. L’incidence des fibrillations ventriculaires a diminué au cours du temps passant de 3,9% en 1995 à 1,8% en 2015. La mortalité à un an des patients ayant développé une fibrillation ventriculaire a diminué de 1995 (60,7%) à 2005 (26,9%) puis s’est stabilisée (28% en 2015). Enfin, la survenue d’une fibrillation ventriculaire était associée à 4,5 fois plus de risque de décès si l’on compare avec l’absence de survenue d’arythmie, et ce rapport n’a pas diminué au cours du temps.Le dernier outil utilisé était la cohorte française des patients porteurs d’un gilet défibrillateur. L’indication du gilet défibrillateur était une altération de la fraction d’éjection du ventricule gauche ≤30% au décours d’un infarctus du myocarde ou d’une revascularisation coronaire. Le gilet défibrillateur est une solution intéressante notamment en post-hospitalier, dans la période à haut risque de troubles du rythme ventriculaires. La particularité de ce registre est que les patients ont bénéficié de séances d’éducation thérapeutique sur leur maladie et l’utilisation de la veste, permettant une compliance très élevée. 950 patients ont étés inclus et suivis en moyenne 64 [38; 98] jours. La compliance journalière était excellente avec une médiane de durée de port de 23,4 [22,4-23,8] heures. L’incidence des thérapies appropriées et inappropriées était de 7,3 (IC 95% 3,6–10,9) et de 3,4 (IC 95% 0,9–5,9) chocs pour 100 patients-années respectivement. Le bouton réponse a permis la déviation du choc électrique dans 33,3% des tachycardies ventriculaires lorsqu’elles étaient bien tolérées. Enfin, le bouton réponse a permis de dévier 95,2% des chocs inappropriés. En conclusion, au travers de ces différents travaux, nous avons observé que même si l’incidence de la fibrillation ventriculaire au décours d’un infarctus du myocarde était en décroissance depuis 20 ans, elle était toujours associée à un pronostic très péjoratif. Le gilet défibrillateur apparaît comme une solution intéressante
More than 40 years after the first cardioverter-defibrillator implantation, sudden death is still responsible for one million deaths per year in the United States and in Europe. The main etiology is myocardial ischemia, as it is estimated that 80% of sudden deaths are related to coronary artery disease. Numerous efforts have been made to tackle this public health problem. However, the current strategy is not efficient. It is based on long-term prediction relying on left ventricular ejection fraction; and the resulting therapy is the implantation of a cardioverter-defibrillator. The objective of this thesis was to comprehend the sudden death issue in the acute context of myocardial ischemia in the pre-, intra- and post-hospital phases using three different methodological tools.The first work consisted in the determination of electrocardiographic predictors of ventricular fibrillation during myocardial infarction with ST segment elevation managed during the pre-hospital phase. In this case-control study, the electrocardiograms just before ventricular fibrillation of 30 patients with myocardial infarction were compared to the electrocardiograms of 60 patients with myocardial infarction but without ventricular fibrillation. This is the first study processing digitalized electrocardiograms. Artificial intelligence algorithms determined that certain parameters concerning the initial part of the depolarization and the repolarization were predictive of ventricular fibrillation.The second task consisted in describing the incidence evolution of intra-hospital ventricular fibrillation in the acute phase of acute coronary syndromes with and without ST segment elevation. It was collected using the FAST-MI registries and included 359 patients with ventricular fibrillation between 1995 and 2015. The incidence of ventricular fibrillation decreased from 3.9% in 1995 to 1.8% in 2015. Among those experiencing VF, while one-year mortality decreased, this mainly occurred from 1995 to 2005 (60.7% to 26.9%), then reaching a plateau (28.6% in 2015). Moreover, the occurrence of ventricular fibrillation was associated with a 4.5-times higher risk of death compared to the absence of arrhythmia, and this ratio did not decrease between 1995 and 2015.The last tool used was the French cohort of patients using a wearable cardioverter defibrillator. The indication for the wearable cardioverter defibrillator was left ventricular ejection fraction impairment after a myocardial infarction or a coronary revascularization. The wearable cardioverter defibrillator is of peculiar interest after hospital discharge, when the risk of ventricular rhythm disorders is high. The particularity of this registry was that patients benefited from education sessions regarding their disease and the use of the device, allowing a very high compliance. 950 patients have been included and followed for an average of 64 [38; 98] days. Daily compliance was excellent with a median wearing time of 23.4 [22.2-23.8] hours. The incidence of appropriate and inappropriate therapies was 7.3 (95% CI 3.6-10.9) and 3.4 (95% CI 0.9-5.9) shocks per 100 patient-years respectively. The response button allowed shock deviation in 33.3% of ventricular tachycardia patients when well tolerated. Finally, the response button deviated 95.2% of inappropriate shocks. In conclusion, through these different studies, we have observed that even if the incidence of ventricular fibrillation during myocardial infarction has decreased over the last 20 years, it was still associated with a very poor prognosis. Moreover, the wearable cardioverter defibrillator is an interesting solution in situations with a transient risk of sudden death, such as after hospital discharge of patients with recent myocardial infarction. Finally, we believe that the concept of short-term prevention is the future of sudden death prevention and will involve the use of electrical criteria to predict ventricular fibrillation

L'activité électrique cardiaque est le résultat du fonctionnement de multiples canaux ioniques responsables des différents courants. L'altération d’origine génétique de certains de ces canaux, ou de leurs partenaires régulateurs est responsable de troubles du rythme conduisant à la mort subite. I. Le canal Nav1. 5 : par une approche gène candidat, le variant R222Q de Nav1. 5 a été identifié chez les individus atteints d’une arythmie cardiaque nouvellement décrite, la tachycardie multifocale automatique du Purkinje. L'étude fonctionnelle de ce variant montre un gain de fonction du canal Nav1. 5 qui, introduite dans un modèle multicellulaire informatique, provoque de fortes modifications de l'activité électrique des cellules de Purkinje à l'origine d'extrasystoles ventriculaires. II. Le canal Cav1. 2 : le criblage d'une cohorte de patients atteints du syndrome du QT court a permis d'identifier le variant A223P du canal Cav1. 2 chez un patient. Le propositus présente, en plus du variant A223P, des variants hétérozygotes composites du transporteur de la carnitine OCTN2. L'étude fonctionnelle du variant A223P a permis de mettre en évidence une perte de fonction du canal Cav1. 2. Il reste cependant à comprendre le mécanisme mis en jeu et l'implication de la déficience en carnitine dans ce syndrome. III. La protéine DPPX : le séquençage du génome d'un propositus atteint du syndrome de Brugada a permis d'identifier le variant T501M de la protéine DPPX. Cette protéine est une des sous-unités régulatrices du canal Kv4. 3. A ce stade de l'étude, la caractérisation fonctionnelle de ce variant n'a pas permis de mettre en évidence son éventuelle implication physiopathologique
The cardiac electrical activity depends on the activity of numerous ion channels responsible for various currents. Genetic alterations of these channels or of their auxiliary proteins are responsible for cardiac arrhythmias leading to sudden death. I,The Nav1. 5 channel: using a candidate-gene approach, the R222Q variant of Nav1. 5 was detected in all patients affected with a newly decrypted cardiac arrhythmia called multifocal ectopic Purkinje tachycardia. Functional analysis and computer modeling revealed a gain of function of R222Q-Nav1. 5 leading to the electrical hyperexcitability of Purkinje fibers responsible for premature ventricular contractions. II,The Cav1. 2 channel: the screening of a cohort of patients affected by the short QT syndrome has allowed identifying the A223P variant in Cav1. 2 channel in one patient. In addition, compound heterozygous variants of the membrane carnitine transporter OCTN2 were also detected. The functional analysis of the A223P variant has highlighted a loss of function of the Cav1. 2 channel. However, the mechanism behind this loss of function and the carnitine deficiency implication in the observed phenotype remains to be determined. III,The DPPX protein: The genome screening of a proband affected by the Brugada syndrome has allowed to identify the T501M variant in DPPX protein. This protein is a regulatory subunit of the Kv4. 3 channel. At this stage of the study, the functional characterization of T501M variant failed to highlight its possible pathophysiological implication in the Brugada syndrome

La mort subite est un problème majeur de santé publique. Plus de 75% des morts subites sont d'origine coronaire et la mort subite est le principal mode de décès des infarctus du myocarde (IDM). Une analyse des similitudes et associations entre les deux est nécessaire. Les IDM survenant en heures non ouvrables ont une mortalité accrue. Par une analyse des données du registre francilien du Centre d'Expertise Mort Subite, nous avons constaté une surmortalité en dehors des heures ouvrables suite à une prise en charge initiale moins optimale, la prise en charge médicalisée n’étant pas influencée par l'horaire. Il devient clair que les efforts devraient se focaliser sur la prise en charge très précoce de la mort subite pour améliorer son pronostic.La deuxième partie a visé à identifier, parmi les IDM, ceux à risque de mort subite préhospitalière, afin d’anticiper sa survenue. A partir du registre e-MUST des IDM en Ile-de-France, nous avons identifié 5 facteurs associés à un risque accru de mort subite pré-hospitalière (âge jeune, absence de diabète et d'obésité, dyspnée, délai court entre le début de douleur et l'appel des secours). Nous avons ainsi créé et validé en interne et externe, un score de risque de mort subite
It becomes clear that efforts should focus on early SCA management. The second part therefore aimed on identifying, among STEMI patients, those at risk of pre-hospital SCA, to plan early SCA management before it occurs. In the e-MUST registry for STEMI in the Greater Paris Area, we identified 5 simple predictors of pre-hospital SCA (young age, absence of obesity, absence of diabetes mellitus, shortness of breath, and short delay between pain onset and call to emergency medical services) that we used to build an SCA prediction score that we validated internally and externally. The first minutes after SCA are the main determinants of its prognosis and should ideally be planned before its occurrence. Anticipation of SCA in STEMI, the main cause of SCA, is feasible, allowing to tailor STEMI management accordingly. Even though the generalizability of this strategy to other causes of SCA remains to be demonstrated, a promising path for decreasing SCA burden can be foreseen

Malgré la mobilisation des centres de référence et des chercheurs devant l'inexplication du syndrome de la M. S. N. Les aspect: psychologiques de ce syndrome sont encore trop souvent négligés tant au niveau des travaux de recherche qu'au niveau du deuil vécu par les parents. L'historique de nombreuses recherches n'aboutit qu'à la notion de multifactorialité. Ce travail situe en premier lieu le réseau relationnel dans lequel s'inscrivent les différentes étiologies supposées La fonction psychique de la dyade mère bébé ne peut plus être mise à l'écart du processus multifactoriel de ce syndrome. En deuxième lieu l'étude du deuil de la mère et du père révèle la particularité de ce travail de deuil. Il se distingue de tout autre deuil (normal ou pathologique). Cette particularité vient de la perte brutale non anticipée d'un bébé qui, bien souvent n'est pas encore individualisé dans une relation d'objet. La perte du bébé réel double la perte du bébé imaginaire. Les réactions initiales de déni apparaissent comme un moyen de protection vis-à-vis d'une déstructuration psychique. L'élaboration du travail de deuil nécessite le désinvestissement des liens narcissiques et libidinaux. Ce détachement ne peut se faire que très lentement en dehors du temps, dans la douleur morale. La conception d'un autre enfant aide contre l'anéantissement de leur monde interne. La blessure narcissique est grande, avec une remise en cause des compétences parentales de chacun. La culpabilité persécutive est majorée par l'inexplication du décès. Les autoaccusations et l'idéalisation de l'enfant perdu préservent l'endeuillé d'une culpabilité inconsciente ancienne. L'enfant puiné apparait comme un "objet de deuil', sa conception est une nécessité psychologique incontournable une solution à l'incapacité de désinvestir des liens narcissiques et libidinaux. Hormis les particularités de ce deuil nous ne pouvons ignorer l'évolution des deuils pathologiques où l'état dépressif chronique et le deuil mélancolique sont les formes les plus rencontrées.

La mort naturelle se définit par opposition à la mort violente, laquelle est provoquée par un agent extérieur qu'il soit physique ou toxique. La mort subite est une mort naturelle, dont l'expression soudaine peut être considérée comme suspecte par les Magistrats, ce qui indique l'intervention des médecins légistes. Cette mort subite est souvent inexpliquée. La mort subite d'origine cardiaque est une mort naturelle qui survient de façon inopinée chez un sujet en bon état de santé apparent une heure après l'apparition des symptômes éventuels, soit après des manifestations d'agonie brève. Cette définition de la mort naturelle, ne reflète pas la réalité clinique dans le sens où la plupart des décès par mort naturelle surviennent au domicile du patient et sont constatées lors de la découverte du cadavre plusieurs heures après la mort. A la lumière de ces observations, la mort cardiaque peut être considérée comme subite, si le patient décédé paraissait en bonne santé 24 heures avant le décès. La coronaropathie est la cause principale de décès dans les pays industrialisés et la mort subite est la première et la seule manifestation de l'atteinte cardiaque dans presque la moitié des cas quand le patient est âgé d'au moins 35 ans. Affirmer les causes du décès est la compétence du médecin légiste. Ce dernier a recours à l'autopsie qui est toujours considérée comme le gold standard de la pratique médicale soulignée par les Recommandations Européennes qui harmonisent les règles de sa réalisation. Pourtant, le nombre d'autopsies décline depuis plusieurs années, ce qui majore les difficultés pour affirmer les causes de décès alors que les mécanismes physiopathologiques de la mort subite cardiaque ne sont pas tous connus. La réflexion sur le diagnostic de la cause de la mort doit associer les éléments ante-mortem (les données de l'histoire médicale), les circonstances de la découverte du patient décédé (les éléments de l'enquête), et les résultats de l'autopsie (aspect macroscopique et anatomopathologique). Le dossier médical et les antécédents du patient doivent être recherchés. La prise d'un traitement cardiotrope, la consultation des ordonnances et l'analyse du dossier médical peuvent renseigner sur des comorbidités et orienter les conclusions sur les mécanismes physiopathologiques ayant conduit au décès. Cette analyse permet de reconnaître les patients traités pour une insuffisance cardiaque qui est une cause de mort subite et qui permet la discussion du rôle des comorbidités associées dans la genèse des anomalies du système nerveux autonome. Parmi les hypothèses physiopathologiques de mort subite, l'hyperactivité du système nerveux sympathique constitue une " gâchette " qui peut induire un trouble du rythme cardiaque fatal, alors que l'activité parasympathique a plutôt un rôle protecteur. L'altération de la balance excitatrice et modulatrice du système nerveux autonome est une des signatures de l'insuffisance cardiaque. Elle participe à l'initiation et à la progression de la maladie. L'hyperactivité du tonus sympathique aggrave le pronostic des patients insuffisants cardiaques et joue un rôle important dans le déclenchement des troubles du rythme cardiaque et de la mort subite. Premièrement, nous avons voulu illustrer notre travail en montrant comment le médecin légiste prend en charge les patients décédés de mort subite, dans le contexte de la médecine, pré-hospitalière. Dans ce cas, nous avons souligné l'intérêt d'une collaboration étroite entre les médecins urgentistes et les médecins légistes. Le prolapsus de la valve mitrale est un exemple intéressant de mort subite. La fibrillation ventriculaire est une cause de décès. L'analyse par le médecin légiste, du dossier médical de la patiente et des constatations du médecin urgentiste qui était présent au moment de la détresse confrontées aux données de l'autopsie, ont permis de faire le diagnostic du décès. Les anomalies valvulaires mitrales et les anomalies du système nerveux autonome dans cette pathologie qui se cumulent expliquent le risque de troubles du rythme cardiaque. (Franchitto, Med Sci Law 2010). Comprendre les dysfonctionnements de la balance du système nerveux autonome peut permettre une meilleure approche des mécanismes physiopathologiques de la mort subite cardiaque. C'est pourquoi, l'objectif de notre travail a été centré sur l'activité du système nerveux sympathique (SNS) par la technique de microneurographie chez le patient insuffisant cardiaque (IC), avec et sans comorbidités pour étudier l'implication des arcs reflexes modulateurs du SNS. Ainsi, nous démontrons que l'insuffisance rénale (IR) contribue à l'augmentation de l'activité du SNS au cours de l'IC. Cet effet est corrélé à la sévérité de l'IR. La majoration du tonus sympathique est en partie expliquée par une augmentation de la tonicité de base de l'arc chémoreflexe périphérique (Despas et al. J Hypertens 2009). Au cours de l'IC près de 20% des patients présentent une anémie. Nous démontrons pour la première fois que l'anémie contribue, comme l'IR, à une hyperactivation du système sympathique. Cette accentuation du tonus sympathique est corrélée à la diminution de l'hémoglobinémie. L'étude de la ventilation et des gaz du sang suggère que l'anémie en diminuant l'extraction tissulaire d'oxygène au sein des glomi carotidiens contribue à sensibiliser les chémorécepteurs périphériques et entraîne par conséquent une hyperactivité sympathique (Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010). L'association de l'anémie, de l'insuffisance rénale et l'insuffisance cardiaque a conduit à la description d'un nouveau syndrome sous le terme de syndrome cardio-rénal anémique (CRA). Alors que le rôle de ces comorbidités a été étudié de façon indépendante, l'impact de l'association de ces trois comorbidités est peu connu dans le cadre du CRA syndrome. Nous avons montré à travers l'étude directe du système nerveux autonome que la sensibilité du baroréflexe est amoindrie chez ces patients et que la désactivation du chémoréflexe restaure en partie la sensibilité du baroréflexe chez le patient insuffisant cardiaque. Ces deux dysfonctionnements dans le cadre du CRA syndrome apportent une explication possible pour l'incidence importante de la mort subite cardiaque chez ces patients, malgré les traitements médicamenteux prescrits dans la pratique quotidienne. (Franchitto et al. Manuscript submited). Les boucles réflexes n'ont pas un fonctionnement indépendant et leurs interactions sont permanentes. Nous avons sélectionné des patients insuffisants cardiaques, en l'absence de comorbidités, et avons étudié ces interactions. Nous avons montré que les patients insuffisants cardiaques qui avaient une hypertonie basale du chemoréflexe responsable d'une hyperactivité sympathique présentaient aussi une inhibition du contrôle du SNS par le baroréflexe artériel. De plus, l'inhibition du chémoréflexe périphérique par les techniques précédemment décrites permettait de restaurer en partie l'effet modulateur du baroréflexe artériel. Les anomalies de la balance du système nerveux autonome qui comprennent l'altération de la réponse du baroréflexe artériel et l'hypertonie du chémoréflexe périphérique chez le patient insuffisant cardiaque, peuvent permettre d'expliquer le risque élevé de mort subite dans cette population, malgré un traitement médicamenteux adapté de la pathologie cardiaque. Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes qui contribuent à l'hyperactivité du tonus sympathique au cours de l'IC
Natural death is in opposite to violent death, which may be related to another cause. Sudden cardiac death (SCD) is defined in forensic practice, as a natural death occurring within 1 hour of the onset of symptoms. This definition is less satisfactory in current clinical practice, because death often takes place without witnesses and at an unknown time. In the light of these observations, cardiac death must be termed "sudden" if the deceased was known to be in good health 24 hours before the death occurred. Coronary heart disease is the leading cause of death in industrialized countries and sudden cardiac death is its first and only manifestation in nearly half of cases when the patient is aged 35 years or older. Although the pathophysiological mechanisms of SCD need to be better understood, the rate of autopsies has been in decline for several years, which increases the difficulty of accurately determining the cause of death. Competent investigation of the medical history and circumstances of the death, in association with autopsy, is still considered as the gold standard for determining the cause and the manner of death. The forensic specialist has to summarize the history of the patients, their pharmaceutical treatments and to compare them with the autopsy findings in order to ascertain the cause of death. Such a procedure is in conformity with European recommendations on harmonization of medicolegal autopsy rules. It has been known for decades that sympathetic activation can trigger malignant arrhythmias, whereas vagal activity may exert a protective effect. Both the sympathetic and parasympathetic nervous systems are intricately involved in the modulation of cardiac excitability and arrhythmias. Autonomic imbalance characterized by sympathetic predominance is a hallmark of chronic heart failure involved in both initiation and progression of this syndrome. Pathologically elevated sympathetic tone worsens survival in CHF and plays an important role as a trigger of ventricular tachyarrhytmias and sudden cardiac death. Because we are a forensic physician and also an intensivist and anesthetist experienced in the management of sudden cardiac death, we wanted to stress the interest in the analysis of the medical records before the death occurred, and to improve the knowledge of pathophysiological mechanisms responsible for SCD. First, we illustrate our work by showing how the forensic doctor has to deal with sudden cardiac death in the prehospital setting. In this case, we have underlined the interest in a close collaboration between the emergency physician and the forensic physician. Sudden cardiac death has been described in mitral valve prolapse syndrome and ventricular tachyarrhythmias have been recognised as a principal aetiology. Taken together, the medical report of the emergency service and the results of autopsy led to the diagnosis of death due to ventricular fibrillation in which mitral valve prolapse syndrome was a contributory factor (Franchitto, Med Sci Law 2010). Understanding sympathetic nervous system functioning in greater detail may continue to provide pathophysiological insights for the forensic physician. That's why the aim of our work was to evaluate sympathetic nervous system by microneurography in particular situation of CHF and to stress the role of autonomic imbalance by studying sympathetic modulation by reflexes (i. E. Baro or chemoreflexes). Then, we show that chronic renal failure (CRF) increases sympathetic activity in CHF patients through tonic chemoreflex activation, and that this effect is correlated with renal failure severity. (Despas et al. J Hypertens 2009). Consequently we also showed that another comorbidity, namely anemia, also increases sympathetic activity in patients with CHF, again through peripheral chemoreceptor activation and that this effect is inversely correlated with haemoglobin level. Analysis of ventilation and blood gas data suggest, that during anaemia, oxygen extraction is decreased at the carotid body level, this in turn contribute to enhance sensibility of peripheral chemo receptors and thus contribute to sympathetic hyperactivity (Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010). Combination of anaemia, renal and cardiac abnormalities led to the concept of Cardiorenal Anemia syndrome in the setting of CHF. While the pathophysiological role of these features has been extensively studied independently, less is known about the impact of these conditions in the setting of the CRA syndrome. We show through direct assessment of sympathetic nerve activity that sympathetic baroreflex control of MSNA is decreased in these patients and that chemoreflex deactivation increases baroreflex gain in these patients. Both combinations of autonomic dysfunctions provide a further possible explanation for the high incidence of sudden cardiac death, observed in CHF patients with CRA syndrome despite neurohormonal blokade prescribed in daily practice

Contexte ─ L’incidence, les caractéristiques, et le pronostic (vital et fonctionnel) de la mort subite du sportif n’ont pas été étudiés en population générale. Méthodes ─ Etude observationnelle prospective menée par l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale en collaboration avec le Service d’Aide Médicale Urgente (SAMU) dans 60 départements français (2005–2010) incluant les sujets de 10 à 75 ans présentant une mort subite (récupérée ou non) au cours d’une activité sportive de loisir ou de compétition. La détection des cas a été assurée par deux sources indépendantes. L’information a été recueillie selon le modèle d’Utstein. Les incidences ont été calculées par million d’habitants et million de participants sportifs, en considérant les 20ème et 80ème percentiles des départements les plus participants. Des analyses complémentaires ont été menées chez les femmes et pour les sports les plus en cause. Compte tenu de disparités régionales importantes en termes de survie, la distribution des facteurs (individuels et communautaires) classiquement associés à la survie (à la sortie de l’hôpital) a été examinée dans 4 groupes de survie (<10%, 10–20, 20–40, et >40%). L’analyse des facteurs associés à la survie a été effectuée par régression logistique.Résultats ─ Au total, 820 cas ont été collectés, et l’incidence totale a été évaluée entre 5 et 17 cas par million d’habitants par an en France. Seulement 6% des cas sont survenus chez le jeune athlète de compétition. Après considération des taux de participation sportive, l’incidence chez l’homme a été estimée entre 11,2 (95% IC 10,4–12,1) et 33,8 (95% IC 30,9–36,8) cas par million de participants et par an, l’incidence chez la femme étant, en comparaison avec l’homme, extrêmement faible, en particulier chez les 40–54 ans avec un risque relatif de 0,03 (95% IC 0,01–0,07). L’incidence augmentait significativement avec l’âge chez l’homme (risque relatif 2,51, 95 % IC 2,10–3,01, quand âge >35 ans), et était plus importante dans certains sports (cyclisme vs. natation, p<0,0001). L’âge moyen des sujets était de 46±15 ans. Des antécédents cardiovasculaires étaient rapportés dans 12% des cas. Le taux de survie moyen à la sortie de l’hôpital était de 15,7% (95% IC 13,2–18,2), avec cependant des disparités départementales majeures (de 0 à 47%), alors que le pronostic neurologique restait favorable chez 80% des survivants. La description en 4 groupes de survie a démontré l’absence de différence significative en termes de caractéristiques des sujets, de circonstances de survenue, de délai de prise en charge, et de mortalité intra-hospitalière. A l’inverse, des différences majeures ont été observées concernant l’initiation du massage cardiaque par le témoin (15% à 81%, p<0,001), le rythme initialement choquable (29% à 79%, p<0,001), le niveau de formation de la population aux premiers secours (p<0,001) et la densité de défibrillateurs extra-hospitaliers dans le département (p<0,001). Le défibrillateur n’a que rarement été utilisé par les témoins avant l’arrivée des premiers secours (<1%). Au final, les facteurs individuels suivants étaient indépendamment associés à la survie à la sortie de l’hôpital : massage cardiaque par témoin (OR 3,73, 95% IC 2,19–6,39, p<0,0001), délai d’intervention (OR 1,32, 95% IC 1,08–1,61, p=0,006), présence d’un rythme choquable initial (OR 3,71, 95% IC 2,07–6,64, p<0,0001). Après ajustement sur les facteurs pronostiques individuels, seul le niveau de formation de la population aux premiers secours restait associé de façon significative à la survie (OR 1,64, 95% IC 1,17–2,31, p=0,004).Conclusions et perspectives ─ La mort subite est un problème de santé publique faisant intervenir les pompiers, le SAMU, les réanimateurs, les cardiologues, les épidémiologistes. Sa prise en charge est nécessairement multidisciplinaire et les progrès viendront d’une action concertée de santé publique. Concernant la mort subite du sportif, nos conclusions sont que (...)
Background – Although such data are available for young competitive athletes, the prevalence, characteristics and outcome of sports-related sudden cardiac death have not previously been assessed in the general population.Methods – A prospective and comprehensive national survey was carried out throughout France by the French Institute of Health and Medical Research from 2005 to 2010, involving subjects aged 10–75 years. Case detection for sports-related sudden cardiac death, during competitive or leisure activities, including resuscitated cardiac arrest, was undertaken via emergency medical services (Service d’Aide Médicale Urgente, SAMU) reporting and web-based screening of media releases. Data were collected according to Utstein’s style. Incidence calculations were reported by million of inhabitants as well as million of sports participants. Specific analyses were also carried out among women and specific sports. After having documented major regional survival disparities, we identified to which extent conventional evidence-based individual factors, known to be associated to survival, were distributed among different groups of survival. Moreover, we assessed if functional outcome was variable among groups of survival. Factors associated with survival were analyzed using regression logistic model.Results – The overall burden of sports-related sudden cardiac death was estimated between 5 and 17 cases per million inhabitants per year. Only 6% of cases occurred among young competitive athletes, with a specific incidence calculated to 9.8 (95% CI 3.7–16.0) per million per year. After considering participation rates, incidence in men sport participants was estimated from 11.2 (95% CI 10.4–12.1) to 33.8 (95% CI 30.9–36.8) per million of participants per year, dramatically higher than women-related incidence, particularly in the 45–54 year range (relative risk 0.03, 95% CI 0.01 to 0.07). By contrast with women, the incidence of sports-related sudden cardiac death in men significantly increased over age categories (p<0.0001), and incidence rates were substantially higher in men aged >35 years than men aged 35 years or less (RR 2.51, 95% CI 2.10–3.01). The mean survival rate at hospital discharge was 15.7% (95% CI 13.2–18.2), with major regional disparities among districts (from 0 to 47%), with however a highly similar favorable neurological outcome (80%). No difference was observed regarding subjects’ characteristics and circumstances of occurrence (including presence of witnesses, delays of intervention and public use of automatic external defibrillators) across survival groups. By contrast, major differences were noted regarding bystander initiation of cardiopulmonary resuscitation (15% to 81%, p<0.001) and presence of initial shockable rhythm (29% to 79%, p<0.001). Public use of automatic external defibrillator was dramatically low (<1%). Independent factors for survival included bystander cardiopulmonary resuscitation (OR 3.73, 95% CI 2.19–6.39, p<0.0001), initial shockable rhythm (OR 3.71, 95% CI 2.07–6.64, p<0.0001) and short delay between cardiac arrest and resuscitation (OR 1.32, 95% CI 1.08–1.61, p=0.006). After adjustment on individual factors, only population education to Basic Life Support was significantly associated with survival (OR 1.64, 95% CI 1.17–2.31, p=0.004).Conclusions and perspectives – Sudden cardiac death is a public health issue, with the need for a multidisciplinary approach involving Emergency Cares, Cardiology, and Epidemiology. Regarding sports-related sudden death, our conclusions are the following (...)

2 dyades mère-enfant sont filmées longitudinalement à domicile dans le but d'évaluer l'impact de la mort subite du nourrisson et l'impact de la surveillance cardiorespiratoire sur l'enfant suivant. Les comportements maternels et infantiles, la réactivité maternelle aux pleurs de l'enfant et la sensibilité maternelle sont analysés quand l'enfant à 2, 4, 9 et 12 mois. La fréquence des comportements est relevée toutes les 5 sec. L'étude révèle des différences dans les pattern d'interaction dyadique entre les groupes expérimentaux (g1 : 8 enfants monitoirés ; g2 : 10 enfants non-monitoirés) et le groupe témoin (g3 : 10 enfants contrôlés) : les mères des deux premiers groupes réagissent aux signaux de détresse de l'enfant plus fréquemment, plus rapidement et plus gestuellement que celles du groupe témoin, qui répondent moins fréquemment et plus visuellement. En général, nous attribuons au monitoring un rôle protecteur, or les résultats suggèrent que les mères des enfants monitorés restent extrêmement anxieuses. A 2 et 4 mois, les mères g1 se comportent de la même manière que les mères g2, la seule différence étant la nature de leurs comportements : les premières préfèrent la modalité visuelle, les autres la modalité gestuelle, probablement pour examiner la bonne vitalité de leur enfant. En fait, les mères g2 sont plus réactives, plus intrusives et moins efficaces que les mères g1. A 9 et 12 mois, les mères g1 deviennent plus sensibles, ce qui laisse penser à l'utilité du monitoring. Mais l'analyse des comportements infantiles et les grandes différences avec le g3 dans les premiers mois indiquent l'importance des contributions infantiles dans l'interaction, et soulignent l'absolue nécessité de soutenir ces mères extrêmement anxieuses
28 mother-infant dyads were videotaped longitudinally at home to evaluate impacts of sides and the home-monitoring on the subsequent infant. Infant and maternal behaviors, maternal reactivity to infant crying and maternal sensitivity were analyzed when infants were 2, 4, 9 and 12 months of age. Behaviors were scored using a check-list sheet with a fixed time base of 5 sec. Distinctive patterns of dyadic interaction were identified between the experimental groups (g1: 8 monitor infants, g2: 10 non-monitor infants) and the control group (g3: 10 controls): the mothers of the first two group reacted to the infant distress more frequently, more quickly and more gestually than did control mothers, who answered less frequently and more visually. Generally, we attribute a protective role to the monitor, but the results suggest that the mothers of the monitor infants remained extremely anxious. At 2 and 4 months, the mothers of g1 provided the same behavioral pattern than mothers of g2; the only difference was in the nature of their behavior: the first preferred the visual modality whereas the others preferred the tactile modality. In fact, the mothers of g2 were more reactive, more intrusive and less effective than mothers of g1. At 9 and 12 months the mothers of g1 became more sensitive, so we can think that home-monitoring is helpful. But the analysis of the infant behaviors and the differences with the control group indicate the importance of the infant contributions to interaction, and underline the absolute necessity to support these extremely anxious mothers of g1 and g2

La mort subite d'origine cardiaque est l'une des premieres causes de mortalite dans les pays industrialises. Ce travail concerne le seul modele canin genetique de mort subite en periode postnatale. Les chiots affectes par ce syndrome presentent des arythmies cardiaques letales, qui sont des tachycardies ventriculaires favorisees par le repos, la bradycardie et la stimulation -adrenergique, et des tachycardies ventriculaires declenchees par la stimulation -adrenergique ; les mecanismes cellulaires en cause sont respectivement des post-depolarisations precoces et tardives. Les chiens affectes presentent une anomalie de la repolarisation cardiaque qui se traduit in vitro, a l'etat basal, par un allongement des potentiels d'action de l'endocarde et des fibres de purkinje, avec apparition sur celles-ci d'activite declenchee. Le d,l-sotalol, un -bloquant ayant des proprietes anthiarythmiques de classe iii, prolonge davantage les potentiels d'action chez les chiens affectes. In vivo, les chiens atteints presentent egalement une sensibilite accrue au d,i-sotalol : allongement plus important de l'intervalle qt avec augmentation de la frequence et de la gravite des arythmies. A l'aide de bloqueurs pharmacologiques des courants l k r (e-4031) et i k s (293b), nous avons caracterise cette anomalie de la repolarisation et montre que le courant i k s est deficient chez les chiens affectes. Nos resultats montrent egalement une anomalie de la conduction auriculo-ventriculaire ; les chiens atteints ont une duree allongee de l'onde p et des intervalles pr, ah et hv. Ces resultats sont a mettre en relation avec une heterogeneite de l'innovation sympathique cardiaque chez les chiens affectes qui pourrait conduire a un profil d'expression anormal de differents genes participant a la maturation des cellules cardiaques et au decours du potentiel d'action et/ou qui pourrait etre associe a une mutation sur un des genes generant le courant i k s (kcnq1 et kcne1).

La mort subite du nourrisson (MSN) est un phénomène imprévisible et mal compris. Elle est définie par « le décès d’un nourrisson âgé de moins d’un an dont les causes restent inexpliquées malgré des investigations approfondies, incluant une autopsie et un examen de la scène du décès ». Si l’incidence est en décroissance depuis 1994 et le début des campagnes de prévention, la MSN reste la première cause de décès post-néonatale. La MSN est un phénomène multifactoriel qui survient préférentiellement chez des enfants vulnérables exposés à des facteurs de risques environnementaux. Ainsi, le fait d’identifier ces enfants à risque est un enjeu majeur dans la prévention de cette pathologie. La réponse vagale exacerbée, exprimée biologiquement par une surexpression des récepteurs muscariniques de sous-types M2 (RM2), pourrait être un facteur de risque de MSN. Nous avons déjà constaté cette anomalie biologique dans notre modèle animal d’hyperréactivité vagale et dans des cœurs de nourrissons décédés de MSN. Le but de ces travaux est d’analyser l’expression sanguine des RM2 en tant que paramètre biologique reflétant une hyperactivité vagale chez l’Homme, dans des cas de malaises vagaux et de malaises sévères inexpliqués du nourrisson. L’implication de la génétique a également été étudiée dans une famille présentant plusieurs cas de MSN. Une surexpression des RM2 a été observée chez des patients présentant des malaises vagaux. Pour la première fois, des anomalies biologiques ont été identifiées dans cette pathologie. Si l’on parvenait à valider ce paramètre biologique en tant que marqueur de risque, cela pourrait permettre d’aider au diagnostic différentiel et à la prise en charge thérapeutique de ces syncopes vagales. Les mêmes anomalies ont été observées chez des enfants de moins d’un an présentant des malaises sévères idiopathiques. Après une première analyse des données du séquençage haut débit d’exomes issus d’une famille présentant plusieurs cas de MSN, nous avons pu identifier 3 gènes pouvant être impliqués dans la MSN. Néanmoins, le scénario et le mode de transmission sont difficiles à définir. Les premières hypothèses s’orientent vers un digénisme ou même un trigénisme. La surexpression des RM2 chez les 2 parents et chez certains enfants est un premier élément suggérant la transmission du caractère « hyperactivité vagale » chez l’Homme.Nos travaux ont permis de mettre en évidence une anomalie biologique commune entre les malaises vagaux, les malaises inexpliqués du jeune enfant et la MSN, à savoir la surexpression des RM2. Ce paramètre, facilement dosable dans le sang, pourrait être un élément complémentaire dans le diagnostic différentiel et la prise en charge de ces pathologies, notamment chez les jeunes enfants pour lesquels ces malaises peuvent être très délétères. L’avancée dans le séquençage du génome permettra peut-être l’identification de facteurs de risque génétiques impliqués dans les malaises inexpliqués ou les MSN
Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) is an unpredictable and poorly understood phenomenon. It is defined as the "sudden unexpected death of a child younger than one year during sleep that cannot be explained after a postmortem evaluation including autopsy, a thorough history, and scene evaluation". Although the incidence has been decreasing since 1994 and the start of prevention campaigns, SIDS remains the leading cause of post-neonatal death. SIDS is a multifactorial phenomenon that occurs preferentially in vulnerable infants exposed to environmental risk factors. Thus, identifying these children at risk is a major challenge in the prevention of this pathology. The exacerbated vagal response, biologically expressed by overexpression of muscarinic M2 receptors (M2R), may be a risk factor for SIDS. We have already observed this biological abnormality in our animal model of vagal hyperreactivity and in hearts of SIDS. The aim of this work is to analyze the blood expression of M2R as a biological parameter reflecting vagal hyperreactivity in humans, in cases of reflex syncope and idiopathic apparent life-threatening events (iALTE) of infants. The involvement of genetics has also been studied in a family with several cases of SIDS (SIDS family). Overexpression of M2R has been observed in patients with reflex syncope. For the first time, biological abnormalities have been identified in this pathology. If this biological parameter could be validated as a risk marker, it could help for differentially diagnosis and treatment of these vagal syncopes. The same abnormalities were observed in children under one year old with iALTE. After a first analysis of the data of the “next generation sequencing” of the exomes of our “SIDS family”, we were able to identify 3 genes that could be involved in SIDS. However, the scenario and the mode of transmission are difficult to define. The first hypotheses are oriented towards a digenism or even a trigenism. The overexpression of M2R in both parents is a first element suggesting the genetic transmission of the character "vagal hyperactivity" in humans. Our work highlights a biological abnormality which is common to reflex syncope, iALTE and SIDS, namely the overexpression of M2R. These results confirm the hypothesis of the involvement of the vagal system overactivity in these pathologies. This parameter, easily measurable in the blood, could be a complementary assessment useful in the differential diagnosis and the management of these pathologies, in particular in infants for whom syncope can be very harmful. The development of the sequencing of human genome will probably allow the identification of genetic risk factors involved in iALTE or SIDS

La mort subite cardiaque est initiée par une tachycardie ventriculaire - ou une extrasystole ventriculaire - dégénérant en fibrillation ventriculaire. Les morts subites sont le plus souvent associées à des anomalies structurales du cœur ou d’origine ischémique. Cependant, certaines arythmies ventriculaires surviennent dans un contexte de cœur structurellement normal avec un ECG basal normal telles que les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholaminergiques (CPVT) ou les torsades de pointes à couplage court (TdPcc). Le premier objectif de ma thèse a été d’étudier l’origine génétique des TdPcc grâce au séquençage d’exome de 20 patients. Cette étude nous a permis de démontrer l’hétérogénéité génétique de cette pathologie, mais aussi d’identifier une forte proportion de variants impliqués dans la régulation calcique du cœur. Nous avons analysé un variant perte de fonction CACNA1C induisant une perte de densité du courant calcique de type lent et une augmentation de l’inactivation dépendante du potentiel. Ce variant, fréquent dans la population africaine, est possiblement un facteur de vulnérabilité aux arythmies ventriculaires. Les études fonctionnelles de variants dans le gène RYR2 ont également été au centre de cette thèse avec l’identification de 3 variants RyR2 gain de fonction chez des patients atteints de TdPcc et d’un variant perte de fonction présent, pour la première fois, à l’état homozygote et hétérozygote chez deux familles atteintes de CPVT. Ce travail de thèse aura donc permis de mieux comprendre l’origine génétique des TdPcc et de montrer l’implication dans les TdPcc de deux gènes déjà bien connus dans les arythmies ventriculaires, CACNA1C et RYR2
Cardiac sudden death is due to ventricular tachycardia (VT) degenerating into ventricular fibrillation and asystole. Life-threatening arrhythmias are mostly associated with structural heart abnormalities or ischemia. In contrast, there are patients with no ECG abnormalities at basal level, such as catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) or short-coupled torsades de pointes (scTdP). The first aim of my thesis was to study the genetic origin of scTdP through exome sequencing of 20 patients. This study allowed us to show the genetic heterogeneity of this pathology, but also to identify a large proportion of variants involved in the cardiac calcium regulation. Among all identified variants, we analyzed a CACNA1C loss-of-function variant inducing a reduction in current density of the L-type calcium current and an increase of its voltage-dependent inactivation. This variant, present in 0.8% of the African population, is a new risk factor for ventricular arrhythmias. Functional studies were focused on 3 RYR2 variants leading to channel hyperactivity in patients with TdPcc and the identification of a loss-of-function variant present, for the first time, at the homozygous and the heterozygous states in two families with CPVT. This last variant lead to a blunted response to adrenergic stimulation. This work provided a better understanding of the genetics of scTdP and allowed us to show the involvement in scTdP of two genes already implicated in ventricular arrhythmias, CACNA1C and RYR2. The present studies confirm that RYR2 variants are responsible for several phenotypes associated with cardiac arrhythmias leading to sudden death

Les canalopathies cardiaques congénitales constituent la principale hypothèse diagnostique dans les cas de mort subite inexpliquée chez les sujets de moins de 35 ans. Notre travail a eu pour objectif demettre au point une stratégie de détection post-mortem des mutations sur les gènes connus pour être impliqués dans les canalopathies cardiaques, applicable en routine, à partir de la principale source d'ADN post-mortem disponible en France à savoir les prélèvements fixés au formol et inclus en paraffine (FFIP). A partir d'une cohorte de 12 cas, deux techniques de détection de variants génétiques ont été évaluées, une technique de criblage par l'analyse des courbes de fusion haute résolution et une technique de génotypage par spectrométrie de masse MALDI-TOF, respectivement sur le gène KCNQ1 et le gène RyR2. Quelle que soit la technique utilisée, il n'est pas possible de s'affranchir du séquençage de type Sanger afin d'explorer les séquences d'intérêts qui n'ont pu être optimisées avec l'une ou l'autre des méthodes à la fois sur les prélèvements congelés et FFIP. L'arrivée des séquenceurs de nouvelles générations ouvrent ainsi de nouvelles perspectives dans ce domaine.

Les arythmies ventriculaires conduisant à la mort subite ont été précédemment associées àun type de cellules spécialisées, les fibres de Purkinje (FP). Elles font partie du systèmede conduction cardiaque, et possèdent un rôle majeur dans l’impulsion électrique et l’activationsynchrone des ventricules. Néanmoins, elles peuvent être impliquées dans des phénomènespro-arythmogéniques à l’origine de l’initiation ou du maintien de la fibrillation ventriculaire(FV) au sein de structures normales ou dans le cas d’un large spectre de maladies cardiaques.Cependant, les caractéristiques électrophysiologiques et structurelles des FP etles mécanismes sous-jacents des arythmies liées au Purkinje restent inconnus. Le systèmePurkinje semblerait jouer un rôle important de substrat de l’arythmie en raison de son impactsur l’hétérogénéité transmurale de repolarisation.Six études décrivant les propriétés électrophysiologiques et les propriétés macro/microstructurellesde ventricules gauches de brebis et de ventricules gauches humains ont étédéveloppées en utilisant une combinaison de méthodes classiques et innovantes.Les résultats ont permis de montrer que les FP, à travers leurs jonctions avec le myocarde,modulaient localement la durée du potentiel d'action et jouaient un rôle dans la dispersionde la repolarisation, révélant ainsi le rôle potentiel des FP dans le déclenchement etle maintien de la FV.Ce travail ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement préventifde l'arythmie ventriculaire afin de lutter contre la mort subite d'origine cardiaque
Arrhythmias that lead to sudden death have previously been associated with a specializedcell type, the Purkinje fibers (PF). They form the cardiac conduction system, and have a majorrole in the electrical impulse and synchronous activation of the ventricles. However, they maybe involved in pro-arrhythmic phenomena causing the initiation or maintenance of ventricularfibrillation (VF) in structurally normal and a broad spectrum of cardiac diseases.Nevertheless, electrophysiological and structural characteristics of PF and mechanismsunderlying Purkinje-related arrhythmias are poorly understood. It is hypothesized thatthe Purkinje system plays an important role as a substrate for arrhythmias due to, in part,its impact on transmural repolarization heterogeneity.Here within are six studies describing electrophysiological and macro/micro structuralproperties of sheep and human left ventricles using a combination of conventional andinnovative methods.Results showed that PF, through junctions with the myocardium, locally modulatedthe action potential duration and played a role in the dispersion of repolarization. Therefore,revealing a potential role for PF in both, trigger and maintenance of VF.This work opens new therapeutic perspectives in preventive treatment of ventriculararrhythmia to fight against sudden cardiac death