Dissertations / Theses on the topic 'Molécules – Informatique'

Ce travail se situe au coeur d'un domaine récent : les calculs (bio)moléculaires qui se place à la rencontre de la biologie et de l'informatique. La recherche dans ce domaine porte sur des modèles de calcul ayant une inspiration biologique. Les systèmes de Head, fondés sur l'opération de la recombinaison, ainsi que leurs extensions représentent des modèles de calcul parmi les plus importants du domaine. Nous nous sommes concentrés sur l'étude de différentes extensions des systèmes de Head en présentant souvent des résultats d'universalité optimaux par rapport aux paramètres principaux de ces systèmes ce qui a permis d'établir plusieurs frontières entre la décidabilité et l'indécidabilité pour ces extensions. De plus, nous avons trouvé certains traits communs de ces systèmes et nous avons conçu une méthode générique permettant de démontrer facilement des équivalences avec des modèles de calcul classiques. Nous avons aussi considéré les systèmes à membranes qui sont inspirés par la structure et le fonctionnement de la cellule vivante. Nous nous sommes particulièrement intéressés à la combinaison de ces modèles et les systèmes de Head : les systèmes à membranes avec recombinaison et nous avons résolu une série des problèmes ouverts pour ces systèmes. Ce travail manipule des notions fondamentales de la théorie de la calculabilité et du calcul moléculaire et donne des solutions à certains problèmes importants de ce dernier domaine en posant dans le même temps plusieurs questions intéressantes
This work is situated in the heart of a recent domain: (bio)molecular computing, which is a domain where biology and computer science meet. This domain investigates models of computing having biological inspiration. Head splicing systems, based on the splicing operation, as well as their extensions are one of the most important models of computing in this domain. We concentrated on the study of different extensions of Head systems by showing often optimal universality results with respect to main parameters of these systems what permitted us to establish several frontiers between decidability and undecidability for these extensions. Moreover, we found several common features of these systems and we designed a generic method that permits to prove easily equivalences with classical models of computing. We also considered membrane systems that are inspired by the structure and the functioning of a living cell. We were particularly interested in the combination of these models and Head systems: splicing membrane systems and we solved a number of open problems for these systems. This work manipulates fundamental notions of the theory of computing and of the molecular computing. It gives solutions to certain important open problems of the last domain and it poses at the same time several interesting questions

Cette thèse de chemoinformatique et bioinformatique structurale s’inscrit dans l’optimisation du processus d’identification de molécules à visée thérapeutique. Elle cible les trois composantes du criblage virtuel de composés chimiques : la préparation d’une version informatique de la chimiothèque ; l’identification de nouveaux composés par similarité avec des ligands actifs (LBVS) ; et l’identification de nouveaux composés actifs à partir de la structure 3D de la cible (SBVS). Ces travaux ont consisté à : créer un programme (MED-3DMC) de génération d’ensembles de conformères 3D de petites molécules; créer un programme LBVS (MED-SuMoLig) qui permet, à partir d’un ligand actif, de cribler une chimiothèque de plusieurs milliers de composés sur la base de leur profil pharmaco-topologique; et enfin appliquer des protocoles de criblage virtuel SBVS hiérarchique afin d’identifier des inhibiteurs d’interaction protéine-membrane avec le facteur Va de la coagulation comme preuve du concept
This thesis in structural bioinformatics and chemoinformatics concentrates on the optimization of the therapeutics compounds identification process. It relies on the three main components of the chemical compounds virtual screening: preparation of a computational version of the chemical library to be screened; identification of novel active compounds using chemical similarity with respect to known active molecules (LBVS); and identification of novel active compounds using the 3D structure of the target binding site (SBVS). This work implied: to develop a computer program (MED-3DMC) that generates conformation ensembles of small molecules ; then to create a LBVS program (MED-SuMoLig) that can screen thousands of chemical compounds using their pharmaco-topological profile; and finally to use a hierarchical SBVS procedure to identify novel inhibitors for protein-membrane interaction using the coagulation factor Va as a proof of concept

Nous avons élaboré des nanodomaines moléculaires fonctionnalisés et étudié leurs propriétés en fonction de leur taille et de leur environnement chimique. Deux voies basées sur l'auto-assemblage de monocouches de SAMs, ont été suivies pour construire ces nanodomaines: soit par auto échange aux joints de grain d'une SAM d'alkylthiol, soit par une réplication d'un gabarit inorganique nanostructuré constitué de surfaces d'or (111) reconstruites. Les molécules électroactives sont des alkylthiols fonctionnalisées soit par le groupement « semi-conducteur » terthiophène (3T) soit par la fonction juglone électroactive (Jug). Les propriétés électroniques des domaines de 3TCnSH ont été étudiées par STM. Les propriétés électrochimiques et spectroscopiques infra-rouges dans domaines de juglonethiol (JugS(CH₂)₄SH) ont été analysées grâce à la modélisation et ont été corrélés à la taille des domaines. Ce dernier système nano2D à montré une biodétection d'ODN améliorée et a pu être répliqué en réseau 3D
We have developed molecular functionalized nanodomains and studied their properties which depend on their sizes and chemical environment. Two ways based on the self-assembly of monolayers SAMs have been followed to build these nanodomains: by self-exchange at grain boundaries of the alkylthiol SAM and by replication of a nanostructured inorganic template growing by self organization on Au(lll). The electroactive molecules are functionalized alkyl thiols by the "semiconductor" group tertiophene (3T) or by the electroactive juglone (Jug) function. The electronic properties of 3TCnSH domains were studied by STM. The electrochemical properties and infrared spectroscopic of the juglonethiol domain (JugS(CH₂)₄SH) were analyzed through modeling, and correlated with the size of domains. The later System nano2D showed an enhanced biodetection for ODN hybridation and could be replicated in 3D network

Le calcul est un moyen de plus en plus utilise par le chimiste pour la determination des structures moleculaires et la connaissance de leurs caracteristiques energetiques. Afin de contribuer au progres realise dans ce domaine, nous avons effectue un travail de developpement et de creation de programmes informatiques en mecanique moleculaire et en mecanique quantique. En mecanique moleculaire le programme informatique blemo a ete transforme profondement: l'entree des molecules a ete extremement simplifiee, le temps de calcul a ete reduit, et l'introduction de nouveaux parametres a ete facilitee. Ce programme a ete applique, avec la parametrisation mm2 d'allinger, a quatre familles de molecules. Ceci a permis de: montrer que l'adamantane est la molecule la plus stable des tricycles a dix carbones; etendre la parametrisation a l'atome de fer et de modeliser les interactions fer-oxygene dans les complexes metalliques; choisir les substituants en position 5 et 7 permettant d'avoir le meilleur piege a radical dans l'etude faite sur la serie des 5-(endo)alkylsulfonyl-2-norbornenyles. La mecanique quantique a ete utiisee comme support pour une etude approfondie de la localisation de l'energie. Nous avons etudie en detail le programme informatique mndo et nous l'avons utilise pour le pargage de l'energie totale d'une molecule, en energies internes aux atomes et en energies interatomiques. Le partage ainsi realise vise a remplacer a long terme les energies de formation des liaisons, utilisees comme increments en mecanique moleculaire, et qui n'ont pas de signification physique. Les resultats obtenus sont encourageants bien que certaines integrales aient provisoirement ete partagees grossierement. Nous avons montre que les energies internes varient enormement d'une molecule a une autre pour le meme type d'atome; par contre cette energie augmentee de la moitie de toutes ses energies d'interaction avec le reste de la molecule demeure relativement constante

Cette thèse s'intéresse à l'application des méthodes à noyaux sur graphes pour la prédiction de propriétés moléculaires. Dans ce manuscrit, nous présentons un état de l'art des méthodes à noyaux sur graphes définies dans le cadre de la chémoinformatique et plus particulièrement les noyaux sur graphes basés sur les sacs de motifs. Dans ce cadre, nous proposons un nouveau noyau sur graphes basé sur un ensemble explicite de sous-arbres, appelés treelets, permettant d'encoder une grande partie de l'information structurelle acyclique des graphes moléculaires. Nous proposons également de combiner ce noyau avec des méthodes d'apprentissage à noyaux multiples afin d'extraire un ensemble de motifs pertinents. Cette contribution est ensuite étendue en incluant l'information cyclique encodée par deux représentations moléculaires définies par le graphe de cycles pertinents et l'hypergraphe de cycles pertinents. Le graphe des cycles pertinents permet d'encoder le système cyclique d'une molécule. L'hypergraphe de cycles pertinents correspond à une nouvelle représentation moléculaire permettant d'encoder à la fois le système cyclique d'une molécule ainsi que les relations d'adjacence entre les cycles et les parties acycliques. Nous proposons également deux noyaux sur graphes utilisant ces représentations. Enfin, la dernière partie vise à définir des noyaux sur graphes pour la chémoinformatique basés sur la distance d'édition. Un premier noyau est basé sur un opérateur de régularisation utilisant la distance d'édition entre graphes moléculaires. Le second noyau introduit la comparaison de treelets dissimilaires basée sur un algorithme de calcul de la distance d'édition entre treelets.

Cette thèse s'intéresse à l'application des méthodes à noyaux sur graphes pour la prédiction de propriétés moléculaires. Dans ce manuscrit, nous présentons un état de l'art des méthodes à noyaux sur graphes définies dans le cadre de la chémoinformatique et plus particulièrement les noyaux sur graphes basés sur les sacs de motifs. Dans ce cadre, nous proposons un nouveau noyau sur graphes basé sur un ensemble explicite de sous-arbres, appelés treelets, permettant d'encoder une grande partie de l'information structurelle acyclique des graphes moléculaires. Nous proposons également de combiner ce noyau avec des méthodes d'apprentissage à noyaux multiples afin d'extraire un ensemble de motifs pertinents. Cette contribution est ensuite étendue en incluant l'information cyclique encodée par deux représentations moléculaires définies par le graphe de cycles pertinents et l'hypergraphe de cycles pertinents. Le graphe des cycles pertinents permet d'encoder le système cyclique d'une molécule. L'hypergraphe de cycles pertinents correspond à une nouvelle représentation moléculaire permettant d'encoder à la fois le système cyclique d'une molécule ainsi que les relations d'adjacence entre les cycles et les parties acycliques. Nous proposons également deux noyaux sur graphes utilisant ces représentations. Enfin, la dernière partie vise à définir des noyaux sur graphes pour la chémoinformatique basés sur la distance d'édition. Un premier noyau est basé sur un opérateur de régularisation utilisant la distance d'édition entre graphes moléculaires. Le second noyau introduit la comparaison de treelets dissimilaires basée sur un algorithme de calcul de la distance d'édition entre treelets
This work deals with the application of graph kernel methods to the prediction of molecular properties. In this document, we first present a state of the art of graph kernels used in chemoinformatics and particurlarly those which are based on bags of patterns. Within this framework, we introduce the treelet kernel based on a set of trees which allows to encode most of the structural information encoded in molecular graphs. We also propose a combination of this kernel with multiple kernel learning methods in order to extract a subset of relevant patterns. This kernel is then extended by including cyclic information using two molecular representations defined by the relevant cycle graph and the relevant cycle hypergraph. Relevant cycle graph allows to encode the cyclic system of a molecule

Malgré l’intérêt actuellement porté à la résonance quadrupolaire nucléaire (RQN), et plus particulièrement à la RQN de l’azote 14 (par exemple, pour la détection et la caractérisation des explosifs), il n’existe aucun instrument commercial directement utilisable pour réaliser des expériences de RQN. Cette thèse est consacrée à la mise au point d’un spectromètre, raisonnablement transportable, entièrement réalisé au laboratoire, qui comprend : le système d’émission-réception, la synthèse de fréquence, l’acquisition des données, les sondes et un logiciel dédié, pour gérer l’instrument et pour le traitement des données. Le logiciel de gestion de l’instrument et des expériences constitue l’apport essentiel de cette thèse. En outre, une nouvelle méthode, fondée sur un traitement particulier du signal, est proposée en vue de l’amélioration de la sensibilité de l’expérience
In spite of a renewed interest in NQR (NQR), especially of nitrogen-14 (for instance, for the detection and characterization of explosives), a full NQR instrument, ready to use in the laboratory, is not commercially available. This thesis is devoted to the design of an entirely homemade spectrometer, reasonably transportable, including the transmit-receive system, frequency generation, data acquisition, probes and a specialized software for driving the instrument and for data processing. The essential contribution of this thesis is the software for managing the whole instrument and controlling various experiences. Moreover, a new method is proposed for improving NQR sensitivity. It is based on a particular processing of the NQR signal

L'identification de molécules bio-actives est un problème majeur pour la recherche thérapeutique et la recherche en biologie. La découverte de ces molécules repose largement sur le criblage de très grandes collections de molécules mais qui restent petites devant la taille de l'espace chimique. Dans ce contexte, les scientifiques sont demandeurs d'outils d'analyse automatique de chimiothèques et de molécules. L'objectif de cette thèse est de fournir un outil de comparaison des molécules et plus généralement d'objets structurés. Nous proposons dans ce travail un algorithme générique qui identifie plusieurs sous-structures communes à entre deux objets, représentés par des graphes ou des formules logiques et évalue un degré d'inclusion entre ces objets. Ce degré d'inclusion correspond à un test de subsomption à valeur réelle entre formules logiques qui pourrait compléter le test de theta-subsomption classique dans les algorithmes d'apprentissage relationnel. Dans le domaine de la chimie, une mesure de similarité moléculaire a été définie à partir de deux degrés d'inclusion pour classer des molécules. L'algorithme se révèle être plus performant que les mesures de similarité et fonctions noyau auxquelles il a été comparé. Il pourra être envisagé de l'utiliser dans des problèmes de prédiction de bio-activité
The identification of bioactive molecules is a major problem in biology and medicinal chemistry. The discovery of such molecules is mainly based on the screening of large chemical libraries, that are small regarding the size of the chemical space. In this context, scientists need automatic tools to analyze and design rational chemical libraries. The subject of this thesis is to provide a tool that is able to compare molecules or, more generally, structured objects. We propose a generic algorithm which identifies several common substructures between two structured objects (such as graphs or logical formulae), and evaluates an inclusion index between theses objects. This inclusion index corresponds to a real value subsumption test, and should complete the theta subsumption test which is classically used in relational learning algorithms. In the field of chemistry, a molecular similarity measure, defined with two inclusion indexes, allows to classify compounds with respect to their structures. The algorithm is more efficient than the molecular similarity measures or the kernel functions it was compared to. The algorithm may be used to predict the bioactivity of chemical compounds

L'identification de molécules bio-actives est un problème majeur pour la recherche thérapeutique et la recherche en biologie. La découverte de ces molécules repose largement sur le criblage de très grandes collections de molécules mais qui restent petites devant la taille de l'espace chimique. Dans ce contexte, les scientifiques sont demandeurs d'outils d'analyse automatique de chimiothèques et de molécules.
L'objectif de cette thèse est de fournir un outil de comparaison des molécules et plus généralement d'objets structurés. Nous proposons dans ce travail un algorithme générique qui identifie plusieurs sous-structures communes à entre deux objets, représentés par des graphes ou des formules logiques et évalue un degré d'inclusion entre ces objets.

Ce degré d'inclusion correspond à un test de subsomption à valeur réelle entre formules logiques qui pourrait compléter le test de theta-subsomption classique dans les algorithmes d'apprentissage relationnel. Dans le domaine de la chimie, une mesure de similarité moléculaire a été définie à partir de deux degrés d'inclusion pour classer des molécules. L'algorithme se révèle être plus performant que les mesures de similarité et fonctions noyau auxquelles il a été comparé. Il pourra être envisagé de l'utiliser dans des problèmes de prédiction de bio-activité.

Mes recherches ont eu pour objectif de concilier deux aspects complémentaires de la bioinformatique structurale : la modélisation de la structure 3D des protéines et la modélisation des petites molécules modulatrices des premières. La connaissance de la structure tridimensionnelle des protéines est un élément déterminant pour la compréhension fine de leur mécanisme d'action et indispensable pour le développement d'approches thérapeutiques rationnelles. Ainsi, l'identification et l'analyse structurale des sites de fixation de leurs ligands (protéine ou petite molécule) permettent d'envisager la modulation de leur fonction biologique. Les interactions protéine-protéine ou protéine-ligand peuvent être prédites, par exemple, par des programmes d'amarrage (ou ‘docking').
La modélisation par homologie permet d'obtenir un modèle tridimensionnel d'une protéine lorsque sa structure n'a pas été déterminée expérimentalement. Ma contribution dans ce domaine fut la réalisation du serveur @TOME avec le soutien de la GENOPOLE Languedoc-Roussillon (accessible à l'adresse http://bioserver.cbs.cnrs.fr). Ce serveur était le premier de ce type à avoir été développé en France. Le serveur @TOME rassemble et traite d'une manière automatique toutes les étapes nécessaires à la construction d'un modèle 3D d'une protéine. Cela inclut la reconnaissance du repliement, la construction des modèles protéiques et leur évaluation. Les résultats du CASP5 en 2005 (session internationale d'évaluation des méthodes de prédiction de la structure des protéines ; http://predictioncenter.llnl.gov/) ont montré que notre serveur utilisé en mode automatique propose des modèles très proches de la structure expérimentale lorsque l'identité de séquence avec la structure support est supérieure à 30%. Le serveur a été classé 26ième sur 187 groupes inscrits.
Dans un second temps, mes recherches m'ont permis de réaliser une base de données de complexes protéiques co-cristallisés, base fondatrice du projet DOCKGROUND. Ce projet de grande envergure, soutenu par le NIH depuis 2005, vise à établir un système intégré et dynamique de bases de données dédié à l'étude et à la prédiction des interactions entre protéines et permettre ainsi d'améliorer nos connaissances des interactions et de développer des outils de prédiction plus fiables. Ce travail a été effectué au sein de l'équipe du Pr. Ilya Vakser à l'Université de Stony Brook, NY, USA. Dans la réalisation de cette première base de données, un ensemble de programmes collectent, classent et annotent les complexes protéiques qui ont été co-cristallisés (données sur la séquence, la fonction, le repliement 3D, les particularités telles qu'une fixation à de l'ADN, ...). Ensuite, j'ai mis en œuvre une sélection dynamique des représentants des complexes contenus dans cette base. Les représentants sont essentiels pour éviter une surreprésentation de certaines familles de protéines. Cette base de donnée est accessible par Internet et est régulièrement mise à jour (http://dockground.bioinformatics.ku.edu). Le projet DOCKGROUND va être poursuivi par la réalisation de 3 autres bases de données qui s'ancreront sur la présente appelée ‘Bound-Bound'.
L'objectif principal de mes travaux est d'identifier de nouveaux composés bio-actifs afin de comprendre le fonctionnement de leur cible dans un contexte biologique. Les méthodes que j'utilise se basent sur la chémoinformatique, le criblage virtuel et le de novo ‘drug design'. Dans le cadre de ce dernier, j'ai mis au point un programme propriétaire LEA3D (‘Ligand by Evolutionary Algorithm' 3D). Le programme génère des petites molécules à partir de la combinaison de fragments moléculaires issus de drogues et de molécules ‘bio' (substrats ou produits de réactions enzymatiques). Le criblage virtuel basé sur la structure protéique et le de novo ‘drug design' par LEA3D, ont été appliqués avec succès à la thymidine monophosphate kinase (TMPK) de Mycobacterium tuberculosis dans le cadre d'une collaboration avec une équipe de chimistes et de biologistes de l'Institut Pasteur. De nouvelles familles d'inhibiteurs ont été identifiées dont un inhibiteur synthétique trois fois plus affin que le substrat naturel. Plusieurs publications et une demande de brevet couvrent les résultats de ces recherches. Dans la continuité de ces travaux, je m'intéresse maintenant, plus particulièrement, à développer des stratégies de criblages de fragments (molécules de petit poids moléculaire). Il a été montré que de petites chimiothèques contenant des petites molécules polaires sont plus efficaces pour identifier des touches. Ce travail doit être réalisé conjointement avec des criblages structuraux expérimentaux comme la RMN ou la diffraction des rayons X. Ces derniers se posent comme une alternative aux tests in vitro avec pour avantage de donner une information détaillée, au niveau atomique, des interactions entre le ligand et sa cible. S'ensuit une étape d'optimisation/maturation des touches en ligands plus élaborés et plus affins par l'utilisation d'outils de chémoinformatique.

Le but principal de ce travail de thèse a été de développer une nouvelle approche cherchant le compromis entre une taille minimale et une diversité moléculaire maximale pour une chimiothèque. Cette problématique clef de la pharmacochimie a été traitée à l'aide d'une conception assistée par ordinateur énumérant systématiquement des molécules qui acquièrent leur complexité structurale par des combinaisons de trois types d'entités moléculaires : les châssis moléculaires (S), les espaceurs (L) et les groupements fonctionnels (F). Une chimiothèque de châssis moléculaires a été crée à partir de collections de criblage disponibles chez des fournisseurs. Afin d'analyser la diversité de ces collections, une chaîne de travail a été développée dans le but (1) d'identifier des composés à potentiel médicamenteux, (2) de les regrouper par sous‑structures communes (châssis) et (3) de mesurer la diversité en châssis contenus dans chaque collections de criblage indépendamment de leur taille. Le concept de chimiothèque combinatoire basée sur châssis (SLF) a été illustré par l'optimisation d'une tête de série d'un inhibiteur connu de la PDE, la zardaverine. Une chimiothèque de 320 molécules a été évaluée par des techniques de criblage virtuel sélectionnant ainsi 9 composés pour la synthèse et le test biologique. Ceci a mené à une augmentation de l'affinité par 900 fois par rapport à la zardaverine en un seul cycle de criblage
The main goal of this present work was to develop a new approach making the compromise between a minimum size and maximal molecular diversity for a compound library. This key issue in medicinal chemistry was tackled with computer assisted library design enumerating systematically molecules which acquire their structural complexity through combinations of three types of building blocks: scaffolds (S), linkers (L) and functional groups (F). A scaffold library was created from commercially available screening collections. In order to analyze the chemical diversity of these libraries, a general workflow was developed aimed at (1) identifying drug-like compounds, (2) cluster them by common substructures (scaffolds) and (3) measure the scaffold diversity encoded by each screening collection independently of its size. The combinatorial scaffold-based library concept (SLF) was illustrated by the lead optimization of a known PDE4 inhibitor, zardaverine. A library of 320 molecules was evaluated by virtual screening techniques which selected 9 compounds for synthesis and biological assay. This led to a 900 fold increase of affinity in comparison to zardaverine in one screening cycle

Un plan de synthèse est, pour une molécule donnée, une séquence de réactions permettant de la produire à partir de molécules commercialisées ou facilement synthétisables. En chémoinformatique, prédire ou aider à la conception de plans de synthèse pour de nouvelles molécules est un défi. Cela consiste à analyser les très grandes bases de données de réactions moléculaires existantes pour construire de nouveaux plans de synthèse à partir de plans existants pour des molécules similaires. Dans ce contexte, la similarité entre molécules repose sur la topologie.Nous introduisons une représentation structurelle des molécules appelée graphe de cycles. Cette représentation est basée sur les cycles du graphe moléculaire et leurs interconnexions.Cette représentation canonique permet de définir une mesure de similarité entre les structures de molécules. Elle nécessite un temps de calcul raisonnable. Nos études montrent qu’elle est plus adaptée pour les travaux sur les plans de synthèse que les autres mesures de similarité existantes.À partir des graphes des cycles, nous proposons une classification des réactions en fonction des effets sur la structure des molécules. Il s'agit de la première étape pour la prédiction des plans de synthèse
A synthesis pathway is, for a given molecule, a sequence of reactions making possible to obtain it from purchasable molecules or easily synthesizable. In chemoinformatics, predicting or assisting the conception of synthesis pathways for new molecules is a challenge. It consists in analyzing the very large databases of existing molecular reactions to build new synthesis pathways from existing plans of similar molecules. In this context, the similarity between molecules relies on their topology.We introduce a structural representation of molecules called the graph of cycles. This representation is based on the cycles in the molecular graph and their interconnections.This representation is canonical and allows us to define a similarity measure between structures of molecules and is computable in a reasonable amount of time. Our studies show that it is more adapted for works on synthesis pathways than the other existing similarity measures.Based on the graph of cycles, we proposed a classification of reactions according to the effects on the structure of molecules. This is the first step for the prediction of synthesis pathways

Cette thèse porte sur la fouille de graphes et propose un ensemble de méthodes pour la découverte de contrastes entre classes et leurs contributions à des problématiques de prédictions de propriétés (éco)toxicologiques de composés chimiques. Nous présentons un nouveau type de motifs, les motifs émergents de graphes - les conjonctions de graphes dont la présence est liée à la classification donnée en entrée - afin de cibler l'information caractérisant les différentes lasses. Notre méthode repose sur un changement de description des graphes permettant de revenir à un contexte de fouille de données tabulaires. L'étendue des contraintes utilisées en fouille de données tabulaires peut ainsi être exploitée, telle que la contrainte d'émergence. Nous montrons également qu'il est possible d'étendre aux motifs de graphes les représentations condensées de motifs sur la contrainte d'émergence. Cette méthode synthétise les motifs de graphes et facilite leur exploration et leur usages. Le fil conducteur de ce travail est celui de l'évaluation de propriétés (éco)toxicologiques de molécules par l'usage de modèles in silico, conformément à la norme européenne REACH. Dans ce contexte, les méthodes de fouille de graphes proposées permettent d'extraire des toxicophores (i.e. des fragments de molécules qui peuvent influencer le comportement toxique des molécules) à partir des exemples d'une chimiothèque. Une série expérimentale montre l'apparition de nouvelles structures lorsque le niveau de toxicité des molécules augmente. Ces travaux contribuent à l'acquisition de nouvelles connaissances sur les mécanismes de toxicité des molécules venant compléter les connaissances expertes humaines.

Des études théoriques et chimio-informatiques sont présentées dans le domaine de la reconnaissance énantiosélective. Des approches telles que: modélisation moléculaire, DFT, techniques de QSAR et d'autres procédures d'extraction de données ont été employées. L'intérêt est l'établissement de relations entre les données expérimentales disponibles et des algorithmes basés sur la description mathématique des molécules chirales. Les résultats des calculs plaident pour une utilisation de ces techniques comme stratégie de base pour réaliser des systèmes fiables de prédiction, pour élucider les mécanismes de reconnaissance chirale, pour concevoir de nouveaux récepteurs chiraux ainsi que pour corroborer et aider les techniques expérimentales. Le champ d'application de ces méthodes intéresse le milieu universitaire comme les industries, en s'étendant des réactions énantiosélectives aux séparations analytiques et semi-préparatives ou à la production à grande échelle des composés énantiopurs
Combined theoretical and chemoinformatics studies are presented in the field of enantioselective recognition. Several approaches are used such as molecular modeling, DFT calculations, molecular dynamics, QSAR techniques and other data mining procedures. The focus is the establishment of connections between available experimental data and these diverse algorithms based on the mathematical and topological description of chiral molecules. The outcomes of the aforementioned calculations account for a use of these techniques as a core strategy to achieve reliable prediction systems, infer the mechanisms of chiral recognition, generate new lead chiral receptors and assist experimental techniques such as chiral liquid chromatography. Moreover, computational methods promise to have a wide range of applications for both academia and industries, ranging from enantioselective reactions to analytical and semi-preparative separations or large-scale, production of enantiopure compounds

La famille des protéines kinases est impliquée dans plusieurs processus de contrôle des cellules, comme la division ou la signalisation cellulaire. Elle est souvent associée à des pathologies graves, dont le cancer, et représente ainsi une famille de cibles thérapeutiques importantes en chimie médicinale. A l’heure actuelle, il est difficile de concevoir des inhibiteurs de protéines kinases novateurs, notamment par manque de sélectivité du fait de la grande similarité existant entre les sites actifs de ces protéines. Une méthode expérimentale ayant fait ses preuves et aujourd’hui largement utilisée dans la conception de composés innovants est l’approche par fragments. Nous avons donc développé notre propre logiciel, Frags2Drugs, qui utilise cette approche pour construire des molécules bioactives. Frags2Drugs repose sur les données expérimentales disponibles publiquement, plus particulièrement sur les structures des ligands co-cristallisés avec des protéines kinases. Nous avons tout d’abord élaboré une méthode de fragmentation de ces ligands afin d’obtenir une librairie de plusieurs milliers de fragments tridimensionnels. Cette librairie est alors stockée sous la forme d'un graphe où chaque fragment est modélisé par un nœud et chaque relation entre deux fragments, représentant une liaison chimique possible entre eux, par une arête. Nous avons ensuite développé un algorithme permettant de calculer toutes les combinaisons possibles de tous les fragments disponibles, et ce directement dans le site actif de la cible. Notre programme Frags2Drugs peut créer rapidement des milliers de molécules à partir d’un fragment initial défini par l’utilisateur. De plus, de nombreuses méthodes ont été implémentées pour filtrer les résultats afin de ne conserver que les composés les plus prometteurs. Le logiciel a été validé sur trois protéines kinases impliquées dans différents cancers. Les molécules proposées ont ensuite été synthétisées et ont montré d’excellentes activités in vitro
Kinases belong to a family of proteins greatly involved in several aspects of cell control including division or signaling. They are often associated with serious pathologies such as cancer. Therefore, they represent important therapeutic targets in medicinal chemistry. Currently, it has become difficult to design new innovative kinase inhibitors, particularly since the active site of these proteins share a great similarity causing selectivity issues. One of the main used experimental method is fragment-based drug design. Thus, we developed our own software, Frags2Drugs, which uses this approach to build bioactive molecules. Frags2Drugs relies on publicly available experimental data, especially co-crystallized ligands bound to protein kinase structure. We first developed a new fragmentation method to acquire our library composed of thousands of three-dimensional fragments. Our library is then stored as a graph object where each fragment corresponds to a node and each relation, representing a possible chemical bond between fragments, to a link between the two concerned nodes. We have afterwards developed an algorithm to calculate all possible combinations between each available fragment, directly in the binding site of the target. Our program Frags2Drugs can quickly create thousands of molecules from an initial user-defined fragment (the seed). In addition, many methods for filtering the results, in order to retain only the most promising compounds, were also implemented. The software were validated on three protein kinases involved in different cancers. The proposed molecules were then synthesized and show excellent in vitro activity

L’utilisation d’espaces de stockage virtuels (Cloud) est devenue courante aujourd’hui. Néanmoins ces derniers ne sont pas dématérialisés et sont hébergés dans des centres de données (Data Center), ils sont encombrants et énergivores. La recherche dans le domaine du stockage de l’information magnétique a connu des avancées considérables avec, entre autres, la découverte des molécules-aimants (SMM, Single-Molecule Magnets, en anglais). Ces composés pourraient augmenter considérablement les capacités de stockage des prochains disques durs. Les molécules-aimants sont des complexes de chimie de coordination ou de chimie organométalliques, isolés les uns des autres. Elles possèdent des propriétés magnétiques intrinsèques contrairement aux aimants classiques où les propriétés de conservation de l’information magnétique proviennent d’un effet coopératif de toutes les molécules du matériau. Il en résulte donc une différence notable dans la capacité de stockage de l’information. La première molécule-aimant, le célèbre [Mn12], est découverte en 1980. Ses propriétés magnétiques sont caractérisées quelques années plus tard ouvrant ainsi un nouveau chapitre dans le domaine du magnétisme moléculaire. Les caractéristiques d’une molécule-aimant sont liés à la barrière d’énergie qui définit ces complexes : ΔE = |D|S² (D pour l’anisotropie et S le spin du complexe). A partir de 2003, le remplacement des métaux de transition par les ions lanthanide a révolutionné les recherches dans ce domaine. De même, les travaux antérieurs du laboratoire ont permis de démontrer que la nucléarité des édifices moléculaires et le nombre de ligands avaient une grande incidence sur les propriétés magnétiques de la molécule-aimant. Il en ressort que les complexes les plus simples sont généralement ceux qui présentent les meilleures performances. Le sujet principal de la thèse consiste à élaborer des complexes mononucléaires. L’idée est de pouvoir par la suite modifier ces composés par post-fonctionnalisation du ligand organique dans le but d’exacerber les performances magnétiques et/ou d’additionner de nouvelles propriétés (luminescence par exemple, multifonctionnalité) à la molécule-aimant initiale. Pour ce faire, une bibliothèque de ligands de type β-dicétone originaux a été réalisée. Ces ligands possèdent des fonctions qui permettent par la suite de réaliser des réactions de modifications organiques sur la molécule-aimant. Deux réactions de post-fonctionnalisations ont ainsi été envisagées : un couplage au palladium (Sonogashira ou Suzuki-Miyaura) et une réaction click (cycloaddition de Huisgen). Un second objectif de cette thèse basé sur les résultats d’une étude théorique récente qui propose l’emploi d’atome de soufre dans la sphère de coordination du centre métallique de la molécule-aimant. Ce dernier améliorerait l’axialité de la molécule et donc les propriétés magnétiques de l’édifice moléculaire final. La synthèse d’analogues soufrés de ligands de types β-dicétone a alors été entreprise afin d’étudier l’influence de l’atome de soufre comparée à ses homologues oxygénés au sein de la molécule-aimant finale. Des ligands β-monothiocétone et sulfoxyde ont donc été synthétisés. Les complexes correspondant à base d’ions lanthanide ont été isolés, leurs structures moléculaires ainsi que leurs propriétés magnétiques et de luminescences ont été caractérisées
Virtual storage spaces (Cloud) has become common today. However, these are not dematerialized and are hosted in data centers (Data Center), they are bulky and energy consuming. Research in the field of magnetic information storage has made considerable progress with, among others, the discovery of single-molecule magnets (SMMs). These compounds could significantly increase the storage capacities of future hard drives. Magnet molecules are complexes of coordination chemistry or organometallic chemistry, isolated from each other. They have intrinsic magnetic properties unlike conventional magnets where the magnetic information retention properties come from a cooperative effect of all molecules in the material. This therefore results in a noticeable difference in the capacity for storing information. The first magnet-molecule, the famous [Mn12], was discovered in 1980. Its magnetic properties were characterized a few years later, thus opening a new chapter in the field of molecular magnetism. The characteristics of a molecule-magnet are linked to the energy barrier that defines these complexes: ΔE = | D | S² (D for anisotropy and S for the spin of the complex). From 2003, the replacement of transition metals by lanthanide ions revolutionized research in this field. Previous laboratory work has shown that the nuclearity of molecular structures and the number of ligands have a major impact on the magnetic properties of the molecule-magnet. It turns out that the simplest complexes are generally those with the best performance. The main subject of the thesis is to develop mononuclear complexes. The idea is to be able to subsequently modify these compounds by post-functionalization of the organic ligand in order to exacerbate the magnetic performances and / or to add new properties (luminescence for example, multifunctionality) to the initial molecule-magnet. To do this, a library of original β-diketone ligands was produced. These ligands have functions which subsequently make it possible to carry out organic modification reactions on the magnet molecule. Two post-functionalization reactions were thus considered: a Palladium-coupling reaction (Sonogashira or Suzuki-Miyaura) and a click reaction (Huisgen cycloaddition). A second aim of this thesis is based on the results of a recent theoretical study which proposes the use of the sulfur atom in the coordination sphere of the metal center of the SMM. The latter would improve the axiality of the molecule and therefore the magnetic properties of the final molecular structure. The synthesis of sulfur analogues of β-diketone ligands was then undertaken to study the influence of the sulfur atom compared to its oxygenated counterparts in the final magnet molecule. β-monothioketone and keto-sulfoxide ligands have therefore been synthesized. The corresponding lanthanide ion-based complexes have been isolated, their molecular structures as well as their magnetic and luminescence properties have been characterized

Lors de la conception de médicaments, prédire les propriétés d'Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion, Toxicité (ADME-Tox) des molécules à visée thérapeutique permet d'éliminer celles qui ne seraient pas de bons candidats-médicaments. Les enzymes du métabolisme sont capables de modifier les propriétés ADME-Tox des molécules avec lesquelles elles interagissent ou sont impliquées dans des interactions médicamenteuses. Ainsi, les cytochromes P450 (CYPs) et les sulfotransférases (SULTs) sont des enzymes du métabolisme catalysant respectivement des réactions d'oxydation et de sulfoconjugaison de certains xénobiotiques, pouvant conduire à une modification de leurs propriétés ADME-Tox, allant jusqu'à les rendre texiques pour l'organisme. L'objectif de cette thèse était de prédire, par des méthodes in silico basées sur la structure 3D de protéines, l'interaction de molécules à visée thérapeutique, avec les CYPs et les SULTs. Dans ce but, nous avons développé une approche basée sur des méthodes de type docking/scoring en prenant en compte la flexibilité importante du site actif de ces enzymes par simulations de dynamique moléculaire (DM). Dans le cadre de l'applicatibn du protocole sur les CYPs, nous avons pu identifier trois structures issues de DM qui combinées arrivent à bien discriminer les molécules actives, connues pour interagir avec ces enzymes, des molécules inactives. Concernant l'application du protocole sur les SULTs, nous sommes allés plus loin, en utilisant les résultats de docking/scoring pour créer des modèles QSAR et avons également pu identifier des structures issues de DM, discriminant les molécules actives des molécules inactives. A terme, ce protocole devrait être mis gratuitement à disposition de la communauté scientifique pour pouvoir prédire les interactions de ses propres molécules d'intérêt avec les CYPs et les SULTs
Predicting ADME-Tox (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity) properties of drug candidates early in drug discovery process is critical to detect compounds with undesirable drug-like profile. Drug metabolizing enzymes are capable to modify compounds by interacting with them or can be involved in drug¬drug interactions. Cytochromes P450 (CYPs) and sulfotransferases (SULTs) are key drug metabolizing enzymes catalyzing oxidation and sulfoconjugation, respectively, leading to a possible modification of ADME-Tox properties of compounds, and in some cases to toxicity. The goal of this PhD study was to predict interactions of drug candidates with CYPs and SULTs, using in silico structure-based methods. We thus developed an approach based on docking/scoring methodology that considered the important flexibility of their active site by using molecular dynamic simulations (MD). When applied on CYPs, our protocol identified three MD-derived structures successfully discriminating active and inactive compounds. Regarding SULTs, we also identified several MD-derived structures able to correctly discriminate active and inactive compounds. In addition, we incorporated docking/scoring results of SULTs to create QSAR models. We anticipate to make our approach freely accessible to the scientific community to be able to predict interactions of their compounds of interest with CYPs and SULTs

Dans cette thèse, nous présentons une approche algorithmique permettant la génération de guides de construction de cages moléculaires organiques. Il s'agit d'architectures semi-moléculaires possédant un espace interne défini capable de piéger une molécule cible appelée substrat. De nombreuses œuvres proposent de générer des cages organiques moléculaires obtenues à partir de structures symétriques, qui ont une bonne complexité, mais elles ne sont pas spécifiques car elles ne prennent pas en compte des cibles précises. L'approche proposée permet de générer des guides de construction de cages moléculaires organiques spécifiques à un substrat donné. Afin de garantir la spécificité de la cage moléculaire pour le substrat cible, une structure intermédiaire, qui est une expansion de l'enveloppe du substrat cible, est utilisée. Cette structure définie la forme de l'espace dans lequel est piégé le substrat. Des petits ensembles d'atomes, appelés motifs moléculaires liants, sont ensuite intégrés à cette structure intermédiaire. Ces motifs moléculaires sont les ensembles d'atomes nécessaires aux cages moléculaires pour leur permettre d’interagir avec le substrat afin de le capturer
In this thesis, we present an algorithmic approach allowing the generation of construction guides of organic molecular cages. These semi-molecular architectures have a defined internal space capable of trapping a target molecule called substrate. Many works propose to generate molecular organic cages obtained from symmetrical structures, which have a good complexity, but they are not specific because they do not take into account precise targets. The proposed approach makes it possible to generate guides for the construction of organic molecular cages specific to a given substrate. In order to ensure the specificity of the molecular cage for the target substrate, an intermediate structure, which is an expansion of the envelope of the target substrate, is used. This structure defines the shape of the space in which the substrate is trapped. Small sets of atoms, called molecular binding patterns, are then integrated into this intermediate structure. These molecular patterns are the sets of atoms needed by molecular cages to allow them to interact with the substrate to capture it

En modélisation moléculaire, les simulations numériques de dynamique moléculaire sont de plus en plus utilisées. Avec l’évolution du calcul haute performance, grâce aux nouvelles générations de processeurs, ces simulations sont produites pour des systèmes de plus en plus complexes ainsi que sur des temps de simulation de plus en plus longs. Avec l’essor du rendu graphique, le rôle de l’image est devenu primordial. Ces progrès ont donné naissance à une nouvelle discipline informatique, la visualisation scientifique, étudiant la génération de représentations graphiques intelligibles et interactives de données scientifiques. Elle permet l’exploration visuelle de données scientifiques, l'analyse et l'interprétation de résultats numériques ainsi que la communication de résultats scientifiques. Associer simulation scientifique et visualisation interactive est devenu essentiel pour observer, analyser et comprendre les phénomènes complexes étudiés. Il existe différents modes de visualisation statique des molécules en biologie structurale. Elles ont été adaptées pour permettre la visualisation frame par frame d’une simulation mais ne prennent pas en compte les changements au cours du temps afin de les représenter lors de la visualisation d'une simulation.Dans cette thèse nous nous intéressons à la visualisation des structures secondaires des protéines dans le contexte de simulations de dynamiques moléculaires. Les protéines représentent l’une des quatre principales catégories de composés organiques essentiels à la cellule. Ce sont des macromolécules biologiques composées d’une ou plusieurs chaînes polypeptidiques. En raison des propriétés chimiques variées des acides aminés de la protéine, leur disposition le long de la chaîne polypeptidique conditionne leur arrangement spatial, formant ainsi des motifs structuraux réguliers tels que des hélices α, des feuillets β ainsi que des coudes. Cette organisation est désignée comme la structure secondaire des protéines, stabilisée par des liaisons hydrogène entre les résidus d’acides aminés voisins.L'enjeu de ces travaux consiste à la création d'une méthode 4D (3D+temps) d’analyse visuelle des simulations moléculaires portant sur les structures secondaires des protéines. En effet, nous avons mis en place pour chaque motif structural (feuillet β, hélice α, coude) une représentation dédiée pour visualiser et quantifier l’amplitude de mouvement de ces motifs structuraux au cours du temps ainsi que d’autres propriétés qui facilite l’analyse visuelle. Cette méthode permet de mieux comprendre l'utilité de ces structures et de mettre en valeur leur fonction tout le long d'une simulation.VASSIMODo (Visual Analysis of Secondary Structures In MOlecular Dynamics) est une méthode d’analyse visuelle des structures secondaires des protéines qui permet d’étudier la fluctuation de ses motifs structuraux tout au long d’une trajectoire de dynamique moléculaire. Elle permet de détecter visuellement les éléments structuraux qui, au cours d’une trajectoire, sont plus ou moins stables en visualisant cette fluctuation graphiquement et en la quantifiant. Pour aider à l’analyse de longues trajectoires, il est possible d’appliquer cette méthode sur une fenêtre glissante pour évaluer des comportements partiels. De plus, VASSIMODo fournit une image statique prenant en compte la fluctuation des structures secondaires au cours d’une simulation, ce qui facilite la dissémination des résultats scientifiques.Cette thèse a été réalisée au sein de l'équipe, pluridisciplinaire, Modélisation et Imagerie Multi-Echelle (MIME) dans le cadre du projet CNRS de l'unité UMR 7369 MEDyC, axée sur la caractérisation du remodelage matriciel en conditions physiopathologiques ainsi que sur les développements technologiques pour la santé
Numerical simulations are increasingly used in molecular modelling. With the evolution of high-performance computing thanks to new generations of processors, these simulations are produced for increasingly complex systems over ever longer durations. The emergence of advanced graphics rendering has underscored the pivotal role of images. These advancements have given rise to the scientific visualization field, which focuses on generating comprehensible and interactive graphical representations of scientific data. It enables the visual exploration, analysis, and interpretation of numerical results, as well as the communication of scientific results. Combining scientific simulation and interactive visualization has become essential for observing, analyzing, and understanding complex phenomena. In structural biology, there are a number of static visualization methods for molecules. While they have been adapted to the frame-by-frame visualization of a simulation, they do not consider changes over time to visualize them.In this thesis, we focus on the visualization of protein secondary structures in the context of molecular dynamics simulations. Proteins represent one of the four main categories of organic compounds essential to the cell. They are biological macromolecules composed of one or more polypeptide chains. Due to the varied chemical properties of the amino acids making up the protein, their position along the polypeptide chain influences their spatial arrangement, forming regular structural patterns such as α-helices, β-sheets and turns. This organization is referred to the secondary structure of proteins, stabilized by hydrogen bonds between neighboring amino acid residues.The aim of this work is to create a 4D (3D+time) method for visually analyzing molecular simulations of protein secondary structures. To do so, for each structural pattern (β-sheet, α-helix, turn), we developed a dedicated representation enabling us to visualize and quantify their amplitude of movement, as well as other properties that facilitate visual analysis. This method provides a better understanding of the usefulness of these structures and highlights their function throughout a simulation.VASSIMODo (Visual Analysis of Secondary Structures in MOlecular Dynamics) is a method for the visual analysis of protein secondary structures, enabling to study the fluctuation of structural patterns throughout a molecular dynamics simulation. It detects which structural elements move the most or are the most stable during a trajectory. It represents this fluctuation graphically and quantifies it. To analyze long trajectories, this method can be applied to a sliding window to evaluate partial behaviour. In addition, VASSIMODo provides a static image that shows the fluctuation of secondary structures during a simulation, facilitating the dissemination of scientific results.This thesis was carried out within the multi-disciplinary Multiscale Modeling and Imaging (MIME) team as part of the CNRS project of the UMR 7369 MEDyC unit, focusing on the characterization of matrix remodeling in pathophysiological conditions and on technological developments for healthcare

Dans le cadre de la recherche pharmaceutique, les propriétés relatives à l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme, l’Elimination (ADME) et la Toxicité (Tox) sont cruciales pour le succès des phases cliniques lors de la conception de nouveaux médicaments. Durant ce processus, la chémoinformatique est régulièrement utilisée afin de prédire le profil ADME-Tox des molécules bioactives et d’améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. Ces modèles de prédiction, basés sur la quantification des relations structure-activité (QSAR), ne sont pas toujours efficaces à cause du faible nombre de données ADME-Tox disponibles et de leur hétérogénéité induite par des différences dans les protocoles expérimentaux, ou encore de certaines erreurs expérimentales. Au cours de cette thèse, nous avons d’abord constitué une base de données contenant 150 000 mesures pour une cinquantaine de propriétés ADME-Tox. Afin de valoriser l’ensemble de ces données, nous avons dans un deuxième temps proposé une plateforme automatique de création de modèles de prédiction QSAR. Cette plateforme, nommée MetaPredict, a été conçue afin d’optimiser chacune des étapes de création d’un modèle statistique, dans le but d’améliorer leur qualité et leur robustesse. Nous avons dans un troisième temps valorisé les modèles obtenus grâce à la plateforme MetaPredict en proposant une application en ligne. Cette application a été développée pour faciliter l’utilisation des modèles, apporter une interprétation simplifiée des résultats et moduler les observations obtenues en fonction des spécificités d’un projet de recherche. Finalement, MetaPredict permet de rendre les modèles ADME-Tox accessibles à l’ensemble des chercheurs
Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination (ADME) and Toxicity (Tox) properties are crucial for the success of clinical trials of a drug candidate. During this process, chemoinformatics is regularly used to predict the ADME-Tox profile of bioactive compounds and to improve their pharmacokinetic properties. In silico approaches have already been developed to improve poor pharmacokinetics and toxicity of lead compounds. These predictive models, based on the quantification of structure-activity relationships (QSAR), were not always efficient enough due to the low number of accessible biological data and their heterogeneity induced by the differences in experimental assays or the significant experimental error. In this thesis, we first built a database containing 150,000 data points for about 50 ADME-Tox properties. In order to valorize all this data, we then proposed an automatic platform for creating predictive models. This platform, called MetaPredict, has been designed to optimize each step of model development, in order to improve their quality and robustness. Third,, we promoted the statistical models using the online application of MetaPredict platform. This application has been developed to facilitate the use of newly built models, to provide a simplified interpretation of the results and to modulate the obtained observations according to the needs of the researchers. Finally, this platform provides an easy access to the ADME-Tox models for the scientific community

Analyse des spectres de rotation de molécule en présence de rotation interne. Rappel des méthodes de traitement et choix de la méthode des axes internes. Description du programme informatique. Mesure des spectres millimétriques et submillimétriques de quatre molécules : méthylthioéthyne, méthylthiocyanate, acétaldéhyde propanal. Détermination des paramètres de rotation interne et de ceux de rotation globale et de distorsion centrifuge. On peut calculer avec précision les spectres de rotation de ces molécules ou de molécules similaires

Les modèles physiques moléculaires sont depuis longtemps utilisés dans le domaine de la biologie structurale et de la chimie. Malgré l’apparition de représentations numériques qui offrent une grande variété de visualisations moléculaires dynamiques et permettent notamment d’analyser visuellement les résultats de simulations, les modèles physiques moléculaires sont encore fréquemment utilisés. En effet, la manipulation directe et la construction manuelle de modèles physiques moléculaires facilitent l’élaboration et la mémorisation d’une représentation mentale des structures moléculaires 3D. Les techniques d’interaction avec des objets 3D n’atteignent pas encore la finesse et la richesse de perception et de manipulation des modèles physiques. Par ailleurs, l’interaction avec des représentations moléculaires virtuelles est rendue particulièrement difficile car les structures moléculaires sont très complexes du fait de leur taille, de leur caractère tridimensionnel et de leur flexibilité, auquel s'ajoutent la quantité et la variété des informations qui les caractérisent. Pour aborder la problématique de l'interaction avec ces structures moléculaires, nous proposons dans cette thèse de concevoir une interface tangible moléculaire combinant les avantages des représentations physiques et virtuelles. Pour réaliser une interface tangible flexible et modulaire, à l’image des biomolécules à manipuler, ce travail de thèse a dû relever plusieurs défis scientifiques avec pour contrainte majeure le fait de proposer une approche se passant de marqueurs et dispositif de capture 3D complexe. La première étape fut de choisir, concevoir et fabriquer un modèle physique permettant la manipulation de molécules avec de nombreux degrés de libertés. La seconde étape consistait à créer un modèle numérique permettant de reproduire le comportement mécanique du modèle physique. Enfin, il a fallu concevoir des méthodes de recalage utilisant des techniques de traitement d'image en temps réel pour que le modèle physique puisse contrôler, par couplage, son avatar virtuel. En terme de traitement d’image, de nouvelles méthodes ont été conçues implémentées et évaluées afin d'une part, d’identifier et de suivre les atomes dans l’espace image et d'autre part, d'alimenter la méthode de reconstruction 3D avec un faible nombre de points. L'une de nos contributions a été d'adapter la méthode de Structure from Motion en incluant des connaissances biochimiques pour guider la reconstruction. Par ailleurs, la visualisation conjointe de modèles physiques de molécules et de leur avatar virtuel dynamique, parfois co-localisé dans un contexte de réalité augmentée, a été abordée. Pour cela, des méthodes de visualisation haute performance adaptées à ce contexte ont été conçues afin d’améliorer la perception des formes et cavités, caractéristiques importantes des molécules biologiques. Par exemple, l’occultation ambiante ou le raycasting de sphères avec des ombres portées dynamiques permettent d’augmenter un modèle physique en tenant compte de l’illumination réelle pour une meilleure intégration en réalité augmentée. Les retombées de ce travail en terme d’usage sont nombreuses dans le domaine de la recherche et de la pédagogie en biologie moléculaire, comme dans le domaine de la conception de médicaments et plus particulièrement du Rational Drug Design. L'expert doit être au centre de la tâche de conception de médicament pour la rendre plus efficace et rationnelle, à l’image du succès du jeu sérieux Fold’It, auquel s’ajoute le bénéfice de l’utilisation d’interface tangible capable de manipuler les nombreux degrés de liberté intrinsèques des biomolécules
Physical molecular models have long been used in the structural biology and chemistry fields. Despite the emergence of numerical representations offering various and dynamic molecular visualizations to analyze the simulation results, molecular physical models are still being used. Direct manipulation and assembly of physical models ease to create and memorize a mental representation of 3D molecular structures. Interaction techniques to manipulate virtual 3D objects are not reaching the fineness and the benefits of the perceptual cues and manipulation skills of physical models. Moreover, interacting with virtual molecular representations remains a hard task because of the complexity of molecular structures, their size, their flexibility and the various data that define them. In this thesis, we address this issue by designing a molecular tangible interface combining the perks of physical and virtual representations. To match the flexibility and modularity of biomolecules to manipulate, this work met challenges in different scientific fields with the constraint to not use a tracker based system. The first step was to choose, conceive and build a physical model to handle the manifold degrees of freedom of molecules. The second step consisted in creating a numerical representation of mechanical properties of the physical model. Lastly, we needed to develop tracking methods using real-time image processing algorithms in order to control the virtual representation by coupling it to the physical one. New image processing methods have been implemented and evaluated to identify and track atoms in the image space. A Structure from Motion method was designed and adapted to reconstruct in 3D the atom positions by using a small amount of points and by including biochemical knowledge to guide the reconstruction. At last, we address the visualization of physical and dynamic virtual representations, sometimes co-localized in an Augmented Reality context. High performance visualization methods adapted to this context have been developed to enhance shape and cavity perception, two major specifics of biological molecules. For instance, ambient occlusion or sphere raycasting with dynamic shadows can augment a physical object taking the real illumination of the scene for a better insertion in an Augmented Reality context. The impact of this work targets both the education in molecular biology and the research field: the rational drug design field could benefit from the expertise of the user to optimize the design of drugs by manipulating biomolecule's numerous degrees of freedom using a tangible interface. Just like Fold'It is contributing to solve the folding problem, a similar approach could be used to solve the molecular docking problem using advanced manipulation interfaces

De nouveaux domaines ont vu le jour, à l’interface entre biologie, chimie et informatique, afin de répondre aux multiples problématiques liées à la recherche de médicaments. Cette thèse se situe à l’interface de plusieurs de ces domaines, regroupés sous la bannière de la chémo-informatique. Récent à l’échelle humaine, ce domaine fait néanmoins déjà partie intégrante de la recherche pharmaceutique. De manière analogue à la bioinformatique, son pilier fondateur reste le stockage, la représentation, la gestion et l’exploitation par ordinateur de données provenant de la chimie. La chémoinformatique est aujourd’hui utilisée principalement dans les phases amont de la recherche de médicaments. En combinant des méthodes issues de différents domaines (chimie, informatique, mathématique, apprentissage, statistiques, etc.), elle permet la mise en oeuvre d’outils informatiques adaptés aux problématiques et données spécifiques de la chimie, tels que le stockage de l’information chimique en base de données, la recherche par sous-structure, la visualisation de données, ou encore la prédiction de propriétés physico-chimiques et biologiques.Dans ce cadre pluri-disciplinaire, le travail présenté dans cette thèse porte sur deux aspects importants liés à la chémoinformatique : (1) le développement de nouvelles méthodes permettant de faciliter la visualisation, l’analyse et l’interprétation des données liées aux ensembles de molécules, plus communément appelés chimiothèques, et (2) le développement d’outils informatiques permettant de mettre en oeuvre ces méthodes
Some news areas in biology ,chemistry and computing interface, have emerged in order to respond the numerous problematics linked to the drug research. This is what this thesis is all about, as an interface gathered under the banner of chimocomputing. Though, new on a human scale, these domains are nevertheless, already an integral part of the drugs and medicines research. As the Biocomputing, his fundamental pillar remains storage, representation, management and the exploitation through computing of chemistry data. Chimocomputing is now mostly used in the upstream phases of drug research. Combining methods from various fields ( chime, computing, maths, apprenticeship, statistics, etc…) allows the implantation of computing tools adapted to the specific problematics and data of chime such as chemical database storage, understructure research, data visualisation or physoco-chimecals and biologics properties prediction.In that multidisciplinary frame, the work done in this thesis pointed out two important aspects, both related to chimocomputing : (1) The new methods development allowing to ease the visualization, analysis and interpretation of data related to set of the molecules, currently known as chimocomputing and (2) the computing tools development enabling the implantation of these methods

La découverte de petites molécules capables de moduler les systèmes biologiques présente un intérêt majeur dans l'étude des mécanismes cellulaires et la mise au point de nouvelles méthodes thérapeutiques. Bien que les techniques de criblage haut débit soient régulièrement utilisées, il y a un vrai besoin de réduire le coût et le temps associés à la découverte de ligands, afin de valider la fonction de nombreuses cibles potentielles dans notre protéome ou ceux d' organismes pathogènes. A cette fm, l'émergence de technologies basées sur l'encodage de chimiothèques par des acides nucléique offre une alternative répondant à ces critères. Nous avons développé un système permettant une synthèse rapide de bibliothèques de structures variées,conjuguées à des codes PNA (acide peptidique nucléique) uniques, ainsi qu'une technologie de criblage basée sur la sélection par affinité, qui permet une étude rapide de l'interaction avec une protéine-cible et par conséquent l'identification de nouveaux ligands. Plusieurs chimiothèques ont déjà été synthétisées et criblées, et compte tenu de la stabilité chimique remarquable du PNA, nous avons également développé une nouvelle gamme de réactions compatibles avec la synthèse PNA-encodée, la voie étant maintenant ouverte pour la génération de chimiothèques plus complexes et pour l'étude de cibles biologiques très variées
The discovery of srnall molecules capable of modulating biological systems is of major interest for the understanding of cellular mechanisms as weil as for the drug discovery process. In spite of established high throughput techniques routinely used, there is a clear need to reduce the time and cost •associated to ligand discovery, in order to validate the function of numerous potential targets in our proteome or the one of pathogens. In this perspective, the emergence of technologies based on nucleic acid encoding of chemical libraries presents an alternative that fulfills these criteria. We have developed a system enabling the rapid synthesis of libraries containing various structures, conjugated to unique PNA (peptide nucleic acid) tags, a weil as a screening technique based on affinity selection that allows for the rapid study of the interaction witb a target protein and the consequent identification of new ligands. Several libraries have already been synthesized and screened, and based on the remarkable chemical stability of PNA, we have also developed a new palette of reactions compatible with PNA-encoded synthesis, the path now being open for the generation of more complex libraries, and the study of various biological targets

La présente étude est une approche holistique axée sur l'étude des effets spécifiques d'ions sur les propriétés d'auto-assemblage de tensioactifs cationiques gemini. Notre objectif principal étant l’étude de l'effet de divers contre-ions sur les caractéristiques d’auto-assemblage de tensioactifs cationiques en solution aqueuse. Afin d'obtenir une vision plus complète de l'effet des interactions ioniques et moléculaires à l’interface sur les propriétés globales, nous avons utilisé des approches différentes. Nous avons combiné une étude expérimentale portant sur les propriétés en solution (concentration micellaire critique, degré d'ionisation, nombre d'agrégation, etc.), avec des approches centrées sur l'étude des propriétés micellaires interfaciales en analysant les concentrations des contre-ions et de l'eau de façon expérimentale (piégeage chimique) et informatique (simulations de dynamique moléculaire). En outre, nous avons étudié l'impact de la nature des contre-ions sur la croissance des micelles géantes par rhéologie. En plus de l'examen des propriétés de tensio-actifs en solution, les effets spécifiques d'ions sur les structures cristallines des agents tensioactifs gémini ont été étudiés.Nous avons trouvé que les effets d'ions spécifiques qui déterminent le comportement des agrégats micellaires de gemini cationiques d'ammonium quaternaire dans des solutions aqueuses dépendent fortement de l'énergie libre d'hydratation des contre-ions, en d'autres termes, sur leur propriétés hydrophile /hydrophobe. Contrairement à la solution aqueuse, dans les cristaux, la taille de l'ion devient le facteur déterminant. La comparaison des résultats obtenus pour un même système en solution aqueuse et à l'état solide a montré l'importance des interactions ion-eau dans les effets spécifiques d'ions. Cependant, il faut noter que les propriétés du substrat (les gemini dans notre cas) doivent être prises en compte non moins soigneusement afin de prédire complétement les effets Hofmeister
The present study is a holistic approach focused on the investigation of ion specific effects on the self-assembly properties of cationic gemini surfactants. Our main focus was on the effect of various counterions on the self-organization features of cationic surfactants in aqueous solution. In order to obtain amore comprehensive understanding of the effect of interfacial ionic and molecular interactions on aggregate properties we used different approaches. We combined an experimental study focused on the bulk solution properties (critical micelle concentration, ionization degree, aggregation number, etc.), with approaches focused on investigating the interfacial micellar properties by analyzing the interfacial counterion and waterconcentrations, experimentally (chemical trapping) and computationally (molecular dynamic simulations). Moreover, the impact of counterion nature was investigated by studying the growth of wormlike micelles using rheology. Besides the examination of the surfactants properties in solution, the ion specific effects onthe crystalline structures of gemini surfactants were studied.We found that ion specific effects which determine the behavior of micellar aggregates of cationic quaternary ammonium gemini in aqueous solutions strongly depend on the free energy of hydration of the counterions, in others words, on their hydrophilic/hydrophobic properties. Contrarily to aqueous solution, in crystals, the size of the ion becomes the determining factor. Comparison of the results obtained for the same system in aqueous solution and in solid state showed the importance of ion-water interactions in ion specific effects. However, one should note that the properties of substrate (the gemini in our case) should be taken into account not less carefully in order to fully predict Hofmeister effects

L’innovation thérapeutique progresse traditionnellement par la combinaison du criblage expérimental et de la modélisation moléculaire. En pratique, cette dernière approche est souvent limitée par la pénurie de données expérimentales, particulièrement les informations structurales et biologiques. Aujourd'hui, la situation a complètement changé avec le séquençage à haut débit du génome humain et les avancées réalisées dans la détermination des structures tridimensionnelles des protéines. Cette détermination permet d’avoir accès à une grande quantité de données pouvant servir à la recherche de nouveaux traitements pour un grand nombre de maladies. À cet égard, les approches informatiques permettant de développer des programmes de criblage virtuel à haut débit offrent une alternative ou un complément aux méthodes expérimentales qui font gagner du temps et de l’argent dans la découverte de nouveaux traitements.Cependant, la plupart de ces approches souffrent des mêmes limitations. Le coût et la durée des temps de calcul pour évaluer la fixation d'une collection de molécules à une cible, qui est considérable dans le contexte du haut débit, ainsi que la précision des résultats obtenus sont les défis les plus évidents dans le domaine. Le besoin de gérer une grande quantité de données hétérogènes est aussi particulièrement crucial.Pour surmonter les limitations actuelles du criblage virtuel à haut débit et ainsi optimiser les premières étapes du processus de découverte de nouveaux médicaments, j’ai mis en place une méthodologie innovante permettant, d’une part, de gérer une masse importante de données hétérogènes et d’en extraire des connaissances et, d’autre part, de distribuer les calculs nécessaires sur les grilles de calcul comportant plusieurs milliers de processeurs, le tout intégré à un protocole de criblage virtuel en plusieurs étapes. L’objectif est la prise en compte, sous forme de contraintes, des connaissances sur le problème posé afin d’optimiser la précision des résultats et les coûts en termes de temps et d’argent du criblage virtuel
Therapeutic innovation has traditionally benefited from the combination of experimental screening and molecular modelling. In practice, however, the latter is often limited by the shortage of structural and biological information. Today, the situation has completely changed with the high-throughput sequencing of the human genome, and the advances realized in the three-dimensional determination of the structures of proteins. This gives access to an enormous amount of data which can be used to search for new treatments for a large number of diseases. In this respect, computational approaches have been used for high-throughput virtual screening (HTVS) and offer an alternative or a complement to the experimental methods, which allow more time for the discovery of new treatments.However, most of these approaches suffer the same limitations. One of these is the cost and the computing time required for estimating the binding of all the molecules from a large data bank to a target, which can be considerable in the context of the high-throughput. Also, the accuracy of the results obtained is another very evident challenge in the domain. The need to manage a large amount of heterogeneous data is also particularly crucial.To try to surmount the current limitations of HTVS and to optimize the first stages of the drug discovery process, I set up an innovative methodology presenting two advantages. Firstly, it allows to manage an important mass of heterogeneous data and to extract knowledge from it. Secondly, it allows distributing the necessary calculations on a grid computing platform that contains several thousand of processors. The whole methodology is integrated into a multiple-step virtual screening funnel. The purpose is the consideration, in the form of constraints, of the knowledge available about the problem posed in order to optimize the accuracy of the results and the costs in terms of time and money at various stages of high-throughput virtual screening

Parmi les méthodes de super-résolution, la microscopie par localisation de molécules uniques se distingue principalement par sa meilleure résolution réalisable en pratique mais aussi pour l’accès direct aux propriétés des molécules individuelles. Les données principales de la microscopie par localisation sont les coordonnées des fluorochromes, un type de données peu répandu en microscopie conventionnelle. Le développement de méthodes spéciales pour le traitement de ces données est donc nécessaire. J’ai développé les logiciels SharpViSu et ClusterViSu qui permettent d’effectuer les étapes de traitements les plus importantes, notamment une correction des dérives et des aberrations chromatiques, une sélection des événements de localisations, une reconstruction des données dans des images 2D ou dans des volumes 3D par le moyen de différentes techniques de visualisation, une estimation de la résolution à l’aide de la corrélation des anneaux de Fourier, et une segmentation à l’aide de fonctions K et L de Ripley. En plus, j’ai développé une méthode de segmentation de données de localisation en 2D et en 3D basée sur les diagrammes de Voronoï qui permet un clustering de manière automatique grâce à modélisation de bruit par les simulations Monte-Carlo. En utilisant les méthodes avancées de traitement de données, j’ai mis en évidence un clustering de la protéine CENP-A dans les régions centromériques des noyaux cellulaires et des transitions structurales de ces clusters au moment de la déposition de la CENP-A au début de la phase G1 du cycle cellulaire
Among the super-resolution methods single-molecule localization microscopy (SMLM) is remarkable not only for best practically achievable resolution but also for the direct access to properties of individual molecules. The primary data of SMLM are the coordinates of individual fluorophores, which is a relatively rare data type in fluorescence microscopy. Therefore, specially adapted methods for processing of these data have to be developed. I developed the software SharpViSu and ClusterViSu that allow for most important data processing steps, namely for correction of drift and chromatic aberrations, selection of localization events, reconstruction of data in 2D images or 3D volumes using different visualization techniques, estimation of resolution with Fourier ring correlation, and segmentation using K- and L-Ripley functions. Additionally, I developed a method for segmentation of 2D and 3D localization data based on Voronoi diagrams, which allows for automatic and unambiguous cluster analysis thanks to noise modeling with Monte-Carlo simulations. Using advanced data processing methods, I demonstrated clustering of CENP-A in the centromeric regions of the cell nucleus and structural transitions of these clusters upon the CENP-A deposition in early G1 phase of the cell cycle

Cette thèse a pour objectif l'amélioration des capacités communicatives des agents logiciels en interaction avec des humains. Dans ce but, nous proposons une méthodologie basée sur l'étude d'un corpus d'interactions Homme-Homme orientées vers la réalisation d'une tâche. Nous proposons un cadre qui s'appuie sur les jeux de dialogue afin de modéliser des motifs dialogiques observés. Nous illustrons la spécification de tels jeux depuis des motifs extraits en appliquant l'ensemble des étapes de noter méthodologie à un corpus. Les jeux spécifiés sont validés en montrant qu'ils décrivent de façon appropriée les motifs apparaissant dans le corpus de référence. Enfin, nous montrons l'intérêt interprétatif et génératif de notre modèle pour le fondement du comportement communicatif conventionnel d'un agent interagissant avec un humain. Nous implémentons ce modèle dans le module Dogma, exploitable par un agent dans un dialogue impliquant deux interlocuteurs.