Dissertations / Theses on the topic 'Modélisation prédictive – Dissertation universitaire'

Les céramiques jouent un rôle crucial dans l'industrie et le secteur militaire en raison de leurs propriétés thermomécaniques uniques. Cependant, leur comportement sous des chargements dynamiques est complexe, avec une résistance en traction significativement plus faible qu'en compression, entraînant fissuration, endommagement et multi-fragmentation. La course à la technologie demande des développements continus des propriétés de blindage des céramiques. Le coût élevé et la complexité technique des expériences dynamiques ont fait émerger des programmes de simulation cherchant à reproduire de façon numérique le comportement à rupture dynamique de ces matériaux.Cette thèse a exploré l'application de la méthode des éléments discrets (DEM) pour améliorer la reproduction des phénomènes dynamiques dans les céramiques fragiles, en mettant l'accent sur la représentation de la fissuration et de l'évolution de la contrainte à rupture avec la vitesse de déformation. L'alumine a été choisie comme matériau d'étude, au regard des nombreuses données expérimentales présentes dans la littérature.Le troisième chapitre a traité de la représentation du matériau en régime élastique, tandis que le quatrième chapitre a examiné l'intégration de différents modèles d'endommagement dans l'approche discrète. Des comparaisons entre les profils de vitesses en face arrière expérimentaux et numériques de tirs GEPI ont montré que l'emploi des lois de Denoual-Forquin-Hild (DFH) et de Kachanov offrait une bonne corrélation avec les données expérimentales.Le cinquième chapitre présente d'autres types d'essais expérimentaux de fragmentation dynamique sur l'alumine AL23 : des essais Rockspall et d'impact sur tranche (issus de la littérature) et des expériences de choc laser. Des simulations numériques DEM, avec la loi d'endommagement identifiée précédemment comme celle qui permet de mieux reproduire les essais d'écaillage des tirs GEPI, sont conduites pour représenter les mécanismes d'endommagement, la fragmentation simple et multiple des cibles d'alumine AL23 soumises à des sollicitations extrêmes.Enfin, pour obtenir des données expérimentales d'essais dynamiques sur une nouvelle céramique au comportement plus complexe, une campagne expérimentale est menée sur la zircone yttriée projetée plasma. Des essais d'impact sur tranche et Rockspall sont menés, pour étudier la fragmentation simple et la multi-fragmentation de cette céramique à la microstructure complexe. Elle permet d'obtenir des données expérimentales qui serviront à de travaux futurs de modélisation.En résumé, cette thèse contribue à l'amélioration de la reproduction du comportement des céramiques fragiles soumises à des sollicitations dynamiques comme des impacts ou des chocs. Elle met en évidence le potentiel de la méthode DEM pour représenter les phénomènes de multi-fragmentation et identifie des modèles d'endommagement pertinents pour la simulation des effets dynamiques observés expérimentalement. Ces résultats ont des implications significatives pour la représentation du comportement à rupture en régime dynamique de matériaux de blindage plus performants dans diverses applications industrielles et militaires
Ceramics play a crucial role in both the industrial and military sectors due to their unique thermomechanical properties. However, their behavior under dynamic loading is complex, with significantly lower tensile strength compared to compression, leading to cracking, damage, and multi-fragmentation. The pursuit of advanced technology necessitates continuous development of the ballistic properties of ceramics. The high cost and technical complexity of dynamic experiments have given rise to simulation programs that seek to digitally replicate the dynamic fracture behavior of these materials.This thesis explored the application of the Discrete Element Method (DEM) to enhance the reproduction of dynamic phenomena in brittle ceramics, with a focus on representing cracking and the evolution of stress at fracture with strain rate. Alumina was chosen as the study material due to the abundance of experimental data available in the literature.The third chapter dealt with the representation of the material in the elastic regime, while the fourth chapter examined the incorporation of different damage models within the discrete approach. Comparisons between experimental and numerical rear face velocity profiles from Gas Gun Projectile Impact (GEPI) tests showed that the use of the Denoual-Forquin-Hild (DFH) and Kachanov laws provided good correlation with experimental data.The fifth chapter presents various types of experimental dynamic fragmentation tests on AL23 alumina: Rockspall tests, edge-on impact tests (from the literature), and laser shock experiments. DEM numerical simulations, using the previously identified damage law as the one that best reproduces GEPI spall tests, were conducted to represent the damage mechanisms, simple and multiple fragmentation of AL23 alumina targets subjected to extreme loading conditions.Finally, to obtain experimental data on dynamic tests of a new ceramic with a more complex behavior, an experimental campaign was conducted on plasma-sprayed yttria-stabilized zirconia. Impact-on-edge and Rockspall tests were carried out to study simple and multi-fragmentation of this ceramic with a complex microstructure. This provided experimental data that will be used in future modeling efforts.In summary, this thesis contributes to improving the replication of the behavior of brittle ceramics subjected to dynamic loading such as impacts or shocks. It highlights the potential of the DEM method to represent multi-fragmentation phenomena and identifies relevant damage models for simulating dynamically observed effects. These results have significant implications for representing the dynamic fracture behavior of high-performance armor materials in various industrial and military applications

La production d'énergie avec de faibles émissions de gaz à effet de serre est un objectif majeur dedéveloppement durable mondial. Une des technologies prometteuses pour y parvenir est l'énergie éolienne. Le travail présenté dans ce manuscrit porte sur l'étude d'un système éolien à axe horizontal innovant avec deux rangées de rotors successives. L'objectif principal poursuivi est de comparer les technologies issues du multi-rotor et la technologie d'éolienne "classique" afin d'établir les avantages et inconvénients d'utilisation de chacune dans un cas d'usage donné. Les éoliennes à double rotor peuvent voir ces derniers tourner en sens opposés (contra-rotatif) ou dans le même sens (co-rotatif), ce qui influence les performances obtenues.Pour effectuer cette comparaison, des outils de modélisation et d'optimisation ont été développés afin de comparer les technologies le plus largement possible sans a priori sur les paramètres à fixer. Après une analyse de la littérature, les critères de comparaison sélectionnés ont été l'AEP (Annual Energy Production) et la masse de l'éolienne. En ce qui concerne la modélisation, cette dernière s'appuie sur un modèle aérodynamique fidèle et de résolution rapide, basé sur la théorie BEM (Blade Element Momentum) adaptée pour deux rotors. Ce modèle aérodynamique interagit avec des modèles mécaniques, électro-mécaniques et de poids de composants afin de décrire le comportement de chaque technologie. Les modèles sont couplés avec une stratégie de pilotage pour fournir les valeurs de performance des éoliennes ainsi modélisées. Pour trouver les instances de chaque technologie d'éolienne en vue d'une comparaison, des algorithmes d'optimisation mono-objectif (PSO) ou multi-objectifs non pondérés (NSGA-II) ont été utilisés. Les modèles ont été validés par comparaison avec des données issues de la littérature et de logiciels spécialisés (Qblade et HELICIEL) et la comparaison entre les technologies a été menée sur un cas d'étude comprenant une distribution statistique de vent spécifique
The production of energy with low greenhouse gas emissions is a major objective of global sustainabledevelopment. One of the promising technologies for achieving this is wind power. The work presented in this manuscript concerns the study of an innovative horizontal-axis wind turbine system with two successive rows of rotors. The main objective is to compare multi-rotor technology with "conventional" wind turbine technology, in order to establish the advantages and disadvantages of each in a given use case. Dual-rotor wind turbines can have the rotors turning in opposite directions (contra-rotating) or in the same direction (co-rotating), which influences the performance obtained.To make this comparison, modeling and optimization tools were developed to compare the technologies as broadly as possible, without any preconceived ideas about the parameters to be set. Following a literature review, the comparison criteria selected were AEP (Annual Energy Production) and turbine mass. The modeling is based on a faithful, fast-resolving aerodynamic model, based on BEM (Blade Element Momentum) theory adapted for two rotors. This aerodynamic model interacts with mechanical, electromechanical and component weight models to describe the behavior of each technology. The models are coupled with a control strategy to provide performance values for thewind turbines modeled in this way. To find instances of each wind turbine technology for comparison, single-objective optimization algorithms (PSO) or unweighted multi-objective optimization algorithms (NSGA-II) were used. The models were validated by comparison with data from the literature and specialized software (Qblade and HELICIEL), and the comparison between technologies was carried out on a case study including a specific statistical wind distribution

Il est fréquent en oncologie, de vouloir déterminer si seulement un sous groupe de patients va bénéficier ou pas d’un traitement. C’est un des paradigmes de la médecine personnalisée ou stratifiée. Les biomarqueurs prédictifs sont souvent utilisés pour sélectionner ces patients et la plupart de ces biomarqueurs sont continus. Par exemple les signatures génomiques comme Oncotype-Dx. Il a été proposé dans la littérature une méthodologie d’évaluation d’un biomarqueur avec réponse binaire. L’objectif dans cette thèse est dans un premier travail d’étendre cette méthodologie avec un critère de jugement censuré et de déterminer à différent horizons de prédiction le seuil optimal du biomarqueur au-delà duquel le traitement sera attribué ou évité. Un modèle dont l’estimation de ces paramètres repose sur des pondérations par l’inverse des probabilités de censure est proposé permettant ainsi d’obtenir un estimateur consistant. Une extension des courbes de prédictivité par bras de traitement dépendantes du temps est ainsi proposée. Dans un second travail, un test de l’hypothèse de calibration avec des données censurées à droite a été proposé. Ce test est valide au-delà 60% de taux de censure contrairement à ceux qui existe déjà dans la littérature et nous permettra d’étudier l’influence d’une mauvaise calibration sur la détermination du seuil. Un troisième travail s’intéresse à la détermination du seuil d’un nouveau biomarqueur pronostique pour le cancer de l’ovaire afin de classer les patients en haut ou bas risque de rechute. Enfin, dans un quatrième travail, nous proposons d’employer la régression quantile pour données censurées pour quantifier le bénéfice à long terme de l’immunothérapie
It is common in oncology to want to determine whether or not only a subgroup of patients will benefit from a treatment. This is one of the paradigms of personalized or stratified medicine. Predictive biomarkers are often used to select these patients and most of these biomarkers are continuous. For example genomic signatures such as Oncotype-Dx. A methodology for evaluating a biomarker with binary response has been proposed in the literature. The objective of this thesis is in first work to extend this methodology with right-censored data and to determine at different prediction horizons the optimal threshold of the biomarker beyond which treatment will be attributed or avoided. A model whose estimates of these parameters are based on inverse censored probability weights is proposed to provide consistent estimators. An extension of the predictiveness curves will be carried out. In a second work, a test of the calibration hypothesis with right-censored data has been proposed. This test will be valid beyond the 60% censoring rate contrary to those already existing in the literature and will allow us to study the influence of a bad calibration on the determination of the threshold. A third work focuses on the determination of the threshold of a new prognostic biomarker for ovarian cancer in order to classify patients at high or low risk of relapse. Finally, a fourth work consists in illustrating the relevance of the censored quantile regression for quantifying the long term benefit of immunotherapy in a reconstructed data set from a single randomized trial. The proposed methodology can be readilty employed for individual patients data meta-analysis to summarize evidence of immunotherapy as quantified by the upper quantile of the survival distribution

L’architecture de la main et du poignet est un ensemble complexe d’articulations permettant la réalisation efficace de l’ensemble des gestes de la vie quotidienne.La précision des mouvements et la transmission des forces effectrices nécessitent une congruence articulaire optimale et une cohésion osseuse assurées par un système ligamentaire organisé.Tout traumatisme engendrant un écart articulaire (fracture) ou une perte de la cohésion osseuse (rupture ligamentaire) risque de produire des mouvements pathologiques au sein de ces articulations. Il apparaît alors des douleurs, une diminution des amplitudes de mouvements et une altération de la fonction globale. La connaissance des mécanismes physiopathologiques conduisant à ces troubles est essentielle à plusieurs niveaux : premièrement, dans un cadre diagnostic, pour pouvoir identifier une éventuelle lésion, même partielle, et la traiter ; deuxièmement, dans un cadre d’amélioration de la connaissance globale de la cinématique physiologique et pathologique de la main et du poignet ; et enfin, dans un cadre d’innovation afin de proposer de nouvelles solutions (implants) à des problèmes non résolus.La conception de modèles géométriques et biomécaniques personnalisés dans le contexte général de l’étude des articulations humaines permet de répondre à ce type de questions. Dans un travail préliminaire, lié à mon master recherche et à la thèse de Stan Durand, des essais biomécaniques ont été réalisés sur pièces anatomiques pour analyser l’effet d’un implant spécifique sur le comportement cinématique du poignet et concevoir une méthode de modélisation personnalisée de la main et du poignet par l’acquisition de radiographies biplanes faibles doses.Dans la continuité de ce projet, ce travail de thèse présente plusieurs objectifs.Le premier objectif est de valider notre méthode de modélisation de la main et du poignet personnalisée chez le vivant, en comparant cette méthode à la technique de référence de segmentation scannographique.Le deuxième objectif est d’appliquer cette méthode pour constituer un corridor de déplacement physiologique de certains os d’intérêt du carpe (scaphoïde, lunatum, triquétrum), entre deux positions de référence (poignet en position neutre ou poing fermé) parmi une population de volontaires indemnes de lésions ligamentaires. Ce corridor de normalité est utile pour comparer les déplacements physiologiques et pathologiques en pratique clinique.Le troisième objectif est de comparer les données de cinématiques carpiennes de patients atteints de lésions ligamentaires infra radiologique à ce corridor de normalité. Le but est d’évaluer les capacités diagnostic du modèle personnalisé. En analysant les données pré et post opératoire, une étude de faisabilité permet en outre d’investiguer le champ du suivi objectif de la restauration chirurgicale par suture ou réancrage ligamentaire.La finalité générale d’une telle étude est donc l’utilisation de modèles géométriques, cinématiques et biomécaniques de la main et du poignet dans le but d’évaluer la cinématique normale et pathologique (diagnostic) et d’analyser des implants chirurgicaux actuels afin de proposer des axes d’amélioration
The architecture of the hand and wrist is a complex set of articulations enabling the efficient execution of all the gestures of daily life.Precision of movement and transmission of effector forces require optimal joint congruence and bone cohesion ensured by an organized ligament system.Any trauma resulting in articular step off (fracture) or loss of bone cohesion (ligament rupture) is likely to produce pathological kinematics within these joints. The result is pain, decrease range of motion and impaired overall function. Knowledge of the pathophysiological mechanisms leading to these disorders is essential on several levels: firstly, in a diagnostic context, to be able to identify and treat any injury, even a partial one. Secondly, to improve overall knowledge of the physiological and pathological kinematics of the hand and wrist. And lastly, as part of an innovation drive to propose new solutions (implants) to unresolved problems.The design of customized geometric and biomechanical models in the general context of the study of human joints provides answers to these types of questions. In preliminary work, linked to my Master's research and Stan Durand's thesis, biomechanical tests were carried out on anatomical parts to analyze the effect of a specific implant on the kinematic behavior of the wrist, and to design a method for personalized modeling of the hand and wrist using low-dose biplane X-rays.Following on from this project, this thesis has several objectives.The first objective is to validate our method of personalized hand and wrist modeling in living subjects, by comparing it with the reference technique of TDM segmentation.Secondly, we will apply this method to create a corridor of physiological displacement of certain carpal bones of interest (scaphoid, lunate, triquetrum), between two reference positions (wrist in neutral position or closed fist) among a population of volunteers free of ligament lesions. This corridor of normality is useful for comparing physiological and pathological displacements in clinical practice.Indeed, the third objective is to compare carpal kinematic data from patients with infra-radiological ligament lesions with this corridor of normality. The aim is to assess the diagnostic capabilities of the customized model. By analyzing pre- and post-operative data, a feasibility study will also investigate the field of objective follow-up of surgical restoration by suture or ligament re-anchoring.The aim of such a study is therefore to use geometric, kinematic and biomechanical models of the hand and wrist to assess normal and pathological kinematics (diagnosis), and to analyze current surgical implants in order to propose areas for improvement

Cette thèse traite des réseaux de neurones dynamiques et récurrents (DRNN) obtenus en modélisant les connexions par des filtres autorégressifs. En vertu de leur dynamique interne, ces réseaux à récurrence spatiale et temporelle approximent les lois sous-jacentes qui régissent les séries chronologiques par un système d'équations aux différences non linéaires. Un algorithme d'apprentissage local à propagation d'erreur est présente, lequel réduit substanciellement la complexité d'un algorithme à propagation avant. La procédure doit son efficacité à la décroissance exponentielle du gradient dans le réseau adjoint. Ce résultat est démontré. Le potentiel du modèle DRNN est illustré par des simulations intensives sur des séries chronologiques. Des prédictions sont effectuées sur des données astro-climatiques, des processus chaotiques générés par ordinateur et la série des sunspots. Une analyse théorique est présentée, visant à unifier la prédiction, la modélisation et le contrôle adaptatif sous un même formalisme mathématique. La gestion des ressources d'un réseau ATM est aussi explorée par l'entremise de plusieurs réseaux de neurones distribués sur les commutateurs.

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une maladie chronique du foie regroupant la stéatose simple à évolution lente, et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), forme inflammatoire accélérant son évolution. On estime qu’une personne sur quatre dans le monde est atteinte de NAFLD, et cette prévalence augmente rapidement, en parallèle avec celle de ses principaux facteurs de risque : le surpoids, l’obésité et le diabète. Cette pathologie est asymptomatique jusqu’aux complications, la cirrhose et le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, CHC), ce qui induit un diagnostic tardif et un impact négatif sur la morbidité et mortalité associées. De plus, le diagnostic de référence nécessite une biopsie hépatique, un examen invasif qui ne peut être réalisé en routine. En conséquence, la progression de la maladie est mal connue et son estimation peut souffrir d’un biais de sélection, vers les patients présentant des facteurs de risques importants, qui nécessitaient une biopsie en premier lieu. Mieux l’appréhender permettrait de mettre en place des stratégies diminuant son fardeau.L’approche par modélisation est appropriée pour prendre en compte l’ensemble des patients susceptibles, sans avoir à réaliser d’étude de suivi à large échelle par biopsie hépatique chez des patients en majorité asymptomatiques. Les objectifs de cette thèse sont de décrire et quantifier la progression de la NAFLD, de prédire la morbidité et mortalité associées, ainsi que d’identifier la population à risque, par modèles de Markov. Pour cela, il est nécessaire de renseigner une partie des paramètres de progression via une revue de la littérature, de caractériser les états initiaux (population susceptible de développer la NAFLD) et les états finaux (mortalité due à la NAFLD), pour en déduire les paramètres de progression manquants entre l’entrée dans la maladie et la mortalité, par rétro-calcul.Pour caractériser la mortalité due à la NAFLD de manière exhaustive, nous avons identifié tous les patients avec une cirrhose ou un CHC à partir des bases de données nationales des hôpitaux, soit plus de 380 000 patients. Nous avons ensuite élaboré un algorithme d’identification pour déterminer l’étiologie sous-jacente à la complication hépatique, à partir de l’ensemble des séjours des patients identifiés. Cet algorithme nécessite d’identifier les patients avec cirrhose ou CHC d’origine alcoolique ou virale, pour obtenir par élimination uniquement les patients NAFLD.Une fois les données de mortalité spécifiques obtenues, nous avons estimé la population susceptible de développer la NAFLD, définie comme l’ensemble des individus avec un surpoids ou un diabète de type 2, en excluant la population de buveurs excessifs. Nous avons estimé la prévalence et l’incidence de cette population, et modélisé son évolution avec l’âge et les années, à partir de données individuelles d’enquêtes représentatives de la population française.Enfin, nous avons quantifié la progression de la NAFLD, et l’impact des facteurs de risque, via deux approches : à partir de la littérature, et à partir de données de biopsies de plus de 1 800 patients obèses candidats à la chirurgie bariatrique, aboutissant à un outil de prédiction de la progression de la NAFLD dans cette population. Nous avons choisi de rétro-calculer les paramètres de progression correspondant aux états asymptomatiques, les plus susceptibles au biais de sélection.Nous avons obtenu un modèle de l’évolution de la NAFLD, prenant en compte la distribution dynamique de la population parmi les classes de poids et le statut de diabète, et aboutissant aux statistiques observées de décès dus à la NAFLD. Le modèle prend en compte le sexe, l’âge, l’année, la classe d’IMC, le statut de diabète et la présence d’un polymorphisme génétique (PNPLA3 rs738409, C→G) comme covariables de progression. Il constitue un outil permettant d’évaluer l’impact d’un éventuel traitement ou d’une politique de santé publique sur la morbi-mortalité
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease which is a combination of simple, slowly progressing steatosis, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), an inflammatory form which accelerates its progression. It is estimated that one in four people in the world is affected by NAFLD, and its prevalence is increasing rapidly, in parallel with the prevalence of its main risk factors: overweight, obesity and type 2 diabetes.This pathology is asymptomatic up to the complications, cirrhosis and liver cancer (hepatocellular carcinoma, HCC), which leads to late diagnosis and a negative impact on the associated morbidity and mortality. Furthermore, the reference diagnosis requires a liver biopsy, an invasive examination that cannot be performed routinely. As a result, the progression of the disease is poorly known and its estimation may suffer from a selection bias, towards patients with significant risk factors, who require a biopsy in the first place. A better understanding would allow the implementation of strategies to reduce its burden.The modelling approach is appropriate to take into account all susceptible patients, without having to carry out a large-scale follow-up study using liver biopsies in patients who are mostly asymptomatic. The objectives of this thesis are to describe and quantify the progression of NAFLD, to predict the associated morbidity and mortality, and to identify the population at risk, using Markov models. To do this, it is necessary to fill in some of the progression parameters via a literature review, to characterise the initial states (population likely to develop NAFLD) and the final states (mortality due to NAFLD), in order to deduce the missing progression parameters between the onset of the disease and mortality, by back-calculation.To exhaustively characterise NAFLD mortality, we identified all patients with cirrhosis or HCC from national hospital databases, representing more than 380,000 patients. We then developed an identification algorithm to determine the etiology underlying the hepatic complication, based on all the stays of the identified patients. This algorithm requires the identification of patients with cirrhosis or HCC of alcoholic or viral origin, to obtain by elimination only NAFLD patients. Once the specific mortality data had been obtained, we estimated the population likely to develop NAFLD, defined as all individuals with overweight or type 2 diabetes, excluding the population of excessive drinkers. We estimated the prevalence and incidence of this population, and modelled its evolution with age and years, based on individual data from surveys representative of the French population.Finally, we quantified the progression of NAFLD, and the impact of risk factors, using two approaches: from the literature, and from biopsy data from more than 1,800 obese patients who were candidates for bariatric surgery, resulting in a tool for predicting the progression of NAFLD in this population. We chose to back-calculate the progression parameters corresponding to the asymptomatic states, which are the most susceptible to selection bias.We obtained a model of the progression of NAFLD, taking into account the dynamic distribution of the population among weight classes and diabetes status, and resulting in the observed statistics of NAFLD deaths. The model takes into account gender, age, year, BMI (body mass index) class, diabetes status and the presence of a genetic polymorphism (PNPLA3 rs738409, C→G) as covariates of progression. It is a tool for assessing the impact of a possible treatment or public health policy on morbidity and mortality

Plus un problème est complexe, plus la quantité de ressources informatiques nécessaires pour le simuler est importante. D’autre part, le besoin de précision dans les résultats d’un système ne sera pas le même selon sa phase de conception et le domaine étudié. L'objectif de cette thèse est de proposer une stratégie de modélisation multi-fidélité rapide et peu couteuse en ressources de calcul. Pour répondre à ce besoin, une modélisation hybride est développée, couplant approche Model-Based System Engineering (MBSE) et métamodèle basé sur les hypersurfaces Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS). Plus précisément, l’enjeu scientifique de ce travail est le développement du métamodèle basé sur les entités NURBS pour simuler le comportement de systèmes fortement non-linéaires nécessitant une modélisation haute-fidélité mais capable de fournir les résultats en temps réel pour être compatible avec l’approche MBSE. Dans ce contexte, le métamodèle basé sur les entités NURBS est obtenu comme solution d’un problème d’optimisation résolu avec un algorithme au gradient. En outre, un terme de lissage est intégré dans la formulation du problème pour non seulement réduire l’influence d’éventuelles non-linéarités parasites de la base de données d’entraînement mais également pour limiter le phénomène d’overfitting. L’enjeu technicoscientifique de ce travail est de parvenir à coupler l’approche générale MBSE avec le métamodèle à base de NURBS
The more complex the problem, the greater the amount of computational resources needed to simulate it. On the other hand, the need for accuracy in the results of a system will not be the same depending on its design phase and the domain studied. The goal of this thesis is to propose a fast, low-cost multi-fidelity modeling strategy. To meet this need, a hybrid modeling approach is developed that combines Model-Based System Engineering (MBSE) and a metamodel based on Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS) hypersurfaces. More specifically, the scientific challenge of this work is to develop a metamodel based on NURBS entities to simulate the behavior of highly nonlinear systems that require high fidelity modeling but are capable of providing results in real time to be compatible with the MBSE approach. In this context, the NURBS entity-based metamodel is obtained as a solution to an optimization problem solved with a gradient algorithm. In addition, a smoothing term is included in the problem formulation, not only to reduce the influence of any spurious nonlinearities in the training database, but also to limit the phenomenon of overfitting. The technical and scientific challenge of this work is to couple the general MBSE approach with the NURBS-based metamodel

Les gliomes infiltrants du tronc cérébral (DIPG) sont les tumeurs cérébrales pédiatriques les plus sévères. Le traitement standard, la radiothérapie, n’est efficace que transitoirement et la réponse est hétérogène. L’objectif du projet est de définir les mécanismes de radiorésistance.Tout d’abord, la réponse in vitro à l’irradiation de modèles cellulaires de DIPG dérivés de biopsies au diagnostic a été évaluée et nous avons identifié les mutations de TP53 comme principal facteur de radiorésistance. Ce résultat a été validé in vitro à l’aide de 4 lignées isogéniques TP53WT et TP53KD. Puis, nous avons montré au niveau clinique qu’une mutation de TP53 est un biomarqueur de non-réponse à la radiothérapie. A l’aide d’un crible d’ARN interférence, nous avons identifié différentes kinases essentielles à la survie des cellules de DIPG à l’irradiation. L’inhibition de CHK1 augmente la réponse à l’irradiation spécifiquement dans les cellules TP53MUT et pourrait être considérée comme une nouvelle approche thérapeutique en combinaison avec la radiothérapie. Enfin, des modèles cellulaires résistants à l’irradiation ont été mis en place pour étudier la rechute ainsi que des outils pour modéliser les processus moléculaires de résistance et d’échappement à la radiothérapie par suivi unicellulaire de la dynamique clonale des cellules tumorales par marquage RVB.Ces résultats vont plus loin dans la compréhension de la radioresistance des DIPG. Nous avons démontré qu’une altération de TP53 est un marqueur théranostic de prédiction de radioresistance et nous avons identifié de nouvelles opportunités thérapeutiques en combinaison avec la radiothérapie pour le traitement de cette maladie pédiatrique qui demeure incurable
Diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG) are the most severe pediatric brain tumours. Though accepted as the main therapeutic, radiotherapy is only transiently efficient and not even in every patient. We previously identified a heterogeneous response to radiotherapy at diagnosis (Castel et al., 2015). The aim of the project was to define the mechanisms of radioresistance.First, we assessed in vitro response to ionizing radiations in a collection of DIPG cellular models derived from treatment-naïve biopsies and we uncovered TP53 mutation as the main driver of increased radioresistance. We validated this finding in 4 isogenic pairs of DIPG cells with TP53WT and TP53KD. Then, we demonstrated with an extended cohort of 73 DIPG patients that mutated TP53 patients had a poor response to radiotherapy. Using a kinome-wide synthetic lethality RNAi screen, we further identified target genes that can sensitize TP53MUT DIPG to ionizing radiations. CHK1 inhibition increases response to radiation specifically in TP53MUT cells and could be considered as a new therapeutic approach in this setting. Finally, we established in vitro radioresistant DIPG cells to study tumour relapse and we developed tools to model post-radiotherapy relapse through the study of clonal dynamics using single cell RGB marking.In all, this results go further in the understanding of the DIPG radioresistance. We demonstrated that a TP53 alteration is a theranostic marker to predict radioresistance and we opened new therapeutic opportunities in combination with radiotherapy for the treatment of this pediatric disease, which remains incurable

Une microalgue a été isolée des côtes tunisiennes et a été identifiée par des critères morphologiques ainsi que des techniques de biologie moléculaire. L'isolat a été identifié comme appartenant au genre Porphyridium. Dans un 1er volet, Porphyridium sp. et Porphyridium cruentum UTEX 161 ont été cultivées dans 3 milieux de culture afin de déterminer le meilleur milieu de croissance et améliorer la production de métabolites. Les résultats ont montré que les microalgues du genre Porphyridium pouvaient prospérer dans un large éventail de milieux. La production de la biomasse la plus élevée a été obtenue avec le milieu Pm (2 × 107 cellules/mL) pour Porphyridium sp.. Les teneurs les plus élevées en pigments (chlorophylle a = 0,678 ± 0,005 pg/cellule, caroténoïdes totaux = 0,18 ± 0,003 pg/cellule, B-phycoérythrine = 3,88 ± 0,003 pg/cellule) et en protéines solubles (14,58 ± 0,35 pg/cellule) ont été observées avec le milieu F/2. Porphyridium sp. a accumulé une quantité plus élevée d'amidon dans le milieu F/2 (0,69 ± 0,016 %) à égalité avec le milieu Hemerick (0,62 ± 0,050 %). Le milieu Hemerick était le milieu le plus prometteur en termes de production de lipides (2,23 %) et d'EPS (5,41 ± 0,56). Concernant Porphyridium cruentum, le milieu F/2 était le meilleur milieu pour la croissance (4,65 × 106 cellules/mL) et la production de pigments (chlorophylle a = 1,76 ± 0,007 pg/cellule, caroténoïdes totaux = 0,48 ± 0,0022 pg/cellule, B-phycoérythrine = 15,77 ± 0,6 pg/cellule), d'amidon (3,97 ± 0,22 %) et de protéines (34,36 ± 1,035 pg/cellule). Cependant, les milieux Pm et Hemerick se sont avérés les meilleurs pour supporter la production de lipides (4,51 ± 0,45 %) et d'EPS (14,19 ± 0,19 pg/cellule). Dans un 2ème volet, des films bioactifs à base de gélatine et d'alginate de sodium ont été développés en incorporant un extrait aqueux de B-phycoérythrine issue de Porphyridium cruentum à différentes concentrations (45, 67,5 et 90 μg/mL). Le processus d'optimisation a donné une quantité maximale de B-phycoérythrine égale à 4,16 ± 0,24 % dans les conditions suivantes : NaCl = 17 g/L ; MgCl2.6H2O = 2,6 g/L et K2HPO4 = 0 g/L. L'extrait de B-phycoérythrine a démontré des propriétés antioxydantes et antibactériennes. L'incorporation de B-phycoérythrine a entraîné une augmentation notable de l'indice de gonflement et de la solubilité dans l'eau, ainsi qu'une diminution significative de la teneur en humidité. De plus, lorsqu'il est ajouté à des films de gélatine et d'alginate de sodium, l'extrait de B-phycoérythrine améliore les valeurs L*, a* et ΔE*. L'analyse par diffraction des rayons X a révélé que l'ajout d'extrait de la B-phycoérythrine exerçait une influence positive sur la cristallinité des films développés. Les films incorporant l'extrait de la B-phycoérythrine présentaient une structure homogène avec une surface légèrement rugueuse. Les films ont démontré une biodégradabilité complète et un potentiel antioxydant intéressant
A microalga was isolated from the Tunisian coast in the Mahdia governorate and subsequently identified using morphological criteria as well as molecular biology techniques. The isolate was identified as belonging to the genus Porphyridium. In the 1st part, Porphyridium sp. and Porphyridium cruentum UTEX 161 were grown in 3 culture media to identify the optimal growth medium and enhance the production of metabolites. Results showed that Porphyridium could thrive in a wide range of media. The highest biomass production was achieved with the Pm medium (2 × 107 cells/mL) for Porphyridium sp. The highest pigment content (chlorophyll a = 0.678 ± 0.005 pg/cell, total carotenoids = 0.18 ± 0.003 pg/cell, B-phycoerythrin = 3.88 ± 0.003 pg/cell) and soluble proteins (14.58 ± 0.35 pg/cell) were observed with F/2 medium. Porphyridium sp. accumulated a higher amount of starch in the F/2 medium (0.69 ± 0.016%) and was on par with the Hemerick medium (0.62 ± 0.050%). The Hemerick medium showed the most promise in terms of lipid (2.23%) and EPS (5.41 ± 0.56) production. For Porphyridium cruentum, the F/2 medium was the best medium for growth (4.65 × 106 cells/mL) and production of pigments (chlorophyll a = 1.76 ± 0.007 pg/cell, total carotenoids = 0.48 ± 0.0022 pg/cell, B-phycoerythrin = 15.77 ± 0.6 pg/cell), starch (3.97 ± 0.22%) and proteins (34.36 ± 1.035 pg/cell). However, the Pm and Hemerick media proved to be the best for supporting the production of lipid (4.51 ± 0.45%) and EPS (14.19 ± 0.19 pg/cell),. In the 2nd part, bioactive films based on gelatin and sodium alginate were developed by incorporating an aqueous extract of B-phycoerythrin from Porphyridium cruentum at different concentrations (45, 67.5, and 90 μg/mL). The optimization process yielded a maximum B-phycoerythrin content of 4.16 ± 0.24% under the following conditions: NaCl = 17 g/L, MgCl2.6H2O = 2.6 g/L and K2HPO4 = 0 g/L. The B-phycoerythrin extract demonstrated antibacterial and antioxidant properties. The incorporation of B-phycoerythrin led to a significant increase in water swelling index and solubility, as well as a notable decrease in moisture content. Furthermore, when added to gelatin and sodium alginate films, the B-phycoerythrin extract improved the L*, a*, and ΔE* values. X-ray diffraction analysis revealed that the addition of B-phycoerythrin extract had a positive influence on the crystallinity of the developed films. The films incorporating the B-phycoerythrin extract exhibited a homogeneous structure with a slightly rough surface. The new films demonstrated complete biodegradability and promising antioxidant potential

Des études épidémiologiques ont mis en évidence une association entre les concentrations en particules atmosphériques (PM) et les admissions hospitalières voire la mortalité liée à l’exacerbation de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Alors que le rôle des PM inhalées dans l’exacerbation voire l’initiation de ces pathologies est avéré, les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont encore peu connus. Les effets sanitaires décrits semblent être particulièrement causés par les particules les plus fines, du fait de leur capacité de migration dans le poumon profond où la clairance est moins efficace. Alors que plusieurs études expérimentales se sont intéressées à différents aspects de la toxicité des particules fines (PM2.5), peu de données sont disponibles sur la fraction ultrafine PM0.1, plus importante en nombre de particules, et dont la réactivité de surface accroit leur réactivité chimique. Dans cette étude, des cellules épithéliales bronchiques, provenant d’individus sains, de patients asthmatiques ou atteints de BPCO, ont été différenciées in vitro pour reconstituer des modèles d’épithélia ciliés et sécrétoires in vitro. Ces modèles ont été utilisés pour étudier les voies de signalisations moléculaires, les modifications épigénétiques et la sécrétion de cytokines induites par l’exposition à la fraction fine et ultrafine des PM. De plus, les mitochondries sont des sources majeures d’espèces réactives de l’oxygène endogènes via leur métabolisme oxydatif, et agissent comme des senseurs de dérèglements homéostasiques précoces. Ces organites pourraient jouer un rôle clef dans le maintien du stress oxydant et de l’inflammation induits par les PM, notamment dans le cas de l’initiation/exacerbation des bronchopneumopathies chroniques. Dans ce contexte, des cellules épithéliales bronchiques humaines (BEAS-2B) ont été exposées à de faibles doses de PM pour caractériser les altérations de la fonction et de la dynamique mitochondriales à un stade sub-apoptotique. Les résultats mis en évidence dans cette étude devraient contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes en cause dans l’initiation et/ou l’exacerbation de bronchopneumopathies chroniques induites par les PM
Epidemiological studies have highlighted an association between ambient particulate matter (PM) level and hospital admissions or even mortality related with exacerbation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). While the role of inhaled PM in exacerbating these pathologies has been reported, pathophysiological mechanisms initiating and maintaining airway inflammation are not yet well understood. Reported health issues seems to be mostly caused by finest particles, due to their ability to diffuse deeply in the lungs, where clearance is less effective. Although numerous experimental studies demonstrated the toxicity of fine particles (PM2.5), mainly through oxidative stress-induced airway inflammation, only few studies have paid close attention to the ultrafine fraction (PM0.1), which attains new properties at nanometric scale. Because of its high specific surface area, PM0.1 is likely to be more biologically reactive. In this study, in vitro assays were conducted, exposing differentiated models of human bronchial epithelial cells (HBEC), from healthy, asthmatic and COPD-diseased donors, to one or three low dose of PM0.18-2.5 and PM0.18. Cytotoxicity, extracellular secretion of proinflammatory mediators and gene expression were studied. Furthermore, mitochondrion is a major endogenous source of reactive oxygen species (ROS) through oxidative metabolism, and coordinate many cell survival signaling processes. In this context, alterations in mitochondrial dynamic and function might play a key role in maintaining PM-induced oxidative stress and inflammation within lung cells, especially in case of chronic lung diseases initiation and/or exacerbation. Human bronchial epithelial BEAS-2B cells were also acutely or repeatedly exposed to low doses of fine (PM0.18-2.5) or ultrafine (PM0.18) particles, in order to characterize mitochondrial dynamic and function without massive cell death. Results highlighted in this study should contribute to a better understanding of the mechanisms governing the initiation and/or exacerbation of chronic airway lung diseases induced by air pollution-derived fine and ultra-fine PM

En France, la consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC), devant les hépatites virales et le syndrome métabolique. En 2016, on recense près de 10 500 décès par cirrhose ou CHC, et ce malgré une diminution significative de la consommation per capita d’alcool depuis 1960 (26L en 1960, 11,7L en 2017).Les personnes consommant de l’alcool ont un risque de développer une maladie du foie liée à l’alcool (MFLA). Elle évolue du stade initial de stéatose vers des stades plus avancés de fibrose et de cirrhose, pouvant se compliquer d’une décompensation ou d’un CHC. Avant l’apparition des complications, la MFLA est une pathologie asymptomatique et nombre de patients sont diagnostiqués tardivement, ce qui a des conséquences sur leur pronostic vital.Mettre en place des actions précoces auprès des consommateurs excessifs d’alcool pourrait permettre de réduire la morbi-mortalité hépatique par l’évitement ou le diagnostic plus précoce des complications. L’évaluation du bénéfice éventuel de telles actions de santé publique nécessite d’une part de connaitre les différentes étapes conduisant au développement des complications et d’autre part l’impact des facteurs de risque sur la progression ; ce afin de pouvoir déterminer les populations à cibler. Parmi les facteurs de risque identifiés, le syndrome métabolique joue un rôle important. Ainsi pour comprendre les mécanismes d’évolution de la MFLA, il est nécessaire d’étudier en parallèle ceux conduisant à la stéatopathie métabolique.L’histoire naturelle de la MFLA est encore mal décrite, notamment pour les stades précédant la cirrhose. La modélisation mathématique offre un cadre conceptuel qui permet de remédier aux problèmes éthiques que poserait une étude de terrain sur l’évolution de la MFLA.Ce travail a pour objectif principal de reconstruire mathématiquement l’histoire naturelle de la MFLA et de prédire la morbi-mortalité associée. Les objectifs secondaires sont d’estimer l’incidence de cette pathologie et d’identifier la population à risque. Pour cela, nous avons développé un modèle de Markov qui simule la trajectoire de cohortes d’individus à partir du moment où ils débutent une consommation d’alcool à risque jusqu’à leur décès. Il intègre les principaux facteurs de risque décrits comme associés à la progression de la MFLA dans la littérature (sexe, âge, surpoids et obésité, quantité d’alcool, polymorphisme génétique). Les paramètres inconnus de progression sont estimés par une méthode de rétrocalcul.Trois étapes ont été nécessaires pour alimenter et calibrer ce modèle : 1) caractériser la mortalité par cirrhose décompensée et par CHC liée à la consommation d’alcool ou au syndrome métabolique à partir des données fournies par Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; 2) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’hospitalisation de consommateurs excessifs pour estimer la progression de la fibrose; 3) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’enquêtes réalisées en population générale française pour estimer le processus d’entrée dans une consommation à risque d’alcool ou de l’apparition du surpoids et de l’obésité.En conclusion, ce travail est le premier à caractériser la progression de la MFLA en population générale française. Il s’appuie sur des données épidémiologiques robustes auxquelles un éclairage nouveau est apporté. Les outils développés pourraient servir à tester l’impact de politiques de santé publique qui pourraient être mises en oeuvre auprès des populations les plus susceptibles de développer des lésions hépatiques
In France, excessive alcohol consumption is the leading cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), ahead of viral hepatitis and metabolic syndrome. In 2016, there were nearly 10,500 deaths by cirrhosis or HCC, despite a significant decrease in per capita alcohol consumption since 1960 (26L in 1960, 11.7L in 2017).Alcohol drinkers are at risk of developing alcohol-related liver disease (ALD). It progresses from the initial stage of steatosis to more advanced stages of fibrosis and cirrhosis, which may lead to complications: decompensation and HCC. ALD is an asymptomatic disease prior to the onset of complications, and many patients are diagnosed late with life-threatening consequences.Implementing early actions targeting excessive alcohol drinkers could help to reduce liver morbidity and mortality through the avoidance or earlier diagnosis of complications. The evaluation of the possible benefit of such public health actions requires, on the one hand, knowledge of the different stages leading to the development of complications and, on the other hand, knowledge of the impact of risk factors on progression, in order to be able to determine the populations to target. Among the risk factors identified, the metabolic syndrome plays an important role. Thus, in order to understand the mechanisms of evolution of ALD, it is necessary to study in parallel those leading to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The natural history of ALD is still poorly described, especially for the stages preceding cirrhosis. Mathematical modeling provides a conceptual framework to overcome the ethical issues that would arise from a cohort study of the evolution of ALD.The main objective of this work is to mathematically reconstruct the natural history of ALD and to predict the associated morbidity and mortality. The secondary objectives are to estimate the incidence of this pathology and to identify the at-risk population. For this purpose, we developed a Markov model that simulates the trajectory of cohorts of individuals from the moment they start at-risk alcohol consumption until their death. It integrates the main risk factors described as associated with the progression of ALD in the literature (sex, age, overweight and obesity, amount of alcohol, genetic polymorphism). Unknown parameters of progression are estimated by a back-calculation method.Three steps were necessary to supply and calibrate this model : 1) characterize mortality by decompensated cirrhosis and HCC related to alcohol consumption or metabolic syndrome from data provided by the French National Hospital Discharge database; 2) set up a Markov model on hospitalization data of excessive consumers to estimate the progression of fibrosis; 3) implement a Markov model on survey data from the general French population to estimate the process of entry into at-risk alcohol consumption or the onset of overweight and obesity.In conclusion, this work is the first to characterize the progression of ALD in the general French population. It is based on robust epidemiological data to which new insights are provided. The developed tools could be used to test the impact of public health policies that could be implemented in populations most likely to develop liver damage

La maladie d’Alzheimer est liée à deux processus physiopathologiques : les plaques amyloïdes (pathologie amyloïde) constituées d’agrégats de peptides Aβ et la dégénérescence neurofibrillaire (pathologie Tau) dû à l’accumulation de protéine Tau hyper- et anormalement phosphorylée. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques sont proposés aux patients. Le développement d’un traitement curatif est donc un domaine de recherche très actif. Des travaux antérieurs du laboratoire ont permis de développer une famille de composés (MSBD) dont les chefs de file ont montré une action sur les deux pathologies de la maladie d’Alzheimer. Le meilleur représentant de cette famille, l’AZP2006, est actuellement en phase de développement clinique I. Les recherches sur l’identification de la cible de l’AZP2006 ont mené à la protéine p97/VCP, une cible qui suscite un intérêt grandissant dans le traitement de maladies neurodégénératives (MND).Les travaux de cette thèse ont porté sur plusieurs axes :1) Etude des interactions entre p97/VCP et les molécules développées. Des études exploitant la RMN-STD ont confirmé l’interaction entre l’AZP2006 et p97/VCP. Ces résultats préliminaires doivent cependant être confirmés par l’utilisation de techniques complémentaires. Des sondes chimiques basées sur la structure de l’AZP2006 ont été conçues et synthétisées dans le but de développer un test FRET permettant de quantifier l’affinité des ligands.2) Développement de ligands originaux de la protéine p97/VCP. A partir des ligands précédemment obtenus au laboratoire, un modèle pharmacophorique a été proposé. Des approches de screening virtuel et de conception de novo ont été menées, permettant l’identification de plusieurs structures chimiques. Quatre familles ont été développées au cours de ce travail. Les tests cellulaires ont montré un effet sur la sécrétion des peptides Aβ et le métabolisme de l’APP. Les composés sont actuellement testés pour leur action sur l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Un test en RMN-STD du meilleur ligand a montré une interaction avec la protéine p97/VCP.3) Développement de composés multi-action ciblant à la fois les deux pathologies de la maladie et l’inhibition de l’acétylcholineestérase (AChE). L’activité de ces composés a été validé in vitro (inhibition de l’AChE, sécrétion des peptides Aβ et métabolisme de l’APP et Tau). In vivo, l’un d’entre eux améliore les performances cognitives sur deux modèles transgéniques murins.Les résultats obtenus lors de cette thèse confirment le potentiel thérapeutique de p97/VCP dans les MND et proposent de nouvelles structures pour leur traitement
Two physiopathological processes are involved in Alzheimer’s disease: the senile plaques (amyloid pathology) consisting of Aβ peptide aggregates and neurofibrillary tangles (Tau pathology) caused by the accumulation of hyper and abnormal phosphorylated Tau protein. Currently, only symptomatic treatments are available. Therefore, the development of curative drugs is a very active research field. Previous work in the laboratory led to the discovery of a family of compounds (MSBD) which lead-compounds are active on both pathologies of the Alzheimer’s disease. A drug candidate, AZP2006, emerged from that research and is currently in phase 1 clinical trials. Investigations on the identification of the biological target of AZP2006 led to p97/VCP protein, a target that has attracted considerable attention over the last few years for the treatment of neurodegenerative diseases (NDD).This PhD thesis deals with three main aspects:1) Study of the interactions between p97/VCP and developed compounds. STD-NMR studies have confirmed the interaction between AZP2006 and p97/VCP, though these preliminary results have to be confirmed by complementary techniques. AZP2006-based chemical probes were designed and synthesized to develop a FRET-based binding assay in order to get a more quantitative characterization of the binding.2) Development of new p97/VCP ligands. Based on previous ligands developed in the laboratory, a pharmacophore model was built. Subsequent, virtual screening and de novo design led to the identification of several chemical structures. Four families were synthesized and tested in vitro showing a good effect on Aβ peptides secretion and APP metabolism. These compounds are being tested on Tau hyperphosphorylation. The binding to p97/VCP was confirmed by STD-NMR.3) Development of multi target compounds acting on both the two pathology of Alzheimer disease and acetylcholinesterase (AChE). Activities of these compounds were validated in vitro (inhibition of AChE, Aβ peptides secretion, APP metabolism and Tau). In vivo, one of the compounds increased cognitive performance in two mice transgenic models.The results obtained during this PhD confirmed the therapeutic potential of p97/VCP in NDD and proposed new structures for their treatment

Les troubles musculo - squelettiques ou TMS représentent un enjeu majeur de la santé au travail. La croissance du nombre de travailleurs touchés ces pathologies est un marqueur de l’aggravation des conditions de travail. Les matrices emplois-expositions constituent un outil permettant l’évaluation l’impact sur la relation entre ces conditions et ces troubles. L’objectif de cette thèse était d’étudier, dans une optique de vie professionnelle entière, les troubles musculo-squelettiques en se basant sur des données provenant de matrices emplois-expositions et grâce au concours d’outils statistiques. La matrice emplois-exposition CONSTANCES a été utilisée comme moyen d’évaluation des expositions pour ce travail de thèse. Elle se base sur la cohorte du même nom et regroupe des données personnelles et en lien avec le travail concernant la population générale. A travers le développement d'un outil, il a été permis de sélectionner un modèle de régression logistique mettant en relation la durée d'exposition et le niveau d'exposition avec l'apparition de la pathologie dans le cadre de l’étude des gonalgies notamment pour les hommes. Ainsi, le niveau d’exposition était le facteur le plus fortement impactant (1.34-2.81) sur la survenue des troubles bien que la durée augmentait (0.83-1.10) également les risques. Dans un second temps, il a été possible de montrer que ce même modèle devait être sélectionner également dans le cadre de l'étude des lombalgies et des douleurs sévères de main avec des résultats proches. Finalement, après la présentation d'un outil de machine learning, il a été possible d'adapter notre modèle dans le cadre de l'étude de données déséquilibrées. Ainsi, pour le canal carpien, l’impact de la durée (1.29) était plus important que dans les autres études mais c’est le niveau d’intensité (1.31) qui restait le plus déterminant. En conclusion, les matrices emplois-expositions ont permis d’obtenir une évaluation de l’impact de différents facteurs sur la survenue de plusieurs troubles et cela même dans un contexte de déséquilibre des données, même si de nombreuses autres études sont nécessaires pour pouvoir l’appliquer par les praticiens
Musculoskeletal disorders (MSDs) represent a major occupational health issue. The growth in the number of workers affected by these pathologies is a marker of the worsening of working conditions. Job-exposure matrices area tool for assessing the impact on the relationship between these conditions and these disorders. The objective of this thesis was to study, from a lifetime perspective,musculoskeletal disorders based on data from job-exposure matrices and using statistical tools.The CONSTANCES job-exposure matrix was used as a source of exposure across this work. It is based on the cohort of the same name and gathers personal and work-related data concerning the general population. Through the development of a tool, it was possible to select a logistic regression model linking the interaction between the duration of exposure and the level of exposure with the appearance of the pathology within the framework of the study of knee pain. It was showed that the level of exposure was the most strongly impacting factor (1.34-2.81) on the onset of disorders, although the duration also increased (0.83-1.10) the risks. Secondly, it was possible to found that this same model should also be selected for the study of low back pain and severe hand pain, with similar results. Finally, using a machine learning tool, it was possible to adapt our model within the framework of the study of the imbalance data. Tor the carpal tunnel surgery, the impact of the duration (1.29) was more important than in the other studies but it is the level of intensity (1.31) which remained the most determining.In conclusion, the job-exposure matrices made it possible to obtain an assessment of the impact of different factors on the occurrence of several disorders, even in a context of data imbalance, although many more studies are needed before it can be applied by practitioners

Le cœur est au centre du système cardiorespiratoire et l’électrocardiogramme (ECG) est un des examens les plus courants pour suivre son bon fonctionnement avec l’échocardiographie. L’analyse du signal électrocardiographique est complexe de par les nombreuses pathologies cardiaques et l’émergence des nouvelles technologies de mesure a permis l’acquisition d’ECG de plus en plus long mais également bruité lors leur utilisation dans un contexte de vie courante. La taille de ces données et le bruit imposent le développement de méthodes d’analyse plus précises et plus robustes. Dans cette thèse nous proposons une méthode de restauration des ondes cardiaques en utilisant un dictionnaire de gaussiennes asymétriques. Elle permet de caractériser entièrement chaque onde (P, Q, R, S et T) à l’aide d’un faible nombre de paramètres. Cette modélisation permet également le calcul précis des différents intervalles utilisés classiquement en électrocardiographie et de classer des anomalies visibles sur les ondes puis de finalement labéliser les différents battements pour permettre une lecture accélérée des signaux longs et une aide au diagnostic pour les cardiologues. Dans la dernière partie de ce travail, ces outils d’analyse sont mis en application sur deux sujets : le premier est consacré à la création d’un simulateur d’électrocardiogramme dans le cadre du projet Hôpital Virtuel de Lorraine ; et le deuxième, sur la détection du syndrome d’apnées du sommeil via l’électrocardiogramme et plus particulièrement le dépistage de la respiration de Cheyne-Stokes, une pathologie respiratoire nocturne encore peu comprise, impactant principalement les insuffisants cardiaques. La méthode est basée sur l’extraction de signaux corrélés à la respiration issus de l’électrocardiogramme et permettent de graduer différents stades de la respiration de Cheyne-Stokes
The heart is at the center of the cardiorespiratory system and the electrocardiogram is one of the most standard medical exam to monitor it along with echocardiography. Electrocardiogram analysis is complex due to the various cardiac pathologies and the emergence of new measurement technologies allows the acquisition of longer but also noisier signals taken in a daily life context. Noise and the huge amount of processed data impose the development of more accurate and robust analytical methods. This thesis aims at developing a new modeling method of cardiac waves using a dictionary composed of skew normal distribution. It fully characterizes each wave (P, Q, R, S and T) through a small number of parameters. This modeling also permits the precise computation of the different classical intervals used in electrocardiography but also the classification of each beat to provide an accelerated reading of long signals and a diagnostic assistance. Finally, those analytical tools are used on two different subjects: the creation of an electrocardiogram simulator as part of the Hopital Virtuel de Lorraine project ; and the detection of sleep apnea syndrom on electrocardiogram signals and more particularly the Cheyne-Stokes respiration, a nocturnal respiratory pathology still not understood, primarily impacting patients with severe heart failure. The method is based on the extraction of signals correlated to respiration from the electrocardiogram signal and allows to graduate different levels of the Cheyne-Stokes respiration

Le Power-to-SNG est un procédé permettant de stocker le surplus d’énergie électrique renouvelable sous forme de SNG (Substitute Natural Gas) via la réaction de méthanation de CO2, catalysée par un catalyseur solide. Dans le but d’une injection directe du SNG dans le réseau de gaz, il est nécessaire d’obtenir des taux de conversion élevés. Néanmoins, au cours du temps, le catalyseur se désactive et il est alors possible que le gaz produit ne respecte plus les spécifications d’injection dans le réseau de gaz. Dans ces travaux, une méthodologie est mise en place pour comprendre les principaux mécanismes de désactivation d’un catalyseur commercial (Ni/Al2O3) intervenant au sein d’un réacteur-échangeur milli-structuré à lit fixe afin de les modéliser. Elle consiste à aborder la désactivation du catalyseur sous un angle expérimental à différentes échelles. Un modèle cinétique ainsi que des lois de désactivation sont identifiés et sont par la suite implémentés dans un modèle de représentation du réacteur déjà existant. Finalement, les résultats de simulation sont confrontés aux résultats de désactivation expérimentaux obtenus à l’échelle du réacteur milli-structuré
Power-to-SNG aims at storing the renewable electric surplus as SNG (Substitute Natural Gas) via the CO2 methanation reaction with a solid catalyst. For the purpose of the SNG direct injection into the gas network, high conversion rates are needed. Nevertheless, over time, the catalyst deactivates and the SNG may no longer meet the gas network injection specifications. In this work, a methodology is developed to understand the main deactivation mechanisms of a commercial catalyst (Ni/Al2O3) in a milli-structured fixed-bed reactor-heat exchanger in order to model them. Deactivation is dealt with at different experimental scales. A kinetic model and deactivation laws are identified and subsequently implemented in an already existing multi-scale reactor model. Finally, the simulation results are compared with experimental deactivation results obtained at the scale of the milli-structured reactor

Le succinate est classé parmi les 12 principaux précurseurs chimiques à fort potentiel industriel. Cet acide, classiquement produit par l’intermédiaire de procédés chimiques, peut être aussi obtenu par voie microbiologique. Corynebacterium glutamicum, utilisée pour la production industrielle d’acides aminés, est ainsi capable de produire des acides organiques, dont le succinate, en microaérobiose ou en anaérobiose. L’objectif de cette thèse a donc été la compréhension de la réponse physiologique de C. glutamicum vis-à-vis du changement des conditions d’oxygénation. Des outils expérimentaux et numériques ont été mis en œuvre. Une étude expérimentale a pu montrer que l’oxygénation et la disponibilité en glucose sont des paramètres clés pour la production de succinate. Le ratio OUR/GUR, représentatif de ces deux paramètres, a été choisi comme indicateur de l’état physiologique de cette bactérie en microaérobiose. Pour un OUR/GUR inférieur à 1, la production d’acides organiques est effective alors que pour une valeur supérieure, seule la croissance est observée. La production maximale de succinate a été mesurée dans les conditions d’oxygénation les plus faibles, correspondant au ratio le plus faible (0,17). De plus, une reconsommation du succinate produit a pu être mise en évidence lorsqu’une concentration résiduelle seuil en glucose était atteinte. En s’appuyant sur ces observations, un procédé semi-continu performant de production de succinate avec une souche non modifiée génétiquement de C. glutamicum a pu être mis en œuvre. Un modèle cinétique capable de prédire les cinétiques de croissance, de consommation du substrat et de production des acides organiques, dans différentes conditions d’oxygénation, a ensuite été établi. Ce modèle initial a pu être généralisé tout en conservant une très bonne concordance entre les résultats de simulation et les données expérimentales. Le modèle a également pu être transposé, avec succès, à une souche mutante de C. glutamicum 2262. Enfin, un modèle métabolique simplifié a été construit pour C. glutamicum 2262 afin de prédire les flux intracellulaires permettant de comprendre son adaptation métabolique dans des environnements déficients en oxygène et/ou en source de carbone. Ce modèle a permis de prédire, en conditions stationnaires, les flux de production de lactate dans des niveaux d’oxygénation faibles ainsi que la production de biomasse dans certaines conditions d’aérobiose. Il a également été capable de simuler, en conditions dynamiques, des concentrations en succinate dans des conditions d’oxygénation faibles et ce, chez les deux souches étudiées
Succinate is a diacid used nowadays as a building block in the synthesis of various molecules of interest. It is mostly produced by chemical synthesis. A part of succinate is industrially produced using a microbiological process. Corynebacterium glutamicum, a well-known industrial producer of amino acids, is able to produce organic acids, in particular succinate, under micro-aerobic and anaerobic conditions. The aim of this work was thus to understand the physiological response of C. glutamicum 2262 to change in oxygen supply conditions. Both experimental and numerical tools have been implemented. The first step was to identify, experimentally, the parameters influencing the physiological response of C. glutamicum 2262 during batch and continuous cultures. This approach allowed to identify oxygenation level and residual glucose concentration as key parameters for organic acids production. The ratio OUR/GUR was also defined as a relevant indicator of the physiological state of C. glutamicum 2262. It was observed that organic acids were simultaneously produced during micro-aerobic phase corresponding to ratio below 1, whereas, above this value, a maximal growth was obtained. The maximal succinate production was obtained at the lower oxygenation level. Moreover, a re-consumption of the produced succinate was also observed when a threshold residual concentration of glucose was reached. Considering the influence of these two key parameters, a highly performant fed-batch process for the succinate production using a wild-type strain of C. glutamicum was defined. Then, a kinetic model was developed. This primary model was then generalized by integrating a correlation between kinetic parameters of model and oxygenation level. The results of both primary and generalized model simulation, showed an excellent agreement with the experimental data. The generalized model was then successfully transposed to a C. glutamicum mutant strain. In addition, a simplified metabolic model for C. glutamicum 2262 was constructed to understand the metabolic response of this bacterium in micro-aerobiosis. Both predicted production fluxes of lactate in microaerobiosis and of biomass synthesis during aerobiosis phase, under stationary conditions, agreed with the experimental data. This metabolic model was also able to predict, under dynamic conditions, the concentration profiles of the succinate during highly limited oxygen supply conditions

Les progrès de la recherche sur le cancer du sein dépendent de la disponibilité d’outils appropriés, comme les lignées cellulaires qui peuvent être implantées chez des souris immunocompétentes. La souche de souris C57Bl/6 est la plus étudiée et c’est la seule pour laquelle certaines variantes génétiques sont disponibles. Étant donné qu'aucune lignée cellulaire de carcinome mammaire à récepteurs hormonaux positifs de souche C57Bl/6 n'est disponible, nous avons décidé d'établir des lignées cellulaires de ce type. Nous avons induit des cancers du sein chez des souris C57BL/6 femelles en utilisant un analogue synthétique de la progestérone combiné à un agent endommageant l'ADN. Des lignées cellulaires ont été établies à partir de ces tumeurs et sélectionnées pour leur positivité au niveau du double récepteur (estrogène + progestérone), ainsi que pour leur transplantabilité chez les femelles C57BL/6. Parmi plusieurs lignées, une lignée cellulaire, que nous avons appelée MD5, remplissait ces critères et a permis l'établissement de tumeurs mal différenciées et très prolifératives. Ces tumeurs ont réduit leur croissance (sans toutefois régresser) lors du traitement par des antagonistes des récepteurs d’œstrogènes, ainsi que par une chimiothérapie à base d'anthracylines. Cependant, ce dernier effet n'a pas été influencé par la déplétion des lymphocytes T et, en outre, ces tumeurs n'ont pas répondu au blocage de PD-1, ce qui suggère que les tumeurs MD5 sont immunologiquement froides. En conclusion, les cellules MD5, dérivées des animaux C57BL/6, constituent un modèle de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs de mauvais pronostic
Progress in breast cancer research relies on the availability of suitable cell lines that can be implanted in immunocompetent laboratory mice. The best explored mouse strain, C57Bl/6, is also the only one for which multiple genetic variants are available. Driven by the fact that no hormone receptor-positive C57Bl/6-derived mammary carcinoma cell lines are available, we decided to establish such cell lines. Breast cancers were induced in female C57BL/6 mice using a synthetic progesterone analogue combined with a DNA damaging agent. Cell lines were established from these tumors and selected for dual (estrogen + progesterone) receptor positivity, as well as transplantability into C57BL/6 females. One cell line, which we called MD5,fulfilled these criteria and allowed for the establishment of poorly differentiated, highly proliferative, immune cold tumors. Such tumors reduced their growth (though did not regress) upon treatment with estrogen receptor antagonists, as well as with anthracyline-based chemotherapy. However, the latter effect was not influenced by T cell depletion and MD tumors failed to respond to PD-1 blockade, suggesting that they are immunologically cold. In conclusion, C57BL/6-derived MD5 cells constitute a model of poor prognosis hormone receptor-positive breast cancer

Au cours des derniers 40 ka, le Groenland et l'Atlantique Nord ont enregistré des oscillations de température rapides et de grande amplitude (8 à 15°C en à peine 300 ans) associées à de profondes modifications de la circulation océanique et atmosphérique. Les mécanismes à l’origine de ces changements climatiques rapides ne sont encore que partiellement élucidés. L’objectif de cette thèse est de quantifier les changements de circulation océanique qui ont accompagné ces changements climatiques abrupts. La première partie de cette thèse a consisté à combiner les informations paleocéanographiques de trois traceurs géochimiques, de manière à s'affranchir des limitations de chaque traceur pris séparément. Les rapports isotopiques du carbone des foraminifères benthiques (δ13C et Δ14C) et le Pa/Th sédimentaire ont été mesurés sur la carotte sédimentaire de l'Atlantique Nord SU90-08 (43°N, 30°W, 3080m). Les proxies semblent dépeindre une situation contradictoire au cours du dernier maximum glaciaire: les isotopes du carbone indiquent une faible ventilation des masses d'eau profondes alors que le Pa/Th sédimentaire atteste d'une circulation active. Ce résultat interroge sur la nature exacte du signal enregistré par chaque proxy. Par ailleurs, le recours à la modélisation est nécessaire afin de quantifier les variations de la circulation océanique passée. La seconde partie de cette thèse a donc consisté à ajouter le calcul du Pa/Th sédimentaire dans le modèle de climat de complexité intermédiaire iLOVECLIM. Ce modèle, capable de simuler l'évolution simultanée des trois proxies, a été utilisé pour analyser la réponse de chaque proxy à des changements abrupts de circulation. Les résultats montrent que la réponse des proxies est différente dans les trois principales masses d'eau de l'Atlantique. Dans l'Atlantique Nord-Ouest profond (> 2000 m), la réponse du Pa/Th précède celle des isotopes du carbone de quelques centaines d'années, constituant un exemple de découplage entre les différents proxies
The last 40 ky, have been characterized by abrupt and high amplitude temperature changes (8 to 15 °C in less than 300 years) in Greenland and in the North Atlantic region, associated with drastic ocean and atmospheric circulation changes. The mechanisms behind these abrupt climate changes are still debated. The objective of this thesis is to quantify the ocean circulation changes associated with these abrupt climate changes. In the first part of this thesis, I combined the information of three geochemical proxies in order to overcome the limitations of each proxy taken separately. The carbon isotopic ratios of the benthic foraminifers (δ13C and Δ14C), as well as the sedimentary Pa/Th ratio, have been measured in the North Atlantic sediment core SU90-08 (43°N, 30°W, 3080m). The proxies depict an apparently inconsistent situation over the last glacial maximum: the carbon isotopes indicate that the deep water mass was poorly ventilated while the Pa/Th evidence an active overturning cell. These observations question the type of signal recorded by each proxy. Besides, in order to quantify the circulation changes, a modeling approach is required. In the second part of this thesis, I have implemented the calculation of the Pa/Th in the climate model of intermediate complexity iLOVECLIM. The model is able to simulate the simultaneous evolution of the three proxies and has been used to decipher the multi-proxy response to abrupt circulation changes. The results show that the proxy response varies in the three main Atlantic water masses. In the deep (>2000m) western North Atlantic, the carbon isotopes response lags the Pa/Th response by a few hundreds of years, exemplifying/illustrating a possible decoupling between the different proxies

Les tumeurs fibreuses solitaires (TFS) méningées, comme les TFS somatiques, sont caractérisées par la présence d’un gène de fusion NAB2-STAT6. Cette fusion induirait la relocalisation nucléaire du facteur de transcription STAT6 et l’activation de la transcription des EGR, augmentant la prolifération. Les cellules des TFS méningées sont, comme celles des méningiomes, positives pour la prostaglandine-D2-Synthase (PGDS), présentes dans les méninges, en particulier l’arachnoïde. Dans la 1ère partie, nous avons montré que les TFS bénignes peuvent se transformer en TFS malignes - anciennement hémangiopéricytomes - et nous avons rapporté l’efficacité thérapeutique du pazopanib, inhibiteur de facteur de croissance de l’endothélium vasculaire. La 2ème partie est consacrée à l’étude moléculaire des TFS : la comparaison de l’exome de paires de TFS, avec un primitif de grade I et la récidive de grade III, a permis d’identifier le variant pathogène de TP53 c.743G>T. L’étude du transcriptome des TFS méningées a mis en évidence l’agrégation des TFS de toutes localisations entre elles, bien distinctes des méningiomes. La 3ème partie présente la modélisation des TFS méningées chez des souris génétiquement modifiées par introduction de deux gènes de fusion NAB2-STAT6 (exons 2-16 et 6-17). Les rétrovirus RCAS-NAB2-STAT6, injectés à la naissance dans l’espace sous-dural de souriceaux PGDS-tva infectent spécifiquement les cellules arachnoïdiennes. Après plus d’un an de suivi, les animaux n’ont développé aucune TFS. Il est probable que, comme dans plusieurs autres modèles tumoraux, la fusion ne suffise pas à induire le développement des tumeurs. Dans la 4ème partie nous avons adapté la méthode iDisco, qui permet l’immunomarquage et la visualisation en trois dimensions d’échantillons cérébraux, aux embryons de souris et aux crânes entiers, et décrit in situ l’expression de PGDS chez la souris, entre le 11ème jour post-conception et le 7ème jour post-natal. Elle concerne la méninge de la base du crâne aux stades précoces et la convexité en post-natal, mais également des cellules de la glie radiaire
Meningeal solitary fibrous tumors (SFT), like somatic SFT, are characterized by the NAB2-STAT6 fusion gene. This fusion induces the nuclear relocation of the STAT6 transcription factor and the activation of EGR transcription, increasing proliferation. Meningeal SFT cells, like meningioma cells, are positive for prostaglandin-D2-Synthase (PGDS), a specific marker of meningeal, especially arachnoid, cells. In Part 1, we showed that benign SFT can transform into malignant TFS - formerly hemangiopericytomas - and we reported the therapeutic efficacy of pazopanib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor. Part 2 is devoted to the molecular study of SFT: the comparison of the exome of pairs of SFT, a grade I primary and grade III recurrence, brought out the pathogenic variant of TP53 c.743G> T. The transcriptome of meningeal SFT showed the aggregation of SFT from all localizations, distinct from meningiomas. Part 3 presents the modeling of meningeal SFT in genetically modified mice by the introduction of two NAB2-STAT6 fusion genes (exons 2-16 and 6-17). The RCAS-NAB2-STAT6 retroviruses, injected at birth into the subdural space of PGDS-tva mice, specifically infect arachnoid cells. After more than a year of follow-up, the animals did not develop any SFT. It is likely that, as in many other tumor models, fusion is not sufficient to induce tumor development. In Part 4, we adapted the iDisco method, which usually allows three-dimensional visualization of brain samples, for mouse embryos and whole skulls, and described the expression of PGDS in mice in situ, between the 11th post-conception day and the 7th post-natal day. It is located in the meninges at the skull base in the early stages and at the convexity after birth, and also in the radial glia

Le seul facteur étiologique démontré pour le cancer de la thyroïde est une exposition aux radiations ionisantes (RI) durant l’enfance. Les études épidémiologiques mesurent un risque significatif de développer un cancer suite à l’exposition pour une dose reçue à la thyroïde d’au minimum 50 mGy, le risque étant proportionnel à la dose. Ce risque est observé après une exposition externe à fortes doses/débits de dose (radiothérapie) et après une contamination à de plus faibles doses de radioisotopes de l’iode. Si des cancers radio-induits (R) se développent à des doses <50mGy, l’excès de cancers ne peut pas être mesuré par l’épidémiologie conventionnelle, d’autant plus que l’incidence des cancers spontanés de la thyroïde (S) augmente. En conséquence, il n’est pas possible de répondre aux interrogations sociétales sur les risques pour la santé d’exposition aux faibles doses délivrées lors d’examens d’imagerie médicale dans la région « tête et cou » chez l’enfant, ou reçues suite aux retombées des accidents de Tchernobyl et Fukushima, et aux essais nucléaires atmosphériques en Polynésie française.Pour répondre à ces interrogations, une meilleure connaissance de l’effet des RI en fonction de la dose et du débit de dose sur la thyroïde humaine est nécessaire. La carcinogenèse thyroïdienne présente des spécificités d’espèces : chez la souris, l’incidence de cancers de la thyroïde S et R est faible, et les quelques tumeurs R qui se développent sont principalement des cancers folliculaires alors qu’ils sont majoritairement papillaires chez l’Homme (S et R).Pour analyser la réponse aux RI du tissu thyroïdien humain normal, nous avons développé plusieurs approches à partir de biopsies de tissu normal provenant de patients ayant subi une thyroïdectomie : des cultures primaires de thyrocytes, des modèles 3D in vitro (thyrosphères, cultures organotypiques) et des xénogreffes chez la souris.Pour les modèles 3D, le maintien de la polarité, de la différenciation cellulaire, de la complexité tissulaire et de l’activité physiologique des cultures ont été contrôlés. Nous avons obtenu des thyrosphères (6 donneurs) organisées en follicules délimitant un lumen composé de thyroglobuline. Nous avons développé des cultures organotypiques en matrigel selon le protocole publié par Toda et al. (thyroïde de porc, 2002) (7 donneurs), et montré un choc hypoxique dans les tissus. Une oxygénation optimale du tissu a été obtenue par une culture en interface air-liquide (ALI) (3 donneurs). En culture ALI, les biopsies sécrétent l’hormone thyroïdienne T4 en réponse à la TSH (1 donneur, 1 semaine). Ce protocole a permis un maintien du tissu sur 4 semaines. Les xénogreffes devraient permettre une analyse à des temps plus tardifs, et ont déjà permis le maintien du tissu sur 5 semaines sur des souris SCID/beige (3 donneurs).En parallèle, nous avons comparé la prolifération, la survie et la cinétique d’induction/réparation des cassures après exposition aux RI de cultures primaires de thyrocytes de patients exposés (radiothérapie) pendant l’enfance (2 donneurs) ou non exposés (3 donneurs). Nous observons de façon reproductible que les thyrocytes exposés sont plus radiorésistants que les thyrocytes non exposés. Ces résultats suggèrent fortement l’existence d’une empreinte à long terme d’exposition aux RI dans le tissu normal, en accord avec l’identification de signatures moléculaires discriminant le tissu normal exposé et non exposé par C Ory et N Ugolin au LCE. Comme suggéré par l’équipe de C Dupuy, cette empreinte pourrait être due à la mise en place d’un stress oxydatif chronique dans la thyroïde suite à l’exposition aux RI.Les modèles développés pendant cette thèse seront essentiels pour comprendre les effets et les risques des RI à faibles et fortes doses, associées ou non aux perturbateurs endocriniens, sur la thyroïde humaine, ainsi que les premières étapes de la carcinogenèse et l’origine de cette empreinte d’exposition persistante sur le long terme
The only demonstrated etiologic factor for thyroid cancer is an exposure to ionizing radiation (IR) during childhood. Epidemiological studies can measure a significant risk to develop a cancer following thyroid doses above 50 mGy. This risk is observed after external exposure to high doses/dose rates (radiotherapy) and after contamination of iodine radioisotopes at lower doses.As the risk decreases with the dose, if radiation-induced cancers (R) develop after thyroid doses <50mGy, an excess of cancers cannot be measured by conventional epidemiology, especially because the incidence of sporadic cancers (S) increases. Consequently, it is not possible to answer the societal debates concerning the risk associated to low doses exposure, such as the risk for patients during medical diagnosis by imagery technics in the "head and neck" area especially for children, following Chernobyl and Fukushima accidents fallout, and following contamination after the atmospheric nuclear tests in French Polynesia.To answer the questionnning about the risk of low doses IR on human thyroid, a better knowledge of the exposure according to doses and dose rates is necessary,. Thyroid carcinogenesis presents specificities among species. Indeed, in mice, S or R thyroid cancers incidence is low, and the few R tumors developping are mainly follicular cancers whereas there are mainly papillary cancers in humans (S and R).In order to analyze the normal human thyroid tissue response to IR, we have developed several approaches using biopsies of non-pathological tissues from patients who have undergone thyroidectomy: primary thyrocyte cultures, in vitro 3D models (thyrospheres and organotypic cultures) and xenografts in mice.For 3D models, maintenance of polarity, cell differentiation, tissue complexity and physiological activity of the cultures were controlled. We obtained thyrospheres (6 donors) organized in follicles delimiting a lumen composed of thyroglobulin. We used the matrigel-based protocol described by Toda et al. (2002) for organotypic cultures of porcin tissue, and showed an hypoxic stress in the human tissue (7 donors). An optimal oxygenation of the tissue was obtained by air-liquid interface culture (3 donors). In ALI organotypic cultures, a secretion of free thyoid hormone T4 was observed (1 donor, at 1 week), and this protocol allowed the tissue maintenance over 4 weeks. Mouse xenografts permitted human tissue maintenance over a period of at least one year, we already succeed in maintaining the thyroid tissue over 5 weeks in SCID/beige mice (3 donors).In parallel, we compared the proliferation, the survival and the kinetics of DNA strand breaks induction/repair after exposure of thyrocytes from patients exposed (radiotherapy) during childhood (2 donors) or unexposed (3 donors), in primary cultures. We reproducibly observed that exposed thyrocytes are more radioresistant than unexposed thyrocytes. These results strongly suggest the existence of a long-term phenotypic signature of exposure to IR in normal thyroid tissue, consistent with the identification of molecular signatures discriminating exposed and unexposed normal thyroid tissue by C Ory and N Ugolin in the laboratory. As suggested by C Dupuy's team, this imprinting could be due to the development of a chronic oxidative stress following IR exposure in the thyroid.The models developed during this thesis will be essential to understand low and high doses IR effects and risks on the human thyroid. They will also be usefull to asses the effects of endocrine disruptors (ED) on human thyroid, alone or in cocktail and estimate if this ED exposure may modify the radiosensitivity of the thyroid. These models will be used to analyse the first steps on radiation-induced thyroid carcinogenesis as well as the origin of this persistent long-term exposure imprinting

Au cours des derniers 40 ka, le Groenland et l'Atlantique Nord ont enregistré des oscillations de température rapides et de grande amplitude (8 à 15°C en à peine 300 ans) associées à de profondes modifications de la circulation océanique et atmosphérique. Les mécanismes à l’origine de ces changements climatiques rapides ne sont encore que partiellement élucidés. L’objectif de cette thèse est de quantifier les changements de circulation océanique qui ont accompagné ces changements climatiques abrupts. La première partie de cette thèse a consisté à combiner les informations paleocéanographiques de trois traceurs géochimiques, de manière à s'affranchir des limitations de chaque traceur pris séparément. Les rapports isotopiques du carbone des foraminifères benthiques (δ13C et Δ14C) et le Pa/Th sédimentaire ont été mesurés sur la carotte sédimentaire de l'Atlantique Nord SU90-08 (43°N, 30°W, 3080m). Les proxies semblent dépeindre une situation contradictoire au cours du dernier maximum glaciaire: les isotopes du carbone indiquent une faible ventilation des masses d'eau profondes alors que le Pa/Th sédimentaire atteste d'une circulation active. Ce résultat interroge sur la nature exacte du signal enregistré par chaque proxy. Par ailleurs, le recours à la modélisation est nécessaire afin de quantifier les variations de la circulation océanique passée. La seconde partie de cette thèse a donc consisté à ajouter le calcul du Pa/Th sédimentaire dans le modèle de climat de complexité intermédiaire iLOVECLIM. Ce modèle, capable de simuler l'évolution simultanée des trois proxies, a été utilisé pour analyser la réponse de chaque proxy à des changements abrupts de circulation. Les résultats montrent que la réponse des proxies est différente dans les trois principales masses d'eau de l'Atlantique. Dans l'Atlantique Nord-Ouest profond (> 2000 m), la réponse du Pa/Th précède celle des isotopes du carbone de quelques centaines d'années, constituant un exemple de découplage entre les différents proxies
The last 40 ky, have been characterized by abrupt and high amplitude temperature changes (8 to 15 °C in less than 300 years) in Greenland and in the North Atlantic region, associated with drastic ocean and atmospheric circulation changes. The mechanisms behind these abrupt climate changes are still debated. The objective of this thesis is to quantify the ocean circulation changes associated with these abrupt climate changes. In the first part of this thesis, I combined the information of three geochemical proxies in order to overcome the limitations of each proxy taken separately. The carbon isotopic ratios of the benthic foraminifers (δ13C and Δ14C), as well as the sedimentary Pa/Th ratio, have been measured in the North Atlantic sediment core SU90-08 (43°N, 30°W, 3080m). The proxies depict an apparently inconsistent situation over the last glacial maximum: the carbon isotopes indicate that the deep water mass was poorly ventilated while the Pa/Th evidence an active overturning cell. These observations question the type of signal recorded by each proxy. Besides, in order to quantify the circulation changes, a modeling approach is required. In the second part of this thesis, I have implemented the calculation of the Pa/Th in the climate model of intermediate complexity iLOVECLIM. The model is able to simulate the simultaneous evolution of the three proxies and has been used to decipher the multi-proxy response to abrupt circulation changes. The results show that the proxy response varies in the three main Atlantic water masses. In the deep (>2000m) western North Atlantic, the carbon isotopes response lags the Pa/Th response by a few hundreds of years, exemplifying/illustrating a possible decoupling between the different proxies

KV7.1 est un canal ionique voltage-dépendant qui diffuse des ions K+ à travers la membrane plasmique lorsque cette dernière se dépolarise. Au sein du myocarde, KV7.1 est co-exprimé avec la sous-unité auxiliaire KCNE1 pour générer le courant IKS lors du potentiel d’action cardiaque. Les mutations de KV7.1 et de KCNE1 associées à des arythmies cardiaques sévères font du canal KV7.1 une cible thérapeutique majeure. KV7.1 est un tétramère dont chaque sous-unité α compte six hélices transmembranaires (S1 à S6). Les quatre premières hélices forment le domaine sensible au voltage (VSD), tandis que les deux dernières forment celui du pore (PD). Le mécanisme d’activation de KV7.1 s’effectue en deux étapes, stabilisant le VSD en trois états stables : repos, intermédiaire, et activé. Ces conformations peuvent induire l’ouverture ou la fermeture du pore via un processus appelé couplage VSD-PD. Ainsi, les états de KV7.1 sont Repos/Fermé (RC), Intermédiaire/Ouvert (IO) et Activé/Ouvert. En présence de KCNE1, le couplage n’a pas lieu à l’état intermédiaire, donc les états du complexe IKS sont RC, Intermédiaire/Fermé (IC) et AO. En outre, le lipide PIP2 (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate) est indispensable au couplage VSD-PD des canaux KV7. Malgré ces informations apportées par les études expérimentales du canal KV7.1, le mécanisme de modulation de son couplage par ses modulateurs KCNE1 et PIP2 à l’échelle atomistique reste à découvrir. A l’aide de puissants outils informatiques, nous avons conçu des modèles moléculaires de KV7.1 afin de mieux comprendre sa fonction. L’étude de ces modèles, menées en collaboration avec l’équipe de recherche du Pr. Jianmin Cui (Université Washington de Saint-Louis, Etats-Unis) nous a permis d’obtenir quatre résultats innovants sur la manière dont KV7.1 s’ouvre. En effet, cette étude intégrative a permis de conceptualiser un modèle de couplage inédit pour KV7.1, appelé « main- et-coude » et ayant lieu dans l’ensemble des familles de canaux KV1 à KV9. Les analyses des trajectoires DM de IKS indiquent que KCNE1 perturbe le modèle « main-et-coude ». De plus, es interactions entre KCNE1 et PIP2 autour des hélices S6 forment un garrot induisant la fermeture du pore dans les états RC et IC. Enfin, l’hélice S6 de KV7.1 contient un motif SFF (338-340), conservé au sein de la famille KV7, qui forme une porte hydrophobe inédite. Deux de ces résultats ont été confirmés par les résultats expérimentaux obtenus par nos collaborateurs, validant la qualité de nos modèles pour de futures recherches thérapeutiques
KV7.1 is a voltage-gated ion channel that open to selectively diffuse K+ ions across the plasma membrane upon membrane depolarization. In the myocardium tissue, KV7.1 channel is co-expressed with the ancillary subunit KCNE1 to generate the IKS current during cardiac action potential. The mutations of KV7.1 and KCNE1that are linked to severe cardiac arrhythmias make KV7.1 channel a major therapeutic target. Each α-subunit of KV7.1 tetramer counts six transmembrane helices (S1 to S6), the first four ones forming the voltage-sensor domain (VSD), and the last two ones forming the pore domain (PD). This channel has a 2-step activation mechanism involving three stable states: resting, intermediate and activated. These conformations can induce pore opening or closure by a process called VSD-PD coupling. Accordingly, the states for KV7.1 channel are Resting/Closed (RC), Intermediate/Open (IO) and Activated/Open (AO). In the presence of KCNE1, the coupling is inhibited in the intermediate state, thus the states for IKS channel are RC, Intermediate/Closed (IC) and AO. Furthermore, the lipid PIP2 (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate) plays a crucial role in the VSD-PD coupling of KV7 channels. Despite the information drawn from both functional and structural studies of KV7.1, the modulation mechanisms of its VSD-PD coupling by KCNE1 and PIP2 remain unclear at an atomistic level. With the help of powerful computational tools, we designed molecular models of Kv7.1 in order to have a better understanding of its function. The study of these models, conducted in collaboration with Pr. Jianmin Cui’s research team (Washington University of Saint-Louis, USA) allowed us to obtain four novel results about the way Kv7.1 opens. Indeed, this joint study revealed a novel VSD-PD coupling mechanism that we conceptualized by a “hand-and-elbow” model likely to occur in all domain swapped (KV1- KV7) channels. The analyses of IKS MD trajectories suggest that KCNE1 disrupts the “hand-and-elbow” model. In addition, the interactions between KCNE1 and PIP2 form a tourniquet around the cytoplasmic region of S6, leading to pore closure in both RC and IC models. Finally, the S6 helix of KV7.1 has a motif SFF (338-340), highly conserved in KV7 family, which forms an unidentified hydrophobic gate in KV7.1 pore. Two of these results were confirmed by in vitro experiments conducted by our collaborators on this channel, which validates the quality of our models for innovative therapeutic research