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Dissertations / Theses on the topic 'Modélisation des maladies neurodégénératives'

Author: Grafiati
Published: 25 May 2024

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Lemonnier, Thomas. "Modélisation de maladies neurodégénératives à l’aide de cellules souches pluripotentes induites humaines." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T074/document.

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Abstract:
La technologie de reprogrammation de cellules somatiques en cellules souches pluripotentes induites (iPS) offre aujourd’hui l’opportunité de modéliser des maladies neurodégénératives et d’étudier des neurones de patients. Nous avons utilisé cette technologie pour générer deux modèles de maladies neurodégénératives : la mucopolysaccharidose de type IIIB (MPSIIIB) et la forme ALS2 de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans le modèle MPSIIIB, nous avons montré que les iPS et les neurones de patients présentaient des défauts caractéristiques de la pathologie telle que l’accumulation de vésicules de surcharge. Des altérations de l’appareil de Golgi dans ces cellules ont également été mises en évidence. Une analyse du transcriptome de précurseurs neuraux MPSIIIB a montré des modifications transcriptionnelles touchant notamment des gènes impliqués dans les interactions de la cellule avec la matrice extracellulaire. Ainsi, dans une seconde étude, des altérations de la migration et de l’orientation de cellules de souris mutantes MPSIIIB ou de patients ont été démontrées. Ces altérations pourraient être responsables des perturbations de la neurogénèse et de la neuritogénèse chez les enfants malades. Dans le modèle SLA/ALS2, nous avons montré que les neurones de patients présentaient des défauts incluant une diminution de la surface des endosomes et des anomalies de la croissance neuritique. Alors qu’il n’existait jusqu’alors aucun modèle cellulaire pertinent reproduisant cette maladie, ce modèle permettra à présent d’étudier les processus physiopathologiques impliqués dans la maladie. En conclusion, la génération de cellules iPS permet de modéliser des maladies neurodégénératives et d’étudier les processus physiopathologiques qui sont associés sur des neurones humains en culture. Ces modèles cellulaires pourraient permettre dans un avenir proche de réaliser des criblages de molécules à visée thérapeutique
Reprogramming technology of somatic cells in induced pluripotent stem cells (iPS) now offers the opportunity to model neurodegenerative diseases and to study patient’s neurons. We used this technology for generating two models of neurodegenerative diseases: the muccopolysaccharidosis type IIIB (MPSIIIB) and the ALS2 form of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). In the MPSIIIB model, we have shown that iPS and neurons of patients had characteristic defects of the disease such as the accumulation of storage vesicles. Alterations of the Golgi apparatus in these cells were also highlighted. Transcriptome analysis of MPSIIIB neural precursors showed transcriptional changes involving particularly genes implicated in cell-extracellular matrix interactions. Thus, in a subsequent study, alterations of migration and orientation of MPSIIIB mutant mouse cells and MPSIIIB patients’ cells have been demonstrated. These alterations may be responsible for the disruption of neurogenesis and neuritogenesis in sick children. In the ALS2 model, we have shown that patients’ neurons had defects including decreased endosomes’ surface and abnormal neurite outgrowth. As there was previously no relevant cellular model reproducing the disease, this model will now allow the study of physiopathological processes involved in the disease. In conclusion, the generation of iPS cells allows to model neurodegenerative diseases and to study associated physiopathological processes on cultured human neurons. These cell models could allow in the near future the screening of molecules of potential therapeutical interest
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Lemonnier, Thomas. "Modélisation de maladies neurodégénératives à l'aide de cellules souches pluripotentes induites humaines." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00806699.

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Abstract:
La technologie de reprogrammation de cellules somatiques en cellules souches pluripotentes induites (iPS) offre aujourd'hui l'opportunité de modéliser des maladies neurodégénératives et d'étudier des neurones de patients. Nous avons utilisé cette technologie pour générer deux modèles de maladies neurodégénératives : la mucopolysaccharidose de type IIIB (MPSIIIB) et la forme ALS2 de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans le modèle MPSIIIB, nous avons montré que les iPS et les neurones de patients présentaient des défauts caractéristiques de la pathologie telle que l'accumulation de vésicules de surcharge. Des altérations de l'appareil de Golgi dans ces cellules ont également été mises en évidence. Une analyse du transcriptome de précurseurs neuraux MPSIIIB a montré des modifications transcriptionnelles touchant notamment des gènes impliqués dans les interactions de la cellule avec la matrice extracellulaire. Ainsi, dans une seconde étude, des altérations de la migration et de l'orientation de cellules de souris mutantes MPSIIIB ou de patients ont été démontrées. Ces altérations pourraient être responsables des perturbations de la neurogénèse et de la neuritogénèse chez les enfants malades. Dans le modèle SLA/ALS2, nous avons montré que les neurones de patients présentaient des défauts incluant une diminution de la surface des endosomes et des anomalies de la croissance neuritique. Alors qu'il n'existait jusqu'alors aucun modèle cellulaire pertinent reproduisant cette maladie, ce modèle permettra à présent d'étudier les processus physiopathologiques impliqués dans la maladie. En conclusion, la génération de cellules iPS permet de modéliser des maladies neurodégénératives et d'étudier les processus physiopathologiques qui sont associés sur des neurones humains en culture. Ces modèles cellulaires pourraient permettre dans un avenir proche de réaliser des criblages de molécules à visée thérapeutique
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Haffaf, Hadjer Wafaa. "Analyse de l'agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives amyloïdes : application aux maladies à prion." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066263/document.

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Abstract:
Les maladies neurodégénératives amyloïdes sont caractérisées par la dégénération et l'agrégation de protéines spécifiques. Ces processus d'agrégations restent mal compris par les spécialistes, et pour la plupart, hypothétiques seulement. Dans cette thèse, faîte en collaboration avec des biophysiciens, nous analysons ces méchanismes d'agrégations en nous basant sur des données expérimentales. Pour cela, la modélisation est une étape incontournable. Nous présentons deux modèles que nous confrontons aux expériences. Le premier modèle, connu de la littérature, est celui de Becker-Döring. Un système infini d'équations différentielles ordinaires. Ce premier modèle nous permet de reproduire se manière satisfaisante les premières étapes des expériences. Le second modèle que nous introduisons, se base sur une hypothèse réactionnelle additionnelle, formulée à partir des simulations du premier modèle, et qui consiste en la formation de fibres différentes. Ce deuxième modèle nous permet de mieux reproduire les expériences
The amyloid neurodegenerative diseases are characterized by the degeneration and the aggregation of specific proteins. These aggregation processes remain misunderstood by specialists and, mostly, only hypothetical. In this thesis, and in collaboration with biophysicists, we analyze the mechanisms of aggregation, relying on experimental data. Modeling is then a must. We present two models which we compare with the experiments. The first model, well-known from the literature is the Becker-Döring system. An infinite system of ordinary differential equations. This first model allows us to reproduce satisfactorily the early stages of the experiments. The second model we introduce is based on an additional hypothesis which is about the formation of different fibers. This second model allows us to reproduce the experiments
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Sivera, Raphaël. "Modélisation et mesure de l'évolution morphologique du cerveau à partir d'IRM structurelles pour l'étude des maladies neurodégénératives." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR4082.

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Abstract:
En imagerie médicale computationnelle, l'analyse statistique des déformations permet de caractériser les effets des maladies neurodégénératives sur la morphologie cérébrale. Elle soulève cependant des problèmes méthodologiques spécifiques et l'interprétation des résultats reste complexe. L'objectif de cette thèse est de mettre en place un cadre méthodologique et applicatif permettant une meilleure interprétation clinique des résultats. Dans la première partie, nous proposons un modèle joint des effets du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau. Le modèle propose une description simple des deux processus et peut être utilisé pour générer des évolutions réalistes et personnalisées pour divers diagnostics. Dans la seconde partie, une analyse statistique morphométrique est réalisée dans le cadre de l'essai clinique MAPT. Un effet de l’intervention multidomaine sur la morphologie cérébrale est mis en évidence en multivariée alors qu’il n'est pas directement observable sur les variables cliniques ou les mesures volumétriques. Nous montrons que ces différences associées au traitement sont corrélées à de meilleures performances cognitives. La troisième partie détaille plus en profondeur la méthodologie statistique utilisée. Il s’agit d’un cadre général de test d'hypothèse à partir d'images multivariées qui généralise les outils non paramétriques existants et requiert peu d'hypothèses pour être appliqué. Enfin, la dernière partie explore les relations existantes entre la morphologie cérébrale et la cognition chez les personnes âgées. Les corrélations spatiales et les schémas d'évolution observés suggèrent l'existence de plusieurs dynamiques d'évolutions
In medical imaging, the statistical analysis of deformations enables the characterization of the effects of neurodegenerative diseases on the brain morphology. Deformations are able to capture precise changes but their analysis raises specific methodological challenges and the results may be difficult to interpret. The objective of this thesis is to present deformation-based methods and to show applications that contribute towards a better clinical interpretation of morphological changes. In the first part, we introduce a joint model of the effects of normal aging and Alzheimer’s disease on the brain morphology. The model proposes a simple description of both processes and is used to generate realistic and personalized evolutions under several diagnosis conditions. In the second part, a morphometric study is conducted on the MAPT cohort. We bring out an effect of the multidomain intervention on the longitudinal deformation of the brain using multivariate statistics. This effect is not observable using clinical assessments or volumetric measures, but we show that the differences associated with the treatment are correlated with better cognitive performance. The third part extends the statistical methodology used in the second part. A complete hypothesis testing framework for multivariate images is presented. It generalizes existing non-parametric frameworks and requires few hypothesis on the data to be applied. Finally the last part builds on the methodology of the previous sections to explore the relation between morphology and cognition in elderly subjects. The spatial correlations and the patterns of evolution described in this section suggest the existence of several dynamics of evolutions that are associated with specific cognitive changes
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Sauty, Benoît. "Multimodal modelling of Alzheimer's Disease progression." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS348.

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Abstract:
La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie multi-facette qui peut être surveillée grâce à une grande variété de modalités de données. Cette thèse vise à exploiter des données longitudinales multimodales, principalement des données d'imagerie et des tests cognitifs, pour fournir une description statistique de la progression de la MA et permettre une prévision individuelle de la dégradation future. Les modèles de progression à effet-mixtes de la maladie (DPMs) sont couramment utilisés pour ces tâches. Dans ce contexte, notre première contribution remet en question l'hypothèse fréquente selon laquelle les biomarqueurs suivent des fonctions linéaires ou logistiques au fil du temps, et nous proposons un cadre géométrique qui suppose que les données se trouvent sur une variété et suivent des géodésiques au fil du temps. Nous apprenons la métrique riemannienne de l'espace d'observation et sommes capables de modéliser une plus grande variété de biomarqueurs, sans hypothèses préalables sur la forme de la trajectoire au fil du temps. En utilisant des auto-encodeurs variationnels, nous étendons ensuite ce cadre aux données de neuroimagerie (IRM ou TEP), afin de fournir des modèles de progression en grande dimension qui décrivent les motifs d'altérations structurelles et fonctionnelles du cerveau au cours de la MA. Nous appliquons ensuite cette famille de DPMs à des données réelles afin d'étudier l'hétérogénéité de la progression de la MA, en décrivant l'influence du génotype APOE-e4 et du sexe sur les motifs d'altérations cérébrales. Enfin, nous utilisons ces DPMs avec un ensemble de biomarqueurs d'imagerie et extrait du fluide cérébrospinal pour identifier les combinaisons spécifiques de paramètres qui permettent de prévoir les déclins cognitifs chez les patients à différents stades de la maladie. La thèse démontre que les DPMs peuvent modéliser efficacement la progression de la MA en utilisant une grande variété de données longitudinales multimodales et fournir des informations précieuses sur les manifestations cliniques et la progression de la maladie. Ces résultats peuvent informer la conception d'essais cliniques et faciliter des stratégies de traitement individualisées et plus précises pour les patients atteints de la MA
Alzheimer's disease (AD) is a multi-facet pathology, that can be monitored through a variety of data types. This thesis aims to leverage multimodal longitudinal data, especially imaging scans and cognitive tests, to provide a statistical description of the progression of AD and to enable individual forecasting of future decline. Mixed-effect disease progression models (DPMs) are commonly used for these tasks. In this context, our first contribution questions the frequent assumption that biomarkers follow linear or logistic functions over time, and we propose a geometric framework that assumes the data lie on a manifold and follow geodesics over time. We learn the Riemannian metric of the observation space and are able to model a wider variety of biomarkers, without priors on the shape of the trajectory over time. Using variational auto-encoders, we then extend this framework to neuroimaging data (MRI or PET scans), in order to provide high-dimensional progression models that describe the patterns of structural and functional alterations of the brain over the course of AD. We then apply this family of DPMs to clinical studies data in order to investigate the heterogeneity of AD progression, due to APOE-e4 genotype and sex on patterns of brain alterations. Lastly, we use said DPMs with a set of imaging and fluid biomarkers to identify the specific combinations of input features that best forecast cognitive declines in patients at different stages of the disease. The thesis demonstrates that DPMs can effectively model the progression of AD using a great variety of multimodal longitudinal data and provide valuable insights into the disease's clinical manifestations and progression. These findings can inform clinical trial design and facilitate more accurate prognosis and individualized treatment strategies for patients with AD
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Gay, Marion. "Conception, synthèse et évaluation de composes interagissant avec la dégradation des protéines pour le traitement de maladies neurodégénératives." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S056.

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Abstract:
La maladie d’Alzheimer est liée à deux processus physiopathologiques : les plaques amyloïdes (pathologie amyloïde) constituées d’agrégats de peptides Aβ et la dégénérescence neurofibrillaire (pathologie Tau) dû à l’accumulation de protéine Tau hyper- et anormalement phosphorylée. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques sont proposés aux patients. Le développement d’un traitement curatif est donc un domaine de recherche très actif. Des travaux antérieurs du laboratoire ont permis de développer une famille de composés (MSBD) dont les chefs de file ont montré une action sur les deux pathologies de la maladie d’Alzheimer. Le meilleur représentant de cette famille, l’AZP2006, est actuellement en phase de développement clinique I. Les recherches sur l’identification de la cible de l’AZP2006 ont mené à la protéine p97/VCP, une cible qui suscite un intérêt grandissant dans le traitement de maladies neurodégénératives (MND).Les travaux de cette thèse ont porté sur plusieurs axes :1) Etude des interactions entre p97/VCP et les molécules développées. Des études exploitant la RMN-STD ont confirmé l’interaction entre l’AZP2006 et p97/VCP. Ces résultats préliminaires doivent cependant être confirmés par l’utilisation de techniques complémentaires. Des sondes chimiques basées sur la structure de l’AZP2006 ont été conçues et synthétisées dans le but de développer un test FRET permettant de quantifier l’affinité des ligands.2) Développement de ligands originaux de la protéine p97/VCP. A partir des ligands précédemment obtenus au laboratoire, un modèle pharmacophorique a été proposé. Des approches de screening virtuel et de conception de novo ont été menées, permettant l’identification de plusieurs structures chimiques. Quatre familles ont été développées au cours de ce travail. Les tests cellulaires ont montré un effet sur la sécrétion des peptides Aβ et le métabolisme de l’APP. Les composés sont actuellement testés pour leur action sur l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Un test en RMN-STD du meilleur ligand a montré une interaction avec la protéine p97/VCP.3) Développement de composés multi-action ciblant à la fois les deux pathologies de la maladie et l’inhibition de l’acétylcholineestérase (AChE). L’activité de ces composés a été validé in vitro (inhibition de l’AChE, sécrétion des peptides Aβ et métabolisme de l’APP et Tau). In vivo, l’un d’entre eux améliore les performances cognitives sur deux modèles transgéniques murins.Les résultats obtenus lors de cette thèse confirment le potentiel thérapeutique de p97/VCP dans les MND et proposent de nouvelles structures pour leur traitement
Two physiopathological processes are involved in Alzheimer’s disease: the senile plaques (amyloid pathology) consisting of Aβ peptide aggregates and neurofibrillary tangles (Tau pathology) caused by the accumulation of hyper and abnormal phosphorylated Tau protein. Currently, only symptomatic treatments are available. Therefore, the development of curative drugs is a very active research field. Previous work in the laboratory led to the discovery of a family of compounds (MSBD) which lead-compounds are active on both pathologies of the Alzheimer’s disease. A drug candidate, AZP2006, emerged from that research and is currently in phase 1 clinical trials. Investigations on the identification of the biological target of AZP2006 led to p97/VCP protein, a target that has attracted considerable attention over the last few years for the treatment of neurodegenerative diseases (NDD).This PhD thesis deals with three main aspects:1) Study of the interactions between p97/VCP and developed compounds. STD-NMR studies have confirmed the interaction between AZP2006 and p97/VCP, though these preliminary results have to be confirmed by complementary techniques. AZP2006-based chemical probes were designed and synthesized to develop a FRET-based binding assay in order to get a more quantitative characterization of the binding.2) Development of new p97/VCP ligands. Based on previous ligands developed in the laboratory, a pharmacophore model was built. Subsequent, virtual screening and de novo design led to the identification of several chemical structures. Four families were synthesized and tested in vitro showing a good effect on Aβ peptides secretion and APP metabolism. These compounds are being tested on Tau hyperphosphorylation. The binding to p97/VCP was confirmed by STD-NMR.3) Development of multi target compounds acting on both the two pathology of Alzheimer disease and acetylcholinesterase (AChE). Activities of these compounds were validated in vitro (inhibition of AChE, Aβ peptides secretion, APP metabolism and Tau). In vivo, one of the compounds increased cognitive performance in two mice transgenic models.The results obtained during this PhD confirmed the therapeutic potential of p97/VCP in NDD and proposed new structures for their treatment
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Berthommier, Frédéric. "Intégration neuronale dans le système auditif : modélisation de réseaux neuronaux temporo-dépendants." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 1992. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00342101.

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Berthommier, Frédéric. "Intégration neuronale dans le système auditif : modélisation de réseaux neuronaux temporo-dépendants." Phd thesis, Grenoble 1, 1992. https://theses.hal.science/tel-00342101.

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Lenuzza, Natacha. "Modélisation de la réplications des Prions : Implication de la dépendance en taille des agrégats de PrP et de l'hétérogénéité des populations cellulaires." Phd thesis, Ecole Centrale Paris, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00453321.

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Abstract:
Les maladies à Prions sont des maladies neurodégénératives fatales, touchant l'homme et l'animal. Même si le risque de transmission de la maladie de la vache folle à l'homme semble maîtrisé, il persiste actuellement un risque de santé publique lié à la transmission iatrogène de cette forme, notamment par transfusion sanguine. Pour contrôler cette transmission, il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de réplication et de dissémination des Prions. Ces mécanismes de réplication se produisent à des échelles de temps et de taille difficilement accessibles expérimentalement, et ont ainsi fait l'objet de nombreuses modélisations théoriques utiles pour aider à la compréhension des mécanismes. L'objectif de cette thèse est de compléter ces modèles mathématiques, afin d'étudier plus spécifiquement les conséquences dynamiques sur la réplication des Prions, des propriétés de réplication taille-dépendante d'une part, et de l'hétérogénéité des cellules impliquées dans la réplication d'autre part. Dans un premier temps, nous avons généralisé un modèle de polymérisation nucléée pour prendre en compte un taux d'élongation des fibrilles dépendant de leur taille. Nous avons principalement déduit de cette étude que la distribution en taille des agrégats semble une donnée expérimentale très informative sur les mécanismes élémentaires de réplication, au contraire du profil cinétique d'accumulation de la PrPres peu sensibles aux propriétés de réplication taille-dépendantes. Dans un second temps, après une caractérisation expérimentale de l'hétérogénéité cellulaire de réplication, nous avons intégré le mécanisme de réplication intracellulaire à un modèle multicellulaire par automate cellulaire continu stochastique. De manière appliquée, cette étude nous a permis d'identifier des étapes du processus de culture cellulaire critiques pour l'établissement d'une infection chronique, et nous a permis de proposer plusieurs protocoles pour augmenter la sensibilité des cultures cellulaires aux infections à Prions.
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Sanches, Maria Clara Pires. "Language impairments in neurodegenerative diseases : function, dysfunction and modulation with transcranial stimulation." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS669.

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Abstract:
Le langage est une caractéristique déterminante de l'être humain et depuis des siècles les chercheurs s'intéressent à l'organisation fonctionnelle du langage et aux substrats neuronaux sous-tendent son fonctionnement normal. Le dysfonctionnement des mécanismes permettant un bon fonctionnement langagier est présent dans différentes maladies neurodégénératives, devenues ainsi un modèle majeur pour explorer les capacités langagières. En l'absence de traitement efficace pour les troubles du langage dans différentes maladies neurodégénératives, les techniques non invasives de stimulation cérébrale gagnent du terrain. Parmi ces techniques, la stimulation transcrânienne à courant continu (STCC) module l'activité neuronale via l'induction de faibles courants électriques dans le cerveau, et des effets bénéfiques ont été démontrés chez des patients aphasiques victimes d'accidents vasculaires cérébraux et des patients neurodégénératifs. Les études incluses dans cette thèse ont utilisé des modèles de lésions neurodégénératives pour étudier les mécanismes comportementaux de l'accès et du traitement des mots, pour étudier leur impact sur les capacités langagières et pour explorer la possibilité de moduler le langage à travers la STCC afin de définir sa valeur en tant qu'outil thérapeutique. Le manuscrit est divisé en 4 chapitres s'articulant autour de trois axes principaux : (1) recherche fondamentale sur le langage, (2) recherche clinique sur le dysfonctionnement du langage et approches thérapeutiques et (3) impact de facteurs individuels sur la variabilité de la réponse à ces thérapies, ainsi qu’un chapitre d’Introduction et un chapitre de Discussion Générale
Language is one of the most defining features of human beings and for centuries researchers have been interested on the functional organization of language and which neural substrates subtend its normal functioning. A breakdown of mechanisms subtending normal language abilities characterizes different neurodegenerative conditions, which have become models to study the neural basis and mechanisms of language processing. In the absence of effective treatments for language deficits in different neurodegenerative diseases, non-invasive brain stimulation approaches have been gaining momentum. Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) modulates neural activity via the induction of weak electrical intracranial currents, showing benefits in post-stroke and neurodegenerative aphasic patients. In this context, the studies included in this thesis analyzed neurodegenerative lesion models to characterize the behavioral mechanisms of word access and processing, address their impact on language abilities and explore the modulation of language impairment by means of tDCS to define its therapeutic value. The manuscript is divided in 4 chapters organized along three main axes: (1) fundamental research on language (2) clinical research on language breakdown and therapies and (3) impact of individual factors on the variability of the response to such therapies, an Introduction chapter and a General Discussion chapter
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Amendola, Julien. "Développement postnatal d'un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique : Acquisitions sensori-motrices, fonctionnement des réseaux lombaires et caractérisation des propriétés électriques et morphologiques des motoneurones." Phd thesis, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille II, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00537888.

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Abstract:
Les études sur les souris transgéniques SOD1 utilisées comme modèle de sclérose latérale amyotrophique (SLA) montrent que les signes cliniques apparaissent quand la majorité des motoneurones (MNs) est déjà déconnectée de la périphérie et la force contractile de certains muscles diminuée de 80%. L'identification des mécanismes pathologiques précoces est une étape importante pour améliorer notre compréhension de la maladie et expliquer l'atteinte préférentielle des MNs observée pendant la SLA. Notre objectif était de rechercher la présence d'anomalies précoces dès la naissance dans un modèle souris de SLA. L'analyse comportementale suggère que dès la période postnatale, la mutation SOD1-G85R perturbe la maturation du système sensori-moteur des souris transgéniques et ralentit l'expression de réflexes moteurs comme le montrent les retards observés lors des tests de placement et d'agrippement des membres postérieurs et lors du test de retournement. Ces retards pourraient principalement résulter d'un dysfonctionnement des réseaux lombaires de la moelle épinière pendant la 1ère semaine postnatale. Pendant cette période, sur les préparations in vitro de moelle épinière / tronc cérébral, les réseaux lombaires SOD1 sont difficilement activables lors d'applications pharmacologiques. Les enregistrements électrophysiologiques réalisés pendant cette période appuient principalement la possibilité que la composante glutamatergique possède un rôle clé dans cette difficulté. Nos données suggèrent la possibilité d'un déséquilibre entre les récepteurs AMPA et NMDA dans les MNs SOD1 avec un défaut lors de l'activation des récepteurs NMDA. En 2ème semaine postnatale, les MNs lombaires SOD1 sont hypoexcitables et présentent une résistance d'entrée ainsi qu'un gain plus faibles. Nous montrons que l'augmentation anormale de la surface dendritique de ces MNs suffit à expliquer cette diminution de la résistance d'entrée alors que la baisse du gain indique plutôt des modifications de conductances ioniques qui restent à caractériser. Enfin l'analyse morphologique montre que les dendrites des motoneurones SOD1 sont anormalement développées et complexes. Il est important de souligner dans le cadre de la maladie que les segments de la moelle sacrée et les interneurones lombaires qui sont épargnés à l'âge adulte ne sont pas concernés par ces différences. Cela renforce l'idée que les anomalies que nous décrivons sont spécifiques de la maladie et que dès le plus jeune âge les MNs sont la cible privilégiée de la SLA. Dans ce travail, nous montrons des dysfonctionnements des MNs bien avant la dénervation périphérique et la dégénérescence des axones moteurs. La modification de l'excitabilité des motoneurones pendant la période de maturation des unités motrices pourrait fragiliser les jonctions neuromusculaires qui sont une des cibles principales de la SLA.
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Pan, Teng. "Brain on a chip : to reconstruct multi-nodal neuronal networks in vitro for neurodegenerative disease modelling." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2022. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2022SORUS261.pdf.

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Abstract:
Les organes sur puce (OoC) sont des systèmes miniaturisés basés sur la microfluidique qui permettent de reproduire la dynamique, les fonctions et les réponses physiologiques et pathologiques de mini-organes dans un micro-environnement contrôlé. Le cerveau est un organe majeur pour l'étude des maladies neurodégénératives, et le schéma de propagation des NDD dans le cerveau reste peu clair. Ainsi, la reconstruction de réseaux neuronaux sur une puce pourrait fournir une plateforme pour comprendre les mécanismes de propagation de ces maladies. Pour construire des réseaux neuronaux dans de tels systèmes miniatures, il faut tenir compte de l'unidirectionnalité du réseau neuronal et de l'efficacité des connexions entre les nœuds. Dans ma thèse de doctorat, j'ai d'abord montré la construction in vitro d'un réseau neuronal cortico-striatal unidirectionnel en utilisant des techniques de patterning dans le moule. J'ai ensuite vérifié la connectivité et la fonctionnalité du réseau neuronal par imagerie calcique et coloration par immunofluorescence. Afin de modéliser les mécanismes de propagation des maladies neurodégénératives. Afin de modéliser les mécanismes de propagation des maladies neurodégénératives, j'ai utilisé de l'a-synucléine pour infecter les réseaux neuronaux et j'ai observé de la synucléine phosphorylée dans les réseaux neuronaux. En outre, j'ai montré deux nouvelles méthodes de fabrication des puces pour améliorer la survie des neurones dans les puces. Globalement, les réseaux neuronaux sur puce pourraient offrir davantage de possibilités pour l'étude des maladies neurodégénératives
Organ-on-a-chip (OoC) is a microfluidic-based miniaturized system that enables to mimic dynamics, functions, physiological and pathological responses of mini-organs in a controlled microenvironment. The brain is a major organ for studying neurodegenerative diseases, and the pattern of NDD propagation in the brain remains unclear. Thus, reconstructing neural networks on a chip could provide a platform for understanding the spreading mechanisms of these diseases. Building neural networks in such miniature systems require addressing the neural network's unidirectionality and the efficiency of the connections between the nodes. In my PhD thesis, I first showed in vitro construction of a unidirectional cortico-striatal neural network using in-mold patterning technics. Then I verified the neural network's connectivity and functionality by calcium imaging immunofluorescence staining. Further, multi-node neural networks were constructed as well. In order to model the propagation mechanisms of neurodegenerative diseases. I used a-synuclein to infect neural networks and observed phosphorylated synuclein in the neural networks. In addition to this, I showed two new methods of fabricating chips to improve the survival of neurons in the chips. Overall, neural networks on a chip could offer more possibilities for studying neurodegenerative diseases
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Banus, Cobo Jaume. "Coeur & Cerveau. Lien entre les pathologies cardiovasculaires et la neurodégénérescence par une approche combinée biophysique et statistique." Thesis, Université Côte d'Azur, 2021. http://www.theses.fr/2021COAZ4030.

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Abstract:
Les études cliniques ont identifié plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire associés à la démence et aux pathologies cardiaques, mais leur interaction pathologique reste mal comprise. Habituellement, l'étude de la relation cœur-cerveau est réalisée à travers d'analyses statistiques explorant l'association entre les indicateurs cardiaques et les biomarqueurs cognitifs. Ce type d'étude est généralement réalisé dans des bases de données épidémiologiques, pour lesquelles des mesures conjointes du cerveau et du cœur sont disponibles. Par conséquent, la généralisation de ces résultats aux études sur la démence est difficile, car les évaluations approfondies des fonctions cardiovasculaires dans les bases de données sur la démence actuellement disponibles font généralement défaut. Un autre facteur limitatif des études actuelles est l'interprétabilité limitée des relations physiopathologiques entre le cœur et le cerveau. L'amélioration de notre compréhension des implications de la fonction cardiovasculaire dans la démence nécessite le développement de modèles mécniaques de la physiologie cardiaque, ainsi que le développement de nouvelles approches permettant d'intégrer ces modèles avec des biomarqueurs cérébraux basés sur l'image. Pour relever ces défis, nous avons développé dans cette thèse de nouveaux outils informatiques basés sur l'intégration de modèles mécaniques dans un cadre d'apprentissage statistique. Premièrement, nous avons étudié l'association entre des indicateurs physiologiques non observables, tels que la contractilité cardiaque, et des caractéristiques d'imagerie dérivées du cerveau. À cette fin, l'espace des paramètres d'un modèle mécanique de la fonction cardiaque a été contraint pendant l'étape de personnalisation sur la base des relations entre les paramètres du modèle cardiaque et les informations cérébrales. Cela permet d’attenuer le caractère mal defini du problème inverse associé à la personnalisation du modèle, et d'obtenir des solutions spécifiques au patient qui sont comparables au sein de la population.Deuxièmement, nous avons développé un modèle d'imputation probabiliste qui permet d'imputer les informations cardiaques manquantes dans des bases de données limitées. L'imputation repose sur les dynamiques cœur-cerveau apprises à partir de l'analyse d'une grande population de sujets, et utilise cette connaissance pour obtenir des solutions plausibles dans des bases de données partielles. La nature générative de l'approche permet de simuler l'évolution des paramètres du modèle cardiaque lorsque les caractéristiques du cerveau changent. Troisièmement, nous avons analysé le rôle des paramètres du modèle cardiaque comme biomarqueurs précoces de la démence, ce qui pourrait aider à identifier les individus à risque. Dans ce but, nous avons imputé les informations cardiaques manquantes dans une cohorte longitudinale de la maladie d'Alzheimer. Ensuite, grâce à la modélisation de la progression de la maladie, nous avons estimé le stade de la maladie pour chaque individu sur la base de l'évolution des biomarqueurs. Ceci a permis d'obtenir un modèle de l'évolution de la maladie, d'analyser le rôle de la fonction cardiaque, et d'identifier les paramètres du modèle cardiaque comme biomarqueurs potentiels de la démence à un stade précoce. Les résultats démontrent l'importance des outils développés en obtenant des associations cliniquement plausibles entre les paramètres du modèle cardiaque et les caractéristiques de l'imagerie cérébrale. Ces résultats mettent également en évidence des informations sur la relation physiologique entre la fonction cardiaque et les biomarqueurs de la démence. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles voies de recherche, telles que l'utilisation de modèles mécaniques plus complexes permettant de mieux caractériser la relation cœur-cerveau, ou l'utilisation de modèles cardiaques biophysiques pour dériver des biomarqueurs in-silico afin d'identifier les individus à risque de démence
Clinical studies have identified several cardiovascular risk factors associated to dementia and cardiac pathologies, but their pathological interaction remains poorly understood. Classically, the investigation of the heart-brain relationship is mostly carried out through statistical analysis exploring the association between cardiac indicators and cognitive biomarkers. This kind of investigations are usually performed in large-scale epidemiological datasets, for which joint measurements of both brain and heart are available. For this reason, most of these analyses are performed on cohorts representing the general population. Therefore, the generalisation of these findings to dementia studies is generally difficult, since extensive assessments of cardiac and cardiovascular function in currently available dementia dataset is usually lacking. Another limiting factor of current studies is the limited interpretability of the complex pathophysiological relations between heart and brain allowed by standard correlation analyses. Improving our understanding of the implications of cardiovascular function in dementia ultimately requires the development of more refined mechanistic models of cardiac physiology, as well as the development of novel approaches allowing to integrate these models with image-based brain biomarkers. To address these challenges, in this thesis we developed new computational tools based on the integration of mechanistic models within a statistical learning framework. First, we studied the association between non-observable physiological indicators, such as cardiac contractility, and brain-derived imaging features. To this end, the parameter-space of a mechanistic model of the cardiac function was constrained during the personalisation stage based on the relationships between the parameters of the cardiac model and brain information. This allows to tackle the ill-posedness of the inverse problem associated to model personalisation, and obtain patient-specific solutions that are comparable population-wise.Second, we developed a probabilistic imputation model that allows to impute missing cardiac information in datasets with limited data. The imputation leverages on the cardiac-brain dynamics learned in a large-scale population analysis, and uses this knowledge to obtain plausible solutions in datasets with partial data. The generative nature of the approach allows to simulate the evolution of cardiac model parameters as brain features change. The framework is based on a conditional variational autoencoder (CVAE) combined with Gaussian process (GP) regression. Third, we analysed the potential role of cardiac model parameters as early biomarkers for dementia, which could help to identify individuals at risk. To this end, we imputed missing cardiac information in an Alzheimer's disease (AD) longitudinal cohort. Next, via disease progression modelling we estimated the disease stage for each individual based on the evolution of biomarkers. This allowed to obtain a model of the disease evolution, to analyse the role of cardiac function in AD, and to identify cardiac model parameters as potential early-stage biomarkers of dementia. These results demonstrate the importance of the developed tools by providing clinically plausible associations between cardiac model parameters and brain imaging features in an epidemiological dataset, as well as highlighting insights about the physiological relationship between cardiac function and dementia biomarkers. The obtained results open new research directions, such as the use of more complex mechanistic models that allow to better characterise the heart-brain relationship, or the use of biophysical cardiac models to derive in-silico biomarkers for identifying individuals at risk of dementia in clinical routine, and/or for their inclusion in neuroprotective trials
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Louis, Maxime. "Méthodes numériques et statistiques pour l'analyse de trajectoire dans un cadre de géométrie Riemannienne." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS570.

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Abstract:
Cette thèse porte sur l'élaboration d'outils de géométrie riemannienne et de leur application en vue de la modélisation longitudinale de sujets atteints de maladies neuro-dégénératives. Dans une première partie, nous prouvons la convergence d'un schéma numérique pour le transport parallèle. Ce schéma reste efficace tant que l'inverse de la métrique peut être calculé rapidement. Dans une deuxième partie, nous proposons l'apprentissage une variété et une métrique riemannienne. Après quelques résultats théoriques encourageants, nous proposons d'optimiser la modélisation de progression de sujets comme des géodésiques sur cette variété
This PhD proposes new Riemannian geometry tools for the analysis of longitudinal observations of neuro-degenerative subjects. First, we propose a numerical scheme to compute the parallel transport along geodesics. This scheme is efficient as long as the co-metric can be computed efficiently. Then, we tackle the issue of Riemannian manifold learning. We provide some minimal theoretical sanity checks to illustrate that the procedure of Riemannian metric estimation can be relevant. Then, we propose to learn a Riemannian manifold so as to model subject's progressions as geodesics on this manifold. This allows fast inference, extrapolation and classification of the subjects
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Lévy, Elise. "Maladies neurodégénératives et stress oxydant." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASB028.

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Abstract:
La maladie d’Alzheimer et les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives incurables associées à la transconformation d’un polypeptide : respectivement, le peptide Aß et la protéine prion (PrP). Ces polypeptides mépliés forment alors différents agrégats dans le cerveau, qui conduisent à la mort neuronale. Chez un individu sain, la PrP a une fonction neuroprotectrice, mais chez les malades, la toxicité de certains agrégats pathologiques passe par cette protéine. De plus, les deux pathologies sont associées à un stress oxydant précoce et toxique, qui peut favoriser et être favorisé par l’agrégation de protéines, sans que les agrégats impliqués dans ce cercle vicieux ne soient précisément identifiés.Pour étudier le stress oxydant dans ces maladies, j’ai développé des modèles cellulaires innovants pour suivre en temps réel des marqueurs d’oxydation, et des outils bioinformatiques d’analyse des résultats. Mes travaux montrent que l’unique expression de la forme saine d’Aß ou de PrP protège les cellules d’un oxydant exogène. Pour autant, l’ajout au milieu de culture des mêmes cellules d’Aß et de PrP recombinant favorise l’apparition d’un stress oxydant, uniquement pour les cellules exprimant la PrP normale. Cet effet est visible pour Aß sous forme de fibres amyloïdes, et pour PrP sous forme de monomère, d’oligomères et potentiellement de fibres amyloïdes. Ces travaux valident donc le rôle central de la PrP normale dans la physiologie et la pathologie. Mes résultats pourraient suggérer un rôle des glutathion péroxydases dans la médiation de l’effet protecteur de la PrP normale, et une activation des NADPH oxydases via la PrP en présence d’agrégats pathologiques
Alzheimer's disease and prion diseases are incurable neurodegenerative diseases associated with the transconformation of a polypeptide: the Aß peptide and the prion protein (PrP) respectively. These misfolded polypeptides then form different aggregates in the brain, leading to neuronal death. In a healthy individual, PrP has a neuroprotective function, but in patients suffering from Alzheimer or prion diseases, the toxicity of some pathological aggregates is mediated by this protein. Moreover, both pathologies are associated with an early chronic oxidative stress, that is toxic. It can promote and be promoted by protein aggregation, without the aggregates involved in this vicious circle being precisely identified.To study oxidative stress in these diseases, I developed innovative cellular models to monitor oxidation markers in real time, and bioinformatic tools to analyze the results. My work shows that the unique expression of the healthy form of Aß or PrP protects cells from an exogenous oxidant. However, the addition to the culture medium of the same cells of recombinant Aß and PrP promotes the appearance of oxidative stress, only for cells expressing normal PrP. This effect is visible for A in the form of amyloid fibrils, and for PrP in the form of monomer, oligomers and potentially amyloid fibrils. This work thus validates the central role of normal PrP in physiology and pathology. My results could suggest a role of glutathione peroxidases in mediating the protective effect of normal PrP, and an activation of NADPH oxidases via PrP in the presence of pathological aggregates
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Sacquin, Antoine. "Approches vaccinales des maladies neurodégénératives : applications aux maladies à prions." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066327.

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Abstract:
Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives fatales causées par la transconformation d’une protéine endogène, la PrPc, en une forme pathogène, la PrPsc et pour lesquelles il n’existe aucune thérapie efficace. Le traitement de ces maladies par immunothérapie active se heurte à la forte tolérance à la PrPc. L’objectif de ce travail a été de développer des stratégies de stimulation des réponses T CD4+ et CD8+ spécifiques de la PrPc afin d’évaluer leur activité protectrice ou auto-immune chez des souris infectées par la PrPsc. La stimulation avant infection des cellules T CD4+ spécifiques des épitopes immunogènes de la PrPc a permis la production d’anticorps et de cytokines ainsi que l’allongement de la phase d’incubation de la maladie. Les réponses T CD8+ anti-PrP pourraient éliminer des cellules accumulant la PrPSc. Nous avons caractérisé le répertoire T CD8+ et les épitopes cibles de la PrPc en utilisant différentes stratégies. L’induction avant infection d’une réponse T CD8+ cytotoxique spécifique d’un peptide immunogène a augmenté significativement la phase clinique. Les immunisations appliquées après infection et/ou répétées ont entrainé la perte de fonction des T CD4+ et CD8+ et de l’effet protecteur. La perte des réponses spécifiques est due à des T régulateurs (Tregs). De plus, ces Tregs modulent l’accumulation périphérique de la PrPsc. En conclusions, en fonction du mécanisme mis en jeu par stimulation spécifique, les cellules T peuvent contrôler les différentes phases de l’infection à prions sans atteintes auto-immunes délétères. Les T CD4+, CD8+ et Tregs doivent être pris en compte pour le développement d’immunothérapies anti-prions efficaces.
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Pons, Vincent. "Rôle du CSF1R dans les maladies neurodégénératives." Doctoral thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/68078.

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Amar-Aguilar, Corinne. "Radicaux libres, superoxyde dismutase et maladies neurodégénératives." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON11078.

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Sambo, Anne-Véronique. "CDK5 et Pin1 : deux enzymes clés dans la dégénérescence neurofibrillaire de type Alzheimer." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S022.

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Abstract:
La dégénérescence neurofibrillaire (DNF) est une lésion neuropathologique majoritairement constituée d’agrégats de protéines Tau anormalement phosphorylées. Elle est retrouvée dans de nombreuses maladies neurodégénératives appelées tauopathies. La présence de nombreux marqueurs du cycle cellulaire dans les neurones en dégénérescence a été la base de la théorie selon laquelle, un cycle cellulaire abortif conduirait à une DNF. Dans le but de comprendre les mécanismes impliqués dans la DNF, notre intérêt s’est porté sur l’étude du complexe p25/Cdk5 dont l’activité kinasique serait aux stades précoces de la maldie d’Alzheimer. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à étudier son rôle dans les événements moléculaires précoces de la DNF, comme la dérégulation de marqueurs du cycle cellulaire et la phosphorylation anormale de Tau. Nous avons également étudié la peptidyl prolyl cis/trans isomérase Pin 1 qui serait impliquée ans la régulation à la fois de la phosphorylation de Tau et du cycle cellulaire. Nous nous sommes dans un premier temps, attachés à la caractérisation de l’interaction entre Pin 1 et Tau. Ensuite, afin de déterminer l’implication de Pin1 dans la DNF, nousnous sommes ensuite intéressés à sa régulation par l’étude de ses modifications post-traductionnelles. Nos travaux ont permis de mettre en évidence que le complexe p25/Cdk5 est capable via la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), d’induire l’entrée du neurone dans un cycle cellulaire abortif. Ce complexe est également impliqué dans la genèse de l’épitope pathologique de type mitotique (pThr231), site d’interaction entre la protéine Pin1 etTau. Nous avons démontré que, bien que la pThr231 soit son site d’interaction majeur, la protéine Pin1 possède un autre site d’interaction avec la protéine Tau la pThr212. Cependant, seule la déphosphorylation de la pThr 231 est induite par Pin1 in situ. Par ailleurs, le taux cellulaire de Pin1 augmente au cours du processus de différenciation suggérant un rôle important de cette protéine dans le neurone. La fonction de Pin1 est également régulée par phosphorylation ; il existerait 5 sites de phosphorylation dont au moins 3 sont situés dans son domaine catalytique. Enfin, nous avons observé une augmentation de la forme mono-phosphorylée de Pin1 dans la maladie d’Alzheimer. En conclusion, les résultats obtenus ont permis une meilleure compréhension du rôle de p25/CDK5 dans la phosphorylation de Tau et la mort neuronale. En outre, les travaux menés sur Pin1 ouvrent de nouvelles perspectives quant à l’étude de sa fonction neuronale, qui jusqu’à présent reste méconnue, et à la compréhension de sa dérégulation dans la maladie d’Alzheimer.
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Simard, Alain. "Le rôle des cellules microgliales dans les maladies neurodégénératives." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23740/23740.pdf.

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Decressac, Mickaël. "Potentiel thérapeutique du neuropeptide Y dans les maladies neurodégénératives." Poitiers, 2009. http://theses.edel.univ-poitiers.fr/theses/2009/Decressac-Mickael/2009-Decressac-Mickael-These.pdf.

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Abstract:
La recherche de thérapies visant à empêcher la perte des cellules nerveuses ou bien leur remplacement est un enjeu crucial à l'heure actuel dans le domaine des neurosciences. Durant ma thèse, je me suis posé la question de savoir si le neuropeptide Y (NPY) pourrait avoir un intérêt thérapeutique dans des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et Huntington. Récemment, le NPY a montré de nouvelles propriétés comme celle de pouvoir stimuler la prolifération des cellules souches neurales ainsi que de protéger les neurones contre la toxicité de certaines drogues ou dans certaines conditions pathologiques. De plus, les variations de l'expression de ce peptide observées dans différentes conditions pathologiques tendent à penser que celui-ci pourrait agir tel un facteur favorisant des processus de réparation endogène au sein du cerveau adulte. Nous avons ainsi démontré que l'administration intracérébrale de NPY stimule la neurogenèse au sein de la zone sous-ventriculaire et du gyrus denté de l’hippocampe. Ayant observé la migration de cellules nouvellement générées sous l'influence du NPY vers le striatum ainsi que leur différentiation en neurones matures striataux, nous nous sommes par la suite intéressé au potentiel intérêt thérapeutique du NPY chez un modèle animal transgénique de la maladie de Huntington, maladie caractérisée par la perte massive de neurones striataux. De plus, considérant les variations de l'expression de NPY chez les patients atteints de la maladie de Huntington ou de Parkinson, nous avons recherché une éventuelle corrélation entre les concentrations plasmatiques de NPY et le stade d'avancement de la maladie et ainsi voulu savoir si le NPY pourrait être un marqueur biologique de l'évolution de ces maladies. Enfin, nous avons étudié deux stratégies thérapeutiques de la maladie de Parkinson. Nous avons démontré que le NPY a une action neuroprotectrice vis-à-vis de neurones dopaminergiques, in vitro ainsi que chez un modèle animal de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, la greffe de cellules embryonnaires dopaminergiques au sein de la substance noire, a permis une reconstruction de la voie nigro-striée ainsi qu'une amélioration fonctionnelle chez un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ces résultats apportent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement de maladies neurodégénératives. Le cerveau adulte apparaît donc permissif à la repousse axonale suite a une lésion et il semblerait également qu’il réponde à la dégénérescence en déclenchant des processus de régénérescence ou de neuroprotection
Research of therapies aiming at preventing the loss of neural cells or inducing their replacement is currently a crucial issue in the field of neurosciences. During my thesis, I was wondering whether the neuropeptide Y (NPY) might have a therapeutic potential for neurodegenerative diseases such as Parkinson’s and Huntington’s disease. Recently, NPY has shown novel proprieties, including its capacity to stimulate the proliferation of neural stem cells and to protect neurons against drug-induced toxicity or in other pathological conditions. In addition, variations of NPY observed in different pathological circumstances tend to believe that this peptide may act as a factor promoting endogenous repair processes in the adult brain. We demonstrated that intracerebroventricular injection of NPY stimulates neurogenesis both in the subventricular zone (SVZ) and the dentate gyrus of the hippocampus. As we observed a migration of newborn SVZ-derived cells towards the striatum and their subsequent differentiation into striatal mature neurons, we then investigated the potential therapeutic interest of NPY in an animal model of Huntington’s disease, where massive loss of striatal neurons occurs. In addition, considering the variations of NPY expression in Parkinson’s and Huntington’s disease patients, we seek to determine whether there is a correlation between serum concentrations of NPY and the grade of the disease, and thus evaluate whether NPY could be a biomarker of these diseases’ progression. Finally, we studied two different therapeutic strategies for Parkinson’s disease. We demonstrated that NPY act as a neuroprotective factor for dopaminergic neurons both in vitro and in an animal model of Parkinson’s disease. In parallel, we reported that transplantation of embryonic midbrain neurons in the substantia nigra leads to a reconstruction of the nigrostriatal pathway and to a functional improvement in an animal model of Parkinson’s disease. Our results open new therapeutic perspectives in the treatment of neurodegerative disorders. Adult brain appears to be permissive to axonal regrowth after lesion, and it seems that it would also be able to respond to neurodegenereation by triggering endogenous
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Branchi, Igor. "La souris de laboratoire : modèle d'étude chez l'animal des risques neurotoxiques et des maladies neurodégénératives chez l'humain." Orléans, 2001. http://www.theses.fr/2001ORLE2011.

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Abstract:
Des modèles murins permettent d'étudier le comportement en le reliant au fonctionnement du cerveau. Ce travail traite de trois exemples : - le premier concerne la mise au point d'analyse spectrographique du profil d'émission ultrasonique chez la souris. Cette méthode qualitative/quantitative s'est révélée un modèle éthologique adéquat pour l'évaluation du développement neurocomportemental ; - le deuxième traite du test, chez la souris, des risques potentiels dus à de nouveaux médicaments antiviraux (zidovudine, lamivudine) utilisés dans la lutte contre le virus de l'immunodéficience humaine. Les résultats obtenus ont fourni des informations importantes pour affiner ou réduire les effets secondaires indésirables ; - le troisième porte sur des souris transpolygéniques, modèle du syndrome de Down (SD), dans lequel des observations sont en faveur de l'attribution du retard mental à la triplication d'une région spécifique du chromosome 21, la DCR (Down syndrome Critical Region). Pour évaluer cette hypothèse, quatre lignées de souris transgéniques YAC (Yeast Artificial Chromosome) ont été développées par insertion dans leur génome de quatre fragments contigus de la DCR incorporés dans un chromosome artificiel de levure. Les études neurocomportementales, à différents âges, ont montré que seule la lignée YAC 152F7 présente des altérations neuroanatomiques et cognitives. Le gène DYRK1A, un des deux gènes connues présents dans ce YAC, jouerait un rôle crucial dans l'ontogenèse du système nerveux central ainsi que dans les troubles neurocomportementaux associés au SD.
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St-Amour, Isabelle. "Effet des IGIV dans des modèles murins de maladies neurodégénératives." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30473/30473.pdf.

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Abstract:
Dans la recherche de traitement efficace contre les maladies neurodégénératives, des stratégies d’immunisation active et passive, visant la clairance des agrégats protéiques ont été proposées. Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont des préparations pharmaceutiques d’immunoglobulines G isolées du plasma de milliers de donneurs sains. Puisque des auto-anticorps naturels contre des protéines pathologiques ont été identifiés dans ces préparations, elles ont été proposées comme alternatives aux immunothérapies et font l’objet d’études cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzeimer (MA). Le but de mon projet de doctorat était d’évaluer l’efficacité et d’analyser les mécanismes d’action des IgIV dans des modèles animaux de la MA et de la maladie de Parkinson (MP), afin d’identifier des cibles potentielles pour le développement d’alternatives pharmacologiques dans le traitement de ces maladies. La biodisponibilité des IgIV et leur capacité à atteindre des cibles thérapeutiques au cerveau sont inconnues. Dans la première partie du projet, nous avons quantifié le passage des IgIV par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos résultats fournissent des évidences quantitatives du passage à la BHE et de la biodisponibilité cérébrale des IgIV en absence de la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique et en quantité suffisante pour interagir avec des cibles thérapeutiques. Dans un modèle tritransgénique de la MA (3xTg-AD) qui reproduit à la fois les pathologies amyloïde et tau, des injections d’IgIV semblent améliorer les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet et réduire les comportements anxieux. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale (IL-5/IL-10) et périphérique (CX3CR1+ et lymphocytes T), et réduisent le ratio Aβ42/Aβ40 soluble de 22% et la concentration d’oligomères de 56 KDa d’Aβ de plus de 60%. Ces effets des IgIV sur la cognition, l’immunité et la pathologie Aβ supportent les oligomères Aβ, les lymphocytes T effecteurs et le sentier des fractalkines comme cibles pharmacologiques potentielles. Finalement, des injections d’IgIV dans un modèle murin d’intoxication au MPTP ne parviennent pas à démontrer d’effets neurorestaurateurs des IgIV sur la voie nigrostriée et suggèrent même des effets néfastes des IgIV sur le système dopaminergique dans ce modèle de la MP. Ces données précliniques soulignent l’importance de procéder prudemment dans l’initiation d’études cliniques avec les IgIV dans la MP.
In the search of therapeutic solutions to neurodegenerative diseases, active and passive immunization strategies have been proposed for the clearance of protein aggregates. Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a pharmaceutical preparation of over 98% immunoglobulin G prepared from the plasma of thousands of healthy donors. Since natural autoantibodies against pathological proteins have been identified in IVIg, it has been proposed as an alternative to immunotherapy and clinical trials in Alzheimer’s disease (AD) patients are underway. The aim of my PhD project was to evaluate the efficacy, analyze the mechanisms of action of IVIg in animal models of AD and Parkinson’s disease (PD), and identify potential targets for the development of pharmacological alternatives. The bioavailability of IVIg and its ability to reach therapeutic targets in the brain are unknown. In the first part of the project, we quantified the passage of IVIg through the blood-brain barrier (BBB). Our results provide quantitative evidence of BBB transport and brain bioavailability of IVIg in the absence of permeabilization and in sufficient amount to interact with therapeutic targets. In a triple transgenic mouse model of AD (3xTg-AD) that reproduces amyloid and tau pathologies, IVIg injections have improved the cognitive performance and reduced anxiety-like behaviors of treated mice. Despite limited effects on tau pathology, IVIg modulated the central (IL-5/IL-10 ratio) and peripheral (CX3CR1 + and T cells), and reduced the ratio of soluble Aβ42/Aβ40 (-22%) and the concentration of 56 kDa oligomers of Aß (Aß*56) by over 60%. This effect of IVIg on cognition, immunity and Aß pathology suggests that Aβ oligomers, effector T cells and the fractalkine pathway are potential pharmacological targets of IVIg in AD. Finally, we studied the effect of an IVIg treatment in a mouse model of PD. In this model of MPTP intoxication, our results did not demonstrate neurorestorative effects of IVIg on the nigrostriatal system and even suggested adverse effects of IVIg on the dopaminergic system. These preclinical data highlighted the importance of proceeding cautiously in the initiation of clinical trials with IVIg to treat PD patients.
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Miled, Samia. "La levure S. Pombe : un modèle d'étude des maladies neurodégénératives." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077174.

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Les mécanismes du maintien de la stabilité génétique des cellules en phase de quiescence/GO comme les neurones différenciés sont très peu connus. Le nombre important de maladies neurodégénératives causées par des mutations dans des gènes de réparation de l'ADN suggère que le génome des neurones post-mitotiques est à haut risque. La puissance de la génétique de la levure ainsi que la forte conservation des processus cellulaires de base entre la levure et les organismes supérieurs ont en fait un modèle et un outil de choix pour la recherche fondamentale et le développement de médicaments. Au cours de ma thèse, je me suis efforcée à montrer que la levure S. Pombe est un modèle d'étude simple et pertinent dans la compréhension des mécanismes de stabilité du message génétique des cellules à l'état quiescent. Pour atteindre cet objectif, j'ai montré l'importance d'un gène conservé au cours de l'évolution, appelé tdp1, qui code pour une Tyrosyl-DNA phosphodiestérase, dans la réparation de l'ADN et le maintien de la viabilité des cellules en phase de quiescence. J'ai montré aussi que la léthalité du mutant tdpl en GO est notamment corrigée en conditions de respiration mitochondriale ralentie et en présence de molécules antioxydantes comme les vitamines. Ainsi, avec un métabolisme respiratoire et un chromosome mitochondrial de la même taille que celui de l'homme, la levure S. Pombe, semble être un bon modèle d'étude des mécanismes de réparation de l'ADN en GO. Mon deuxième objectif était d'évaluer l'implication des principales voies de réparation de l'ADN en condition de quiescence. Cette approche m'a permis de déterminer la hiérarchie des voies de réparation de l'ADN et de fournir une meilleure compréhension du type de dommages de l'ADN se produisant en quiescence. Ainsi, montrer que la levure, qui a été reconnue comme un modèle efficace pour étudier le processus de cancérogenèse, peut se comporter comme un neurone. Le développement d'un tel modèle ne devrait donc pas seulement servir comme outil de recherche original pour la maladie SCAN1, causée par une mutation de tdpl, mais aussi ouvrir de nouvelles pistes d'exploration pour d'autres maladies neurodégénératives comme le syndrome AOA1
The mechanisms of maintaining genetic stability in quiescence/GO phase, as differentiate neurons, are little known. The large number of neurodegenerative diseases caused by mutations in DNA repair genes suggests that the genome of post-mitotic neurons is at high risk. The power of yeast genetics and the strong conservation of basic cellular processes between yeast and higher organisms have made the yeast as a model organism for basic research and drug development. During my thesis, I have tried to show that the yeast S. Pombe is a simple and relevant model for understanding the mechanisms of genetic stability in the quiescent cells. To achieve this goal, I showed the importance of a gene conserved during evolution, called tdpl, which encodes a tyrosyl-DNA phosphodiesterase, in DNA repair and maintaining the viability of quiescent cells. I have also shown that the lethality of tdpl mutant in GO is suppressed when the mitochondrial respiration is slowed and in the presence of antioxidant molecules such as vitamins. Thus, with a respiratory metabolism and mitochondrial chromosome of the same size as that of human, the yeast S. Pombe, appears to be a good model for studying the mechanisms of DNA repair in GO. My second aim was to evaluate the involvement of the major pathways of DNA repair in quiescent state. This approach allowed me to determine the hierarchy of DNA repair pathways and provide a better understanding of the DNA damage types occurring in quiescence. Thus, showing that thé yeast, which hâve been recognized as effective model to study the carcinogenesis process, can behave like neurons. The development of such a model should not only serve as an original research tool for SCAN1 disease, caused by a tdpl mutation, but also open new exploration areas for other neurodegenerative diseases like AOA1
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Mazère, Joachim. "Interactions acétylcholine-dopamine dans les maladies neurodégénératives : approche d’imagerie moléculaire." Thesis, Bordeaux 2, 2011. http://www.theses.fr/2011BOR21873/document.

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Abstract:
Le rôle que pourrait jouer l’interaction des systèmes cholinergiques (ACh) et dopaminergiques (DA) semble crucial dans la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives, en particulier dans la démence à corps de Lewy (DCL). Ce travail de thèse se propose de valider un protocole d’imagerie moléculaire en tomographie d’émission monophotonique, consistant en un marquage de l’ACh et de la DA chez un même individu, afin de pouvoir étudier in vivo les interactions ACh/DA.Après avoir mis au point chez des sujets âgés et des patients atteints de maladie d’Alzheimer une méthode d’imagerie cérébrale quantitative des neurones ACh utilisant un radioligand sélectif du transporteur vésiculaire de l’ACh, le [123I]-IBVM, et basée sur une modélisation pharmacocinétique, nous avons montré le potentiel de cette méthode à mettre en évidence une atteinte différentielle des circuits ACh dans la Paralysie Supranucléaire Progressive et l’Atrophie Multisystématisée. Dans la dernière partie de ce travail de thèse, nous avons pour la première fois réalisé un double marquage des systèmes ACh et DA dans la DCL, en utilisant, en plus du [123I]-IBVM, un radioligand sélectif du transporteur de la dopamine et validé en routine clinique, le [123I]-FP-CIT. En parallèle, une étude comportementale évaluant la présence d’hallucinations, de fluctuations cognitives, d’altérations des rythmes circadiens ainsi qu’un bilan des performances neuropsychologiques, ont été menés. Cette étude est actuellement en cours de réalisation. Les tous premiers résultats montrent l’existence de liens cohérents entre les données d’imagerie moléculaire et les données cliniques
The question of how acetylcholine (ACh) and dopamine (DA) could be involved together in the pathophysiology of some neurodegenerative disorders is essential, particularly in dementia with Lewy bodies (DLB). The present study aims at assessing an in vivo molecular imaging method of both ACh and DA brain systems using single photon emission computed tomography. In the first part of the present study, a method based on pharmacokinetic analysis making it possible to quantify ACh neurons in vivo, using [123I]-IBVM, a specific radioligand of vesicular acetylcholine transporter, was developed and validated in healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. Then, we showed the ability of our method to demonstrate a differential alteration of ACh pathways in Progressive Supranuclear Palsy and Multiple System Atrophy patients. In the last part of this study, we imaged for the first time both ACh and DA systems in DLB patients, using not only [123I]-IBVM, but also [123I]-FP-CIT, a specific radioligand of dopamine transporter. Concomitantly, a behavioral exploration of hallucinations, fluctuating cognition and disturbances of circadian rhythms was achieved in these patients, as well as a neuropsychological examination. This study is currently in progress. The first results show consistent links between imaging and clinical data
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Sauzéat, Lucie. "Vieillissement et maladies neurodégénératives : nouvelles contraintes apportées par la métallomique." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSEN005/document.

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Abstract:
Caractérisé par le déclin progressif et irréversible des fonctions biologiques vitales, le vieillissement est un processus biologique complexe qui s’accompagne souvent par l’apparition de maladies neurodégénératives. D’ici 2050, plus de 1.5 milliards de personnes dans le monde seront définies comme vieillissantes. L'amélioration de la qualité de vie des personnes âgées constitue donc un enjeu majeur pour notre société. Encore mal connue, la dégradation progressive du métallome est associée au vieillissement et à l’apparition de maladies neurodégénératives et en est probablement l’une des causes. L’objectif de cette étude est de mieux caractériser l'évolution du métallome chez deux modèles animaux au cours du temps i.e. la souris et le vers ainsi que chez l’humain atteint de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Pour ce faire, nous avons analysé une vingtaine d'éléments traces et majeurs ainsi que les compositions isotopiques du cuivre (δ65Cu) et du zinc (δ66Zn) d’organes de souris, de différentes souches de nématodes, et de liquides céphalo-rachidiens (LCRs) humains. L’analyse des organes de souris montre que d’importants dérèglements chimiques et isotopiques se développent dans l’organisme avec l’âge, chaque organe ayant sa propre signature élémentaire et isotopique. On observe par exemple une hausse de la concentration en Cu dans le cerveau associée à une diminution de δ65Cu dans le foie au cours du vieillissement. Grâce à l’analyse métabolomique et à l’utilisation de mélanges isotopiques, nous montrons que ces variations pourraient s’expliquer par des dysfonctionnements physiologiques et métaboliques majeurs comme des dérèglements de flux hépatique et/ou la dégradation de la barrière hémato-encéphalique avec l’âge. Cela suggère que l’analyse temporelle du métallome pourrait être un marqueur de l’âge biologique. L’analyse de nématodes a révélée qu’un animal génétiquement modifié pour vivre plus longtemps se distinguait des autres nématodes à plus courte durée de vie par une baisse de sa concentration et de sa composition isotopique en Cu dès son plus jeune âge. Le suivi temporel de ces biomarqueurs devrait permettre de détecter un vieillissement précoce. Finalement, l’analyse de LCRs de patients atteints de SLA, une maladie neurodégénérative sévère pour laquelle il n’existe aucun biomarqueur ni traitement, montre qu’une personne atteinte de SLA se distingue de sujets sains et de patients touchés par la maladie d’Alzheimer par des compositions isotopiques en Cu plus positives. Cette spécificité, laissant entrevoir de nouvelles perspectives concernant l’identification de biomarqueurs spécifiques de la SLA, pourrait s'expliquer par la formation d’agrégats protéiques toxiques dans le cerveau
Characterized by the progressive and irreversible decline of vital biological functions, ageing is a complex biological process that often comes with neurodegenerative disorders. In 2050, more than 1.5 billion elderly are expected in the world. Improve the quality of life of these ageing people is therefore a major challenge for our society. Still poorly known, the progressive degradation of the metallome is asscociated with ageing and neurodegenerative diseases development and is probably one of their causes. The objective of this study is to better characterize the metallome evolution in two animal models over time i.e. the mouse and the worm as well as in human affected by amyotrophic lateral sclerosis (ALS). To do this, we analyzed twenty trace and major elements as well as the isotopic compositions of copper (δ65Cu) and zinc (δ66Zn) of mouse organs, different strains of nematodes, and human cerebrospinal fluid (CSFs).The analysis of mouse organs shows that important chemical and isotopic changes develop in the body over time, each organ having its own elemental and isotopic signature. For example, we observe an increase of the Cu concentration in the brain associated with a decrease of the δ65Cu in the liver over time. Based on the analysis of metabolomic parameters and the use of isotopic mixings, we show that these variations may be explained by major physiological and metabolic dysfunctions, such as the deregulation of hepatic fluxes and/or the degradation of the blood-brain barrier with age. This suggests that the temporal analysis of the metallome could be used as a potential marker of the biological age.The analysis of nematodes revealed that long-lived animals differ from short-lived nematodes by an early-age decrease in their Cu isotopic composition and Cu concentration. The temporal monitoring of these biomarkers could therefore be used to detect premature ageing conditions.Finally, the analysis of CSFs of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a severe neurodegenerative disease for which there is currently no reliable biomarker or treatment, shows that ALS patients have a higher δ65Cu compared to healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. This feature, offering new perspectives to identify ALS-specific biomarkers, may be explained by the formation of toxic protein aggregates in the brain
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Hoy, Aline. "La Myéloperoxydase : marqueur et cible pharmacologique potentielle dans les pathologies cardiovasculaires et neurodégénératives." Nancy 1, 2002. http://www.theses.fr/2002NAN12505.

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Abstract:
La fonction principale de la myéloperoxydase (MPO) est la peroxydation de molécules. Cette activité est à l'origine du rôle bactéricide attribué à cette protéine. Cependant, les récentes données bibliographiques relatives à sa présence dans la plupart des tissus oùsiège un processus inflammatoire notamment dans le parenchyme cérébral où elle constitueun marqùeur de l'infiltration des neutrophiles après un accident vasculaire cérébral (AVC),placent la MPO au centre des pathologies liées au vieillissement. Elle a été impliquée dans l'athérosclérose et la maladie d'Alzheimer (MA) par son pouvoir oxydant puissant, mais également par son polymorphisme G-463A, caractérisé par une expression différentielle du gène. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la MPO en tant que marqueur de ces pathologies ainsi qu'à la régulation de son activité par des molécules d'intérêt thérapeutique. Au sein d'une population saine, nous avons montré que la consommation de tabac, la prise d'oestrestrogènes, l'âge et le nombre de globules blancs sont les principaux facteurs influençant la concentration sérique en MPO jusqu'ici très peu documentés. Par ailleurs, les variations génétiques étudiées n'ont qu'un faible effet sur le taux. Dans un second temps, l'influence de son polymorphisme dans deux situations pathologiques a été étudiée. Nous avons démontré d'une part, que le polymorphisme G-463A était associé à la MA chez les femmes et d'autre part, que ce même polymorphisme, ainsi que celui découvert récemment (G-129A), étaient associés au pronostic fonctionnel de l' AVC et à l'étendue de l'infarctus. Enfin, une étude in vitro effectuée dans un modèle cellulaire, nous a permis de montrer qu'une statine, une molécule pharmacologique aux propriétés hypocholestérolémiantes mais aussi anti-inflammatoires, diminuait l'activité enzymatique de la MPO. L'ensemble de ces résultats souligne l'importance de la MPO dans les pathologies non-infectieuses et son utilisation potentielle en tant que marqueur de pathologies liées au vieillissement. La MPO pourrait constituer une cible pharmacologique dans les pathologies cardiovasculaires et neurodégénératives et ouvre de nouvelles perspectives dans l' élaboration de stratégies thérapeutiques originales.
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Gélinas, Sylvie. "Analyse structurale des neurofilaments et leur implication dans les maladies neurodégénératives." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 1998. http://depot-e.uqtr.ca/3544/1/000651935.pdf.

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Vallée, Alexandre. "Molecular thermodynamic aspects of dissipative structures in oncology, inflammatory and degenerative processes of Central Nervous System diseases." Thesis, Poitiers, 2017. http://www.theses.fr/2017POIT1409.

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Abstract:
Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies
Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases
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Fillebeen, Carine. "La lactoferrine cérébrale : origines et mécanismes d'accumulation au cours des maladies neurodégénératives." Lille 1, 1999. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1999/50376-1999-171.pdf.

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Abstract:
Les mécanismes neuropathologiques impliqués dans les maladies dégénératives du système nerveux central (SNC) sont encore mal connus, cependant certains d'entre eux font intervenir un stress oxydatif. Ces processus neurodégénératifs vont également générer des foyers inflammatoires importants. La lactoferrine, qui est associée aux lésions caractéristiques de différentes maladies neurodégénératives, semble être impliquée dans ces processus eux-mêmes, mais également au niveau des réactions inflammatoires qu'ils génèrent. De manière à définir le rôle de la lactoferrine cérébrale, il était indispensable d'identifier son ou ses origines, ainsi que les mécanismes qui aboutissent à son accumulation en conditions pathologiques. Ainsi, nous avons montré que cette origine était double, à la fois périphérique et locale. La lactoferrine traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE). L'utilisation d'un modèle in vitro de BHE nous a permis de mettre en évidence son transport au travers des cellules endothéliales de capillaires cérébraux. Ce transport explique la présence de cette protéine dans le SNC et tout particulièrement au niveau des capillaires cérébraux. Nous avons ensuite montré que ce transport était augmenté en conditions inflammatoires, aboutissant à l'accumulation de la lactoferrine dans le compartiment cérébral. Cette accumulation pourrait mener à l'augmentation du taux de lactoferrine observée au niveau des lésions caractéristiques de différentes maladies neurodégénératives. La lactoferrine est synthétisée in situ au niveau du mésencéphale par des cellules microgliales activées pigmentées. L'utilisation d'un modèle animal de la maladie de parkinson nous a ensuite permis de mettre en évidence l'augmentation de cette expression en conditions pathologiques. Le processus neuropathologique à l'origine de cette maladie semble faire intervenir un stress oxydatif. La lactoferrine pourrait donc être produite et s'accumuler en réponse à ce stress.
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Iskandar, Samy. "Développement de formes vectorisables innovantes dans le cadre de maladies liées à l'âge." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/191211_ISKANDAR_942qv952dpkqb571ugya506omy_TH.pdf.

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Abstract:
La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative du cerveau où s'accumulent des substances chimiques anormales responsables d'une détérioration progressive de la mémoire et des capacités intellectuelles. C'est une maladie neuro dégénérative qui provoque des lésions dans le cerveau. Les lésions irréversibles conduisent à un déclin des fonctions cognitives, qui servent à traiter l’information, et comportementales au fur et à mesure de la progression de la maladie. Pertes de mémoire immédiate, puis des souvenirs plus anciens, modifications du jugement et du raisonnement, changements d'humeur et de comportement en sont les principales manifestations.Contrairement à une idée reçue, la maladie d'Alzheimer n'est pas liée au vieillissement normal du cerveau. Aujourd’hui, le coût de la maladie en Europe est estimé à 160 Millions d’euros/an, malgré ça, il n’y a pas de traitement symptomatique efficace.Les nouvelles approches non médicamenteuses doivent être explorées afin de ralentir la progression de la maladie. La recherche dans le domaine du « Drug Delivery System » révèle des systèmes de plus en plus prometteurs. L’adressage de molécules d’intérêt thérapeutique vers un tissu cible est un défi de taille à rechercher en matière de « Drug Delivery ». De nouvelles technologies de ciblage sont apparues. La recherche de vecteurs ayant une durée de vie suffisamment longue dans le corps pour atteindre la zone cible a déjà été mise en place. Ce travail constitue un pas modeste dans l’exploration de la phytothérapie nanovectorisée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer
Alzheimer's disease is a degenerative brain disease where abnormal chemicals accumulate causing progressive deterioration of memory and intellectual ability. It is a neurodegenerative disease that causes lesions in the brain. Irreversible lesions lead to a decline in cognitive functions, which serve to process information, and behavioral as the disease progresses. Loss of immediate memory, and then older memories, changes in judgment and reasoning, changes in mood and behavior are the main manifestations.Contrary to popular belief, Alzheimer's disease is not related to the normal aging of the brain. Today, the cost of the disease in Europe is estimated at 160 million euros/year, despite that, there is no effective symptomatic treatment.New non-drug approaches should be explored to slow the progression of the disease. Research in the field of the "Drug Delivery System" reveals increasingly promising systems. Addressing molecules of therapeutic interest to a target tissue is a major challenge in Drug Delivery. New targeting technologies have emerged. The search for vectors having a sufficiently long life in the body to reach the target area has already been put in place. This work is a modest step in the exploration of nanovectorized herbal medicine for the treatment of Alzheimer's disease
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Chrysostome, Virginie. "Analyse intermédiaire de l'étude MSA-Aquitaine : prévalence, facteurs de risque environnementaux et histoire naturelle de l'atrophie multisystématisée." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23080.

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Attarian, Shahram. "La Sclérose latérale amyotrophique : investigation micro-électromyographique longitudinale des atteintes spinales et corticales." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20685.

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Comte, Caroline. "Caractérisation d’ARN artificiels importables dans les mitochondries humaines à des fins thérapeutiques." Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/COMTE_Caroline_2010.pdf.

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Abstract:
Les mutations dans l’ADN mitochondrial (ADNmt) sont la cause de nombreuses pathologies, pour la plupart des myopathies et des maladies neurodégénératives. La majorité de ces mutations sont hétéroplasmiques, signifiant que les molécules d’ADNmt muté coexistent au sein de la même cellule avec des molécules d’ADNmt sauvage. Ce n’est cependant en général qu’à partir d’un seuil d’hétéroplasmie de l’ordre de 70% que les symptômes de la maladie apparaissent. L'objectif de cette thèse a été de tester si le taux d’hétéroplasmie pouvait être diminué en adressant des oligonucléotides complémentaires à l’ADNmt muté dans les mitochondries par la voie d’import des ARN afin d’inhiber leur réplication. Pour ce faire, nous avons utilisé un petit ARN artificiel construit sur la base des déterminants d’importation de l’ARNt Lys CUU importé dans les mitochondries de levure. Les résultats obtenus ont permis de montrer que cet ARN pouvait servir de vecteur pour importer dans les mitochondries humaines les oligonucléotides au potentiel anti-réplicatif et que ces derniers étaient capables d’inhiber la réplication des molécules d’ADNmt muté sans affecter celles des molécules d’ADNmt sauvage. C’est la première fois que la validité de cette stratégie dite anti-génomique a pu être testée dans un modèle de cellules humaines en culture, ce qui pourrait aboutir à une alternative prometteuse pour traiter les maladies mitochondriales causées par des mutations dans l’ADNmt
Mitochondrial DNA mutations, important cause of incurable human neuromuscular diseases, are mostly heteroplasmic: mutated mtDNA is present in cells simultaneously with wild-type genomes, the pathogenic threshold being generally > 70% of mutant mtDNA. We studied if heteroplasmy level could be decreased by RNAs complementary to mutant mtDNA regions. To target specifically designed oligoribonucleotides into the organelle, mitochondrial import of RNA was exploited, the pathway delivering nucleic acids into mitochondria in vivo. Using mitochondrially targeted RNAs as mitochondrial vectors we demonstrated, in cultured transmitochondrial cybrid cells, that RNAs complementary to the mutant mtDNA region can specifically reduce the proportion of mtDNA bearing a large deletion associated with the Kearns Sayre Syndrome. These findings may be relevant to developing of a new tool for therapy of mtDNA associated diseases
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Thomas, Sophie. "PCP4, trisomie 21 et maladies neurodégénératives : construction et étude de modèles murins." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05N16S.

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Abstract:
La Trisomie 21 se caractérise par un tableau clinique complexe comprenant des anomalies morphologiques et un retard mental. Elle est associée à un vieillissement accéléré avec un vieillissement précoce d'une neuropathologie d'Alzheimer. PCP4 est localisé sur HSA21 et intervient dans la transduction du signal calcique, processus impliqué dans la construction des réseaux neuronaux, suggérant que certains signes de la trisomie 21 pourraient être associés à sa surexpression. L' analyse du profil d'expression de PCP4 au cours de l'embryogénèse murine a permis de démontrer qu'il apparaît précocement dans des structures participant à l'établissement des connexions neuronales ainsi que dans d'autres organes atteints chez les patients trisomiques 21. Au cours du vieillissement normal, PCP4 n'est pas modulé systématiquement suggérant que les modulations observées en cas de neurodégénérescence sont provoquées par les gènes impliqués dans ces pathologies. Afin de rechercher l'implication de ce gène dans la trisomie 21, nous avons construit un modèle murin transgénique par transfection du gène entier dans des cellules ES
PCP4 (PEP-19) belongs to a family of Iq motif proteins involved in calcium transduction signals. It binds calmodulin and regulates CamKII and nNOS wich are involved in neuronal plasticity and wich may also mediate the transduction of apoptotic signal. The gene is localized on HSA21 and is in 3 copies in Down syndrome (DS) patients. To determine whether PCP4 may be involved in some DS phenotypic features, we analysed its expression pattern during mouse development and in the adult brain. PC expression pattern suggests that its overexpression may be involved in some of the DS features such as abnormalities in neuronal differentiation in cluding synaptogenesis and migration. We thus constructed a mouse model of PCP4 overexpression using the ES cells transgenesis method. The transgenicline is currently under study. PCP4 expression in the aging brain has been shown not to vary systematically during normal aging suggesting that PCP4 modulations in human neuropathologies are induced by genes involved in these diseases. Moreover, microarrays analysis suggests that PCP4 modulation is associated with other genes involved in neurotransmission
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Tomassoli, Isabelle. "Synthèse et évaluation de nouveaux dérivés quinoléiques impliqués dans les maladies neurodégénératives." Besançon, 2010. http://www.theses.fr/2010BESA0015.

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Abstract:
Les maladies neurodégénératives et en particulier la maladie d'Alzheimer constituent le type le plus courant de démence dans la population âgée. Du point de vue neuropathologique, plusieurs facteurs seraient à l'origine de ces pathologies. Le stress oxydant et le déficit cholinergique correspondent aux principales causes de ces maladies. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l'évaluation biologique de nouveaux composés antioxydant et inhibiteur potentiel de l'acétyl et la butyryl cholinestérase. La synthèse de ces molécules repose sur la présence d'un noyau quinoléique. Le choix de cet hétérocycle découle de ses propriétés biologiques dans des domaines très variés et également sur des études antérieures réalisées par le laboratoire. Ce travail comporte quatre volets correspondant à quatre séries de composés quinoléiques : les 1,2-dihydroquinoléine-3carboxamides, les 1,2-dihydroquinoléine-3carbohydrazides, les dihydropyrimidoquinoléines, les pyrazoloquinolinones. Une quarantaine de nouvelles molécules hétérocycliques ont ainsi été synthétisées. La stratégie de synthèse des dihydropyrimidoquinoléines s'appuie sur une étape clé qui est la réaction de Biginelli. C'est une réaction " one pot " et multi-composant permettant un accès facile et rapide au noyau quinoléique. Les autres séries reposent sur des stratégies multi-étapes à partir de l'anhydride isatoïque et ses dérivés. L'activité biologique de ces différentes familles a été réalisée. Les 1,2-dihydroquinoléine-3carboxamides et 1,2-dihydroquinoléine-3carbohydrazides ont été testés comme antioxydant, chélateur de métaux et inhibiteurs d'acétyl et butyrylcholinestérase. Une corrélation entre le pharmacophore et les résultats des tests physico-chimiques a également été réalisée. Les dihydropyrimidoquinoléines et les pyrazoloquinolinones ont été testés comme inhibiteur potentiel des cholinestérases. La modélisation moléculaire de chacun des composés a été faite afin de mettre en évidence les différentes interactions existantes avec l'acétylcholinestérase. Ceci dans le but d'optimiser la structure des molécules obtenues
Neurodegenerative's diseases and especially Alzheimer's disease are the most common forms of senile dementia. From the neuropathological point of view several factors could be at their origin. The oxidative stress and the deficit cholinergic are main causes of this disease. During this thesis we were interested in the synthesis and the biological assessment of new compounds as antioxydant and cholinesterase inhibitors. These compounds contain a quinoline nucleus. The choice of this heterocycle derives from its biological properties in very varied fields and also from the studies made previously in our laboratory. Work comprises four sections connected with four series of quinolines derivates : 1,2-dihydroquinoline-3carboxamides, 1,2-dihydroquinoline-3carbohydrazides, Dihydropyrimidoquinolines, Pyrazoloquinolines. Forty new compounds have been synthetized. Dihydropyrimidoquinolines were prepared by application of the Biginelli reaction. This " one-pot " and multi-compounds reaction leads easily and fastly to quinolines nucleus. The other series were prepared in a multi-step strategy from isatoic anhydride and its derivate. Biological assessments was then estimated. 1,2-dihydroquinoline-3carboxamides and 1,2-dihydroquinoline-3carbohydrazides were tested as antioxydant, metal chelators and cholinesterase inhibitor. We used for these compounds an approach pharmacophore based design. Dihydropyrimidoquinolines and Pyrazoloquinolines were tested as cholinesterase inhibitors. The docking of every active compounds have been done and shown interactions between compounds and the enzyme
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Coowar, Djalil. "Cellules souches et maladies neurodégénératives : Conception et synthèse d'inducteurs de différenciation cellulaire." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13211.

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Abstract:
Une approche thérapeutique vis-à-vis des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou la sclérose latérale amyotrophique est d'utiliser la thérapie cellulaire pour remplacer les cellules mortes. Cette approche vise à agir directement sur des cellules souches endogènes et d'orienter leur devenir en contrôlant leur différenciation en neurones. Afin de rechercher des inducteurs de la différenciation neuronale, des molécules neurotrophiques combinant une longue chaîne w-hydroxylée et un noyau anti-oxydant ont été synthétisées. Ces molécules hybrides, appelées alcools gras indoliques (IFA), contiennent un cycle indolique substitué ou non par des groupements méthoxy et un alcool gras à longue chaîne. La méthode de synthèse développée implique un couplage de Wittig entre le 3-indolecarboxaldéhyde et un ylure portant la chaîne alkyle. Ces molécules possèdent une très bonne activité anti-oxydante. De plus, nous avons pu montrer la propriété neurotrophique d'une d'entre elles, le 5MIFA18. Ce composé stimule la différenciation des cellules souches neurales en neurones en agissant sur les précurseurs neuronaux. Une première approche du mécanisme d'action a pu mettre en évidence l'inhibition spécifique de l'expression du gène Notch-4 impliqué dans la voie de signalisation Notch. Au vu des résultats biologiques, une approche différente de synthèse des indoles substitués en C-5 a été envisagée par un couplage de Suzuki. Cependant, l'optimisation de cette voie de synthèse est toujours en cours de réalisation
In a search for inducers of neuronal differentiation to treat neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or Amyotrophic Lateral Sclerosis, a series of indole fatty alcohols (IFA) were synthesised. These molecules combine a long chain w-alkanol with an antioxidant core. Melatonin being a well-known antioxidant, the indole ring bearing or not methoxy groups on the benzene moiety was chosen. A Wittig reaction between indole-3-carboxaldehydes and long chain phosphorous ylides was the key step in the preparation of these IFAs. These compounds were then investigated for their free radical scavenger property and their effect on the differentiation of neural stem cells-derived neurospheres. The presence of the hydroxyl group was essential to increase the antioxidant potency of IFAs compared to melatonin. Additionally, we showed that 5MIFA18 promotes the differentiation of neural stem cells-derived neurospheres into neurons at a concentration of 10 nM. Our results suggest that this effect is likely to exert on neuronal progenitors rather than on uncommitted precursors, with 5MIFA18 promoting their differentiation. This finding supports the notion that this molecule acts as a neurotrophic factor. Analysis of the expression of the Notch pathway genes in neurospheres treated during differentiation with 5MIFA18 revealed a significant decrease in the transcription of Notch 4 gene receptor. We hence develop a new synthesis for C-5 substituted indole fatty alcohols using a Suzuki reaction
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Munch, Maxime. "Synthèse et étude de fluorophores organiques pour la détection de maladies neurodégénératives." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAF031.

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Abstract:
Ces travaux de thèse concernent la synthèse et l’étude des propriétés optiques de fluorophores organiques appliqués à la détection de deux biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer : la protéine kinase C (PKC) et les fibrilles de peptides amyloïdes Aβ42. La détection de la PKC est réalisée à l’aide de dyades comprenant un émetteur de type boradiazaindacène (BODIPY) relié de manière covalente à un inhibiteur de cette enzyme. Ces composés obtenus via une synthèse multi-étape présentent des coefficients d’absorption molaires et des rendements quantiques de fluorescence en solution importants. Ces sondes ont ensuite été utilisées en cytométrie de flux par la société Amoneta Diagnostics afin de détecter la PKC en surface des globules rouges et d’évaluer le potentiel de ces sondes dans le diagnostic de la maladie d’Alzheimer par test sanguin. Pour la détection des fibrilles de peptides amyloïdes, deux séries de fluorophores de la famille des 2-(2’-hydroxyphényl)-benzoxazoles ont été étudiées. Ces molécules présentent un phénomène de transfert de proton intramoléculaire à l’état excité (ESIPT) qui leur confère des propriétés optiques remarquables, telles que d’importants déplacements de Stokes et une émission duale. Enfin, un test de détection in vitro a été mis au point. Une interaction entre ces fluorophores et les fibrilles amyloïdes a pu être observée permettant la détection de ces peptides en solution
This research concerns the synthesis and photophysical studies of organic fluorescent probes applied to the detection of two Alzheimer’s disease biomarkers: the protein kinase C and fibrils of amyloid Aβ42 peptides. PKC detection is achieved by dyads composed of boradiazaindacene dye (BODIPY) covalently linked to an inhibitor of this enzyme. These compounds afforded by a multistep synthesis display high molar absorption coefficients and quantum yields in solution. These probes were then used in flow cytometry by Amoneta Diagnostics to detect PKC on the surface of red blood cells in order to asses the potential of these molecules for the diagnostic of Alzheimer’s disease by blood test. Two series of fluorophores from the 2-(2’-hydroxyphenyl)-benzazole family have been studied for the detection of amyloid fibrils. These molecules display an excited state intramolecular proton transfer (ESIPT) phenomenon which confer them remarkable optical properties such as important Stokes shifts and dual emission. Finally, an in vitro detection test has been developed. Interactions between these dyes and amyloid fibrils has been observed, allowing the detection of these peptides in solution
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Palaniyandi, Ravanan. "Modulation de l'inflammation dans le tissus adipeux : implication potentielle dans la neurodégénérescence induite chimiquement." La Réunion, 2007. http://elgebar.univ-reunion.fr/login?url=http://thesesenligne.univ.run/07_05_Palaniyandi.pdf.

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Abstract:
L'obésité est un facteur important de risque pour de nombreuses pathologies dont le syndrome de résistance à l'insuline. Le tissu adipeux blanc (TAB) est considéré comme un organe endocrine produisant des adipokines. Le but de ce travail a été d'étudier l'effet d'un neurotoxique, le triméthylétain (TMT), et d'une molécule anti-inflammatoire, le Palmitoylethanolamide (PEA), sur l'inflammation produite par le TAB. Le TMT induit une production de cytokines pro-inflammatoires dans le TAB in vitro et in vivo, démontrant que des types cellulaires du TAB sont capables de répondre à ce composé. De plus, en association avec une concentration sérique élevée de TNFa, la lésion hippocampale ainsi que l'activation des astrocytes et des microglies ont été plus importantes chez des souris agouti que chez les souris contrôles, après traitement au TMT. L'effet du PEA a également été étudié et cette molécule inhibe la sécrétion de TNFa après induction par du lipopolysacharide in vitro et in vivo, suggérant que le PEA pourrait être étudié pour des applications thérapeutiques anti inflammatoire dans les pathologies associées à l'obésité
Obesity is a significant risk factor for several diseases including the insulin resistance syndrome. White fat tissue (WAT) is considered as an endocrine organ with the capacity to produce adipokines. The aim of this work was to study the effects of a neurotoxic agent on WAT’s inflammation and to investigate the effect of an anti-inflammatory drug on WAT. We used, Trimethyltin (TMT), a neurotoxin known to induce an inflammatory response in the CNS and Palmitoylethanolamide (PEA), an anti-inflammatory drug. TMT induced the production of pro-inflammatory cytokines in WAT both in vitro and in vivo, demonstrating that cell types from the WAT are capable of responding to a neurotoxin. In addition, associated with TNF- level increase in the serum, the severity of hippocampal damage and activation of glial cells were more pronounced in agouti than in control mice. We also tested the effect of PEA on adipocytes and the results showed that this molecule inhibits TNF- secretion induced by Lipopolysaccharide both in vitro and in vivo, suggesting that PEA could be explored for therapeutic purposes as an anti-inflammatory drug for obesity associated diseases
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Dequen, Florence. "Filaments intermédiaires neuronaux et maladies neurodégénératives : caractérisation de nouveaux modèles de souris transgéniques." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26415/26415.pdf.

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Lafon, Pierre-André. "Impact des pesticides sur l'agrégation des amyloïdes dans différents modèles de maladies neurodégénératives." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT005.

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Abstract:
La contamination des ressources en eau potable et des terres agricoles par les pesticides qui entrent dans la chaine alimentaire est un problème environnemental et sanitaire majeur. Des études épidémiologiques ont montré un lien entre l’exposition aux pesticides et la maladie de Parkinson, mais peu d’études sont disponibles sur les autres pathologies neurodégénératives. Notre hypothèse est que les pesticides pourraient être des facteurs déclencheurs ou aggravants, communs aux maladies neurodégénératives.Au laboratoire, nous avons identifié par criblage sur la protéine prion, PrP, un composé nommé A6 décrit pour ses propriétés herbicides. A6 est un dérivé de l’α-terthiényl, molécule naturelle extraite des œillets d’inde. Le composé A6 a la capacité de promouvoir des formes oligomériques de la protéine prion sur une lignée cellulaire infectée par des prions. Mon projet de recherche visait à étudier les effets du bio-herbicide A6 sur l’agrégation et la propagation des prions in vivo. Des souris infectées par les prions ont été traitées avec différentes doses de cette molécule (5, 10 et 20 mg/kg). A la dose de 5 mg/kg, le composé A6 diminue le temps de survie des animaux avec une augmentation de la charge amyloïde. Tandis qu’aux plus fortes doses le traitement par A6 augmente la survie des souris avec une diminution de la charge amyloïde. Par un test de centrifugation rapide (RCA), nous avons montré que les faibles concentrations d’A6 favorisent la formation d’oligomères solubles de PrPSc SDS résistants (rSDS-PrPSc), alors que les plus fortes concentrations induisent des formes insolubles. L’analyse des cerveaux montre que seules les souris traitées avec 10 et 20 mg/kg d’A6 présentent des formes dimériques de rSDS-PrPSc. Cette étude montre une dualité d’effet du composé A6 : à de faibles doses, il favorise la pathologie probablement via des formes oligomériques solubles favorisant la réplication des prions. A de plus fortes doses, le composé A6 piègerait une partie de l’infectiosité des prions sous forme d’agrégats amorphes SDS résistants, bloquant la réplication des prions, et ayant un effet « protecteur ».Une recherche d’analogues structurels au composé A6 a permis l’identification d’une classe d’antifongiques commercialisés : les anilinopyrimidines. Cette famille est composée de 3 molécules : cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil, qui luttent contre des champignons responsables de la pourriture grise des fruits. L’analyse de nombreux rapports a révélé que nous sommes chroniquement exposés à des résidus d’anilinopyrimidines. Dans cette deuxième étude, nous avons étudié l’effet de ces 3 fongicides dans plusieurs modèles de la maladie d’Alzheimer (MA) et les conséquences sur les marqueurs de la pathologie. Des études d’incubation ex vivo associées à des expériences de cinétique d’agrégation de peptides Aβ1-42 ont montré que ces composés interagissent directement avec les peptides et accélèrent sa cinétique d’agrégation. Afin de déterminer leurs effets in vivo, nous avons exposé chroniquement des souris J20 à un cocktail des 3 fongicides via l’eau de boisson. Les souris ont été traitées à 0,1 μg/L (0,44 nM) de chaque composé, correspondant à la concentration maximale autorisée dans l’eau potable. Après 9 mois de traitement, l’analyse des souris J20 a montré une augmentation du nombre et de la surface des plaques amyloïdes au niveau de l’hippocampe et du cortex. Pour déterminer à quel moment se produit l’effet proagrégant du cocktail, une étude longitudinale d’apparition des agrégats à 3, 6 et 9 mois par microscopie biphotonique, a montré que les plaques amyloïdes augmentent entre 6 et 9 mois et que les pesticides exacerbent les agrégats vasculaires. Les anilinopyrimidines modifient la production et la clairance des peptides Aβ en augmentant l’expression de BACE1 et en diminuant l’expression de la néprilysine. Nos travaux montrent que les antifongiques aggravent la MA
Contamination of the drinking water and agricultural lands by the use of pesticides entering into the food chain is a major environmental and health problem. Epidemiological studies have shown a link between pesticide exposure and Parkinson's disease, but few studies are available on other neurodegenerative disorders. Our hypothesis is that pesticides may be triggering or aggravating factors common to neurodegenerative diseases.In the laboratory, we identified by a screening on the prion protein, PrP, a compound named A6 described for its herbicidal properties. A6 is a derivative of α-terthienyl, a natural molecule extracted from marigolds. A6 compound has the ability to promote oligomeric forms of the prion protein on a prion-infected cell line. My research project aimed to study the effects of the bioherbicide A6 on prion aggregation and propagation in vivo. Mice infected with prions were treated with different doses of this molecule (5, 10 and 20 mg/kg). At the dose of 5 mg/kg, A6 compound decreases the survival time of animals with an increase of the amyloid load. While at the higher doses, A6 treatment increases survival of mice with a decreased amyloid burden. Using a rapid centrifugation assay (RCA), we have shown that low concentrations of A6 promote soluble SDS-resistant oligomers of PrPSc (rSDS-PrPSc), while higher concentrations favour insoluble forms. Brain analysis shows that only mice treated with 10 and 20 mg/kg of A6 exhibit dimeric forms of rSDS-PrPSc. This study shows a dual effect of A6 compound: at low doses, it strenghtens the pathology probably via soluble oligomeric forms favouring the replication of prions. At higher doses, A6 compound would trap part of the infectivity of prions as SDS resistant amorphous aggregates, blocking prion replication, and thus having a “protective” effectA search for structural analogs of A6 compound allowed the identification of a class of commercial antifungals: anilinopyrimidines. This family is composed of 3 molecules: cyprodinil, mepanipyrim and pyrimethanil, used to fight against fungi responsible for the gray mold of fruits. Analysis of many reports have revealed that we are chronically exposed to residues of anilinopyrimidines. In this second study, we evaluated the impact of the 3 fungicides in several models of Alzheimer’s disease (AD) and their consequences on pathological markers. Ex vivo incubation studies associated to kinetics of fibril formation of Aβ1-42 peptides have shown that these compounds interact directly with Aβ peptides and accelerate its kinetics of aggregation. To determine their effects in vivo, we chronically exposed J20 mice to a cocktail of the 3 fungicides through drinking water. Mice were treated with 0.1 μg/L (0.44 nM) of each compound, corresponding to the maximal concentration allowed in the tap water. After 9 months of treatment, analysis of J20 mice showed an increase in the number and surface of plaques in the hippocampus and cortex. To determine the moment when the pro-aggregative effect occurs, a longitudinal study of appearance of aggregates at 3, 6 and 9 months by 2-photon microscopy was done. Our results showed that amyloid plaques increase between 6 and 9 months, and exacerbate vascular amyloid aggregates. Anilinopyrimidines modified the production and clearance of Aβ peptides by increasing BACE1 expression and by decreasing neprilysin expression. Our researches show a role of fungicides in the aggravation of AD
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Fenyi, Alexis. "Typage moléculaire des maladies neurodégénératives dues à l’agrégation de la protéine alpha synucléine." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS053.

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Abstract:
Les synucléinopathies regroupent les maladies neurodégénératives de Parkinson, les démences à corps de Lewy et l'atrophie multi-systématisée. Des études suggèrent que les synucléinopathies seraient des maladies à prion. Aujourd'hui, certains aspects manquent pour que l'α-synucléine soit reconnue comme un prion. Par exemple, il est à démontrer que chaque synucléinopathie est causée par une souche précise d'α-synucléine. Durant ma thèse j’ai mis au point une méthode d'amplification fiable des dépôts présents dans le cerveau des patients atteints de synucléinopathies. J’ai aussi documenté les procédures de nettoyage à adopter envers des matériels souillés, par diverses fibres amyloïdes, afin de réduire le risque de contamination. Finalement, j’ai été associé à une étude montrant les capacités de propagation d'assemblages d'α synucléine, dans un réseau de neurones humains en culture. Ces résultats permettront des études structurales, et fonctionnelles, des souches d’α-synucléine dans les synucléinopathies
The aggregation of α-synuclein protein has been shown to be associated with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy, called synucleinopathies. Increasing amount of evidences suggest that synucleinopathies are prion diseases. Some aspects are missing for α-synuclein to be recognized as a prion, such as the existence of strains associated to synucleinopathies. During my thesis I set up a reliable method to amplify α-synuclein-rich deposits from patients tissues. I validated the method using all synucleinopathies tissues. This should allow the identification of α-synuclein strain related to each synucleinopathy. In addition, I also documented cleaning procedures for materials soiled with various amyloid fibers, in order to reduce the risk of contamination. Finally, I was associated to a study that shows the propagation abilities of different α-synuclein assemblies in a neuronal network mimicking human cortico-cortical connections. These results open the way to structural and functional studies of the amplified deposits
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Cornille, Emilie. "L'hypométabolisme énergétique, une cible pour le traitement des maladies neurodégénératives : étude de faisabilité." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20730.

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Abstract:
Toutes les maladies neurodégénératives s'accompagnent, à des degrés divers, de dysfonctions métaboliques, avec altération de la glycolyse, source énergétique préférentielle des neurones. Cependant, dans ce cas, le cerveau a la faculté de faire appel à une source énergétique alternative, en mobilisant les réserves lipidiques. Ce processus, dit -oxydation des acides gras, fait intervenir une grande famille d'oxydoréductases, dont les substrats sont des acides gras lié au Coenzyme A (CoA) sous forme de thioesters. Ces enzymes présentent de très nombreuses isoformes, répondant à la grande variabilité structurale des acides gras. Cela conduit à la production des « corps cétoniques », -hydroxybutyrate et acétoacétate. L'administration de ces corps cétoniques a un effet protecteur dans de nombreuses pathologies cérébrales. Cependant, des pathologies chroniques nécessitent une administration prolongée, ce qui entraîne des effets secondaires encore mal évalués. Une meilleure stratégie serait de réguler cette voie énergétique alternative, en la stimulant, mais seulement lorsque c'est nécessaire. Nous avons exploré cette possibilité dans le modèle MPTP murin de la maladie de Parkinson, en utilisant la pantéthine, pro-vitamine B5, thiol largement répandu dans le monde vivant. Ce choix est dicté par le fait que sa forme réduite, la pantéthéine, constitue la partie active du CoA et donc constitue un cofacteur nécessaire au métabolisme des lipides, en général, et à la -oxydation des acides gras, en particulier. Nous montrons que l'activité 3--hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (HAD), qui catalyse l'oxydation de 3--hydroxybutyryl-CoA en acétoacétyl-CoA, est altérée suite à l'administration de la neurotoxine, mais elle est restaurée par traitement des souris par la pantéthine. Cela se traduit par l'augmentation des taux sanguins de corps cétoniques. Il faut souligner que cette augmentation ne s'observe que chez les souris atteintes, et non pas chez les animaux sains. Il en résulte une atténuation des dysfonctions mitochondriales, avec restauration des atteintes dopaminergiques dans l'aire nigro-striée. Cette restauration n'est que partielle, mais elle est suffisante pour permettre une activité motrice normale. En réalité, cette protection tient sans doute à un effet cumulatif : bien qu'étant de faible poids moléculaire et de structure simple, la pantéthine est pluri-fonctionnelle. Elle est notamment anti-inflammatoire (en stimulant la production de GSH et en atténuant la réponse cellulaire aux facteurs pro-inflammatoires), antioxydante, et hypolipidémique. En conclusion, notre travail démontre ainsi la faisabilité d'une stratégie thérapeutique qui consiste à viser simultanément différents éléments de la cascade délétère à l'origine de la maladie de Parkinson avec, en particulier, restauration du métabolisme énergétique. Nous pensons que cette approche a une portée générale et pourrait s'appliquer à d'autres pathologies complexes. A partir de l'ataxie de Friedreich et la malaria cérébrale, nous apportons quelques éléments qui, bien que préliminaires, confortent cette hypothèse de travail
All the neurodegenerative diseases are to some extent associated with metabolic dysfunctions, characterized by impairment of the glycolytic pathway, the main cerebral energetic source. However, the brain has the ability to use an alternative carbon source for energy production, the lipids. The process, known as fatty acid -oxidation, involves an oxidoreductase superfamily, which uses substrates made of fatty acid linked to Coenzyme A (CoA) via a thioester bond. These enzymes include numerous isoforms, in relation to the highly structural variability of fatty acids. The end products of the process are the ketone bodies -hydroxybutyrate and acetoacetate. When administered to rat or mice, or used in in vitro studies, ketone bodies exert a neuroprotective effect in the context of many diseases. However, as far as chronic diseases are concerned, a long-term administration of these compounds has adverse effects not yet well assessed. Therefore a better strategy would be to regulate the fatty acid -oxidation pathway i. E. To enhance it, however only when necessary. We explored this possibility in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease, using pantethine, the pro-vitamin B5, a thiol widely spread in the living world. The choice of this compound is dictated by the fact that its reduced form, pantetheine, constitutes the active moiety of CoA. Therefore pantethine/pantetheine is the necessary cofactor for lipid metabolism, including fatty acid -oxidation. We determined 3--hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (HAD) activity, which catalyses 3--hydroxybutyryl-CoA oxidation, yielding acetoacetyl-CoA. We found that the enzyme was inhibited in MPTP-intoxicated mice. The activity was restored by pantethine treatment, leading to the increase of circulating levels of ketone bodies. We underline that this rise was observed only in MPTP-intoxicated mice, not in healthy ones. The overall result was mitigation of dopaminergic injury in the nigrostriatal area, in such a way to allow normal mouse motility. In fact, protection is likely to be due to a cumulative effect of the treatment: even though pantethine is a small and simple structure, it displays a multifaceted activity. Among other properties, pantethine is anti-inflammatory (by inducing the enhancement of GSH stores and by inhibiting the activation of cell response to pro-inflammatory factors), antioxidant and hypolipidemic. In conclusion, our work illustrated the feasibility of a therapeutic strategy which targets simultaneously several events in the pathogenic cascade leading to Parkinson’s disease, including the restoration of the energy metabolism. Our opinion is that such approach could be applied to other complex diseases. Preliminary studies on Friedreich ataxia and cerebral malaria tend to confirm our hypothesis
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Boughali, Hicham. "Monoxyde d'azote et inhibition métabolique : implications neurodégénératives." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P154.

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Khoyratee, Farad. "Conception d’une plateforme modulable de réseau de neurones biomimétiques pour l’étude des maladies neurodégénératives." Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0351.

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Abstract:
Les neurosciences ont fait l’objet de nombreuses études et ont vu émerger de nouveaux domaines de recherche où la technologie et la biologie peuvent être utilisées en synergie dans le but de trouver des solutions pour comprendre et guérir les maladies neurologiques. Ces maladies affectent des millions de personnes à travers le monde. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) prévoit une multiplication par 3 du nombre de malades dans les 30 ans à venir.Les progrès des neurosciences ont permis l’émergence de modèles décrivant la physiologie des neurones et aussi de méthodes d’implémentation matérielle de ces modèles. Parmi ces méthodes, les neuroprothèses sont des dispositifs permettant de rétablir certaines fonctions neuronales grâce à une communication avec le système nerveux. La méthodologie de leur conception implique l’étude du comportement des cellules et la création de plateformes biomimétiques interagissant en temps réel avec les cellules vivantes.Dans ces travaux de thèse, la réalisation du système biomimétique a été menée grâce à des composants numériques tels que les Field Programmable Gate Arrays (FPGA), ce qui permet de bénéficier de la flexibilité et de la rapidité de prototypage de ces technologies. La plateforme temps réel de réseaux de neurones biologiquement réalistes développée est paramétrable. Elle devient ainsi un outil neuro-computationnel permettant la réalisation d’expériences bio-hybrides pour l’étude du comportement du système nerveux et plus particulièrement des maladies neurodégénératives.Ces travaux se sont placés dans un contexte plus large. La bibliothèque d’opérateurs numériques sur FPGA développée pour la plateforme a été réutilisée pour l’étude des dynamiques semblables à celles des réseaux de neurones telles que la simulation de réseaux biochimiques ou la résolution de problèmes d’optimisation combinatoire
Neuroscience has been the subject of many studies and has seen new fields of research emerge where technology and biology can be used to find solutions to understand and cure neurological diseases. These illness affect millions of people around the world. The World Health Organization (WHO) predicts a 3 fold increase in the number of patients in the next 30 years.Advances in neuroscience have led to the development of models describing the physiology of neurons and also methods of hardware implementation of these models. Among these methods, neuroprosthesis are devices for restoring certain neuronal functions through communication with the nervous system.This thesis work show that the realization of the biomimetic system was carried out thanks to digital components such as Field Programmable Gate Array (FPGA) which allows to benefit from the flexibility and speed of prototyping of these technologies. The real-time platform of biologically realistic neural networks developed is configurable. It becomes a neuro-computational tool allowing the realization of bio-hybrid experiments for the study of the behavior of the nervous system and more particularly of the neurodegenerative diseases.This work was placed in a larger context. The FPGA digital operator library developed for the platform has been reused for the study of dynamics similar to neural networks such as biochemical network simulation or combinatorial optimization problem solving
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Ciancia, Marion. "Rôle des rétinoïdes dans le contrôle du système dopaminergique et les maladies neurodégénératives associées." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ113.

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Abstract:
Une perturbation de la signalisation dopaminergique dans le striatum est à l’origine de troubles moteurs tels que la maladie de Parkinson (MP) ou de Huntington (MH). Une diminution de la signalisation par l’AR a été observée chez les patients atteints de troubles de la voie nigro-striée et dans des modèles de MH et MP. Nos données indiquent que l’AR synthétisé par RALDH1 et se liant au récepteur RARβ dans le striatum est nécessaire au maintien du système nigro-strié. Une perturbation de cette signalisation entraîne une diminution de l’activité mitochondriale qui conduit à une augmentation du stress oxydatif puis à l’entrée en apoptose de la cellule. Il en résulte des troubles moteurs de type MH et MP. Le rétablissement du niveau striatal de l’AR et la stimulation de RARβ par un agoniste spécifique permettent de prévenir ces phénotypes. Nos travaux nous permettent de proposer RARβ comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans le cadre des neurodégénérescences de type MH et MP
A disturbed dopaminergic signaling in the striatum leads to motor disorders such as Huntington’s (HD) and Parkinson’s (PD) diseases. A decrease of the retinoic acid (RA) signaling is observed in patients presenting disorders of the nogro-striatal pathway as well as in HD and PD models. Our data indicate that RALDH1-synthesized RA that binds the receptor RARβ in the striatum is essential to maintain the nigro-striatal system. A disturbance in this RA signaling leads to a decreased mitochondrial respiration, an increased oxidative stress and an increased apoptosis in the dorso-lateral striatum. This cellular alterations lead to HD-like and PD-like motor disorders A rescue of the striatal RA level or the stimulation of RARβ by a specific agonist prevent this phenotypes. Our work allow us to point at RARβ as a new potential therapeutic target for neurodegenerescences like HD and PD
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Quoniam, Nolwenn. "L'apathie dans la maladie d'Alzheimer et la démence fronto-temporale." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05H048.

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Abstract:
Cette thèse étudie les mécanismes en jeu dans l'apathie chez des patients atteints de maladie d'Alzheimer (MA) ou de démence fronto-temporale (DFT). Pour cela nous avons inclus 36 MA, 13 DFT et 29 sujets contrôle. Les résultats montrent qu'il existe des profils d'apathie différents selon la pathologie : chez les DFT l'apathie est globale, touchant tous les domaines d'activité, alors que chez les MA elle est sélective, n'affectant que certains domaines d'activité. Ces profils d'apathie s'associent à des troubles cognitifs, psycho-affectifs et comportementaux différents. Les DFT présentent des troubles exécutifs importants associés à des troubles comportementaux dits frontaux, alors que les MA montrent des troubles exécutifs et frontaux moins sévères associés à d'autres troubles (dépression) non présents dans la DFT. L'apathie semble liée à des mécanismes organiques (elle évolue avec l'intensité du déficit cognitif) et/ou psycho-affectifs (dépression, angoisse liée aux échecs répétés)
This thesis examined mechanisms of apathy in Alzheimer's disease (AD) and fronto-temporal dementia (FTD). Therefore we included 36 AD, 13 FTD and 29 control subjects. Results showed different profiles of apathy depending on the pathology : among the FTDs, apathy was global, involving all activity fields, whereas among the Ads, apathy was selective, involving only some activity field. Each of these apathy profiles was related to different psycho-affective and behavioural disturbances. The FTDs showed dysexecutive syndrome related with frontal behavioural troubles. On the contrary, ADs showed less important executive and frontal perturbations related to other troubles (depression) that do no exist among the FTDs. Apathy seemed related with organic mechanisms (because evolving with the intensity of the cognitive deficiency) and/or psycho-affective mechanisms (depression, anxiety due to repeated failures)
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Rival, Thomas. "Mise en évidence du rôle des transporteurs du glutamate dans la physiologie synaptique et la prévention des neurodégénérescences chez la Drosophile." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22043.

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Abstract:
Chez la drosophile, le glutamate est un neurotransmetteur à la jonction neuromusculaire (JNM) et dans le système nerveux central (SNC). Nous avons étudié les homologues des transporteurs de recapture (EAAT) et des transporteurs vésiculaires (VGLUT) du glutamate chez cet insecte. DEAAT1 est un transporteur de glutamate de la famille EAAT. Dans le SNC et à la JNM, il est exprimé par des cellules gliales associées aux synapses. L'inactivation de dEAAT1 induit un allongement de la durée du potentiel de muscle, une baisse de la durée de vie, une sensibilité accrue au stress oxydant, une dégénérescence des neurites. DEAAT1 intervient donc dans l'élimination du neurotransmetteur et la prévention de la neurotoxicité du glutamate. DVGLUT code pour un VGLUT. Il est présent à la JNM et dans les neuropiles du SNC. DVGLUT constitue un marqueur des synapses glutamatergiques du SNC de drosophile. L'étendue de son expression suggère que le glutamate est un neurotransmetteur majeur chez la drosophile
In Drosophila, glutamate is the neurotransmitter at neuromuscular junctions (NMJ) and in the central nervous system (CNS). We studied Drosophila homologues of genes coding for re-uptake glutamate transporters (EAAT) and vesicular glutamate transporters (VGLUT). DEAAT1, the only EAAT Drosophila glutamate transporter, is expressed in glial extensions that project in the neuropil. Inactivation of dEAAT1 by RNA interference led to increased duration of muscle potential, behavior deficits, shortened life span, increased sensitivity to oxidative stress and neuropil degeneration. These results demonstrate that dEAAT1 participates to the removal of glutamate at synapses, and prevent glutamate-induced neurotoxicity. We isolated DVGLUT a VGLUT gene. DVGLUT represented the first available marker of central glutamatergic synapses. Surprisingly, DVGLUT positive glutamatergic synapses were found in high abundance in the CNS. This suggests that glutamate is a major neurotransmitter in the Drosophila
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Liévens, Jean-Charles. "Etude des conséquences de l'altération du transport du glutamate et de la régulation de l'expression des transporteurs du glutamate au niveau du striatum chez le rat." Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22001.

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Nieweg, Katja. "Cholesterol biosynthesis in neurons and glial cells." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/NIEWEG_Katja_2007.pdf.

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Abstract:
Cette étude confirme l’hypothèse d’une dépendance des neurones en cholesterol astrocytaire au stade postnatal. Nos travaux montrent que les neurones ne peuvent assurer leurs besoins en cholestérol: L’accumulation de lanostérol et la lente conversion de stérols intermédiaires indiquent que les neurones produisent du cholesterol de façon moins efficace que les cellules gliales. La diminution le taux de cholestérol dans les neurones n’induit pas d’augmentation de l’expression des enzymes de sa voie de biosynthèse. L’absence de synthèse d’ester de cholesterol et d’organelles de stockage de cholesterol accentue la faible capacité des neurones à produire leur cholesterol. Enfin, l’apport en cholesterol par les cellules gliales induit l’arrêt de sa synthèse par les neurones. Cette étude démontre également que les neurones et astrocytes ont une composition distincte en stérol, qui pourrait être liée à des fonctions cellulaires spécifiques et impliquée lors de processus neurodégénératifs.
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