Academic literature on the topic 'Modèle animal multifactoriel'

L’augmentation des teneurs en protéines des régimes est souvent associée à une augmentation de l’ingestion chez les vaches laitières, mais l’amplitude de ces réponses et les mécanismes sont encore mal connus. Cet article caractérise les effets des teneurs en azote et en protéines des régimes sur l’ingestion des aliments par les vaches laitières et discute les différentes hypothèses concernant les mécanismes. La fourniture en azote dégradable aux microbes du rumen et la disponibilité en protéines pour la synthèse du lait sont capables de stimuler l’ingestion. Ces effets peuvent être quantitativement importants et le plus souvent augmentent au cours du temps. Si le rôle de l’azote dégradable sur l’activité microbienne dans le rumen permet de bien comprendre l’augmentation des quantités ingérées, l’action des protéines sur la régulation de l’ingestion est moins facile à expliquer et pourrait être multifactorielle. Comme chez les monogastriques, les modifications possibles d’équilibre des acides aminés pourraient également modifier le contrôle de la prise alimentaire et expliquer des effets à court terme sur l’ingestion. Cependant, l’augmentation de l’effet des protéines sur l’ingestion au cours du temps milite plus pour une action indirecte, via la demande d’énergie ou la mobilisation des réserves par exemple, que pour une action directe des protéines sur le contrôle de la prise alimentaire. Ces hypothèses pourraient permettre d’intégrer les effets de l’alimentation protéique dans les modèles de prévision des quantités ingérées.

La schizophrénie (SCZ) est une maladie mentale multifactorielle qui entraîne des répercussions souvent dramatiques sur la vie personnelle et professionnelle des patients. Si au moins un tiers des patients atteints de SCZ connaît une rémission des symptômes, d’autres les voient persister, voire s’aggraver au fil du temps. Afin d’améliorer les traitements actuels et de tester de nouvelles cibles thérapeutiques de la maladie, une amélioration des modèles animaux est primordiale et doit se rapprocher de son étiologie complexe. Nous avons ici développé un nouveau modèle animal multifactoriel qui associe chez la souris un facteur génétique (1er hit, délétion du gène de la sérine racémase) avec un stress environnemental précoce (2ème hit, séparation maternelle de 24h au 9ème jour de vie). Notre étude comportementale montre que l’interaction des deux facteurs permet de générer des symptômes de type productif ainsi que des déficits cognitifs, présents dans la SCZ. Une étude électrophysiologique ex-vivo parallèle ne révèle pas en revanche de physiopathologie spécifique de l’activité fonctionnelle du champ CA1 de l’hippocampe dans ce modèle. Nous avons ensuite testé l’efficacité du blocage des récepteurs à la sérotonine de type 6 (5-HT6R) par un antagoniste sélectif, le SB-271046. Ce blocage induit des effets bénéfiques sur les déficits cognitifs, notamment mnésiques, et améliore les déficits de mémoire de travail et de sociabilité chez les souris 2-hit. L’étude électrophysiologique montre que l’antagonisme des 5-HT6R facilite la neurotransmission glutamatergique par deux mécanismes distincts selon le sexe : une activation indirecte des neurones pyramidaux chez les individus mâles par un mécanisme de désinhibition GABAergique et une activation directe des neurones pyramidaux chez les sujets femelles. Chez les souris 2-hit, seul le mécanisme de désinhibition des neurones pyramidaux induit chez les mâles par le blocage des 5-HT6R est altéré.Ce travail de thèse montre l’intérêt de développer des modèles multifactoriels de SCZ pour mieux cerner les interactions pouvant exister entre différents facteurs de risque de la maladie. Il montre également des limites pour considérer les 5-HT6R comme une cible thérapeutique dans le traitement de certains déficits associés à la SCZ, mais suggère plutôt son utilité comme traitement complémentaire associé aux neuroleptiques
Schizophrenia (SCZ) is a multifactorial mental disease which has repercussions on patients' personal and professional lives. While at least 1/3 of patients with SCZ present a remission of symptoms, other patients display persistent or even an aggravation of symptoms over time. To improve current treatments by testing new therapeutic targets, animal models need to be improved to get closer to the etiology of SCZ. We have developed a new multifactorial model which combines in mouse a genetic factor (1st hit, deletion of the serine racemase gene) with an early environmental stress (2nd hit, maternal separation for 24h on postnatal day 9). Our behavioral study showed that the interaction between the two factors in 2-hit mice leads to productive-like symptoms and cognitive deficits, observed in SCZ. However, the ex-vivo electrophysiological study reveals no specific pathophysiology of the functional activity of the hippocampal CA1 field in this model. Then, we tested the efficacy of blockade of serotonin subtype 6 receptors (5-HT6R) with a selective antagonist, SB-271046. This blockade induces beneficial effects on cognitive deficits, particularly memory, by improving working memory and sociability deficits in 2-hit mice. Electrophysiological studies show that 5-HT6R antagonism facilitates glutamatergic neurotransmission by two distinct sex-dependent mechanisms: an indirect activation of pyramidal neurons in males via a blockade of GABAergic inhibition, and a direct activation of pyramidal neurons in females. In 2-hit mice, only the disinhibition mechanism of pyramidal neurons induced in males by 5-HT6R blockade is altered.This thesis shows the interest of developing multifactorial models to get closer to the complex etiology of SCZ. It also shows the potential of 5-HT6R to treat several SCZ-related deficits, which are currently untreated, and suggests that it could be a useful adjunct treatment to neuroleptics

La schizophrénie est une maladie psychiatrique très invalidante qui concerne près de 1% de la population. Bien que son étiologie soit toujours inconnue, elle est certainement multifactorielle et comprend une interaction entre prédisposition génétique et facteurs environnementaux. Il existe des traitements médicamenteux mais ils ne sont pas totalement efficaces, particulièrement pour la prise en charge des symptômes négatifs et des déficits cognitifs. Le développement de nouveaux traitements plus efficaces passe par l’amélioration des modèles animaux prenant en compte le caractère multifactoriel de l’étiologie de cette pathologie.Nous avons développé un modèle murin multifactoriel de schizophrénie innovant (modèle 3-hit) présentant une forte validité de construction. Pour cela, nous avons combiné une modification génétique (1er hit : délétion partielle du gène MAP6) avec un stress environnemental précoce (2nd hit : séparation maternelle de 24h au 9ème jour de vie) et une exposition tardive au THC durant l’adolescence (3ème hit : administration quotidienne de tétrahydrocannabinol à 8mg/kg du 32ème au 52ème jour).Dans un premier temps, nous avons montré une bonne validité d’apparence de ce modèle à travers des études comportementale, en imagerie et en électrophysiologie. En effet, au niveau comportemental les souris 3-hit présentent des symptômes de type négatif, des déficits cognitifs et une altération de la latéralité olfactive. Nous avons aussi montré un déficit d’inhibition du réflexe de sursaut, qui est un élément comportemental clef dans les modèles animaux de schizophrénie, car il est également utilisé en recherche clinique. Nous avons également observé certaines altérations morphologiques et fonctionnelles cérébrales caractéristiques de la schizophrénie comme une réduction du volume de l’hippocampe, une altération des fibres du corps calleux et un dysfonctionnement des systèmes de neurotransmission glutamatergique et GABAergique. Certains dimorphismes sexuels ont été également montrés dans nos études.Dans un deuxième temps, nous avons comparé les déficits des animaux 3-hit avec ceux d’autres modèles de schizophrénie développés au laboratoire. La caractérisation des effets de chaque facteur, indépendamment et en association, nous a permis de mettre en évidence un phénomène de synergie entre les facteurs et non une simple addition des déficits induits par chacun d’entre eux.Le modèle de schizophrénie 3-hit présente de bonnes validités de construction et d’apparence, il est maintenant nécessaire afin de parfaire sa caractérisation de tester sa validité pharmacologique
Affecting 1% of worldwide population, schizophrenia is a debilitating pathology. Whether the aetiology of schizophrenia remains unknown, its multifactorial aspect is conversely now well admitted, and certainly gathers genetic vulnerability and environmental factors. Actual treatments are still unmet, particularly for negative and cognitive symptoms. For a better translation from treatments design of schizophrenia to clinical efficiency, there is a crucial need to refine preclinical animal models that considers the multifactorial aspects of this disease.We developed a new murine multifactorial model of schizophrenia (3-hit), that possesses a strong construct validity. To this, we combined a genetic predisposition (1st hit: partial deletion of MAP-6) with an early postnatal stress (2nd hit: 24 h maternal separation at postnatal day 9), and a late cannabinoid exposure during adolescence (3rd hit: tetrahydrocannabinol THC from post-natal day 32 to 52; 8 mg/kg/day).First, we characterised a promising face validity through behavioural, imaging and electrophysiological studies. At behavioural level, we demonstrated that 3-hit mice displayed negative-like symptoms, cognitive deficits and altered olfactory laterality. Moreover, we showed a sensory motor gating deficit, that is a major translational clue for animal models of schizophrenia. Additionally, 3-hit mice displayed some characteristic morphological and functional impairments of the disease: reduced hippocampal volume, altered callosal fibres, glutamatergic and GABAergic neurotransmission dysfunctions. We moreover highlighted some sexual dimorphisms.Second, we compared deficits of 3-hit mice to those of others models of schizophrenia developed in our laboratory. Deficits induced by one factor, or combination of several factors, evidenced a synergistic effect, and not a simple addition between each of them.The 3-hit model therefore presents strong construct validity and promising face validity, encouraging to assess the pharmacological validity

Mon projet de thèse a porté sur les mécanismes neurodégénératifs dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP). Cette maladie est caractérisée notamment par la présence d’inclusions intracytoplasmiques appelées corps de Lewy, dont le composant protéique principal est l’α-synucléine. L’absence de traitements curatifs à ce jour renforce la nécessité de comprendre les processus neurodégénératifs. L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle, translationnelle, basée sur trois axes complémentaires: modélisation, thérapeutique et mécanistique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à la modélisation de la MP par l’utilisation de vecteurs viraux. Cette première partie nous a permis de conclure que le vieillissement ne constitue pas un facteur de risque pour les trois espèces étudiées. Ensuite, nous avons étudié deux stratégies pour combattre la dysfonction lysosomale existant chez les patients, premièrement par une approche biotechnologique avec des nanoparticules permettant de restaurer le pH des lysosomes dysfonctionnels, et une stratégie de thérapie génique par surexpression d’un régulateur de la biogénèse lysosomale. Grâce à ce travail, nous avons démontré l’intérêt du lysosome comme cible thérapeutique. Enfin, nous nous sommes focalisés sur l’hypothèse « prion » pour les synucléinopathies. Dans ce projet, nous avons mis en œuvre une approche de modélisation chez le primate non-humain ainsi qu’une une approche thérapeutique anti-agrégative chez le rongeur. Ces travaux mettent en évidence le rôle clé de l’α-synucléine dans l’étiologie de la MP et proposent des pistes d’améliorations des modèles animaux actuels ainsi que des approches thérapeutiques innovantes
The aim of this work was to focus on neurodegenerative mechanisms in the context of synucleinopathies, especially on Parkinson’s disease (PD). PD is characterized by the loss of dopaminergic neurons and the presence of intracytoplasmic proteinaceous inclusions named Lewy Bodies of which α-synuclein (α-syn) is the main protein component. To date, there are no curative treatments. Elucidating mechanisms underlying neurodegeneration in PD will allow the identification of new molecular targets for therapeutic intervention. My Ph.D. work intends multifactorial and translational approaches based on modelling, therapeutic intervention and mechanistic studies. We first focused on the development of new animal models of PD based on the use of viral vector-mediated overexpression of α-syn. This word allowed us to conclude on the absence of additive effect of ageing in α-syn-related toxicity, at least in the three investigated species. Then, we worked on two therapeutic strategies to overcome the lysosomal dysfunction occurring in PD. To do so, we first developed a biotechnological approach based on the use of acidic nanoparticles restoring acidic pH of sick lysosomes, and then we used a gene therapy approach based on the overexpression on a central modulator lysosomal biogenesis. We here demonstrated the interest of restoration of lysosomal physiology. Finally, we tested the “prion-like” hypothesis in a cohort of nonhuman primates and assessed the efficacy of a therapeutic approach using an oligomer modulator in mice. This work highlights the central role of α-syn in PD etiology and offers innovative strategies for both modelling and therapeutic intervention

Cancer is a complex multifactorial disease that affects many people worldwide. Animal models play an important role in deciphering cancer biology and developing new therapies. The animal models widely used in cancer research include tumor xenografts, genetically engineered mice, chemically induced models, and spontaneous tumor models. These models provide a controlled environment to study cancer progression, the interaction of cancer and the immune system, and the effectiveness of new therapies. Although animal models have several advantages, it is important to identify their limitations and use them in conjunction with other preclinical models, such as in-vitro cell culture and patient-derived xenografts, to ensure that results are transferable to humans. In this chapter, we discuss the importance of animal models in cancer research, the different types of animal models, and their advantages and disadvantages. We also provide some examples of animal models used in cancer research. Collectively, animal models have been invaluable in advancing our understanding of cancer and will continue to be important tools in the development of new therapies.

Abstract Animal models of Tourette syndrome (TS) and other tic disorders are powerful research tools to advance our knowledge of the neurodevelopmental and molecular foundations of these disorders. Assessing the reliability and translational validity of an animal model of TS is a particularly intricate task due to the heterogeneous presentation, multifactorial ontogeny, and neurobiological complexity of this disorder. Even with these limits, recent advances in understanding the semiology and ontogeny of tics and their accompanying phenotypes are paving the way for new refinements in the characterization and validation of animal models. In addition, the development of novel models reflecting the impact of genetic and environmental vulnerability factors is greatly expanding knowledge on the causes of TS and providing a rich source of molecular mechanisms to account for the neurobiological dysregulations associated with this disorder. This chapter recapitulates the current state of the art in animal modeling of tic disorders and highlights how each model allows for the analysis of complementary aspects of phenomenology, pathophysiology, etiology, and therapy of TS. The chapter also outlines several methodological and conceptual directions for the future development of new animal models and the refinement of available ones. The implementation of these translational strategies will be critical to further improve knowledge of the biological foundation of TS and expand the therapeutic arsenal for tic disorders and comorbid symptoms.

Abstract Orofacial clefting has been observed sporadically in a variety of vertebrates, including monkeys (Stills and Bullock, 1981), gorillas (Siebert et al., 1998), cattle (Swartz et al., 1982), cats (Loevy and Feynes, 1968), dogs (Dreyer and Preston, 1974), and chickens (Juriloff and Roberts, 1975), but genetic studies have usually been limited. The most advanced animal models for genetic analysis and linkage mapping of orofacial defects are laboratory mice, where the extensive resources of specialized strains and crosses, spontaneous and targeted mutations, polymorphic markers, and welldeveloped linkage and physical maps can be used to identify genes and their effects on orofacial development. Conservation of genes and linkage relationships between mice and humans is well documented, and the chromosomal location of a gene in humans can often be predicted from its genetic map position in mice. Development of the orofacial complex is very similar between mouse and human embryos, and much of the understanding of developmental mechanisms in humans has been inferred from mice (Diewert and Wang, 1992). Highly penetrant Mendelian defects of craniofacial development are relatively easily mapped in both mice and humans. The most common orofacial clefting in humans does not follow Mendelian transmission ratios, however, and is clearly genetically complex and not well understood (Mitchell and Risch, 1992; Schutte and Murray, 1999). Mapping and identification of mouse genes that participate in genetically complex (“multifactorial”) causes of orofacial clefting will lead to knowledge of the gene-regulatory pathways important to nonsyndromic orofacial clefting and will identify candidate pathways, as well as candidate genes, for examination in studies of human genetic risk factors.

Depression and anxiety disorders cause the greatest global disability in terms of impact on the individual, family, and society at large. The etiology of these disorders is multifactorial and includes complex interactions between genetic and environmental risk factors. This chapter reviews preclinical studies assessing the importance of gene–environment (G×E) interaction. Specifically, we focus on G×E studies assessing the roles of the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis, serotonergic system, GABAergic system, and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) system. Finally, novel candidate target genes for the treatment of depression and anxiety disorders are considered.

Glaucoma is a multifactorial, polygenetic disease with a shared outcome of loss of retinal ganglion cells and their axons, which ultimately results in blindness. The most common risk factor of this disease is elevated intraocular pressure (IOP), although many glaucoma patients have IOPs within the normal physiological range. Throughout disease progression, glial cells in the optic nerve head respond to glaucomatous changes, resulting in glial scar formation as a reaction to injury. This chapter overviews glaucoma as it affects humans and the quest to generate animal models of glaucoma so that we can better understand the pathophysiology of this disease and develop targeted therapies to slow or reverse glaucomatous damage. This chapter then reviews treatment modalities of glaucoma. Revealed herein is the lack of non-IOP-related modalities in the treatment of glaucoma. This finding supports the use of animal models in understanding the development of glaucoma pathophysiology and treatments.

Abstract Taken together, these findings suggest that immune-mediated inflammation directed to peripheral joints plays a role in the disease process. One explanation for such a response would be the occurrence of an infectious agent persisting in the joint. However, so far it has not been possible to identify such an agent as an explanation for RA. Alternatively, the immune reaction could be directed to the molecular targets in the joints, in cartilage, or the synovial tissue. Another explanation could relate to a defect in a gene related to peripheral joints, for example leading to cartilage fragility or a gene affecting immune recognition. However, such a genetic defect has not been found. Thus, the cause and driving forces are polygenic and multifactorial, and the understanding of the disease will require a detailed basic analysis of disease mechanisms. Animal models are excellent tools for such an analysis. Recent advances in animal models mimicking different aspects of human diseases, and the improvement in genetic techniques, has dramatically increased their usefulness. The present overview will include not only models for RA, but also models more similar to some related diseases such as psoriasis arthritis, Reiter’s disease, ankylosing spondylitis, Lyme disease, and septic arthritis (summarized in Table 4.1).

En un momento de crisis sistémica como en el que nos encontramos, la lucha contra el cambio climático es una de las prioridades a las que debemos hacer frente, incluso por delante del anunciado agotamiento de los combustibles fósiles y la consecuente transición hacia el consumo de energías renovables. Desde un análisis multifactorial, todas las disciplinas coinciden en la urgencia del cambio y a escala municipal, esta convicción debería transformar igualmente la planificación urbana integrando criterios ecosistémicos en cualquier nuevo plan. En algunas de nuestras ciudades, están empezando a aplicarse estas modificaciones para fomentar un cambio de paradigma casi civilizatorio estableciendo alianzas que agrupan a instituciones públicas, iniciativas privadas y universidades en el diseño de planes conjuntos que atiendan a este nuevo panorama cada vez más urgente. La creación de redes internacionales que buscan el desarrollo de proyectos piloto en donde la introducción de la naturaleza en el ambito urbano se plantea como una opción deseable de recuperación de espacios degradados, permite asimismo ampliar el alcance de la investigación y agiliza el procesamiento de resultados. Esta oportunidad de transformación supone una ventana para la modificación de los espacios de juego, de relación, de tránsito en el espacio úrbano ; para la ideación de ciudades ya no para el tránsito sino para la transición en un modelo que incluya educación, participación, permeabilidad. En este espacio de oportunidad, el arte puede trabajar buscando sinergias con otras disciplinas para hacer una ciudad más sostenible, inclusiva, ecológica, en donde se diseñen espacios para las nuevas relaciones, creativos, constructivos, lábiles y bellos, dotando de sentido la idea inicial del Land Art de conquistar espacios pero haciéndolo para la vida.http://dx.doi.org/10.4995/ANIAV.2017.6345