Dissertations / Theses: 'Médicaments humains'

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Marchand-Pilard, Marie. "Propositions d’évolutions de l’encadrement juridique des rejets de médicaments humains dans l’eau." Electronic Thesis or Diss., Paris 8, 2022. http://www.theses.fr/2022PA080009.

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Abstract:

Les médicaments humains sont des produits chimiques conçus de façon à avoir une durée de vie suffisamment longue pour avoir les effets recherchés sur le corps tout en résistant aux altérations non-voulues pour éviter les effets indésirables. Ces propriétés, étudiées de près par les autorités européennes et nationales, permettent de garantir des médicaments sûrs, efficaces et de qualité mais, à l’inverse, rendent la gestion de leur fin de vie compliquée. Ces molécules « traversent » le corps humain en subissant des degrés d’altération pouvant aller d’une élimination complète à un statut inchangé, se retrouvant en tout ou partie dans les eaux usées (via nos excrétions). À cela s’ajoutent les médicaments non utilisés mal éliminés, les effluents des sites de production industrielles de médicaments et des établissements de santé, et les boues d’épuration des STEU, elles-mêmes contenant des médicaments. Or, que ce soit au titre des réglementations propres aux médicaments que celles destinées à la gestion de l’eau, des déchets ou des boues, la France comme l’UE, n’ont pas de cadre réglementaire approprié pour gérer ces polluants émergents ; ce qui se traduit dans les traitements mis en place dans les STEU. En conséquence, l’on retrouve des résidus de médicaments dans l’ensemble des eaux européennes [et de la planète], dont certains ont des effets nocifs sur les milieux aquatiques. Cette thèse a ainsi pour objectif de proposer des recommandations destinées à lutter contre cette pollution dans l’UE et en France sans réduire l’accès indispensable aux médicaments
Human drugs are chemicals designed to last long enough to have the desired effects on the body while resisting unwanted alterations to avoid adverse effects. These properties, closely studied by European and national authorities, make it possible to guarantee safe, effective, and quality pharmaceuticals but, conversely, pose a challenge for their end of life. These molecules “go through” the human body by undergoing degrees of alteration that can range from complete elimination to an unchanged status, ending up in whole or in part in wastewater (via our excretions). Added to this are unused pharmaceuticals that are improperly disposed of, effluents from industrial drug production sites and healthcare establishments, and WWTP sewage sludge, which can also contains drugs. However, whether under the regulations specific to medicines or those intended for the management of water, waste or sewage sludge, neither France nor the EU have an appropriate regulatory framework to manage these emerging pollutants, which is reflected in the treatments implemented in the WWTPs. As a result, drug residues are found in all European [and global] waters, some of which have harmful effects on aquatic environments. This thesis thus seeks to give recommendations aimed at combating this pollution in the EU and in France without reducing essential access to medicines

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Maubant, Sylvie. "Intégrines αv et chimiorésistance dans les carcinomes ovariens humains." Caen, 2001. http://www.theses.fr/2001CAEN4013.

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Abstract:

Les intégrines, glycoprotéines transmembranaires hétérodimétriques, sont impliquées dans les intéractions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire. Elles constituent des sites d'adhérence à la surface cellulaire et participent à la transmission de signaux régulateurs de nombreux processus physiologiques et pathologiques. L'objectif de la thèse était de déterminer dans quelle mesure les intégrines pourraient contribuer à la résistance au cisplatine des tumeurs ovariennes humaines et d'explorer la signification des variations de leur expression et celle des molécules de signalisation associées en terme clinique. La lignée résistante IGROV1-R10 a été obtenue par traitement au cisplatine des cellules de la lignée IGROV1. L'analyse du répertoire des intégrines v a révélé que l'acquisition de la résistance s'accompagnait d'un enrichissement de cellules exprimant à leur surface l'intégrine v 5,récepteur notemment impliquédans le contrôle de la prolifération. Nous avons étudié les conséquences de la surexpression de l'intégrine v 5 à la surface de transfectants 5 stables de la lignée IGROV1 sur les propriétés adhésives, la croissance et la réponse au cisplatine. Les tranfectants 5 se sont révélés plus sensibles à l'effet de la drogue que la lignée parentale. La FAK joue un rôle central dans la transduction des signaux initiés par les intégrines. Sa perte de fonction ou d'expression conduit à l'activation de l'apoptose. Un traitement au cisplatine peut modifier son niveau d'expression et induire son clivage. Nous avons étudié dans les tumeurs primaires et les métastases associés l'expression des intégrines et de différentes molécules susceptibles d'intervenir dans la réponse cellulaire au traitement. Cette étude immunohistochimique avait pour but de rechercher des corrélations entre ces marqueurs biologiques et plusieurs paramètres clinico-pathologiques. La présence simultanée de FAK, p27Kipl et p23 serait un facteur péjoratif pour la survie des patientes.

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Pichard, Lydiane. "Modèles "in vitro" humains pour l'étude du métabolisme et des effets secondaires des médicaments." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON1T023.

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Lastours, Victoire de. "Impact des fluoroquinolones sur la résistance bactérienne dans les microbiotes humains." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077096.

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Abstract:

Les fluoroquinolones (FQ) sont des antibiotiques parmi les plus prescrits au monde. L'augmentation importante des prescriptions de FQ est accompagnée de l'émergence inquiétante de la résistance bactérienne responsable d'échecs cliniques et d'émergence de bactéries multi-résistantes. Les FQ diffusent très bien dans les écosystèmes, expliquant leur impact particulier au niveau des microbiotes. Or, les microbiotes humains constituent un réservoir majeur de la résistance bactérienne. Dans un premier volet épidémiologique, nous avons déterminé la prévalence du portage de résistance aux FQ dans les différents microbiotes de patients hospitalisés ainsi que les taux d'émergence de résistance chez des patients traités par FQ. Nous avons montré que chaque microbiote se comportait de façon indépendante en termes de facteurs de risque de portage de souches résistantes, comme d'émergence de la résistance sous traitement. Dans une seconde partie, nous avons montré dans le microbiote nasal et intestinal, que l'émergence de la résistance aux quinolones était un phénomène fréquent aux dynamiques variables, essentiellement dû à l'acquisition de souches résistantes exogènes. Enfin, nous avons montré que les souches résistantes pouvaient persister dans le tube digestif, parce qu'elles étaient particulièrement bien adaptées au commensalisme, leur conférant un avantage sélectif. Ceci expliquerait les taux importants de colonisation par des souches de Escherichia coli résistantes aux quinolones dans le microbiote intestinal chez l'homme avec la double conséquence d'augmenter les risques de transmission interindividuelle et les risques d'infections par ces souches résistantes
Fluoroquinolones (FQ) are among the most prescribed antibiotics in the vvorld. The significant increase in prescriptions of FQ is accompanied by the alarming emergence of bacterial resistance responsible for clinicat failures and the emergence of mufti- resistant bacteria. FQ diffuse very well in ecosystems, explaining the magnitude of their impact on microbiota. Yet, microbiota are major reservoirs of antibiotic resistance. In a first epidemiological chapter, we determined the prevalence of carriage of FQ resistance in different microbiota of hospitalized patients and the rates of emergence of resistance in microbiotas of patients treated with FQ. We showed that each microbiota behaved independently in terms of risk factors for carriage of resistant strains, as well as in terms of emergence of resistance after treatment. In a second chapter, we showed that in the nasal and intestinal microbiota, the emergence of quinolone resistance was a common phenomenon which dynamics were variable, predominantly the result of acquisition of exogenous resistant strains. Finally, we showed that resistant E. Coli strains could persist in the gut, because they were particularly well adapted to commensalism, conferring them a selective advantage. This probably explains high rates of quinolone-resistant strains found in the intestinal microbiota. These strains seem to be able to persist in the long term with the double effect of increasing the risk of further interindividual transmission and the risk of infections by these resistant strains

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Gemin, Olivier. "Activité spécifique des cytochromes P450 humains : moyens d'études et stratégies d'utilisation." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P175.

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Maglott-Roth, Anne. "L' intégrine α5β1 dans les gliomes humains : une cible thérapeutique et un acteur de la résistance à la chimiothérapie." Strasbourg, 2009. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2009/MAGLOTT-ROTH_Anne_2009.pdf.

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Abstract:

Les intégrines, protéines transmembranaires de la famille des molécules d’adhérence cellulaire, participent à de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. L’implication des intégrines à différents stades de la tumorigenèse a été montrée dans de nombreux cancers et les positionne comme des cibles thérapeutiques intéressantes. Les tumeurs cérébrales constituent des tumeurs particulièrement agressives pour lesquelles les thérapies classiques se révèlent souvent inefficaces. Nous proposons une nouvelle cible thérapeutique pour les glioblastomes : l’intégrine α5β1. En effet, des données récentes de la littérature indiquent que cette intégrine est surexprimée dans les gliomes en fonction du grade tumoral, qu’elle est au centre d’un réseau fonctionnel dans les glioblastomes et participe à la formation de nouveaux vaisseaux. Ainsi les objectifs de mon travail de thèse ont consisté en (1) la caractérisation du rôle de l’intégrine α5β1 dans les glioblastomes, (2) la démonstration de son intérêt en tant que cible thérapeutique et (3) son implication dans les phénomènes de résistance. Les résultats obtenus montrent que la modulation du taux d’expression de l’intégrine α5β1 dans des lignées de glioblastomes humains (A172, U87MG et U373) modifie les paramètres cellulaires en relation avec leur agressivité (prolifération, clonogénicité). Le niveau d’expression de la sous-unité α5 et la tumorigénicité ne sont pas corrélés de manière identique dans les trois lignées étudiées. La répression de la sous-unité α5 dans les cellules U87MG ou sa sur-expression dans les cellules U373 entraîne une induction de sénescence prématurée. L’intégrine α5β1 est fortement impliquée dans l’agressivité des glioblastomes. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 sont définis comme des molécules capables d’inhiber l’adhérence cellulaire à la fibronectine. Ces molécules sont également capables d’inhiber la prolifération et la clonogénicité indépendamment de leur effet sur l’adhérence. Les effets de ces antagonistes sur la tumorigénicité augmentent avec le taux d’intégrine α5β1. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 présentent une activité anti-tumorale. La réponse cellulaire aux agents chimiothérapeutiques est modulée par le taux d’expression de l’intégrine α5β1 ou son état d’activation. L'application d’un antagoniste de l’intégrine α5β1 régule la balance sénescence/apoptose en réponse à l’ellipticine. Cette régulation passe par la modulation de l’activation de la protéine p53 et de ses gènes cibles. L’intégrine α5β1 se positionne comme un acteur de la chimiorésistance dans les glioblastomes humains. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence un rôle primordial de l’intégrine α5β1 dans la tumorigénicité des cellules mais également dans la résistance à une chimiothérapie des glioblastomes humains. La relation entre l’intégrine α5β1 et la protéine p53 ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de tumeurs cérébrales selon leur taux d’expression d’intégrine et le statut de la protéine p53
Integrins are transmembrane proteins, part of cell adhesion molecules involved in various physiologic and pathophysiological processes. Their implications in differents stages contributing to tumorigenesis is described in many types of cancer and make them interesting therapeutic targets. Malignant brain tumors are considered among the most aggressive cancers due to their poor responsiveness to classical therapies. We propose α5β1 integrin as a target in the treatment of cerebral tumors. Recent works described a functional network in glioblastoma in which α5β1 integrin play a central role. This integrin is overexpressed in brain tumors relatively to their grading and in newly formed blood vessels. Therefore aims of my study were (1) to characterize the role of α5β1 integrin in glioblastomas, (2) to demonstrate its use as a therapeutic target and (3) to describe its implication in the mechanism of chemoresistance. Our results showed that modulating α5β1 integrin level in glioblastomas has some consequences in cellular parameters relative to tumoral aggressivity (proliferation, clonogenicity). α5 subunit expression and tumorigenicity are not correlated in the same way in the three cell lines studied. α5 repression in U87MG cells and overexpression in U373 cells lead to the induction of premature senescence. α5β1 integrin is highly involved in glioblastomas aggressiveness. α5β1 integrin antagonists are molecules inhibiting cell adhesion to fibronectin. These molecules are able to inhibit proliferation and clonogenicity independently to their effect on cell adhesion. Effects of these antagonists on tumorigenicity increase with α5β1 integrin level. α5β1 integrin antagonists have some anti-tumoral activities. Cell response to chemotherapeutics agents is modulated by α5β1 integrin level and activation state. Treatment with integrin antagonists regulates the balance between senescence and apoptosis in response to ellipticine. This regulation involves modulation of p53 activation and target genes. α5β1 integrin can be considered as an actor of the chemoresistance of human gliomas. Informations obtained here attribute a crucial role for α5β1 integrin in tumorigenicity and control of chemosensitivity of glioblastomas. The relation between α5β1 integrin level and p53 will help to develop new therapeutic strategies for brain tumors according to their α5β1 integrin level and p53 status

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Laroche-Traineau, Jeanny. "Caracterisation et production d'anticorps monoclonaux humains anti-plaquettaires." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR28317.

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Abstract:

Les pathologies de l'hémostase nous enseignent la nécessité de l'intégrité fonctionnelle des récepteurs plaquettaires. L'absence ou l'altération des complexes GPIIb-IIIa chez les patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann antraîne un défaut d'agrégation. Cette constatation clinique a permis d'envisager le traitement des épisodes thrombotiques par les anticorps monoclonaux humains dirigés contre le complexe GPIIb-IIIa et inhibiteurs de la fonction d'agrégation en bloquant l'interaction du complexe GPIIb-IIIa avec les protéines adhésives. Notre objectif a été la production "in vitro" d'AcM humains spécifiques du complexe IIb-IIIa, à partir de lymphocytes B de patients immunisés contre ce complexe. Dans ce but, un "screening" des sérums des patients atteints de purpura thrombopénique ou de thrombasthénie de Glanzmann a été réalisé par la technique du MAIPA "Monoclonal antibody-immobilization of platelet antigens". Nous nous sommes ensuite attachés à immortaliser les lymphocytes B sécréteurs des patients immunisés ; les techniques utilisées ont été l'infection par ABV (virus d'Epstein Barr) et la stimulation "in vitro" des lymphocytes B, suivie d'une fusion avec un myélome. Cette dernière a permis l'obtention de certains clones sécréteurs. Nous avons également réalisé une étude approfondie sur le cas d'une patiente (C. V. ) atteinte de purpura thrombopénique idiopathique. La présence dans son sérum d'anticorps anti-idiotypiques de type public a été mis en évidence. Enfin, au cours d'un de nos protocoles d'immortalisation des lymphocytes par EBV, nous avons obtenu un clone stable sécrétant un anticorps monoclonal humain anti-myosine plaquettaire. Cet anticorps se fixe également sur la myosine cardiaque. La caractérisation de l'affinité des fragments Fab sur la myosine de coeur humain nous permet de proposer l'utilisation de cet anticorps en immunoscintigraphie pour la détection de la nécrose des myocytes dans le diagnostic des infarctus du myocarde et le suivi des transplantés cardiaques
Disorders of primary haemostasis highlight the need to detail the function of platelet receptors. Qualitative or quantitative abnormalities of GP IIb-IIIa in patients with Glanzmann's Thrombasthenia (QT) manifest in platelet aggregationabnormalities. The thrombasthenic state has shed light on possible therapeutic manoeuvres in the treatment of thrombotic states. Human monoclonal antibodies directed against the GP IIb-IIIa complex are capable of inhibiting aggregation by blocking interaction of this complex with adhesive proteins. Our aim was to produce "in vitro" human monoclonal specific for GP IIb-IIIa and capable of inhibiting aggregation, from the B lymphocytes of patients producing antibodies against this complex. Sera of patients with thrombocytopenic purpura or GT were screened using the MAIPA technique (Monoclonal Antibody-Immobilization of Platelet Antigens). We then attempted to immortalize the B lymphocytes of these immunised patients ; we achieved this with the use of EBV infecion and stimulation of B lymphocytes, followed by fusion with a myeloma cell line. In the course of our experiments, we performed detailed study of one patient (C. V. ) with ITP. The presence in her serum of an anti-idiotypic antibody against a public epitope was proven. In another patient immortalization of B lymphocytes produced a stable clone which produced an antibody recognising platelet myosin. This antibody fixed strongly to cardiac myosin also. Characterization of the affinity of Fab fragments for human heart myosin and the evaluation by immunoscintigraphy for detection of cardiac myocyte death may permit the use of this antibody in the clinical scenarios of diagnosing of myocardial infarction and surveillance following cardiac transplantation

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Silvie, Muriel. "Eléments de pharmacocinétique de l'itraconazole : suivi thérapeutique chez l'enfant et métabolisme "in vitro" sur microsomes hépatiques humains." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P176.

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Lincet, Hubert. "Potentialisation de l'effet cytotoxique de drogues anti-tumorales par surexpression de la protéine p21 WAF1/CIP1 dans les carcinomes ovariens humains in vitro." Caen, 2000. http://www.theses.fr/2000CAEN4042.

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Baune, Bruno. "Etude du métabolisme de l'halofantrine et de sa sensibilité aux thérapeutiques à l'aide de microsomes hépatiques humains." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P192.

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Taillandier, Luc. "Un modèle de xénogreffes de gliomes humains et son utilisation en recherches pré-cliniques biologique et thérapeutique." Nancy 1, 2003. http://www.theses.fr/2003NAN11309.

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Vancauwenberghe, Eric. "Rôle du canal TRPA1 dans le microenvironnement tumoral des cancers prostatiques humains." Thesis, Lille 1, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL10210.

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Abstract:

Le cancer de la prostate (CaP) est le second cancer le plus fréquent chez l’homme. Le microenvironnement tumoral (MET) joue un rôle important dans la cancérogenèse prostatique et la formation de métastases indépendamment des androgènes. Il existe une communication étroite entre les cellules épithéliales tumorales et le stroma via la sécrétion de facteurs solubles permettant la survie et la métastase des cellules cancéreuses. La modulation de la sécrétion de ces facteurs pourrait donc constituer un moyen d’intervention thérapeutique dans le traitement des cancers prostatiques. Les canaux ioniques et le calcium intracellulaire sont connus pour moduler la sécrétion. Dans ce contexte, nous avons montré que le canal TRPA1 est exprimé au niveau des fibroblastes associés au cancer (CAF) de la prostate humaine. L’activation de ce canal par les facteurs épithéliaux conduit à une augmentation du taux de calcium intracellulaire favorisant l’expression et la sécrétion de facteurs de croissance. Nos données montrent que ces derniers induisent la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration et la résistance aux agents chimiothérapeutiques des cellules cancéreuses. Enfin, nous avons mis en évidence des polymorphismes et des mutations du canal TRPA1 des CAF permettant son activation par des facteurs environnementaux et la sécrétion de facteurs de croissance induisant la résistance à l’apoptose des cellules cancéreuses prostatiques. L’ensemble de ces données suggèrent que le canal TRPA1 constitue une cible potentielle pour les thérapies futures des CaP en permettant d’interrompre les interactions épithélio-stromales du MET et d’empêcher l’évolution de ces cancers
Prostate cancer (PCa) is the second most common cancer in men. The tumor microenvironment (TME) plays an important role in prostate carcinogenesis and metastasis independently of androgens. There is a close communication between tumor epithelial cells and stroma through the secretion of soluble factors promoting survival and metastasis of cancer cells. Modulating the secretion of these factors could therefore be a potential therapeutic option in the treatment of prostate cancers. Ion channels and the intracellular calcium are known to modulate secretion. In this context, we have shown that the TRPA1 channel is expressed in fibroblasts associated to cancers (CAF) in human prostate. Here, we describe that the activation of TRPA1 channel by epithelial factors leads to an increase in intracellular calcium levels promoting expression and secretion of growth factors. Our data show that these latter induce the epithelial-mesenchymal transition, migration and resistance to chemotherapeutic agents in cancer cells. Finally, we identified polymorphisms and mutations in TRPA1 channel allowing its activation by environmental factors and secretion of growth factors inducing resistance to apoptosis of prostate cancer cells. All these data suggest that TRPA1 channel constitutes a potential target for future therapies of PCa to interrupt the epithelial-stromal interactions of TME and prevent the development of these cancers

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Poirier, Bertrand. "Analyses statistiques appliquées aux contrôles d'activité in vitro des vaccins humains : impact dans le projet d'accréditation d'un laboratoire de contrôles de médicaments biologiques (standard ISO 17025)." Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO10015.

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Abstract:

Les dispositions réglementaires européennes en vigueur applicables aux vaccins (directives européennes 2001/83/CE du 6 novembre 2001) prévoient un principe de reconnaissance mutuelle des contrôles afin d'éviter leur duplication au sein de l'Union Européenne. Actuellement, si les scientifiques européens peuvent parfois utiliser des étalons et standards biologiques de références pour leurs essais de qualité des vaccins, ils ne disposent pas d'outils mathématiques et statistiques standardisés. Néanmoins,les laboratoires officiels de contrôles de médicaments européens sont confrontés à un enjeu et une compétition importants en terme de qualité et de fiabilité de leurs résultats. Ce travail propose une approche globale concernant l'analyse et l'interprétation statistiques des dosages biologiques applicables aux vaccins avec comme principal objectif de s'inscrire dans le projet d'accréditation d'un laboratoire de contrôles de médicaments biologiques (standards ISO 17025). Pour cela nous avons suivi une démarche pragmatique comprenant successivement : la standardisation biologique appliquées aux vaccins ; l'aide à la décision de conformité par l'utilisation des statistiques lors du développement d'une technique, ce qui comprend entre autre la définition des critères de contrôles, le choix des produits biologiques et le développement d'un test ; la création du logiciel de calcul correspondant ; la validation et la mise en place d'une procédure de vérification de ce logiciel spécifiquement adapté à une méthode de dosage biologique d'activité ; la validation de la technique de dosage biologique incluant le choix du plan d'expérience le mieux adapté et l'estimation des erreurs (répétabilité, fidélité intermédiaire, exactitude, linéarité) ; l'habilitation du personnel technique au sein d'un laboratoire d'essais ; la maîtrise statistique des processus de contrôle des vaccins. L'innovation de notre travail a consisté à développer l'ensemble des ces points en vue de leur application au domaine biologique en retenant trois modèles d'études. Les modèles d'étude choisis illustrent les trois types d'essais d'activité fondamentaux pour apprécier la qualité pharmaceutique des vaccins. D'une part, nous nous sommes intéressés aux essais permettant de quantifier les anticorps neutralisants obtenus par immunisations chez l'animal (modèle dé́tude : vaccin coquelucheux acellulaire) et, d'autre part, à deux méthodes de contrôle d'activité in vitro : l'évaluation de l'activité des vaccins atténués par la méthode des plages de lyse (modèle d'étude ; vaccin contre la fièvre jaune) et le tirage de la charge antigénique des vaccins inactivés par la méthode immunoenzymatique (modèle d'étude : vaccin contre l'hépatite A).

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Deneux, Marie. "Immunosuppresseurs et antistéroïdes dans les cellules de cancers de seins humains : effets sur la prolifération cellulaire, les récepteurs aux oestrogènes et sur la transcription des gênes qu'ils régulent." Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon, 2003. http://www.theses.fr/2003INAP0037.

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Al, Ali Ahmad. "Le dosage des cytochromes P450 (CYPs) humains par spectrométrie de masse : applications en toxicologie." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P603/document.

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Abstract:

Les cytochromes P450 (CYPs) jouent un rôle essentiel dans le métabolisme oxydatif de nombreux composés endogènes et exogènes. L’expression de CYPs est extrêmement variable en fonction de facteurs physiopathologiques, génétiques et environnementaux. Le métabolisme des xénobiotiques par les CYPs dépend en partie de la nature, de la quantité et de l’activité d’isoformes des CYPs impliqués. L'analyse quantitative de l'expression de CYP dans les organes du métabolisme, tels que le foie, sont d'une importance particulière étant donné que la biotransformation réalisée par les CYPs est souvent un facteur critique qui affecte l'efficacité, la disponibilité et la toxicité des médicaments chez l'homme. La technique actuelle de dosage la plus courante est l’immunoquantification par Western Blot. Cette technique est limitée par la disponibilité et la spécificité de l'anticorps. Les techniques de protéomique par spectrométrie de masse, permettant d’analyser de très faibles quantités de protéines en mélange, sont les méthodes de choix pour l’identification et la quantification des CYPs dans différents organes. Nous avons développé et validé une méthode pour doser 6 CYPs (1A2, 2C9, 2D6, 2J2, 3A4 et 3A5) par spectrométrie de masse en couplage chromatographique. Cette méthode, simple, rapide de sensibilité satisfaisante et peu coûteuse, a été validée dans différents types de matrices biologiques (lignées cellulaires hépatiques et neuronales, baculosomes). Ensuite, elle a été appliquée à grande échelle pour l’analyse de 50 foies humains (microsomes et mitochondries) afin d’étudier la relation phénotype/génotype pour les CYPs. Cette méthode pourra être appliquée à d’autres CYPS, est un outil utile qui permettra d’améliorer la compréhension et la prédiction pharmacocinétique et toxique de médicaments et d’autres produits chimiques
Cytochromes P450 (CYPs) play a key role in the oxidative metabolism of many endogenous and exogenous compounds. The expression of CYPs is extremely variable depending on patho-physiological, genetic and environmental factors. The metabolism of xenobiotics by CYPs depends on the nature the quantity and the activity of CYP isoforms involved. Quantitative analysis of CYP expression in organs such as liver, are of particular importance since the biotransformation performed by CYPs is often a critical factor that affects the efficiency, availability and drug toxicity in humans. The most common technique is the immune-quantitation (Western Blot). This technique is limited by the availability and specificity of the antibody. Mass spectrometry-based proteomics, able to analyze very small amounts of protein in a mixture, are the methods of choice for identification and quantification of CYPs in different organs. We developed and validated a method for dosing 6 CYPs (1A2, 2C9, 2D6, 2J2, 3A4 and 3A5) by liquid chromatography coupled with mass spectrometry. This simple, rapid, low-cost method has an adequate sensitivity, and has been validated in different types of biological matrices (liver and neuronal cell lines, baculosomes). It has been applied at large-scale to analyze these 6 CYPs in 50 human livers samples (microsomes and mitochondria) to study the phenotype/genotype relationship. This method, which could easily be applied to other CYPs, provides an important tool to improve the understanding and prediction of pharmacokinetics and toxicity profile of drugs and other chemicals

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Laville, Nathalie. "Évaluation de l'(éco-)toxicité et du potentiel perturbateur endocrinien de contaminants aquatiques à l'aide de modèles cellulaires humains et de poisson." Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20208.

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Meunier, Thomas. "Étude des mécanismes d’action de nouveaux inhibiteurs de coronavirus humains." Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. http://www.theses.fr/2021LILUS057.

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Abstract:

Les coronavirus sont des virus ARN enveloppés qui infectent les mammifères et les oiseaux. Chez l’homme, quatre coronavirus causent des maladies bénignes comme des rhumes et rhinites, HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 et HCoV-HKU1. Au cours des deux dernières décennies, trois nouveaux coronavirus hautement pathogènes ont été identifiés, le SARS-CoV (« Severe Acute Respiratory Syndrome ») en 2003, le MERS-CoV (« Midle East Respiratory Syndrome ») en 2012 et récemment le SARS-CoV-2 en décembre 2019. La pandémie mondiale du COVID-19 a mis en évidence le manque d’antiviraux ciblant les coronavirus. Bien que de nombreux vaccins efficaces soient développés pour contrer la pandémie de COVID-19 due au SARS-CoV-2, il n’y a toujours aucun antiviral spécifique commercialisé contre ce virus et les traitements actuels consistent à traiter uniquement les symptômes.L’équipe du Dr Karin SERON du laboratoire de Virologie Moléculaire et Cellulaire du Centre d’Infection et d’Immunité de Lille s’est spécialisée dans l’identification d’antiviraux d’origine naturelle. En effet les plantes sont une source importante de molécules thérapeutiques et de nombreuses plantes sont encore utilisées aujourd’hui en médecine traditionnelle. L’objectif de ma thèse a été d’utiliser les connaissances et techniques développées par le laboratoire pour identifier des antiviraux naturels contre les coronavirus humains hautement pathogènes et de comprendre leurs mécanismes d’action. Mon premier projet a été réalisé en collaboration avec le groupe de Dr Simon Bordage du laboratoire de Pharmacognosie de la Faculté de Pharmacie de Lille dirigé par le Pr Sevser Sahpaz. Suite au criblage d’extraits de plantes, utilisées en médecine traditionnelle ivoirienne, contre le coronavirus HCoV-229E, nous avons sélectionné l’extrait de Mallotus oppositifollius qui était le plus actif. Après un fractionnement bioguidé, le principe actif a été isolé et identifié. Il s’agit du phéophorbide a (Pba). Le Pba inhibe HCoV-229E mais aussi les coronavirus hautement pathogènes MERS-CoV et SARS-CoV-2 (IC50 = 0,18 μM) ainsi que d’autres virus enveloppés par un mécanisme de photo-inactivation dynamique. Nous avons montré que le Pba cible la membrane virale et inhibe l’étape de fusion. Le Pba est le premier antiviral naturel possédant une activité virucide photo-dépendante décrite contre le SARS-CoV-2. Cette molécule pourrait potentiellement être utilisée en thérapie clinique ou comme désinfectant de surface. Mon deuxième projet porte sur une anthocyanidine, la delphinidine, déjà décrite par notre laboratoire comme antiviral contre le virus de l’hépatite C. Nous avons montré que la delphinidine inhibe de façon dose-dépendante l’entrée des coronavirus HCoV-229E, MERS-CoV et SARS-CoV-2 dans les cellules (IC50 = 16-20 μM). Nos résultats montrent que la delphinidine cible les sites de glycosylation de la protéine de surface S. Grâce à une collaboration avec le laboratoire de Chimie Bio-organique et Médicinale de Strasbourg, dirigé le Dr Mourad Elhabiri, nous avons criblé des dérivés de la delphinidine afin d’identifier des molécules plus actives. Nous avons ainsi identifié un composé actif contre le HCoV-229E à une concentration très faible (IC50 = 0,06 μM) mais qui semble avoir un mécanisme d’action différent de la delphinidine. En effet, il est actif à l’étape de réplication.En conclusion, au cours de ma thèse j’ai pu identifier de nouveaux antiviraux naturels contre les coronavirus humains et notamment le SARS-CoV-2 ayant des mécanismes d’action inédits. Ces travaux pourront servir de base à l’obtention de molécules pouvant être utilisées, dans l’avenir, pour le traitement des maladies à coronavirus
Coronaviruses are enveloped RNA viruses infecting mammals and birds. Four coronaviruses causing mild diseases, like common cold, have been described in human, HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 and HCoV-HKU1. During the last two decades, three new, highly pathogenic coronaviruses have been identified the SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrom) in 2003, the MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome) in 2012 and recently the SARS-CoV-2 in December 2019. The COVID-19 global outbreak caused by SARS-CoV-2, highlighted the lack of specific antiviral available against this family of virus. The team of Dr Karin SERON from the Cellular and Molecular Virology laboratory of the Center for Infection and Immunity of Lille, is specialized in the identification of antiviral compounds from natural origin. Indeed, plants are a source of natural therapeutic compounds and many plants are still being used in traditional medicine. The aim of my thesis was to identify natural antiviral agents against highly pathogenic human coronaviruses with the help of the knowledge and tools developed by the laboratory. My first project was carried out in collaboration with the group of Dr Simon Bordage from the Pharmacognosy laboratory of the Faculty of Pharmacy of Lille directed by Pr Sevser Sahpaz. Plant extracts from Ivorian plants used it traditional medicine were tested against the coronavirus HCoV-229E and we selected the most active, the Mallotus oppositifollius extract. After bio-guided fractionation, the active compound was isolated and characterized, the pheophorbide a (Pba). Pba is able to inhibit the infection of HCoV-229E and highly pathogenic coronaviruses MERS-CoV and SARS-CoV-2 (IC50 = 0.18 μM) as well as other enveloped viruses using a photo-dynamic inactivation mechanism. Pba targets the viral envelop and inhibits the fusion step. Pba is the first described natural antiviral against SARS-CoV-2 with direct photosensitive virucidal activity. This molecule could potentially be used in therapy or as disinfectant. My second project was about an anthocyanidin, the delphinidin, identified in the laboratory for its antiviral activity against hepatitis C virus. We showed that delphinidin is an entry inhibitor of coronaviruses in a dose-dependent manner for HCoV-229E, MERS-CoV and SARS-CoV-2 (IC50 = 16-20 μM). Our results show that delphinidin targets the glycosylation sites on the surface protein S. Thanks to a collaboration with the laboratory of Medicinal and Bioorganic Chemistry of Strasbourg, led by Dr Mourad Elhabiri, delphinidin synthetic derivates were screened in order to identify compounds with higher antiviral capacities. We thereby identify an active compound against HCoV-229E with a lower IC50 than delphinidin (IC50 = 0.06 μM). Surprisingly, its mechanism of action seems to be different than delphinidin with an activity at the replication step.In conclusion, during my thesis I was able to identify new natural antivirals against human coronaviruses, and in particular SARS-CoV-2, with novel mechanisms of action. This work may serve as a basis for obtaining molecules that can be used in the future for the treatment of coronavirus diseases

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Ambolet-Camoit, Ariane. "Effets de mélanges de xénobiotiques agissant par des voies de signalisation différentes : conséquences moléculaires dans des modèles hépatiques humains." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P617.

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Abstract:

Nous sommes exposés en permanence à des mélanges de xénobiotiques (composés étrangers à l’organisme) qui peuvent être des médicaments, des additifs alimentaires, des polluants, … Les études de toxicologie portent souvent sur un composé isolé et les combinaisons de produits sont rarement évaluées. En parallèle de la directive REACH, la commission européenne, en décembre 2009, a publié une note informative dans laquelle elle incite au développement d’outils pour prédire les effets toxiques d’une exposition simultanée à différents xénobiotiques et les conséquences au niveau de la santé humaine. Objectifs de l’étude : ce travail a pour but d’analyser les différences de l’expression des gènes après traitement par un composé seul, ou en mélange avec d’autres produits chimiques, dans des lignées cellulaires hépatiques humaines. Résultats : dans une première étude, nous avons étudié l’interaction de la dioxine, un polluant organique, qui lie le récepteur Ah (« Aryl hydrocarbon Receptor ») et de l’étoposide, une molécule anti-cancéreuse et génotoxique, qui active p53, un gène suppresseur de tumeur. Un prétraitement par la dioxine inhibe partiellement les effets de l’étoposide en diminuant l’activation de p53 et la mort cellulaire (diminution de l’activité des caspases-3 et 7). Cette interaction entre les deux xénobiotiques fait intervenir un marqueur métastatique, AGR2 (Anterior Gradient 2) qui est surexprimé dans de nombreux cancers. La dioxine augmente la quantité d’ARNm et de protéine de AGR2, après activation du AhR. Un site de fixation du récepteur a été mis en évidence dans le promoteur du gène AGR2. Grâce à des expériences d’invalidation de gène (siAGR2), nous avons validé l’ implication de AGR2 dans l’inhibition par la dioxine de l’effet cellulaire de l’étoposide. Dans une seconde étude, par une technique à grande échelle (Transcriptome) nous avons évalué les interactions entre la dioxine et l’alpha-endosulfan, un isomère d’un pesticide organochloré qui se lie aux récepteurs aux oestrogènes (ER) et au PXR (« Pregnane X Receptor »). L’expression des gènes du métabolisme des lipides est fortement diminuée après traitement par le mélange, tandis que les gènes liés au mécanisme de cancérogénèse ou à la protection contre les stress sont surexprimés. Conclusion : ces deux études ont mis en évidence des interactions entre différentes voies de signalisation cellulaires et les effets délétères pour la cellule suite à l’exposition à des mélanges des xénobiotiques

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Poulain, Laurent. "Etude de l'altération des voies de régulation de l'apoptose et du cycle cellulaire au cours de l'acquisition de la chimiorésistance dans les carcinomes ovariens humains : bases moléculaires pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques." Caen, 1997. http://www.theses.fr/1997CAEN4053.

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Melet, Armelle. "Etude par mutagenèse dirigée de la topologie des sites actifs et des spécificités de substrats des cytochromes P450 2C9 et 2C8 humains." Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P602.

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Abstract:

Ce manuscrit présente une étude fonctionnelle et structurale de deux enzymes du métabolisme des médicaments : les cytochromes P450 CYP2C9 et CYP2C8 humains. Nous avons utilisé les outils de la biologie moléculaire (mutagenèse dirigée, construction de chimères) afin d'évaluer l'importance fonctionnelle de plusieurs résidus de ces hémoprotéines. Le choix des mutations s'est appuyé sur l'analyse in silico de modèles de complexes enzyme/substrat, sur les structures RX publiées et les alignements de séquences entre CYP2Cs. Neuf mutants du CYP2C9, 21 mutants du CYP2C8 et 4 chimères CYP2C8/2C9 ont ainsi été construits au cours de cette thèse. Après expression dans la souche de levure W(R), leurs propriétés catalytiques ont été comparées à celles de l'enzyme sauvage. Les résultats obtenus, présentés en deux parties, mettent en évidence trois résidus clés du site actif du CYP2C9 (Ser365, Phe114 et Phe476) ainsi que six résidus clés du CYP2C8 (Arg97, Ser100, Ser114, Phe201, Phe205, Arg241)
This manuscript deals with the functional and structural study of two drug metabolism enzymes : human cytochromes P450 CYP2C9 and CYP2C8. Molecular biology tools (site-directed mutagenesis, chimera construction) were used to assess the functional importance of several amino-acids in these hemoproteins. The choice of mutations was based on the in silico analysis of modelled enzyme/substrate complexes, on published X-ray structures and alignment of CYP2Cs sequences. Nine mutants of CYP2C9, 21 mutants of CYP2C8 and 4 CYP2C8/2C9 chimera were thus constructed during this PhD thesis. After expression in the yeast strain W(R), their catalytic properties were compared to those of the wild type enzyme. The overall results, presented in two parts, highlight the critical role of 3 key residues for the CYP2C9 active site (Ser365, Phe114 et Phe476) and of 6 key residues for CYP2C8 (Arg97, Ser100, Ser114, Phe201, Phe205, Arg241

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Kanoun, Sonia. "Information médicale et médicaments à usage humain : des essais cliniques à la mise sur le marché du médicament à usage à usage humain." Paris 8, 2008. http://www.theses.fr/2008PA083047.

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Abstract:

Les expériences médicales des médecins nazis, la reconnaissance de principes fondamentaux telle la dignité humaine, le respect de la personne ou l'acceptation d'une autonomie certaine du sujet, même du plus vulnérable, tout conduit vers un déclin du paternalisme médical, prémice direct d'une information médicale généralisée. Produit de consommation d'exception, le médicament doit faire l'objet d'une information étendue, tant au moment des essais cliniques qu'après sa mise sur le marché. Il participe d'une intention thérapeutique dont le principe premier est "d'abord, ne pas nuire". Ainsi, le médicament doit répondre à des garanties spécifiques sur son efficacité ou la supériorité de ses bénéfices eu égard aux risques encourus. Plus efficace, plus invasif, plus agressif aussi, le médicament appelle le consentement du patient avant sa consommation. En quelques années, l'industrie du médicament a été secouée par un nombre impressionnant de crises entrainant une montée des interrogations sur la façon dont ces produits, pourtant censés être dispensés pour le plus grand bien des patients, ont pu avoir des répercussions catastrophiques sur la santé de certains. L'information sur les sciences relatives à la vie humaine revêt un aspect tout à fait particulier. Par exemple, les progrès de la pharmacie doivent répondre aux exigences légales du Droit et notamment à l'obligation d'information. Et il est aussi impératif que le Droit distingue les informations communicables de celles qui ne doivent pas l’être. Enfin, l'information s'oppose à la publicité dans une ambiguïté persistante. Est-il alors vraiment bon de tout savoir ?
Medical experiments conducted by Nazi doctors along with the recognition of fundamental principles such as human dignity, respect of the individual or acceptance of some autonomy for subjects – even the most vulnerable – together led to a decline of medical paternalism, which is the direct result of generalized medical information. As a product that is consumed for a particular purpose, medication must be accompanied by extensive information, equally as much during clinical trials as after release on the market. With medication there is a therapeutic goal in which the fundamental principle is "first of all, do not harm". Therefore medication must meet specific guarantees regarding its effectiveness or primacy of benefits over risks. Medication that is more efficient, invasive, and aggressive requires patient consent prior to consumption. In recent years, the pharmaceutical industry has been shaken by an impressive number of crises leading to increased questioning of how those products – ostensibly administered for patients' well being – could have such catastrophic repercussions on the health of a few patients. Any information about human life sciences takes a clearly defined position in several respects. For example, the advancement of pharmaceutical development must meet legal requirements, particularly the obligation to publish. It is also imperative that the law distinguishes what information can be made public. Finally, information is inherently ambiguous in advertising. Is it good to know it all?

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Ceccaldi-Carp, Pierre-François. "Médicaments et parturition humaine : influences réciproques." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114851.

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Abstract:

L’étude du retentissement d’un xénobiotique en général ou d’un médicament en particulier sur la gestation humaine est difficile à appréhender. Elle doit prendre en compte des considérations éthiques, indispensables lors de toute recherche chez la femme enceinte, mais aussi pour le cas de l’induction de la parturition, de la complexité des mécanismes physiologiques impliqués. S’il existe un relatif consensus expérimental à partir de modèles animaux pour évaluer leur retentissement sur la fertilité et l’embryogenèse, il n’y a pas à ce jour d’attitude pour évaluer un risque induit d’un accouchement prématuré. Hors la naissance prématurée est la première cause de mortalité du nouveau-né et concerne quinze millions de naissances par an au niveau mondial. Les étiologies sont multiples : infectieuses dont VIH,grossesses multiples, addictions. La littérature récente fait part aussi de cette problématique pour certains médicaments indispensables comme les inhibiteurs de protéase chez les femmes enceintes infectées par le VIH. Nous avons réalisé trois études spécifiquement chez la femme enceinte : modulation du passage placentaire des inhibiteurs de protéase du VIH, modulation des hormones stéroïdiennes placentaires et materno-foetales par la mifépristone, variation des protéines sériques maternelles dans les jours précédents la parturition. C’est à l’issue de ces travaux que nous émettons plusieurs hypothèses sur l’incidence d’un médicament lors de la parturition humaine et les moyens envisagés pour l’étudier de manière la moins invasive possible
Effects of a xenobiotic or drug on human gestation are difficult to approach. This is due tonecessary ethical considerations with regards to research on pregnant women as well as thecomplexity of physiological processes involved in the case of induced parturition. While thereis a relative experimental consensus with animal models to assess their impact on fertility andembryogenesis, there is currently no method to assess the risk of induced preterm labor.Preterm labor is the leading cause of newborn deaths at the rate fifteen million births per yearglobally. The etiologies are multiple: infectious including HIV, multiple pregnancies,addictions. Recent publications also discuss this issue in the context of necessary drugs suchas protease inhibitors for HIV infected pregnant women. We realised three studies specificallyin pregnant women: modulation of the placental transfer of protease inhibitors of the HIV,modulation of the feto-maternal and placental steroid hormones by mifepristone, and a studyabout variation of the maternal serum proteins in the previous days of the parturition. Also,regarding our studies and the literature, we make several hypotheses on possible interferencesbetween drugs and human parturition, disturb its signal, and methods proposed for its study ina minimally invasive manner

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Al-Yasiri, Mohammed Hashim Yasir. "Réservoirs environnementaux des champignons pathogènes humains : effet de l'anthropisation sur les communautés fongiques chez Larus michahellis." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM5012/document.

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Abstract:

Le goéland leucophée endémique dans la région méditerranéenne française. Son mycobiote intestinal n'a jamais été étudié. Ce travail visait à décrire le rôle de ces oiseaux comme réservoir et disséminateur de champignons pathogènes pour l’homme. Nous avons collecté 177 guano de goélands dans cinq sites sur le littoral méditerranéen français; La Grande-Motte, Palavas-les-Flots, Pierre-Blanche, Frioul and Riou archipels. Nous avons identifié dix-sept espèces de levure; les plus fréquentes étant Candida krusei, Galactomyces geotrichum, C. glabrata et C. albicans. On notait d’une part une augmentation de la fréquence des espèces anthropiques de levures C. glabrata et C. albicans avec l’anthropisation des biotopes des colonies de goélands dont d’isolats résistants aux antifongiques. Nous avons analysé les communautés de champignons filamenteux aérocontaminants isolés à partir des mêmes échantillons. Nous avons identifié 16 genres de champignons filamenteux. la faible diversité et abondance de champignons filamenteux dans les zones urbaines par rapport aux suburbains ou à un environnement peu affecté par l'anthropisation et l’association claire entre certaines espèces fongiques et des environnements particuliers. nous avons analysé la génétique des populations de la levure C. glabrata. Nous avons typé par MLVA, 111 isolats de goélands et 79 isolats collectés chez des patients des hôpitaux de Nîmes, Montpellier et Marseille. Nous avons observé une diversité génétique similaire entre les populations de C. glabrata isolées chez le goéland ou chez l’homme. Les isolats de C. glabrata résistants au fluconazole se distribuaient uniformément dans les deux populations
The yellow-legged gull is endemic in the French Mediterranean area. Their gut mycobiota has never been studied. This work aimed to describe their role in the spreading of potentially human pathogenic fungi with antifungal resistance. Therefore, we sampled 177 yellow-legged gull’s faecal samples in five sites along the Mediterranean littoral South of France; La Grande-Motte, Palavas-les-Flots, Pierre-Blanche, Frioul and Riou archipelagos. We identified seventeen yeast species; the most frequent were Candida krusei, Galactomyces geotrichum, C. glabrata, C. albicans and Saccharomyces cerevisiae. The frequency of the anthropic yeast species C. glabrata and C. albicans increased with the synanthropy of the gull’s colonies and antifungal resistance was found in each of the five most frequent yeast species. We further analyzed the airborne filamentous fungi species isolated from the same sample cultures. We identified 35 filamentous fungi species in 16 genera including 35 species. Both fungal diversity and abundance were low in urban area when compared to suburban ecocline or environments that were little affected by anthropogenic impact and particular fungal species were clearly associated with distinct environments. Finally, we analyzed the population genetic of the human pathogenic yeast C. glabrata, which were isolated from gulls (111 isolates) and from patients (79 isolates) in Nimes, Montpellier and Marseille hospitals, via MLVA analysis. We found that the C. glabrata populations isolated from gulls or humans shared a similar genetic diversity. Antifungal-resistant C. glabrata isolates were evenly distributed in both gull and human populations

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Arnaud, Ophélie. "Étude fonctionnelle de la région intracellulaire d’ABCG2 et modulation d’ABCG2 et ABCB1 humains par des petidomimétiques non compétitifs." Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10091/document.

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Abstract:

La surexpression de pompes d’efflux par les cellules cancéreuses permet l’élimination d’agents cytotoxiques, induisant alors une résistance à la chimiothérapie. Trois transporteurs ABC sont principalement impliqués dans cette résistance : ABCB1 (aussi appelé P-gp), ABCC1 (ou MRP1) et ABCG2 (ou BCRP, MXR, ABCP). Du fait de leur implication dans le phénotype de « MultiDrug Resistance », il est essentiel de mieux comprendre le fonctionnement de ces transporteurs. Une étude par mutagenèse dirigée a montré que les boucles intracellulaires, ICL0 et ICL1 sont impliquées dans le transport des substrats. Deux résidus sont particulièrement intéressants : W379 qui agirait comme un filtre des substrats ; et H457 qui participerait à la reconnaissance ou à la fixation des substrats. Par ailleurs, il est important de moduler cette chimiorésistance. Dans ce contexte nous avons développé une nouvelle classe d’inhibiteurs d’ABCB1 et ABCG2 non compétitifs basés sur un motif dipeptidique. Les composés les plus efficaces, CT1347 pour ABCB1 et CT1364 pour ABCG2, s’avèrent, d’une part peu ou pas cytotoxiques à fortes concentrations, abolissent d’autre part la résistance induite par ABCB1 ou ABCG2 et se comportent comme des inhibiteurs non compétitifs du Hoechst 33342 et de la daunorubicine. De plus, CT1364 inhibe l’activité ATPasique d’ABCG2 et induit une diminution rapide de l’expression de la protéine. Enfin, les 1ers tests in vivo de ce composé montrent que l’association avec l’irinotécan ralentit la croissance des xénogreffes de petite taille chez des souris
Resistance to chemotherapy is partly due to efflux pumps expressed in the plasma membrane which prevent the accumulation of anticancer drugs in the tumour cells. Three human ATP-binding Cassette (ABC) transporters are particularly involved in this phenotype: P-gp/ABCB1, MRP1/ABCC1, and the last discovered BCRP/ABCG2. Because of their involvement in chemoresistance, it is critical to understand the mechanism by which those ABC transporters recognize and transport drugs. The mutagenesis study of the intracellular loops, ICL0 and 1 shows that these loops are involved in this mechanism. Two amino acids were particularly remarkable: W379 which act as a substrate filter and H457 which can be involved in substrate recognition and binding. In order to restore the cancer cell sensitivity to chemotherapeutic drugs, we have developed a new class of peptide inhibitors, specific to one transporter. A structure-activity relationship study has been performed and made it possible to develop a second generation of molecules. The most efficient compound inhibiting ABCB1 (CT1347) or ABCG2 (CT1364) have none or limitated cytotoxic effects. These compounds restore the activity of chemotherapeutic drugs and act as non competitive inhibitors. Moreover, CT1364 inhibits the ATP hydrolysis activity and lead to a rapid reduction of ABCG2 expression. Initial in vivo tests that have been carried out with CT1364 associated with irinotecan allow to observe a growth reduction of small mice xenografts

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Kaguelidou, Florentia. "Optimiser l'évaluation des médicaments en néonatologie : l'exemple des médicaments anti-infectieux." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00717477.

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Abstract:

La population néonatale est la population pédiatrique la plus vulnérable car immature et celle ayant probablement les besoins en médicaments les plus importants, compte tenu de la spécificité des pathologies néonatales. Pour autant, un grand nombre de médicaments sont prescrits en dehors des conditions de leur AMM, ne permettant pas leur utilisation optimale. Cela est lié notamment aux difficultés de la recherche clinique chez le nouveau-né. L'objectif de cette thèse est d'analyser les différentes étapes de l'évaluation des médicaments chez le nouveau-né et de discuter les méthodes permettant de les optimiser, en centrant la réflexion sur la classe des médicaments anti-infectieux. En effet, ces médicaments sont parmi les plus prescrits hors AMM chez le nouveau-né, prématuré et à terme, bien qu'ils soient commercialisés depuis de nombreuses années. Nos travaux ont porté sur les différentes étapes de leur évaluation, illustrées chacune par un exemple. 1) Analyse des spécificités de la population néonatale et des pratiques d'utilisation des médicaments, illustrées par l'enquête Européenne sur l'utilisation de la ciprofloxacine et du fluconazole dans les unités de soins intensifs néonatales. Cette enquête a mis en évidence la grande variabilité des pratiques entre les pays mais aussi entre les centres d'un même pays, 2) Recueil et analyse des données disponibles, illustrés par la revue exhaustive de la littérature sur l'utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement d'infections néonatales à germes Gram négatif, 3) Détermination de la posologie adéquate. L'implémentation d'outils de modélisation et de simulation de données est particulièrement préconisée chez le nouveau-né. La validation de ces modèles est importante, illustrée ici par une étude d'évaluation externe des modèles pharmacocinétiques de population de la vancomycine chez le nouveau-né. 4) Conception et réalisation des essais cliniques illustrées par l'exemple du développement clinique de la ciprofloxacine en néonatologie. La revue de la littérature sur les essais contrôlés randomisés évaluant les antibiotiques chez le nouveau-né a montré que la qualité des résultats de ces essais était globalement faible. L'analyse des obstacles à leur réalisation a permis de discuter les alternatives méthodologiques afin de contourner les difficultés pratiques, cliniques et éthiques sous-jacentes.

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Ankri, Joël. "Médicaments et personnes âgées : facteurs de modulation des comportements." Reims, 2003. http://www.theses.fr/2003REIMM203.

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Abstract:

La @consommation médicamenteuse des personnes âgées de 65 ans et plus est souvent considérée comme un problème de santé publique car excessive, inadapté et à risque sur le plan sanitaire. Dans ce contexte, cette consommation revêt un intérêt majeur pour les pouvoirs publics du fait de son coût. Si cette consommation médicamenteuse peut être rapprochée des données de morbidité, peu de travaux se sont intéressés à l'étude des facteurs modulant les comportements de l'ensemble des acteurs (dont en particulier le prescripteur et le sujet âgé) intervenant dans cette consommation. La connaissance de ces facteurs peut permettre de mieux appréhender le phénomène. Notre recherche s'est porté précisément sur l'étude de comportements vis-à-vis des médicaments des sujets âgés souffrant de maladies chroniques en relation avec les caractéristiques psychosociales de ces sujets. Comprendre les attitudes et représentations des patients, analyser leur comportement et leur stratégie de recours aux médicaments devient pour nous une étape clé des actions de prévention visant à réduire les consommations inadaptées et le risque iatrogène
@Medicine's consumption by elderly over 65 years is often considered as a public health problem because excessive, not adapted and having a high risk of iatrogenic effects. For public authorities this problem is important because of its cost. If this consumption may be related to morbidity data, few studies have explored factors modulating the actors' behaviors (doctors and elderly) in this consumption. The knowledge of these factors may allow to a better understanding this phenomenon. Our research focuses on behaviors towards drugs of elderly suffering from chronic diseases in relation with psychosocial characteristics. To understand attitudes and representations of these patients, to analyze their behavior and their strategies towards drugs became a key step for prevention of a too higher consumption and iatrogenic risk

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Derme, Assetou. "Les usages sociaux des médicaments à Ouagadougou (Burkina Faso)." Nantes, 1999. http://www.theses.fr/1999NANT3019.

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Abstract:

Au delà des fonctions thérapeutiques associées aux médicaments, ceux-ci créent de nombreux enjeux au niveau des relations entre soignants, soignés et décideurs impliqués dans la gestion des soins. Les différents secteurs de soins (public, privé, confessionnel) et les différents types de médecine (médecine moderne, médecines traditionnelles) créent des configurations diverses de relations selon leur prédisposition à la ressemblance ou à la différence, à la collaboration ou à l'exclusion, à la complémentarité ou à la concurrence. Les groupes sociaux renforcent cette situation ou s'y conforment en adoptant des comportements révélateurs de syncrétismes culturels. En effet, les individus combinent les différents recours thérapeutiques selon leur reconnaissance des efficacités (symboliques). Toute politique du médicament visant le changement social doit tenir compte du fait que les attentes et les habitudes des groupes sociaux sont plus déterminantes dans le succès ou l’échec d'une pratique que la reconnaissance officielle de celle-ci

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Patillon, Blandine. "Différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01062047.

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Abstract:

Tous les individus ne répondent pas de la même façon à un même traitement médicamenteux, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments jouent un rôle déterminant dans cette variabilité interindividuelle de réponse. Certains de ces facteurs sont distribués de manière hétérogène entre les populations humaines. Ces différences s'expliquent en partie par des phénomènes d'adaptation locale des populations à leur environnement. Au cours de son histoire, l'homme a dû en effet faire face à des changements de son environnement chimique, qui ont entraîné des pressions de sélection naturelle sur les gènes intervenant dans la réponse de l'organisme aux xénobiotiques. Ce sont ces mêmes gènes qui, aujourd'hui, influencent la réponse aux médicaments.La formidable accélération des progrès de la génétique donne accès aujourd'hui à la variabilité génétique des populations humaines sur l'ensemble du génome, facilitant la découverte et la compréhension des mécanismes génétiques à l'origine des traits complexes comme la réponse aux médicaments. Les outils de la génétique des populations permettent notamment d'identifier des variants affichant un niveau de différenciation génétique inhabituel entre les populations humaines et de déterminer dans quelle mesure la sélection naturelle a joué un rôle dans les profils atypiques observés.Dans cette thèse, nous avons appliqué ces outils à des données de génotypage et de séquençage pour analyser les profils de différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments. Nous avons ainsi démontré qu'une sélection positive récente en Asie de l'Est dans la région génomique du gène VKORC1 était responsable d'une hétérogénéité de distribution du variant fonctionnel de VKORC1, à l'origine des différences de sensibilité génétique aux anticoagulant oraux de type antivitamine K entre les populations humaines. Puis, en étendant notre analyse à l'ensemble des pharmacogènes majeurs, nous avons identifié de nouveaux variants potentiellement intéressants en pharmacogénétique pour expliquer les différences de réponse aux médicaments entre les populations humaines et les individus. Enfin, l'étude approfondie du gène NAT2 nous a permis de révéler un processus de sélection homogénéisante ciblant un variant fonctionnel associé à un phénotype d'acétylation très lent. Ces résultats soulignent l'influence déterminante de la sélection naturelle dans la variabilité de réponse aux médicaments entre les populations et les individus. Ils montrent l'apport de la génétique des populations pour une meilleure compréhension de la composante génétique de la réponse aux médicaments et des traits complexes.

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Duclaux, Joëlle. "L' expérimentation du nouveau médicament sur l'homme : étude de droit comparé." Clermont-Ferrand 1, 1985. http://www.theses.fr/1985CLF1D025.

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Richard, Carole. "Etude de la toxicité cardiaque des médicaments anti-cancéreux." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00938753.

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Abstract:

Malgré le développement de nouvelles thérapeutiques anti-tumorales telles que les anti-tyrosine kinases ou les traitements anti-angiogéniques, la mortalité par cancer reste élevée. Les nouvelles molécules associées aux progrès réalisés en chirurgie, en radiothérapie et en chimiothérapie ont permis d'allonger la durée de vie de ces patients permettant de mieux apprécier le retentissement, à long terme, de ces thérapeutiques sur le système cardiovasculaire. Il apparaît que la prescription de nombreuses chimiothérapies dont les anthracyclines conduisent à une altération de la fonction cardiaque. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de cette dysfonction cardiaque sont complexes, intriqués et restent partiellement méconnus. Afin de limiter cette cardiotoxicité, différentes voies portant sur les modalités d'administration, la galénique et la co-prescription de molécules à visée cardioprotectrice sont explorées. Une meilleure compréhension des phénomènes impliqués dans cette cardiotoxicité est donc nécessaire afin de prévenir son apparition. Il convient, par ailleurs, de préciser l'impact du cancer et des traitements anticancéreux sur le pronostic cardiovasculaire afin que ces patients bénéficient d'un suivi adapté. Dans la partie expérimentale de notre travail, les objectifs étaient d'étudier le stress oxydant plasmatique et tissulaire à court terme et à long terme après l'administration d'anthracyclines ainsi que les modifications de l'expression de certains gènes myocardiques secondaires à cette thérapeutique. Parallèlement, le caractère potentiellement cardioprotecteur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et de l'acide alpha-lipoïque était évalué. En accord avec la littérature, l'administration d'anthracyclines s'est accompagnée d'une augmentation du stress oxydant, aussi bien lors de l'évaluation à court terme qu'à long terme après l'arrêt du traitement. Une perturbation dans l'expression de différents gènes myocardiques a été constatée à distance de l'arrêt du traitement expliquant que la cardiomyopathie toxique induite par les anthracyclines puisse se révéler plusieurs années après l'interruption de cette chimiothérapie. Qu'il s'agisse des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou de l'acide alpha-lipoïque, ces molécules n'ont pas permis de prévenir l'atteinte cardiaque et le déséquilibre, espèces oxydantes/protections antioxydantes, qui accompagnent les effets des anthracyclines. Notre travail souligne la multiplicité et la complexité des mécanismes intervenant dans la cardiotoxicité des anthracyclines ainsi que la nécessité de nouvelles voies de recherche dans cette cardioprotection. La partie clinique de notre travail avait pour objectif de comparer la prise en charge, les caractéristiques et le pronostic de patientes hospitalisées pour un infarctus du myocarde et ayant antécédent de cancer du sein par rapport à des patientes sans antécédent de cancer du sein. Bien que notre étude précise que nos 2 populations étaient comparables en termes de facteurs de risques cardiovasculaires, de type d'infarctus, de technique de revascularisation et de thérapeutiques administrées lors de la phase aiguë, les patientes ayant un antécédent de cancer du sein semblent posséder un moins bon pronostic cardiovasculaire en post-infarctus du myocarde. L'existence d'un antécédent de cancer du sein apparaît comme un facteur indépendant de survenue d'événements cardiovasculaires rythmiques et non-rythmiques durant cette période. Ces nouvelles données doivent être confirmées par des études de plus grande taille mais montrent déjà la nécessité d'un suivi cardiovasculaire étroit de cette population de patients, aussi bien sur la plan ischémique que rythmique.

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Vianello, Sara. "N-Butyryl arginine and 3-Hydroxybutyrate arginine, for the treatment of DMD through oral administration." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T046/document.

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Abstract:

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie neuromusculaire qui touche 1 enfant sur 3500, liée au chromosome X, caractérisée par l’absence de dystrophine, protéine située sous le sarcolemme qui confère stabilité à la membrane cellulaire en connectant l’actine du cytosquelette avec la matrice extracellulaire. Elle fait partie d’un complexe multi protéique, nommé « dystrophin associated protein complex (DAPC)», qui contient, entre autre, le -dystroglycane et l’oxyde nitrique synthase (NOS). Son absence cause la dérégulation de l’homéostasie calcique, la nécrose tissulaire, l’accumulation de tissu graisseux et fibreux, l’incapacité de mouvement et des déficits cardiaques et respiratoires qui aboutissent au décès des patients. Mon travail avait comme objectif l’amélioration de différents aspects du phénotype dystrophique. J’ai utilisé des molécules capables d’activer deux voies de signalisations (la voie du NO et l’inhibition des histones deacetylase (HDAC)), connues pour induire l’amélioration du phénotype dystrophique chez la souris mdx, modèle de la maladie. Plus particulièrement, j’ai testé chez la souris, deux mode d’administration du butyrate d’arginine (AB), la drogue de référence car déjà utilisée en clinique sur des jeunes patients pour une autre indication, par gavage et par injection intrapéritonéale. J’ai étudié aussi deux nouvelles molécules dérivées du AB, qui pourraient être administrées par voie orale et être efficace à faible dose : le 3-Hydroxybutyrate arginate (ABE) et le N-butyril arginine (ABA). AB, ABE et ABA ont été testés in vitro sur les myotubes de patients dystrophiques et in vivo sur des souris mdx. L’administration orale du AB a les mêmes effets positifs que l’injection intrapéritonéale chez les souris mdx. Ces résultats démontrent que l’administration par voie orale doit être prise en considération lors des futurs essais cliniques. Dans un deuxième temps, je me suis focalisée sur les défauts cardiaques. Un suivi par échocardiographie mensuelle a été réalisé sur des souris de 8 mois traitées avec du AB. En parallèle nous avons analysé les effets de l’administration par voie orale du AB sur les déformations de la colonne vertébrale. Enfin, les altérations des signaux de l’électromyogramme (réalisé avec une méthode non invasive développée en clinique et appliquée pour les animaux) ont été également analysées. L’ensemble des résultats obtenus montre que le AB est capable de préserver l’activité cardiaque, d’empêcher la déformation de la colonne vertébrale et de rétablir les paramètres d’excitabilité axonale mesurés chez les souris traitées.Différentes concentrations des ABE et ABA ont été testé in vivo et observé à des faibles doses les mêmes résultats bénéfiques sur de nombreux paramètres structuraux et fonctionnels, que ceux obtenu avec une dose importante de AB (800mg/kg/j). Les deux nouvelles drogues peuvent être administrées à une dose 10 fois inferieur que la dose de AB pour obtenir les mêmes effets. J’ai testé aussi in vitro, sur des cellules musculaires humaines, la capacité des deux produits à induire une augmentation des niveaux intracellulaires d’utrophine et des protéines associées (β-dystroglycan et la myosine embryonnaire). J’ai aussi démontré qu’une augmentation de l’expression de l’utrophine et des protéines associées pouvait être induite par les inhibiteurs d’HDAC (le butyrate, la trichostatine A, l’acide valproique et l’isobutyramide). Enfin, une étude portant sur l’homéostasie calcique a été réalisé car des altérations de cet équilibre sont en partie responsables de la nécrose/dégénérescence du tissue musculaire. En particulier, l’activité spontanée du Ca2+, enregistrée sur le myotubes humaine, été fortement réduite après un traitement agissant sur la voie d’activation du NO et/ou par des inhibiteurs des HDAC. L’ensemble des résultats obtenus apportent la preuve des effets bénéfiques du AB et de ses dérivés sur la DMD, a travers la voie du NO et en inhibant les HDAC
Duchenne muscular dystrophy is a X-linked progressive neuromuscular disease affecting 1:3500 boys at birth. It is caused by the absence of dystrophin, a subsarcolemmal protein that confers membrane stability linking cytoskeletal actin to the extracellular matrix. It is part of a multi-protein complex called dystrophin associated protein complex (DAPC), which contains, among the other components, -dystroglycan and nitric oxide synthase (NOS).The consequences of the absence of dystrophin are: deregulation of calcium homeostasis, tissues necrosis, progressive accumulation of fat and fibrosis, inability of the movements and cardiac and respiratory failures that lead to patient’s death, around the age of 20-30 years.The objective of my PhD work is to ameliorate different aspects of dystrophic phenotype. In particular I have tested two different ways of administration of arginine butyrate (AB), the reference drug, through feeding-force and intraperitoneal injection. Meanwhile I have studied two new pharmacological molecules, AB derived, which could be administered orally to DMD patients. These compounds are: 3-Hydroxybutyrate arginate (refer as ABE) and N-butyryl arginine (refer as ABA). All of these molecules partially restore dystrophic phenotype activating two independent pathways (both the nitric oxide pathway and the inhibition of the histone deacetilase), which are known to be beneficent for mdx mice.AB, ABE and ABA have been tested in vitro on human DMD myotubes and in vivo on the mdx mice. The first goal of my project is the observation that the positive effects obtained after intraperitoneal injections of AB can be detected also after oral protocol, promoting the idea that the oral way has to be developed for future clinical trials. I have focused my attention on heart defaults; in particular, starting from the 8th month, a monthly study on heart activity based on echocardiography has been performed on mdx mice treated with AB. We addressed the potential profits of the oral administration of arginine butyrate on vertebral column deformation and electromyogram defaults, with a non-invasive automatized method developed in clinic and then applied to animals. The results collected from these experiments show that AB preserve heart activity, reverse vertebral column deformity and all the axonal excitability parameters that were modified in saline-treated mdx mice.In complement, I have tested different concentrations of ABE and ABA in vivo. The positive effects on many structural and functional dystrophic parameters, previously obtained with high dose of AB administered per os (800 mg/kg/d), has been observed with doses 10 times lower with both new compounds.In parallel, both products were tested in vitro on human muscular cells cultures to investigate their capacity to increase utrophin level. Moreover, the potential ability of histone deacetylase inhibitors (byturate, valproic acid, trichostatin A and isobutyramide) to increase the expression of utrophin and related proteins (-dystroglycan and embryonic myosin) has been studied. Finally, the alteration of calcium homeostasis, largely implicated in the cascades resulting in muscle necrosis/degeneration, was investigated. The spontaneous Ca2+ activity recorded in patient myotubes, i.e. without sarcolemmal integrity was strongly reduced after treatment acting on the NO-pathway activation and/or with HDAC inhibitors. All together, these data constitute a proof of principle of the beneficial effects of arginine butyrate and its derivates on muscular dystrophy, by enhancing NO pathway and inhibiting HDAC

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Sculier, Jean-Paul. "L'administration thérapeutique et la pharmacologie de médicaments insolubles dans l'eau et incorporés dans des liposomes ultrasoniques chez le patient cancéreux." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1990. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/213201.

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Lamotte, Suzanne. "Analyses pharmacologiques et génétiques de la régulation épigénétique dans le pathogène humain Leishmania." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC319.

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Abstract:

L’incidence des leishmanioses est en progression constante et les principales raisons en sont le manque de mesures préventives, un arsenal thérapeutique spécifique restreint, ou encore l’apparition de parasites résistants aux principes actifs des anti-leishmaniens courants. Mes travaux de thèse ont consisté, d’une part à développer de nouvelles techniques de criblages de molécules à visée anti-Leishmania et de les appliquer sur plusieurs banques de composés et, d’autre part, de déterminer si des mécanismes épigénétiques pouvaient être impliqués dans la régulation de l’expression des gènes chez les leishmanies et dans la subversion de la cellule hôte et la survie intramacrophagique de Leishmania. L’approche pharmacologique a été basée sur l’utilisation de tests mesurant l’activité anti leishmanie à la fois sur la forme cliniquement pertinente c’est-à-dire l’amastigote intramacrophagique et sur la forme libre présente chez le phlébotome, le promastigote. La combinaison des tests effectués sur les différents stades de développement et sur deux espèces de leishmanie, l’une dermotrope et l’autre viscérotrope, a permis de proposer une nouvelle procédure permettant de mieux appréhender l’activité anti-leishmanienne et la toxicité vis-à-vis des cellules hôtes des composés testés. Sur 722 composés testés, 225 ont montré une activité anti-parasitaire intéressante selon l’espèce, le stade et la concentration, dont certains étaient classés comme inhibiteurs épigénétiques. Cette approche pharmacologique a permis de mettre en évidence un rôle potentiel de l’épigénétique dans deux aspects de la biologie de Leishmania, que j’ai étudié par la suite. Tout d’abord, par une approche phylogénétique, j’ai révélé l’importance potentielle de l’épigénétique dans la biologie de Leishmania. J’ai analysé les génomes de 4 espèces de Leishmania et trouvé des gènes présumés codant pour des enzymes modifiant les histones, régulant la méthylationet l’acétylation. Je me suis ensuite intéressée aux modifications post-transcriptionnelles potentielles de l’histone H3. Un alignement de séquences multiples des histones H3 de différents mammifères et de Leishmania montre 60% d’homologie, avec d’importantes différences dans la queue N-terminale, suggérant une compaction de l’ADN et une régulation de l’expression des gènes spécifiques au parasite. En revanche, certaines modifications d’acides aminés de H3 sont conservées et ont été révélées dans des analyses d’immunofluorescence chez le promastigote en utilisant des anticorps commerciaux ciblant la méthylation de H3K4, H3K23, H3K27 et H3K36. Les modifications épigénétiques spécifiques ou conservées du parasite pourraient être des cibles thérapeutiques intéressantes chez Leishmania, et j’ai d’ailleurs étudié le mode d’action de deux catégories d’inhibiteurs épigénétiques. Par ailleurs, par le criblage de librairies d’inhibiteurs épigénétiques, j’ai découvert des composés ayant uniquement une activité sur les amastigotes intracellulaires, suggérant une implication des mécanismes épigénétiques dans la survie intracellulaire du parasite. J’ai révélé par des analyses d’immunofluorescence et de western blot différents niveaux de méthylation des histones entre les macrophages non infectés et infectés, montrant une possible modulation de la régulation épigénétique de la cellule hôte par Leishmania afin de promouvoir sa survie intracellulaire. Pour évaluer cette hypothèse, j’ai conduit une analyse de séquençage de l’ARN pour étudier le mode d’action des inhibiteurs des déméthylases des histones, qui pourraient agir sur les mécanismes de régulation épigénétique du macrophage afin de restaurer ses propriétés leishmanicides. Ce travail pourrait permettre la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques dans l’interaction hôte pathogène, dont certaines pourraient avoir un mode d’action via l’hôte, ce qui aurait l’avantage d’éviter la génération de parasites résistants
The incidence of leishmaniases is steadily increasing, mainly due to the lack of preventive measures, a limited therapeutic arsenal, and appearance of resistant parasites to all current treatments. My thesis research consisted, on one hand, to develop new techniques for selecting efficient anti-leishmanial molecules and screening various compounds libraries, and on the other hand, to determine if epigenetic mechanisms are involved in the regulation of Leishmania gene expression and Leishmania host cell subversion and intracellular survival. The pharmacological approach was based on assays measuring anti-leishmanial activity on the clinically relevant stage, the intramacrophagic amastigote, and on the extracellular stage present in the phlebotome, the promastigote. Combination of assays applied on different stages and different species, one dermotropic and one viscerotropic, allowed the identification of pan-active compounds without toxicity against the host cell. Among 722 tested compounds, 225 showed interesting anti-parasitic activity depending on Leishmania species and stages at different concentrations between 4 and 10 µM, some of which were classified as epigenetic inhibitors. This pharmacological approach highlighted a possible role of epigenetics in two aspects of Leishmania biology that I have investigated in the following. First, applying a phylogenetic approach, I revealed a potential role of epigenetics in Leishmania biology. I analyzed genomes of 4 Leishmania species and found genes encoding for putative histone modifying enzymes, regulating the level of methylation (5 demethylases and 48-49 methyltransferases, depending on species) and acetylation (7 deacetylases and 15-17 acetyltransferases, depending on species). I next focused on potential post-transcriptional modifications of histone H3. The multiple sequence alignment of H3 from different mammals and Leishmania showed 60% homology, with important differences in the N-terminal tail, suggesting parasite specific DNA compaction and gene expression regulation in Leishmania. In contrast, some amino acid modifications of H3 were conserved and revealed in immunofluorescence analyses in promastigotes using commercially available antibodies against methylation of H3K4, H3K23, H3K27 and H3K36. Parasite-specific and conserved epigenetic modifications could be interesting drug targets in Leishmania, a possibility I investigated by studying the mode of action of two selected categories of epigenetic inhibitors (i.e. DNA and histone methylation inhibitors). Second, screening epigenetic inhibitor libraries, I discovered compounds that show activity only against intracellular amastigotes, suggesting an implication of epigenetic mechanisms in the intramacrophagic survival of Leishmania. I revealed by immunofluorescence and western blot analyses different histone methylation levels between non-infected and infected macrophages, suggesting that intracellular Leishmania can modulate host cell epigenetic regulation to promote its intramacrophagic survival. To assess this hypothesis, I conducted RNAseq analyses to address the mode of action of histone demethylases inhibitors, which could act on macrophage epigenetic regulation mechanisms restoring its leishmanicidal properties. This work should allow the discovery of new therapeutic targets in host-Leishmania interaction, some of which may have a host-directed mode of action, which may incite the development of new treatment options that are more refractory to the emergence of drug-resistant parasites

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Boubal, Anne. "Les entraves non tarifaires appliquées aux médicaments à usage humain et leurs effets sur le marché." Toulouse 1, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU10052.

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Abstract:

De nombreux règlements, lois ou pratiques commerciales nationales portant sur les caractéristiques des produits, sont des entraves non tarifaires. La Communauté Européenne œuvre depuis 1965 pour supprimer ces obstacles techniques aux échanges créés par les Etats membres dans le domaine pharmaceutique. Mais il est difficile d'identifier et de sanctionner sans délais les entraves non tarifaires car les Etats membres justifient leur mesure au titre de l'exception de santé publique (article 30 TCE). Toute mesure nationale sera évaluée au regard de la définition de la santé publique donnée par la Communauté. C'est elle qui définit la limite entre le médicament et les produits " frontières ", les conditions du recours au principe de précaution ou à celui de la responsabilité. Néanmoins, les politiques communautaires engendrent des entraves non tarifaires en créant un climat de pesanteur juridique et d'extrême compétition défavorable à la libre circulation et à la santé publique. Il en est ainsi des procédures d'autorisation de mise sur le marché très lourde, qui pénalisent l'industrie innovante, de l'absence de contrôle communautaire de la vente de médicaments sur Internet et des importations parallèles encouragées au nom de la libre circulation des marchandises. Santé publique donnée par la Communauté. C'est elle qui définit la limite entre le médicament et les produits " frontières ", les conditions du recours au principe de précaution ou à celui de la responsabilité. Néanmoins, les politiques communautaires engendrent des entraves non tarifaires en créant un climat de pesanteur juridique et d'extrême compétition défavorable à la libre circulation et à la santé publique. Il en est ainsi des procédures d'autorisation de mise sur le marché très lourde, qui pénalisent l'industrie innovante, de l'absence de contrôle communautaire de la vente de médicaments sur Internet et des importations parallèles encouragées au nom de la libre circulation des marchandises

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Chu, Céline. "Etude de l'effet sur la P‐glycoprotéine (ABCB1) de deux médicaments dirigés contre le récepteur de facteur de croissance épithélial (EGFR), le cétuximab et le lapatinib et conséquence sur la pharmacocinétique et l'efficacité anti‐tumorale de médicaments substrats de ABCB1." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00868797.

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Abstract:

La P-glycoprotéine (P-gp) est une protéine transmembranaire de la famille des ATP binding cassette transporteurs. Elle est impliquée dans l'efflux du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire d'une grande variété de médicaments anticancéreux. Elle peut être responsable de la diminution de la biodisponibilité orale et de la concentration intra-tumorale des médicaments qui en sont substrats. Elle peut notamment être surexprimée par les cellules cancéreuses des adénocarcinomes du colon naïfs de tout traitement, suggérant une résistance naturelle de cette tumeur et également après une chimiothérapie. Notre premier travail in vivo a documenté le caractère substrat de la P-gp de l'evérolimus, inhibiteur de mTOR indiqué dans divers cancers (rein, tumeurs neuroendocrines d'oringine pancréatique et sein), jusqu'à maintenant uniquement étudié dans des modèles in vitro. Une augmentation significative de l'AUC de l'evérolimus administré par voie orale est observée chez des souris mdr1a-/b- comparées à des souris mdr1a+/1b+. Une amélioration significative de la biodisponibilité orale de l'evérolimus est aussi notée chez des souris prétraitées par le lapatinib (Tyverb®), inhibiteur des tyrosines kinases (EGFR et HER2) indiqué dans le cancer du sein, par rapport aux souris ayant reçu l'evérolimus seul. Ce résultat est accompagné d'une inhibition de l'expression de la P-gp intestinale par le lapatinib mesurée par la technique de Western Blot. Enfin, une étude préclinique menée chez des souris porteuses d'une xénogreffe colorectale mutée KRAS montre une activité anti-tumorale certaine des deux médicaments utilisés seuls et en schéma séquentiel. Notre seconde étude a montré pour la première fois que le cétuximab (Erbitux®), anticorps anti-EGFR, inhibe la fonctionnalité de la P-gp dans deux lignées cellulaires surexprimant la P-gp (les cellules IGROV-1 et les HEK P-gp) indépendamment de leur statut EGFR et entraîne chez des souris porteuses d'une xénogreffe colorectale une augmentation significative de la biodisponibilité orale et de la concentration intra-tumorale du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan (Campto®) administré par voie orale. Le cétuximab étant prescrit en association avec l'irinotécan chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, initialement réfractaire à l'irinotécan, ces résultats pourraient en partie expliquer la réversion de la résistance à l'irinotécan par le cétuximab par une inhibition de l'efflux de la P-gp. Grâce à l'étude de deux associations de médicaments "lapatinib-evérolimus" et "cétuximab-irinotécan", nous avons démontré l'intérêt de l'étude de l'inhibition de la P-gp avec les traitements les plus récents, notamment son rôle dans l'amélioration de la biodisponibilité orale de chimiothérapies utilisées par voie orale.

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Hoang, Thi Thang Huong. "Développement et évaluation de médicaments à usage pédiatrique : masquage de goût du principe actif et fabrication de minigranules à désintégration rapide." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00786310.

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Abstract:

Face au manque de médicaments spécifiquement conçus et mis au point pour répondre aux besoins thérapeutiques de la population pédiatrique, les autorités nationales et européennes se sont vues dans l'obligation d'établir un cadre réglementaire visant à encourager le développement de médicaments à usage pédiatrique. Un médicament destiné à l'enfant nécessite une présentation galénique spécifique et adaptée à son âge, pour permettre une administration simple et sûre. L'Académie nationale de Pharmacie a également travaillé sur le sujet et élaboré un rapport en juin 2005 avec certaines propositions notamment favoriser les formes orales solides dispersibles ou orodispersibles. Cependant, les formes orales solides posent le problème de l'acceptabilité et de l'évaluation de la palatabilité, condition requise qui représente un véritable défi. L'objectif de ce travail était (i) de développer des techniques de masquage du goût d'un principe actif modèle, l'acétaminophène, (ii) de mettre au point des méthodes d'évaluation du masquage de goût et de caractérisation des particules obtenues et, (iii) d'élaborer un procédé de fabrication d'une forme dispersible : des minigranules à désintégration rapide. Le caséinate de sodium et la lécithine, excipients potentiellement tolérables et sans danger pour un usage pédiatrique, ont été utilisés pour encapsuler le principe actif par atomisation-séchage. Le masquage de goût est évalué in vitro de façon indirecte par des études de libération du principe actif. Nous avons développé une méthode simple avec une pompe à seringues qui utilise de faibles volumes et débits de tampon et simule le flux salivaire. La méthode d'évaluation de masquage de goût développée donne des résultats en accord avec ceux d'autres méthodes existantes comme la langue électronique. La caractérisation des particules obtenues, notamment grâce à la spectroscopie par Rayons X qui permet d'obtenir une cartographie de la composition à la surface des particules enrobées, a montré une différence de composition en fonction du ratio caséinate de sodium/lécithine utilisé lors de l'atomisation. Cette différence a pu être mise en relation avec l'efficacité de masquage de goût. Une étude a ensuite été menée pour évaluer l'effet des paramètres du procédé et de la formulation sur l'efficacité de masquage de goût. Un plan factoriel complet a permis de déterminer les variables les plus importantes influant sur la quantité de principe actif libéré durant les premières minutes, soit la quantité de caséinate de sodium et de lécithine. L'optimisation par la méthode du simplex a permis d'obtenir une formulation optimisée pour laquelle la quantité libérée était 7 fois inférieure à celle du principe actif initial durant les deux premières minutes de l'essai de libération. Une autre approche visant à améliorer l'effet de masquage de goût incluait l'utilisation de caséinate de calcium à la place de caséinate de sodium. Le caséinate de calcium a été montré capable de retarder la libération du principe actif de façon plus importante lors de son association avec de la lécithine, ce qui améliore le masquage de goût. En effet, le masquage de goût est obtenu quand sur une courte période de temps (1 à 2 minutes), soit le principe actif n'est pas détecté, soit la quantité détectée est sous le seuil de perception du patient. Une forme galénique multiparticulaire à base de minigranules à désintégration rapide a ensuite été élaborée par extrusion-sphéronisation suivie d'une lyophilisation. Les minigranules présentent des qualités appropriées à savoir, une bonne sphéricité, une faible friabilité, la capacité d'incorporer une quantité élevée de principe actif et de plus, ces minigranules sont presque immédiatement désintégrés en présence d'eau lors de la mesure du temps de désagrégation avec l'analyseur de texture. Ce type de minigranules promet une forme galénique adaptée à la population pédiatrique grâce à la facilité d'administration et la flexibilité de dosage.

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Coppry, Maïder. "Bon usage des antibiotiques à l’hôpital : analyse des causes profondes et indicateurs." Thesis, Bordeaux, 2020. http://www.theses.fr/2020BORD0324.

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Abstract:

L’utilisation excessive et inappropriée des antibiotiques a des conséquences individuelles et collectives dont l’antibiorésistance fait partie. Des programmes de bon usage des antibiotiques sont mis en place en établissement de santé (ES) sans toujours parvenir à améliorer les indicateurs d’antibiorésistance, possiblement du fait de facteurs locaux non identifiés ou non pris en compte. L’étude de ces facteurs locaux pourrait être réalisée à l’aide d’un outil spécifique d’analyse approfondie des causes (AAC) appliqué à des situations d’utilisation inappropriée des antibiotiques. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’identifier les facteurs humains (prescripteur et patient) et organisationnels influençant l’utilisation des antibiotiques à inclure dans un outil d’AAC ; d’identifier des situations qui sont des conséquences d’une utilisation inappropriée des antibiotiques et facilement repérables, qui seraient éligibles à une AAC ; et de définir des indicateurs pertinents pour mesurer l’effet de la réalisation des AAC sur l’utilisation appropriée des antibiotiques. Notre revue de la littérature a identifié 34 facteurs influençant l’utilisation des antibiotiques à inclure dans un outil d’AAC : six facteurs liés au prescripteur, dix liés au patient et 18 facteurs organisationnels. Notre second travail a montré que les notifications de pharmacovigilance permettraient de détecter la survenue d’effets indésirables médicamenteux (EIM) dans les suites d’une utilisation inappropriée d’un antibiotique. L’étude a montré que la moitié des EIM imputables au co-trimoxazole étaient évitables, dont 70% d’EIM graves. Deux tiers des prescriptions n’étaient pas conformes au résumé des caractéristiques du produit (RCP) et 30% des prescriptions étaient peu ou pas justifiées. Un troisième travail a montré qu’en dehors de l’exposition aux carbapénèmes, une exposition aux β-lactamines inactives sur P. aeruginosa, molécules fréquemment utilisées pour les traitements empiriques en réanimation, était un facteur de risque significatif d’acquisition de la résistance aux carbapénèmes. Ainsi les résultats de laboratoire pourraient permettre d’identifier l’acquisition d’une résistance secondaire à une utilisation inappropriée d’antibiotiques. Enfin, notre travail sur les indicateurs de suivi de l’utilisation des antibiotiques a permis de comparer trois indicateurs calculés à partir des consommations d’antibiotiques : indicateurs ANSM, AWaRe-like et ECDC. Tous types d’ES confondus, les trois indicateurs étaient corrélés, avec une corrélation plus forte entre les indicateurs ANSM et AWaRe-like. Au sein de certains types d’ES, les indicateurs n’étaient pas toujours corrélés, ce qui a entrainé des différences de classement des ES. Nos résultats ont suggéré l’utilisation de deux indicateurs complémentaires : l’indicateur ECDC reflétant davantage la pression de sélection antibiotique et l’indicateur AWaRe-like davantage perçu comme étant lié à la qualité de la prescription. Dans les suites de ce travail, il sera nécessaire de formaliser l’outil d’AAC et de le mettre en oeuvre dans différentes situations éligibles, pour orienter les choix d’interventions afin d’améliorer l’utilisation des antibiotiques à l’hôpital. L’intérêt des nouveaux indicateurs pour mesurer l’impact des actions d’amélioration et leur bonne compréhension par les acteurs locaux devront être évalués. Enfin, au-delà du niveau local des ES, nos travaux pourront être utiles au niveau national pour adapter les programmes de bon usage des antibiotiques préconisés et inclure le suivi de nouveaux indicateurs dans les surveillances nationales
Excessive and inappropriate use of antibiotics leads to individual and collective consequences, including antimicrobial resistance. Antibiotic stewardship programs are implemented in health care facilities (HCF) with contrasting results on antibiotic use, probably due to unidentified or unaccounted for local factors. These local factors could be explored using a specific tool for root cause analysis (RCA) of inappropriate use of antibiotics. The objectives of this thesis work were: 1) to identify the human (prescriber and patient) and organizational factors influencing antibiotic use to be included in an RCA tool; 2) to identify situations that are consequences of inappropriate antibiotic use and that are monitored in hospitals, which would be eligible for a RCA; and 3) to define relevant indicators to measure the effect of performing RCA on the appropriate use of antibiotics. Our literature review identified 34 factors influencing antibiotic use to be included in a RCA tool: six prescriber-related, ten patient-related and 18 organizational factors. Our second work showed that pharmacovigilance reports would detect the occurrence of adverse drug reactions (ADRs) following inappropriate antibiotic use. The study showed that half of the ADRs attributable to co-trimoxazole were preventable, of which 70% were serious, two thirds were not in compliance with the SPC, and 30% of the prescriptions were not justified. A third work showed that apart from exposure to carbapenems, exposure to β-lactam inactive on P. aeruginosa, molecules frequently used for empirical treatments in intensive care units, was a significant risk factor for the acquisition of carbapenem resistance. Thus, laboratory results could help identifying the acquisition of resistance resulting from inappropriate antibiotic use. Finally, our work on indicators consisted in comparing three indicators, based on antibiotic consumption, for HCF benchmarking: ANSM, AWaRe-like and ECDC indicators. Across all types of ES, all three indicators were correlated, with a stronger correlation between the ANSM and AWaRe-like indicators. According to HCF type, the indicators were not always correlated, resulting in differences in HCF ranking. Our results suggested the use of two complementary indicators: the ECDC indicator more reflective of antibiotic selection pressure and the AWaRe-like indicator more perceived as being related to the quality of the prescription. The next step will be to elaborate the RCA tool and implement it in different eligible situations to guide the choice of interventions to improve antibiotic use in hospitals. The usefulness of the new indicators to measure improvements resulting from interventions and their ability to be understood by local stakeholders should be assessed. Finally, beyond the use at hospital level, findings from our work will inform decision makers to guide national policies on appropriate use of antibiotics and to adapt national surveillance systems to include new relevant indicators

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Alquier-Bousquet, Yolène. "Nouveaux concepts pour des médicaments anti-VIH : protéonanoparticules de poly méthylidène malonate 2.1.2. recouvertes de serum albumine humaine." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P168.

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Klimek, Cassandra Y. "Le Financement optimal des investissements en ressources humaines : le cas des médicaments dans les pays de l'Afrique subsaharienne." Dijon, 1991. http://www.theses.fr/1991DIJOE003.

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Abstract:

Cette these s'appuie sur les besoins et les contraintes qui s'exercent, dans le domaine de la sante, notamment dans les pays africains, et sur l'un des principaux problemes qui se posent dans ce secteur, l'approvisionnement en medicaments. Quatre questions sont abordees : quels sont les facteurs qui influencent le marche des medicaments dans les pays en voie de developpement; quelle est la situation de la production des medicaments dans les pays occidentaux riches et dans les pays du tiers-monde, et specialement celle de l'ineluctable dependance de ces derniers; quelles sont les differentes solutions choisies par les gouvernements pour resoudre le probleme de l'approvisionnement en medicaments, et faire face a son financement; et enfin quels sont les obstacles que rencontrent les pays en voie de developpement dans la mise en pratique d'une politique de medicaments essentiels et du financement d'un tel systeme. Pour resoudre le probleme de l'approvisionnement, on preconise un systeme base sur une politique de medicaments essentiels, l'achat par appel d'offres ouvert, la creation de mecanismes de financement nationaux et internationaux et la limitation du nombre de medicaments en usage. Le tome ii presente certains problemes concrets en face desquels on se trouve quand on met en place une politique pharmaceutique innovatriceet cohenrente. Une description detaillee de la situation est donnee pour trois pays, le tchad, le benin et madagascar, mais les developpements et conclusion ne se limitent nullement a ces trois pays
This thesis has for objective the analysis of one the principal problems in the health sector of african countries, the supply of drugs. It sets out to answer four questions : what are the factors that influence the drug market in developing countries; what is the drug production situation in weathy western countries and in the third, and especially the unavoidable dependence of the latter; what are the solutions that gobernments have chosen to deal with the problem of drug supply and its cost; and finally, what obstacles do countries face in implementing an essential drug policy and in financing such a system. A practival solution to the problems is put forward based on the concept of essential drugs, purchase on open international markets, creation of national and international financing mechanisms and limitation of the number of drugs in use. The second volume describes a number of concrete problems that countries face when applying an coherent drug policy. It examines the situation in three countries, chad, benin and madagascar but the development and conclusion are in no way limited to these three countries

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Besse, Jean-Philippe. "Impact environnemental des médicaments à usage humain sur le milieu récepteur : évaluation de l'exposition et des effets pour les écosystèmes d'eau douce." Thesis, Metz, 2010. http://www.theses.fr/2010METZ023S/document.

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Abstract:

Un nombre important de molécules pharmaceutiques sont consommées en France et peuvent contaminer le compartiment aquatique, ce qui a conduit les gestionnaires et le public à s’interroger sur la présence et l’impact de ces substances dans l’environnement. Compte du nombre important de molécules consommées en France, il est nécessaire, avant d’établir un protocole de surveillance des milieux, d’établir une liste de molécules prioritaires à surveiller. Le travail présenté ici s’est donc attaché à proposer une liste pertinente de molécules à rechercher dans les eaux de surface, en tenant compte des concentrations attendues dans l’environnement et des effets biologiques sur les organismes aquatiques. Plusieurs méthodologies ont été mises en place, en fonction des substances médicamenteuses évaluées, et en fonction de la disponibilité des données. Au final, 300 molécules parentes couvrant majorité des classes thérapeutiques utilisées, ainsi qu’une cinquantaine de métabolites humains ont été évalués et des listes de molécules prioritaires justifiables du point de vue scientifique et de l’état actuel des connaissances ont pu être définies. Ce travail a par ailleurs permis de dégager les conclusions suivantes : La question de l’impact environnemental des substances médicamenteuses doit être abordé sous l’angle des mélanges et de leurs effets associés aux autres contaminants. Il est nécessaire de limiter autant que possible la dissémination environnementale des médicaments. La bonne gestion de cette problématique passera par l’entente entre les différentes agences et services responsables de la santé publique et par l’implication des industriels et des professionnels de la santé
A high number of pharmaceuticals are used in France and can reach the aquatic environment. This observation have contributed to a growing concern for authorities in targeting and quantifying these substances in freshwaters. Considering the high number of molecules used in France, it is necessary, prior to implement any comprehensive monitoring survey in freshwaters, to build a list of priority pharmaceuticals in terms of their risk for the aquatic environment. The work conducted here aims at proposing reliable lists of priority pharmaceuticals, based on expected environmental concentrations and biological effects on aquatic non-target organisms. Several methodologies were implemented, depending on the type of pharmaceuticals assessed and the availability of data. Finally, 300 parent molecules and 50 human metabolites were screened and scientifically sound priority lists were built. Moreover, this work allowed to draw the following conclusions : The issue of pharmaceutical mixtures and their interactions with other environmental polutants needs to be addressed. Preventing the rejection of human pharmaceuticals in the aquatic environment should be a priority. For a good management of the environmental risk of pharmaceuticals, an agreement between public health authorities, environment authorities on one hand, and pharmaceutical industries and professionals on the other hand, is necessary

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Verrecchia, Thierry. "Mise au point et caractérisation immunochimique de nanoparticules de poly(acide lactique) associées à la serum albumine humaine." Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA114810.

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Al, Jawhari Mustafa. "Intégration génomique de l’herpèsvirus humain de type 6 (HHV-6) : étude des modifications chromosomiques associées et de l’éventuelle réactivation en présence de drogues." Limoges, 2014. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/f6317566-3244-4bf2-84eb-b2e52647ba8a/blobholder:0/2014LIMO330B.pdf.

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Abstract:

L’herpèsvirus humain de type 6 (HHV-6) est un virus ubiquitaire qui existe sous deux types A et B. Ce virus est capable de s’intégrer dans la région télomérique avec une prévalence de 1% à l’échelle mondiale. Les conséquences de cette intégration demeurent inconnues. Mais, la réactivation de l’HHV-6 a été associée au syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse « DRESS ». La détection et le suivi de la réactivation des herpèsvirus chez des patients atteints de DRESS ont été étudiés à l’aide d’une technique de PCR quantitative appliquée sur la salive. L’interprétation des résultats peut être différente selon le virus analysé. Dans le but de savoir si l’HHV-6 peut se réactiver à partir d’un virus intégré et être ainsi à l’origine des manifestations du DRESS, une lignée lymphocytaire B établie à partir d’un patient portant le CIHHV-6 a été traitée par 4 molécules incriminées dans le DRESS. Deux transcrits d’HHV-6 ont été détectés de manière aléatoire et indépendante du traitement. La protéine p41, n’a pas été détectée, montrant que ces molécules n’entraînent pas de réactivation à partir du virus intégré et n’utilisent pas ce mécanisme pour entraîner le DRESS. L’étude d’une large cohorte de 414 patients atteints de pathologies hématologiques ou néphrologiques a révélé une prévalence de 2% de CIHHV-6 (5/249 hématologie ; 0/165 néphrologie). Le chromosome 17 a été la cible d’intégration du HHV6 chez 3 patients. La localisation de l’intégration s’est révélée être en région juxtaposée à celle subtélomérique détectée par FISH, quel que soit le chromosome concerné. Une perte dans la région subtélomérique ainsi qu’une amplification des télomères du chromosome porteur ont été détectées de manière récurrente. Un dysfonctionnement télomérique et une instabilité chromosomique ont été mis en évidence. Nous avons rapporté que deux de nos lignées portant du CIHHV-6 utilisent vraisemblablement les deux voies connues pour maintenir les télomères : l’expression de la télomérase et aussi un profil d’ALT
Human herpesvirus type 6 (HHV-6) is a ubiquitous virus that exists as 2 types A and B. This virus is able to integrate in human chromosome telomeres, with globally 1% of prevalence; the impact of this integration is not yet known. HHV-6 reactivation was associated to the Drug hypersensitivity syndrome or DRESS. We show that detection and monitoring of human herpesvirus reactivation in DRESS patients are possible via quantitative PCR technic applied on saliva. The interpretation of results can be different according to the type of analyzed virus. With the purpose of knowing if the HHV-6 can be reactivated from an integrated virus and so be the cause of DRESS symptoms, a B cell line, established from a patient who has the CIHHV-6, was treated by four molecules incriminated in the DRESS. Two HHV-6 transcripts were detected randomly and independently of treatment. The protein p41 was not detected, which shows that these molecules do not cause any reactivation since the integrated virus and do not use this mechanism to cause the DRESS. The study of a wide cohort of 414 patients with hematological and nephrological diseases revealed a prevalence of 2% of CIHHV-6 (5/249 hematology; 0/165 nephrology). 3 patients had the integration into the chromosome 17. The site of integration using a double labeling viral probe/subtelomeric probe was found to be more precisely in subtelomeric region, regardless of the chromosome in question. The effect of the integration of HHV-6 on the cell was studied by FISH technics. We have detected repeatedly a loss in the subtelomeric region and a telomeres amplification in chromosome which carrying the CIHHV-6. A telomeric dysfunction and chromosomal instability have been demonstrated. We reported that two of our lines carrying the CIHHV-6 likely use the two known ways to maintain telomeres: the telomerase expression and a profile of ALT

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Sandeau, Julien. "Modélisation physique et résolution numérique du transport et du dépôt des particules d'aérosols médicaments dans les voies respiratoires extrathoraciques humaines." Phd thesis, Université Paris-Est, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00461695.

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Abstract:

D'abord développées pour traiter les maladies respiratoires (asthme, BPCO...), les thérapies inhalées sont depuis peu l'objet d'un intérêt particulier pour délivrer des molécules dans le sang via la barrière alvéolo-capillaire. Quelle que soit la cible de ces thérapies, leur efficacité dépend de la quantité de médicament qui arrive sur la zone à traiter dans l'arbre respiratoire. La région extrathoracique (appelée "région ET" et comprenant la bouche, l'oropharynx, le larynx et le début de la trachée) se comporte alors comme un "filtre" où se dépose une certaine masse de médicament. Afin d'optimiser une telle administration, il est nécessaire de connaître au mieux l'influence des facteurs caractéristiques de l'inhalation (entre autres, le débit d'inhalation, les diamètres des particules inhalées, les propriétés physiques du gaz porteur). Pour cela, un modèle réaliste de région ET a été construit à partir des données issues de l'imagerie médicale. Après la définition d'un maillage et le choix d'un modèle de turbulence et de paramètres adéquats, les équations de Navier-Stokes ont été résolues numériquement pour (i) décrire l'écoulement dans ce modèle et (ii) pour déterminer les trajectoires des particules inhalées. En parallèle, deux études expérimentales ont été menées sur l'exacte reproduction physique du modèle : l'une pour estimer les pertes de pression provoquées par des écoulements d'air et d'oxhel (mélange hélium (78 %) - oxygène (22 %)), l'autre pour mesurer les vitesses par IRM d'un écoulement d'hélium-3 hyperpolarisé. Les résultats obtenus en terme d'écoulement et de quantité de particules déposées dans la région ET sont en accord avec les rares données expérimentales existantes. Ils montrent l'influence prépondérante de la géométrie tant sur l'écoulement (marqué par la présence, vérifiée expérimentalement, du jet laryngeal) que sur le dépôt. Les zones préférentielles de dépôt se situent là où des variations géométriques brusques surviennent (rétrécissement de section et courbures près de l'épiglotte et en amont de la glotte), et là où le caractère turbulent de l'écoulement est prononcé (en fin de larynx notamment). Ces constatations ont permis de caractériser avec précision le dépôt à l'aide de deux nombres adimensionnés : le nombre de Stokes, caractéristique de l'impaction inertielle et le nombre de Reynolds, caractéristique du régime de l'écoulement. L'étude a permis une meilleure appréhension des influences des divers paramètres à considérer pour modéliser une inhalation d'aérosol médicament et, de surcroît, une prévision des quantités de médicament déposée et transmise à l'arbre respiratoire, soit un outil précieux pour l'optimisation des thérapies inhalées. La méthodologie, ainsidéveloppée, est applicable aux morphologies issues d'une étude clinique en cours et permettra d'affiner la caractérisation

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Roché, Henri. "Etablissement et caractérisation de lignées tumorales humaines. Applications à la réversion pharmacologique de la résistance pléiotropique aux médicaments anti-cancéreux." Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30130.

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Abstract:

Le pronostic des cancers metastatiques reste habituellement mediocre. Une des causes principales de ces echecs est attribuee a la survenue de phenomenes de resistance a un ou, plus souvent, plusieurs agents cytotoxiques de classe differente. Confronte au probleme clinique pose par l'inefficacite secondaire du cisplatine dans les cancers ovariens et de la doxorubicine dans les sarcomes, nous avons envisage la mise en culture de tumeurs humaines a partir de tissus preleves avant et/ou apres traitement dans ces deux types de neoplasies. La caracterisation des lignees obtenues en culture tant sur le plan biologique que pharmacologique devait permettre d'etablir leur profil de chimioresistance. Une fois le mecanisme de cette resistance defini, une troisieme etape consistait a moduler par des reversants la sensibilite aux anticancereux. Sur les 25 tentatives de mise en culture, deux ont abouti a l'etablissement d'une lignee ovarienne, ovccr1, et d'un sarcome epithelioide, sarccr2. Ovccr1 a les caracteristiques phenotypiques de la tumeur parentale et correspond a une proliferation de cellules sereuses bien differenciees a temps de doublement long (85 heures), secretant un marqueur (ca 125), sensible a l'action de l'egf. Des variants se developpant en milieu pauvre (ovccr1/rs) ou depourvu en serum (ovccr1/sf) ont ete adaptes ainsi qu'une lignee rendue resistante (d'un facteur 2,6) a la doxorubicine par exposition continue a cet agent. Bien que la p-glycoproteine, temoin de l'expression du gene mdr1, n'ait pas ete mise en evidence, des arguments forts plaident pour une resistance de type mdr: resistance croisee avec etoposide et vincristine, pas de modification des enzymes de detoxification lies au glutathion, reversion par un modulateur su systeme mdr. Sarccr2 presente le double phenotype epithelial et sarcomateux au niveau des marqueurs de surface, a un potentiel clonogenique de 10% en agar et de 38% en culture monocouche et exprime la p-gp en western blot. Il s'agit donc d'un modele potentiel pour la modulation pharmacologique. Ayant a disposition un reversant specifique du mecanisme mdr, le s9788, triazinoaminopiperidine, il nous a paru utile de definir le protocole optimal d'administration de cet agent sur un modele cellulaire exprimant fortement la p-gp, puis de verifier sur nos lignees personnelles faiblement resistantes ce schema therapeutique. Six protocoles differents d'administration du s9788 ou du verapamil, a une concentration inferieure a la dl10 soit 1 m, ont ete experimentes sur la lignee mammaire humaine resistante mcf7/doxo. La reversion n'a jamais pu etre complete avec un facteur residuel de 10 dans le meilleur des cas. Le s9788 parait superieur au verapamil, la post-incubation apres retrait de la doxorubicine est essentielle a l'obtention de cette reversion qui s'accompagne d'une augmentation de la concentration intracellulaire et d'un ralentissement du relargage de la doxo. Le s9788, dans son protocole optimal d'administration, reverse totalement la resistance de ovccr1/doxo et sensibilise d'un facteur 2,5 la cytotoxicite de la doxo sur sarccr2. Les applications potentielles a l'utilisation de cet agent chez l'homme sont ensuite proposees ainsi que les limites que l'on peut attendre de cette reversion in vivo

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Legendre, Claire. "Adaptation cellulaire et moléculaire des cellules d'hépatome humain HepaRG à un environnement hypoxique." Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S055.

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Abstract:

La diminution de l’apport en oxygène, ou hypoxie, retrouvée au sein des tumeurs solides est responsable d’une résistance aux traitements, est associée à un phénotype invasif de la tumeur et est corrélée à un pronostic défavorable. L’importance de l’hypoxie dans la biologie du carcinome hépatocellulaire n’est pas complètement comprise. Il est donc essentiel de développer des modèles in vitro mimant l’environnement hypoxique des cellules hépatiques tumorales. Les cellules HepaRG, issues d’un hépatome humain différencié, sont capables de s’adapter aux conditions hypoxiques en passant d’une glycolyse aérobie à une glycolyse anaérobie. De plus, la diminution du niveau d’expression des enzymes du métabolisme des médicaments observée lors de l'hypoxie pourrait compromettre l’efficacité des agents anticancéreux sur les cellules tumorales au sein d’un environnement hypoxique. Notre étude permet donc de proposer les cellules HepaRG cultivées en condition d’hypoxie versus de normoxie comme une stratégie intéressante pour tester différents types de molécules dans le but de prédire leur efficacité
Reduced oxygen level, or hypoxia, is frequently encountered in solid tumours and contributes to drug resistance. Hypoxia is also associated with invasive phenotype and correlated to poor prognosis and mortality. The role of hypoxia in hepatocellular carcinoma biology is not fully understood. Therefore, there is a need for developing in vitro models mimicking hypoxic conditions find within solid tumours using hepatic tumour cells. Highly differentiated human hepatoma HepaRG cells respond to hypoxia by a switch from aerobic to anaerobic glycolysis. Moreover, we showed that hypoxia also repressed drug-metabolizing enzymes expression. These repressions could therefore strongly compromise chemotherapy effectiveness on tumour cells within hypoxic environment. Furthermore, HepaRG cells cultured under hypoxic versus normoxic conditions might represent a new strategy to test different types of therapeutic molecules in order to predict their effectiveness

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Zhu, Lan. "Le préconditionnement et le postconditionnement induits par les médicaments de l'anesthésie sur le myocarde humain in vitro et in vivo." Caen, 2007. http://www.theses.fr/2007CAEN3089.

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Abstract:

Ce travail étudie les effets des médicaments de l’anesthésie sur les propriétés contractiles du myocarde humain, in vitro, soumis à une hypoxie-réoxygénation. La première partie montre que le sufentanil et le rémifentanil, appliqués avant et pendant la séquence d’hypoxie-réoxygénation préservent la contractilité du myocarde humain. Dans la deuxième partie de ce travail, le préconditionnement induit par des anesthésiques volatiles halogénés ainsi que l’implication des radicaux libres de l’oxygène (RLO) sont étudiés. D’abord, nous avons associé le modèle de contractilité du myocarde humain in vitro et l’étude clinique in vivo. Les résultats montrent que le sévoflurane, administré chez les patients subissant une revascularisation coronarienne avant le clampage aortique, protège le myocarde provenant de ces patients in vitro, et réduit le taux de TnIc et l’utilisation de dobutamine en période postopératoire. L’application du desflurane in vivo induit aussi une cardioprotection in vitro. Ensuite, nous montrons que les RLO sont impliqués en tant que médiateurs dans le préconditionnement induit par le sévoflurane et le desflurane sur le myocarde humain in vitro. La dernière partie de ce travail met en évidence le postconditionnement, induit par l’administration du sévoflurane et du desflurane pendant 5 min au début de la réoxygénation. La PI3kinase participe au moins en partie au postconditionnement induit par le sévoflurane et le desflurane
We studied the effects of anesthetics on contractile properties of human myocardium, in vitro, submitted to a sequence of hypoxia-reoxygenation. We first reported that sufentanil and remifentanil continuous administration before and during hypoxia-reoxygenation preserved human myocardium contractility. Secondly, we performed a “double” study combining the experimental in vitro model and a clinical investigation. The results showed that in vivo administration of sevoflurane preconditioned human myocardium against the effects of hypoxia measured in vitro and produced a cardioprotection in patients undergoing coronary artery bypass surgery leading to a reduction of both TnIc release and inotropic support on postoperative period. Desflurane administered in vivo induced also a preconditioning effect in myocardium in vitro. Then, we showed, in vitro, that sevoflurane and desflurane preconditioned human myocardium against hypoxia through a ROS-dependent mechanism. Finally, we demonstrated that sevoflurane and desflurane postconditioned human myocardium against hypoxia through activation of phosphatidylinositol-3-kinase

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Alahmad, Youssef. "Développement et validation de méthodes reposant sur l'électrophorèse capillaire pour le contrôle qualité de protéines thérapeutiques : de l'albumine humaine issue du fractionnement plasmatique à l'interleukine-7 humaine recombinante." Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA114811.

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Abstract:

Les protéines thérapeutiques constituent une partie très importante des biomédicaments. Les protéines sont sujettes à des modifications structurales dues à une variété de mécanismes de dégradation. De plus, une protéine peut subir des modifications post-traductionnelles induisant une hétérogénéité structurale et fonctionnelle. Ainsi, le développement de méthodes analytiques capables de distinguer des formes structurellement très proches est nécessaire pour le contrôle qualité (CQ) de ces biomolécules. C’est donc dans ce contexte que l’électrophorèse capillaire (EC) s’implante progressivement dans les industries (bio)pharmaceutiques. Le but de cette thèse était de développer des méthodes séparatives reposant sur l’EC pour deux protéines d’intérêt thérapeutique, l’albumine du sérum humain et l’interleukine-7 humaine recombinante (rhIL-7). Ces méthodes doivent être capables de séparer et quantifier les différentes variants de l’albumine, ou les différentes glycoformes de rhIL- 7
Therapeutic proteins are an important class of biopharmaceuticals. Proteins are prone to structural modifications due to a variety of degradation mechanisms. In addition, a protein may undergo during its biosynthesis numerous posttranslational modifications that induce a significant functional and structural heterogeneity. Thus, development of analytical methods able to distinguish similar structurally (related) forms must be implemented for the quality control (QC) of these biomolecules. In this context, a dramatic expands of capillary electrophoresis (CE) is observed in the biopharmaceutical industries. The aim of this thesis, focused on two therapeutic proteins, human serum albumin (HSA) from plasma fractionation and recombinant human interleukin-7 (rhIL-7, a glycoprotein), was to develop CE-based separation methods. These methods should be powerful and able to separate and quantify degraded forms of HSA, or rhIL-7 glycoforms for batch to batch consistency assessment

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Charuaud, Lise. "Résidus de médicaments vétérinaires dans les eaux destinées à la consommation humaine en zone d'élevage intensif : cas de bassins versants bretons." Thesis, Rennes 1, 2018. http://www.theses.fr/2018REN1B066.

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Abstract:

La Directive Cadre sur l’Eau (2000) fait état de la dégradation du bon état chimique des eaux superficielles et des eaux souterraines. Parmi les polluants émergents mis en cause figurent les résidus de médicaments qui représentent une menace diffuse et potentiellement persistante dans les hydro-systèmes. A ce jour, peu d’études se sont intéressées spécifiquement aux résidus médicamenteux vétérinaires (RMV). En France, la Bretagne est une région d'élevage intensif. 75% des eaux destinées à la consommation humaine (EDCH) sont issues d’eau de surface particulièrement vulnérables. Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse sont de (i) sélectionner les sites à risque et les RMV d’intérêt, (ii) développer une méthode d’analyse pour la liste de composés retenus, (iii) acquérir des premières données d’occurrence par les RMV dans les EDCH en Bretagne et (iv) identifier les sources des RMV à l’aide de l’étude de la contamination fécale associée dans les eaux brutes. Cette thèse est constituée de trois chapitres : une synthèse bibliographique des connaissances relatives aux RMV dans les eaux brutes et les eaux traitées, ainsi qu’une synthèse sur les outils existant pour étudier la contamination fécale ; les matériels et méthodes incluant la stratégie d’échantillonnage, le choix des RMV d’intérêt et les méthodes d’analyse développées sur cette base; les données d’occurrence des RMV dans les EDCH bretonnes. Ces travaux se concluent sur un contexte plus large avec des perspectives pour mieux comprendre les facteurs impactant ces occurrences et pour évaluer l’exposition de la population
The Water Framework Directive (2000) refers to the deterioration of freshwater quality. The emergent pollutants of concern include pharmaceutical residues that represent a diffuse and potentially persistent threat in hydrosystems. To date, few studies have focused specifically on veterinary pharmaceutical residues (VPRs). Brittany is an intensive husbandry in France. 75% of tap water is produced from surface waters, which are particularly vulnerable. In this context, the objectives of this PhD thesis are to (i) select high-risk sites and RMVs of interest, (ii) develop analytical methods for the list of selected compounds, (iii) acquire data on the occurrence of VPRs in water resources and tap water in Brittany and (iv) identify the sources of VPRs through the investigation of associated fecal contamination in water resources. This thesis consists of three chapters: a review of the literature on VPRs occurrence and fate in raw waters and tap waters, as well as a review of existing tools for addressing faecal contamination; the materials and methods including sampling strategy, selection of VPRs of interest and description of the methods of analysis developed according to this list; the results of VPRs occurrences in water resources and tap water in Brittany. This work concludes on a broader context by providing perspectives to gain a better understanding of the factors influencing VPRs occurrences and to assess population exposure

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Ahmed, Naveed. "Elaboration de nanoparticules pour application thérapeutiques : Imagerie in vivo et vectorisation de médicaments." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00980587.

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Abstract:

L'objectif de ce travail a été la préparation de nanoparticules pour l'administration intratumorale. Ladouble functionalisation de ces nanoparticules est rapidement approuve comme extrement intéressant, car ellespeuvent être utilisé pour le diagnostic in vivo et la thérapie (théranostics). Pour réaliser ce type desnanoparticules, l'oxyde de fer a été choisi comme agent de contraste pour une utilisation en imagerie parrésonance magnétique (IRM) pour le diagnostic de cellules cancéreuse. Les nanoparticules d'oxyde de fer ont étépréparées dans des milieux aqueux et organique. La méthode d'émulsification multiple suivie de l'évaporationde solvant a été utilisée pour l'encapsulation concomitante d'un principe actif et des nanoparticules de l'oxydede fer. Tous les paramètres affectant la taille des nanoparticules pendant le procédé ont été étudiés en utilisantune molécule active hydrophile modèle (une dérivative de la Stilbene) et le protocole standard a ensuite étéévalué. Dans une seconde étape, les particules d'oxyde de fer ont été encapsulées par la même méthoded'émulsion évaporation et entièrement caractérisées en termes de morphologie, taille, magnétisation, etcomposition chimique. La visualisation in vitro des particules modèles a été réalisée par IRM et comparée a unproduit commercial à base de Gadolinium (Gd). D'autre part, la quantité nécessaire d'oxyde de fer permettantune bonne visualisation par IRM a été déterminée par une étude in vivo menée sur des souris. Enfin la doubleencapsulation d'oxyde de fer avec une molécule anticancéreuse a été effectuée par la méthode développée, laformulation obtenue a été entièrement caractérisée.

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Dubois, Anne. "Tests de bioéquivalence basés sur les modèles non linéaires à effets mixtes : application à la pharmacocinétique des médicaments biologiques." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077188.

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Abstract:

Cette thèse porte sur les tests de bioéquivalence pour l'analyse d'essais en crossover à partir de modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM). Les applications proposées concernent des médicaments biologiques. Nous avons d'abord comparé les tests de bioéquivalence usuels reposant sur l'estimation des paramètres individuels par approche non compartimentale (NCA) ou reposant sur les estimations bayésiennes empiriques (EBE) obtenues par MNLEM. L'utilisation des tests basés sur les EBE est limitée par l'inflation de leur erreur de type I, liée au phénomène de réduction vers la moyenne. Puis, nous avons étudié le test de Wald et le test du rapport de vraisemblance (LRT) basés sur un MNLEM prenant en compte les effets traitement, période et séquence, en plus de la variabilité inter et intra-sujet. Nous avons proposé une méthode pour effectuer le test de Wald sur un paramètre secondaire du modèle structural. Pour les petits effectifs, l'erreur de type I du test de Wald et du LRT est augmentée. Pour le test de Wald, cette inflation peut être corrigée en utilisant l'erreur standard d'estimation empirique ou une approche basée sur la pondération de la variance d'estimation. Ces résultats ont été appliqués à l'analyse de deux études de bioéquivalence comparant plusieurs formulations de somatropine ou d'érythropoïétine. Enfin, nous avons montré que l'utilisation de la matrice d'information de Fisher permet l'évaluation et l'optimisation de protocoles d'essais de bioéquivalence en crossover qui seront analysés par MNLEM. En conclusion, ce travail met en évidence l'intérêt de l'analyse de bioéquivalence basée sur les MNLEM et appliquée aux essais portant sur des médicaments biologiques
This thesis considers bioequivalence tests to analyse crossover trials using nonlinear mixed effects modelling (NLMEM). AH proposed applications concern biologic drugs. We first compared the usual bioequivalence tests based on the individual parameters estimated by non compartmental analysis (NCA) to those based on the empirical Bayes estimates (EBE) obtained from NLMEM. We observed an inflation of the type I error of the EBE-based tests which is linked to the shrinkage and thus limits the use of such tests. Then, we studied the Wald test and the likelihood ratio test (LRT) based on a NLMEM including the treatment, period, and sequence effects, in top of the between and within-subject variability. We proposed a method to perform the Wald test on a secondary parameter of the structural model. For the small sample size designs, the type I error of the Wald test and LRT is inflated. For the Wald test, this inflation can be corrected using the empirical estimation standard error or an approach based on the weighting of the estimation variance. These results were applied to the analysis of two bioequivalence trials comparing different formulations of somatropin or erythropoietin. Finally, we demonstrated that the use of the Fisher information matrix allows the evaluation and the optimisation of designs of bioequivalence crossover trials which will be analysed by NLMEM. To conclude, this work underlines the interest of the bioequivalence analysis based on NLMEM and applied to clinical trials on biologic drugs

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Dissertations / Theses on the topic 'Médicaments humains'

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