Academic literature on the topic 'Mécanismes corticaux'

RÉSUMÉLa détérioration du système cholinergique lors du vieillissement normal semble contribuer au déclin de l’attention avec l’âge. Nous avons examiné l’effet potentiel de l’âge sur la performance au « Attention Network Test » (ANT) ainsi que sur la variabilité intra-individuelle dans la vitesse des réponses à une tâche go/no-go et à une tâche de temps de réaction (TR) à choix multiples chez un groupe de jeunes adultes et de personnes âgées en santé. Nous avons ensuite examiné si un marqueur neurophysiologique de l’activité cholinergique dérivé de la stimulation magnétique transcrânienne (i.e., inhibition afférente à courte latence; IACL) était associé à la performance. Les personnes âgées montraient un ralentissement au ANT ainsi qu’une plus grande variabilité intra-individuelle que les jeunes adultes à la tâche de TR à choix multiples, mais il n’y avait pas de différence liée à l’âge dans les scores reflétant les réseaux attentionnels du ANT (vigilance, orientation aux stimuli et contrôle exécutif). Les niveaux de IACL étaient diminués chez les personnes âgées, mais ils n’étaient pas associés à la performance. Il est possible que des relations entre le marqueur de l’activité cholinergique et l’attention émergent seulement en cas de déficits de neurotransmission sévères. D’autres mécanismes corticaux pourraient aussi être plus fortement associés aux fonctions liées à l’attention.

Les connaissances neuroscientifiques fournissent aujourd’hui suffisamment d'informations sur les mécanismes de l'apprentissage pour modifier les pratiques d'enseignement et de formation. La présente recherche est motivée par la nécessité de vérifier si les enseignants universitaires marocains sont informés de l’apport des neurosciences et s’ils exploitent les connaissances neuroscientifiques dans leurs pratiques pédagogiques pour favoriser les apprentissages, sachant qu’une meilleure compréhension des mécanismes cérébraux d’apprentissage pourrait faciliter la mise en application des connaissances issues de la recherche et ainsi favoriser la réussite scolaire des étudiants.. Une recherche qualitative a été menée dans ce sens. Des entretiens semi-directifs ont été réalisés auprès des enseignants-chercheurs de l’Université Cadi Ayyad. Les résultats obtenus montrent que les neurosciences restent encore boudées dans le contexte universitaire marocain.

Résumé Souvent désignée « décennie du cerveau », la décennie des années 90 a été marquée par l’accroissement des connaissances neuroscientifiques et l’avènement de nouvelles technologies d’imagerie cérébrale. Ces progrès en neurosciences ont progressivement mené la communauté de recherche à se questionner sur les retombées possibles des connaissances neuroscientifiques pour le domaine de l’éducation. Une nouvelle approche de recherche interdisciplinaire a ainsi émergé : la neuroéducation. Cette approche s’intéresse à des problématiques propres au milieu de l’éducation à l’aide d’un niveau d’analyse qui est celui du fonctionnement cérébral. La neuroéducation cherche donc à établir un pont entre le fonctionnement cérébral, les mécanismes liés à l’apprentissage et l’enseignement. De l’avis de plusieurs chercheurs et organisations internationales, une meilleure compréhension du cerveau pourrait en effet fournir des pistes intéressantes afin de mieux comprendre ce qui caractérise différents apprentissages sur le plan cérébral et, ultimement, guider le choix d’approches pédagogiques mieux adaptées à l’organisation et au fonctionnement du cerveau des élèves. D’une part, la neuroéducation permet en ce sens une compréhension plus fondamentale de différents apprentissages scolaires en s’intéressant aux changements qui s’opèrent durant l’apprentissage grâce à la neuroplasticité. D’autre part, plusieurs recherches ont mis en évidence que la neuroplasticité ne serait pas infinie et présenterait certaines limites. Elle serait en effet influencée par différentes contraintes, en particulier par la structure et l’organisation initiale du cerveau, c’est‑à‑dire l’architecture cérébrale préalable à l’apprentissage. Dans la lignée des recherches menées en psychologie cognitive, les résultats des recherches en neuroéducation fournissent déjà des points de repère intéressants pour guider le choix de certaines stratégies pédagogiques. Néanmoins, la mise en application des résultats de recherche à la salle de classe représente un défi considérable. À cet égard, le présent article vise à discuter de l’idée qu’une meilleure compréhension des mécanismes cérébraux d’apprentissage pourrait faciliter la mise en application des connaissances issues de la recherche et ainsi favoriser la réussite scolaire des élèves. Mots-clés : neuroéducation; contraintes cérébrales; neuroplasticité; enseignement Abstract Often referred to as the "decade of the brain," the decade of the 1990s was marked by the growth of neuroscience knowledge and the advent of new brain imaging technologies. These advances in neuroscience gradually led the research community to question the potential impact of neuroscientific knowledge on the field of education. A new interdisciplinary research approach has thus emerged: neuroeducation. This approach focuses on problems specific to the field of education using a level of analysis that is that of brain function. Neuroeducation therefore seeks to establish a bridge between brain functioning, the mechanisms related to learning and teaching. In the opinion of several researchers and international organizations, a better understanding of the brain could indeed provide interesting avenues to better understand what characterizes different learning processes at the brain level and, ultimately, guide the choice of pedagogical approaches that are better adapted to the organization and functioning of the students' brain. On the one hand, neuroeducation allows for a more fundamental understanding of various school learning processes by focusing on the changes that occur during learning through brain plasticity. On the other hand, several studies have shown that neuroplasticity is not infinite and has certain limits. It would indeed be influenced by different constraints, in particular by the initial structure and organization of the brain, i.e. the cerebral architecture prior to learning. In line with research in cognitive psychology, neuroeducational research findings already provide valuable insights to orient the choice of teaching strategies. Nevertheless, the application of research findings to the classroom presents a considerable challenge. In this respect, the present article aims to discuss the idea that a better understanding of the brain mechanisms of learning could facilitate the application of research findings and thus promote the academic success of students. Keywords: neuroeducation; brain constraints; neuroplasticity; teaching

Les neurosciences permettent une meilleure connaissance des mécanismes cérébraux en jeu lors de l’apprentissage et soutiennent la pratique de l’enseignant. La dimension dynamique du cerveau permet d’appréhender les difficultés non plus comme une fatalité, mais comme des défis à résoudre puisque la neuroplasticité est possible toute la vie. En effet, les structures cérébrales sont présentes dès la naissance, mais c’est grâce à l’environnement et aux expériences que les connexions neuronales peuvent se développer. Notre rôle en tant que professionnels de l’éducation est donc primordial afin de créer des conditions favorables à l’apprentissage en dépit des vulnérabilités génétiques et environnementales. Beaucoup d’élèves en enseignement spécialisé présentent des troubles du neurodéveloppement et des troubles des apprentissages. Leurs parcours scolaires souvent chaotiques, impactent leur estime d’eux-mêmes et leur confiance en eux. Par ailleurs, leurs difficultés dans les fonctions exécutives ont des répercussions sur leur adaptation et dans leurs relations interpersonnelles. Les émotions prennent une place importante à l’école et influencent toute situation d’apprentissage. Une intervention précoce sur ces fonctions exécutives et la régulation émotionnelle peut être un moyen de prévention des comportements antisociaux à l’adolescence. De plus, des techniques liées à la respiration et à la pleine conscience peuvent diminuer l’anxiété à l’école. La réussite scolaire ne dépend pas seulement des capacités académiques, mais en grande partie des compétences socio-émotionnelles que l’enfant aura pu acquérir. Cette recherche basée sur les apports des neurosciences de l’éducation est une tentative pour permettre aux élèves atteints de troubles du neurodéveloppement d’acquérir des stratégies pour améliorer la gestion de leur comportement émotionnel et cognitif, afin qu’ils puissent construire des liens sociaux positifs et vivre une scolarité épanouie.

Grâce aux neurosciences de l’éducation nous pouvons, en tant qu’enseignants, offrir aux élèves un parcours de connaissance qui leur permet de mieux comprendre leur fonctionnement et apprendre plus efficacement. C’est pour cette raison que sensibiliser les élèves au fonctionnement du cerveau et aux mécanismes à la base du processus d’apprentissage est un prérequis indispensable au bon travail d’un apprenant. Au travers de ce projet, mené avec une classe d’élèves âgés de 12 à 14 ans, je veux proposer des moments de travail qui puissent les aider à mettre du sens sur les apprentissages et à mieux comprendre les demandes de l’école. En parallèle, pour certains d’entre eux, il est également important de proposer un travail qui permet d’améliorer leur comportement en augmentant leurs chances de réussite à l’école. En fait, le comportement d’un élève dépend des capacités de régulation cognitive et émotionnelle, mais il est aussi en mesure de les influencer. Travailler de manière plus spécifique sur des aspects comme l’autorégulation émotionnelle et le développement des fonctions exécutives, au travers des activités et des situations qui se présentent à l’école, peut avoir un effet positif sur le comportement des élèves en classe et leur attitude face aux apprentissages scolaires. Un tel parcours de connaissance et d’apprentissage pourrait ainsi avoir un impact sur leur scolarité. Le projet étant en cours, il n’est pas encore possible de tirer des conclusions. Cependant, on peut affirmer avec certitude que l’intérêt ainsi que la motivation des différents acteurs sont présents et les élèves sont curieux et intéressés à mieux comprendre comment fonctionne leur cerveau ainsi qu’à travailler pour augmenter leurs chances de réussite à l’école.

Comment agir sur la motivation des jeunes à s’en sortir, s’émanciper et prendre place en société ? Constat : il existe des jeunes pris dans la spirale de la marginalisation sociale et professionnelle à risque de dépendance chronique des systèmes de protection sociale (aide sociale, AI et autres). Problématique : Les jeunes en situation de grande difficulté d’insertion ne voient pas d’issues à leur situation complexe et se sentent, tout comme les professionnels qui les accompagnent, démunis. À force d’échecs successifs, ils perdent espoir et confiance en eux. Ils ne voient plus de sens à l’avenir. Souvent, pour se protéger ou en lien avec des difficultés personnelles, ils ont tendance à se couper de leurs propres émotions qu’ils vont mettre à distance par des comportements et des consommations à risque (drogue, alcool). Ils activent des mécanismes de défense (croyances limitantes, trouble du comportement) et finissent pas se distancer ou être distancé des systèmes d’intégration sociale (travail, famille, formation, société) qui révèlent ses failles. Lorsqu’on leur donne la parole, ils disent avoir besoin d’être attendus quelque part par quelqu’un, pour une activité sociale ou professionnelle valorisante et valorisée, qui procure un statut et une fonction sociale. En bref, ces jeunes ont besoin d’appartenance. C’est pourquoi, souvent, ils se rapprochent des milieux marginaux dans lesquels ils ont une place et sont reconnus par les pairs qui partagent la même réalité de « mise à la marge ». Enjeux : Comment amener les jeunes en (risque de) rupture d’insertion sociale et à la prise de conscience de leur capacité d’agir sur soi ? Depuis 2020, la Fondation de Fribourg pour la jeunesse élabore un concept d’accompagnement spécifique aux jeunes en (risque de) rupture d’insertion sociale et professionnelle, intitulé : « mentorat à haut seuil de tolérance en nature et sur le marché du travail réel ».

Les jeunes (15-20) avec un trouble spécifique des apprentissages voient souvent leur formation entravée par leurs difficultés. Mon but à travers cet écrit est d’amener des notions neuroscientifiques dans mon travail quotidien, afin de favoriser leurs apprentissages. Mon projet se base sur le postulat, évoqué par C. Fahim lors de la formation (12 janvier 2022), qui stipule que ce n’est pas la dyslexie qui bloque l’apprentissage, mais le manque d’estime qui en découle. L’hypothèse avancée est qu’en expliquant les particularités du fonctionnement cérébral aux adolescents avec des difficultés d’apprentissages, ils puissent apprendre à mieux se connaître, augmenter l’estime qu’ils ont d’eux-mêmes et optimiser leurs capacités d’apprentissage. Il m’est difficile actuellement d’évaluer les retombées de ce travail de manière quantifiable et objective. Toutefois, j’ai pu constater à travers les questionnaires distribués, que leur représentation du cerveau a évolué entre le début et la fin de l’activité. Par ailleurs, ce qui a semblé le plus intéresser les élèves en année d’orientation est la neuroplasticité, donc le fait que le cerveau puisse créer de nouveaux chemins pour compenser une zone cérébrale qui va moins bien. De manière subjective donc, j’espère que ces échanges ont été bénéfiques et permettent à ces jeunes de faire face différemment à de nouveaux apprentissages. Autrement, j’ai eu de bons retours de la part de mes collègues, quant à un jeune déjà en formation qui peinait à se mobiliser pour apprendre régulièrement les notions théoriques inhérentes à son apprentissage. J’avais profité de la discussion avec les jeunes en année d’orientation pour lui montrer les échanges entre neurones lors d’un apprentissage et cela a semblé l’impacter et le motiver à réviser plus régulièrement. Finalement, le fait d’exposer les aspects théoriques des neurosciences m’a permis de clarifier les mécanismes mis en œuvre dans l’accompagnement des jeunes et donc d’y être plus attentive. À présent, je fais plus facilement des liens entre ma pratique à l’Unité de formation professionnelle du Ceras et les notions théoriques appuyées par les neurosciences.

Ce travail concerne la perception auditive de l'enveloppe temporelle des sons, i. E. Les fluctuations d'amplitude de fréquence inférieure à quelques dizaines de Hertz, dont la perception est liée à l'intelligibilité du signal. Il s'agit de détecter une modulation sinusoi¨dale d'amplitude appliquée à un bruit blanc pris comme signal porteur. Recueillis sur des sujets épileptiques en phase préchirurgicale, les signaux intercérébraux relevés au sein du cortex auditif en réponse à ce signal présentent des oscillations de même cadence que la fréquence de modulation (FM). Dans ce mémoire, après avoir caractérisé les différentse composantes de l'activité intracérébrale en réponse au stimulus, nous estimons les paramètres de l'oscillation. Des études statistiques montrent qu'il existe des récepteurs spécifiques à certaines FM suivant l'aire corticale explorée. Des schémas fonctionnels de traitement de l'enveloppe temporelle, en termes de propagation et de délai, sont proposés

Les travaux de cette thèse montrent que l’application d’une charge inspiratoire résistive s’accompagne d’une facilitation de type spinal de la réponse du diaphragme à la stimulation magnétique transcrânienne, et de l’apparition d’un potentiel pré moteur, témoignant d’une activation du cortex pré moteur, par rapport aux observations faites en ventilation de repos. Ce même cortex est activé lors de la ventilation assistée en situation de dysharmonie chez le sujet sain. A l’inverse, le cortex pré moteur ne semble pas impliqué dans le contrôle ventilatoire au repos ni lors d’une contrainte métabolique (hypercapnie). Ces résultats montrent que la commande ventilatoire est modulée par le cortex pré moteur face à des contraintes mécaniques du système respiratoire. Le potentiel pré moteur, témoin de l’activation de ce cortex pré moteur, pourrait constituer un index de charge du système respiratoire, que celle-ci soit extrinsèque (ventilation assistée inadaptée) ou intrinsèque (pathologie)
This thesis demonstrates that inspiratory resistive breathing facilitates the diaphragm response to transcranial magnetic stimulation (corticospinal pathway) in spite of a decreased automatic drive to breathe (bulbospinal pathway). It also demonstrates , using respiratory premotor potentials identification, that pre motor cortical areas are involved in the compensation of mechanical inspiratory loads. In contrast, stimulating ventilation with carbon dioxide does not give rise to premotor potentials, that also lack during quiet breathing. Thus assessing premotor potentials in patiens placed under mechanical ventilation could provide a useful monitoring tool. In conclusion, we show, seemingly for the first time, that the premotor cerebral cortex participates to the compensation of inspiratory loading. This could have clinical implications in situations that are hallmarked by such a mechanical dysfunction (e. G. Patient-ventilator asynchrony, asthma, etc. )

Le couplage étroit entre l'activité neuronale et l'augmentation du flux sanguin, appelé couplage neurovasculaire (CNV), est essentiel aux fonctions cérébrales. Ce processus est à la base de l'imagerie médicale cérébrale non invasive utilisée pour déterminer l'activité neuronale chez l'individu sain ou malade. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires du CNV restent encore débattus. La compréhension de ce processus permettra non seulement une interprétation plus fine des signaux d'imagerie cérébrale mais également un meilleur diagnostic des maladies neurologiques.De nombreux messagers vasoactifs sont impliqués dans le CNV du cortex cérébral. Les prostanoïdes, notamment libérés lors de l'activation des récepteurs NMDA, sont impliqués dans l'augmentation du flux sanguin cérébral. Cependant, l'origine cellulaire, moléculaire, la nature ainsi que les cibles de ces messagers lipidiques restent incertaines.La prostaglandine E2 (PGE2) et la prostacycline (PGI2), produits par les cyclo-oxygénases de type 1 ou 2 (COX-1 ou COX-2) et des enzymes terminales, sont les deux principaux prostanoïdes vasodilatateurs du cortex cérébral. Ce travail a montré que les vasodilatations induites par le NMDA dépendent de la COX-2 et nécessitent également l'activation des récepteurs EP2 et EP4 de la PGE2 et IP de la PGI2et que les neurones pyramidaux sont les principales cellules du cortex cérébral équipées pour la biosynthèse de la PGE2 et de la PGI2.L'ensemble de ces travaux démontre que les neurones pyramidaux jouent donc un rôle clé dans le CNV cortical via la libération de la PGE2. Produite par la COX-2, la PGE2 agit sur les récepteurs EP2 et EP4 et induit des vasodilatations
The tight coupling between neuronal activity and cerebral blood flow, known as neurovascular coupling (NVC), is essential for brain functions. It is also the physiological basis of cerebral imaging, widely used to map neuronal activity in health and disease. Despite this importance, its cellular and molecular mechanisms are poorly understood. A better understanding of NVC will not only permit an accurate interpretation of cerebral imaging but also a better diagnosis of neurological diseases. In the cerebral cortex, numerous messengers are involved in NVC. Prostanoids, released during NMDA receptors activation, play a key role in NVC. However, the cellular and molecular origins, as well as the nature and the targets of this lipid messengers remain elusive. Prostaglandin E2 (PGE2) and prostacyclin (PGI2), produced by the rate limiting cyclo-oxygenases 1 or 2 (COX-1 or COX-2) and specific terminal enzymes, are the main cortical vasodilatory prostanoid. This work shows that NMDA-induced vasodilations are COX-2 dependent and require the activation of EP2 and EP4 receptors of PGE2 and IP receptors of PGI2. Furthermore, pyramidal cells are the main cell type equipped for the biosynthesis of PGE2 and PGI2 derived from COX-2 activity. In summary, these observations demonstrate that pyramidal cells play a key role in NVC by releasing PGE2 produced via COX-2 and acting on the vasodilatory EP2 and EP4 receptors

On estime que 2 à 3 % de la population est atteinte de retard mental (RM), c'est-à-dire de défauts cognitifs associés à une anomalie fonctionnelle des circuits corticaux. Ces déficits pourraient aussi résulter de défauts d’organisation subtils des circuits corticaux. Pendant le développement embryonnaire, les interneurones corticaux inhibiteurs effectuent une migration à longue distance avant de se positionner dans le cortex où ils régulent l’activité corticale. Chez l’homme, des mutations de PAK3 sont associées à du RM. Or PAK3 est un membre de la famille des « p21-Activated Kinase » du groupe I dont l’expression est régulée dans les interneurones corticaux en migration. Nous avons montré que les interneurones du cortex exprimant des formes mutantes de la protéine PAK3 ont des morphologies et des propriétés dynamiques altérées. Leurs trajectoires dans le cortex embryonnaire sont très perturbées. Les mutations de RM affectent la capacité de ces neurones à stabiliser leur prolongement de migration dans une direction particulière alors qu’un mutant constitutivement actif de PAK3 stabilise de manière anormale le prolongement de migration dans une orientation radiale. Chez l’homme, les anomalies structurelles et/ou fonctionnelles du cil primaire sont souvent associées à du RM. Parallèlement à l’étude sur PAK3, nous avons recherché la fonction du cil primaire dans la migration des interneurones corticaux, en particulier dans leur positionnement dans le cortex. Nous avons montré que le cil primaire transmet aux interneurones corticaux en migration des signaux qui favorisent leur sortie des flux de migration tangentiels et leur réorientation vers la plaque corticale
It is estimated that 2-3% of the population suffers from mental retardation (MR), i. E. Cognitive defects associated with a functional abnormality of cortical circuits. These deficits may also result from subtle defects in the organization of cortical circuits. During embryonic development, the inhibitory cortical interneurons migrate long distances before positioning in the cortex where they regulate the cortical activity. In humans, mutations in PAK3 corresponding to a loss of function of the protein are associated with MR. Now, PAK3 is a member of the family "p21- Activated Kinase" Group I whose expression is regulated in cortical interneurons as they migrate to the cortex. We therefore analyzed the migratory properties of cortical interneurons in the cortex expressing mutant forms of the protein PAK3. We have shown that mutations in PAK3 alter the morphology and dynamic properties of those neurons in the cortex. Their trajectories in the embryonic cortex are disrupted. MR mutations affect the capability of cortical interneurons to stabilize their migration extension in a particular direction while a constitutively active mutant of PAK3 induces an abnormal stabilization of migratory processes in a radial orientation. In humans, structural and/or functional defects of primary cilia are often associated with MR. Parallel to the PAK3 study, we have looked for the function of primary cilia in cortical interneurons migration, especially in the positioning of these cells in the cortex. We have shown that the primary cilium transmitted signals that promote exit away from tangential migration flows and reorientation towards the cortical plate of migrating cortical interneurons

Les lombalgiques chroniques présentent un retard de l'activation du muscle transverse abdominal (TrA), une difficulté à activer volontairement le TrA et une réorganisation du cortex moteur primaire (Ml) contrôlant le TrA. L'entraînement du muscle permet de diminuer le retard du TrA et normaliser l'organisation de Ml. De plus, la neurostimulation périphérique permet de faciliter le retour sensorimoteur chez une population parétique. Notre projet combine donc la neurostimulation périphérique et un entraînement moteur spécifique pour améliorer le contrôle postural chez des lombalgiques chroniques. La combinaison de la neurostimulation au-dessus du TrA/oblique interne (IO) et de l'entraînement moteur a réussi à améliorer le contrôle posturo-moteur (délai d'activation et activation bilatérale). De plus, la neurostimulation a rétabli l'inhibition intracorticale absente chez les lombalgiques, ce qui pourrait expliquer pourquoi le groupe expérimental seulement s'est amélioré. Donc, l'utilisation de la neurostimulation comme adjuvant à la rééducation motrice semble efficace en une seule session pour améliorer les APA.

Dans la vie de tous les jours, il arrive que nos actions soient perturbées par desvariations rapides des forces externes de notre environnement. Afin d'atteindre notre but, nousdevons alors réagir “vite et bien” à ces perturbations de mouvement, ce qui implique la mise enjeu à la fois de processus cognitifs et de processus sensori-moteurs. Nous nous sommesintéressés aux mécanismes corticaux (engagés notamment au niveau du cortex sensorimoteurprimaire) sous-tendant les interactions entre fonctions cognitive et sensorimotrice permettantd'adapter la réaction à la perturbation en fonction de notre intention, en nous efforçant de fairele lien entre les mécanismes impliqués au cours de la préparation et de la réalisation de laréaction. En utilisant le couplage EEG-TMS (avec enregistrement de l'EMG), nous avons menéune approche par stimulation-enregistrement, permettant d'observer simultanément lesmécanismes corticaux et corticospinaux précédant et suivant la stimulation, et ainsi de mieuxcomprendre le lien reliant l'activité cérébrale et le comportement.Dans l’étude 1, nous avons utilisé une perturbation motrice centrale, c'est-à-dire quenous avons demandé au sujet soit de résister soit d'assister un mouvement évoqué directementau niveau cortical par TMS. Ceci nous a permis de montrer que les processus cognitifs peuventinfluencer directement l'excitabilité corticale et corticospinale, avant la mise en jeu deprocessus sensorimoteurs impliqués dans l’exécution du mouvement. Lorsque le sujet s’estpréparé à résister au mouvement évoqué par TMS, l'augmentation anticipée de l'activité desréseaux intracorticaux inhibiteurs de M1 diminue l'excitabilité corticale, menant à une diminutionde l’excitabilité corticospinale, réduisant ainsi l’amplitude du mouvement évoqué par TMS.Dans les études suivantes (2, 3 et 4), nous nous sommes intéressés aux mécanismescorticaux et corticospinaux impliqués dans la préparation et la réaction rapide à uneperturbation périphérique du mouvement. Nous avons demandé au sujet soit de résister soitde se laisser-faire par une extension passive du poignet, et avons étudié les mécanismesimpliqués dans la modulation de la composante à longue latence du réflexe d'étirement (LLSR,qui débute environ 50 ms après la perturbation), en fonction de l'intention. Concernantl’excitabilité corticospinale, les résultats montrent que, lors de la préparation à uneperturbation périphérique, les phénomènes d'intégration sensori-motrice engendrés par lesafférences sensorielles dues à la perturbation sont pris en compte dans le réglage anticipé del'excitabilité corticospinale, afin que la réaction, déclenchée par les afférences sensorielles, soitadaptée à l'intention du sujet (étude 2). Au niveau cortical, une modification de l'activité desréseaux intracorticaux de M1 en fonction de l'intention précède la modulation de l'activitécorticale du cortex sensorimoteur primaire, liée à la genèse du LLSR, suggérant que desprocessus anticipateurs influencent l’activité du cortex sensorimoteur primaire afin que saréponse précoce à la perturbation soit adaptée à l'intention du sujet (étude 3). Enfin, dansl’étude 4, nous avons mis en évidence le rôle d'une aire motrice non primaire, la SMA proper,dans la modulation du réflexe d'étirement en fonction de l'intention.Ainsi, lorsque nous anticipons une perturbation motrice, des processus préparatoiresspécifiques (dépendants de notre intention), et différents de ceux impliqués avant la réalisationd’un mouvement sans variation des forces externes, sont mis en jeu dans la SMA proper et lecortex sensorimoteur primaire de manière à ce que la réaction rapide, déclenchée au niveau ducortex sensorimoteur par les afférences sensorielles induites par la perturbation, soit adaptée àl’intention du sujet
In everyday life, our actions can be perturbed by rapid variations of environmentalexternal forces. In order to achieve our goals, we have to react “well and fast” to thesemovement perturbations. This reaction implies both cognitive and sensorimotor processes. Wewere interested in the cortical mechanisms (mainly involving the primary motor cortex, M1)underlying the interaction between cognitive and sensorimotor functions that allows theadaptation of the reaction to the perturbation according to the intention. We tried to relate themechanisms implicated during the preparation with those implicated during the realization ofthe reaction. With combined EEG-TMS (with EMG recording), we used a stimulation-recordingapproach, allowing simultaneous observation of cortical and corticospinal mechanisms, bothbefore and after the stimulation. This approach helps to obtain to a better understanding of therelationship between cerebral activity and behavior.In the first experiment, we used a central motor perturbation, i.e. subjects were asked toresist or to assist a movement evoked directly at the cortical level using TMS. We showed thatcognitive processes can directly influence cortical and corticospinal excitability before anyinvolvement of the sensorimotor processes related to the movement execution. When subjectsprepared to resist the TMS-evoked movement, the anticipatory increased activity of theintracortical inhibitory networks of M1 decreased the cortical excitability, leading to adecreased corticospinal excitability and thus to a reduced TMS-evoked movement.In the following experiments (2, 3 and 4), we were interested in cortical andcorticospinal mechanisms engaged during the preparation and the reaction to a peripheralmovement perturbation. We asked subjects either to resist or to not-react (to “let-go”) to apassive wrist extension, and we studied the mechanisms underlying the modulation of the longlatency stretch reflex (LLSR, starting about 50 ms after the perturbation) according to theintention. Concerning the corticospinal excitability, the results showed that, during thepreparation of a reaction to a peripheral perturbation, the anticipatory tuning of thecorticospinal excitability takes into account sensorimotor integrative phenomenons induced bythe afferent input due to the perturbation in such a way that the reaction, triggered by theafferent inputs, is adapted to the subject’s intention (experiment 2). At the cortical level, achange of M1 intracortical network activity (before the perturbation) precedes the modulationof the primary sensorimotor cortex activity that is linked to the LLSR generation (after theperturbation). This strongly suggests that anticipatory processes preset the primarysensorimotor cortex in order to adapt its early response to the perturbation according to thesubject’s intention (experiment 3). Finally, temporary inactivation of SMA proper (induced byTMS) showed that this non-primary motor area is also implicated in the modulation of thestretch reflex according to the intention (experiment 4).In conclusion, when we expect a motor perturbation, intention-specific preparatoryprocesses are engaged in SMA proper and the primary sensorimotor cortex that are differentfrom those involved in the realization of a movement without external force variations. Thesepreparatory processes allow the early motor reaction, generated by the primary sensorimotorcortex (triggered by the afferent input induced by the perturbation) to be adapted to thesubject’s intention

Le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et la douleur chronique sont deux syndromes complexes d’origine multifactorielle. Des études confirment une comorbidité entre ces deux pathologies. Cependant, les mécanismes ne sont toujours pas élucidés. Une hyperactivité des neurones de l’ACC et une dérégulation de la voie ACC-insula postérieure (PI) ont été démontrées dans un modèle de souris TDAH. La neuroinflammation serait impliquée dans cette concomitance. Notre hypothèse suggère que la neuroinflammation déclencherait une amplification de l’activité neuronale dans l’ACC, sensibilisant ainsi les voies impliquées dans les symptômes du TDAH et la perception douloureuse. Ce travail de thèse vise donc à identifier les mécanismes inflammatoires à l’origine du TDAH et de la sensibilisation douloureuse qui lui est associée, avec un intérêt porté sur le rôle du récepteur purinergique P2X4 dans cette comorbidité.Afin de répondre à cette question, nous avons généré un modèle de souris TDAH par injection unilatérale et intracérébroventriculaire de 6-hydroxydopamine (6-OHDA), à P5. D’une part, des souris sauvages mâles et femelles âgées de deux mois ont été sacrifiées, leurs cerveaux ont été extraits et leurs ACC et PI ont été disséqués. Des tissus fixés ont été utilisés pour des études morphologiques tandis que des tissus frais ont été utilisés pour des études transcriptomique, protéomique et phosphoprotéomique. D’autre part, des souris avec un knock-out total du récepteur P2X4 ont été soumises à des tests de sensibilisation à la douleur (thermique et mécanique) et d'hyperactivité. Les tissus provenant d’ACC fixés ont été utilisés afin d’étudier les changements morphologiques microgliaux tandis que des tissus provenant d’ACC et de PI fraîchement extraits ont été utilisés pour des analyses transcriptomiques.En ce qui concerne les marqueurs identifiés chez les souris modèles de TDAH, nos résultats démontrent (i) des changements dans la morphologie des cellules microgliale et astrocytaire, associés à une réactivité cellulaire, dans l'ACC des souris 6-OHDA, (ii) la présence d’un environnement pro-inflammatoire dans l'ACC et la PI des souris 6-OHDA, (iii) des modifications dans l'expression de multiples protéines et l’activité de plusieurs kinases (sérine-thréonine et tyrosine) dans l'ACC et la PI des souris 6-OHDA, associées à des altérations du guidage axonal, de l’apoptose, de la dynamique du cytosquelette, de cascades de signalisation, de neurotrophines et de neurotransmetteurs, et (iv) des variations des interactions neurones-glie, et en particulier de la communication entre les neurones et les astrocytes dans l'ACC des souris 6-OHDA. L'intégration des données a permis d'identifier quatre processus altérés dans l'ACC et la PI des souris mâles et femelles 6-OHDA : l'apoptose, le guidage axonal, la plasticité synaptique (potentialisation à long terme) et la croissance des prolongements neuronaux ; des processus précédemment associés au TDAH et aux douleurs chroniques. De plus, nos résultats suggèrent un effet délétère du récepteur P2X4 sur l’activité locomotrice des souris et la réactivité microgliale. Il exercerait néanmoins un effet protecteur en limitant l'expression de molécules pro-inflammatoires, probablement sécrétées par des cellules non-microgliales.En conclusion, nos travaux fournissent des pistes sur les mécanismes inflammatoires qui sous-tendent la comorbidité entre le TDAH et la sensibilisation à la douleur. Ces pistes devront ultérieurement être validées individuellement. Le maintien d’un environnement pro-inflammatoire dans l'ACC et la PI entraîne des changements dans certains processus synaptiques (potentialisation à long-terme, guidage axonal, croissance des composants neuronaux) et apoptotiques. Ces altérations modifieraient la connectivité cellulaire et l'activité neuronale, participant ainsi à la pathogenèse du TDAH et de la douleur chronique
Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and chronic pain are two complex conditions of multifactorial origins. Clinical and preclinical studies support an association between these two syndromes. However, the mechanisms underlying their comorbidity are not well understood. Previous findings from our team demonstrated a hyperactivity of the neurons of the anterior cingulate cortex (ACC) and a deregulation of the ACC-posterior insula (PI) pathway in ADHD-like conditions. Growing evidence also suggests a role for neuroinflammation in this concomitance. Our hypothesis thus suggests that neuroinflammation triggers an enhanced neuronal activity in the ACC that sensitizes pathways involved in ADHD symptoms and pain perception. Therefore, this Ph.D. work aims to elucidate the inflammatory mechanisms that may underlie ADHD and its associated pain sensitization, with an interest in the role of the purinergic P2X4 receptor.To address this question, we generated an ADHD-like mouse model through the unilateral intracerebroventricular injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) at P5. Two-month-old wild-type male and female mice were sacrificed, their brains were extracted, and their ACC and PI were dissected. Fixed tissues were used to study microglial and astrocytic morphology while fresh tissues were utilized for transcriptomic, proteomic, and phosphoproteomic investigations. Moreover, mice with a total knock-out of the P2X4 receptor were tested for thermal and mechanical pain sensitization, in addition to hyperactivity. Fixed tissues of the ACC were used to study changes in microglial morphology while fresh tissues of the ACC and PI were utilized for transcriptomic analyses.Regarding the identification of inflammatory mechanisms in our ADHD-like mouse model, our results report (i) changes in microglial and astrocytic morphology, associated with cellular reactivity, in the ACC of 6-OHDA mice, (ii) the presence of a pro-inflammatory environment in the ACC and PI of 6-OHDA mice, (iii) modifications in protein expression and kinase (serine-threonine and tyrosine) activity in the ACC and PI of 6-OHDA mice, and correlated with impairments in axon guidance, apoptosis, cytoskeleton dynamics, signaling cascades, neurotrophins, and neurotransmitter systems, and (iv) alterations in protein interactions and, therefore, neuronal-astrocytic communication in the ACC of 6-OHDA mice. Finally, data integration identified four processes impaired in the ACC and PI of 6-OHDA males and females: apoptosis, axon guidance, synaptic plasticity (long-term potentiation), and growth of neuronal components. Interestingly, alterations in these processes were not only linked to ADHD and chronic pain conditions but also associated with Eph/ephrin bidirectional signaling cascades. Our findings also indicate a role for the P2X4 receptor in the worsening of ADHD hyperactivity symptom and the induction of morphological changes in microglial cells that correlate with cellular reactivity. However, it exerts a protective effect by limiting the expression of pro-inflammatory molecules, possibly from non-microglial cells.In conclusion, our work provides interesting insights into the inflammatory mechanisms that may underpin the comorbidity between ADHD and pain sensitization. A mild and sustained pro-inflammatory environment in the ACC and PI drives changes in synaptic-related (long-term potentiation, axon guidance, outgrowth of neuronal components) and apoptotic processes. These impairments alter cell-cell connectivity and neuronal activity, thus participating in ADHD and chronic pain pathogenesis

Les malformations du développement cortical (MDC) résultent d’altérations au niveau de différentes étapes de la corticogénèse telles que la prolifération, la migration et la différenciation neuronale et sont généralement associées à des épilepsies pharmaco-résistantes et à des déficiences intellectuelles sévères. Les causes génétiques des MDC restent encore inconnues dans de nombreux cas, nous avons donc réalisé le séquençage de l’exome entier de nombreux patients présentant des MDC et les analyses ont permis de mettre en évidence l’implication des gènes KIF2A et NEDD4L dans les MDC. Dans le cadre de ma thèse, nous proposons de focaliser sur les conséquences cellulaires et neurodéveloppementales résultant des mutations dans les gènes KIF2A et NEDD4L retrouvées chez les patients atteints de MDC. KIF2A code pour une kinésine-13 qui a pour fonction de réguler la dynamique des microtubules (MT) via son activité MT dépolymérase ATP-dépendante aux niveaux des extrémités des MT. L’approche basée sur la technique d’électroporation in utero nous a permis de mettre en évidence le rôle crucial joué par KIF2A dans la régulation de la neurogénèse, la migration neuronale et le positionnement des neurones dans le cortex. En particulier, nos données révèlent que l’expression des mutants KIF2A responsables de MDC entraîne une augmentation du nombre de cellules à l’état de progéniteurs qui est conséquente à un allongement du temps passé dans le cycle cellulaire. Nos premières données cellulaires et au cours du développement montrent que l’expression des mutants KIF2A induit des altérations dans l’intégrité du fuseau mitotique, dans la progression mitotique et également une localisation anormale de KIF2A au niveau du cil primaire. NEDD4L code pour une E3 ubiquitine ligase qui joue un rôle dans l’ubiquitination de nombreux substrats permettant la régulation de leur dégradation et de leur localisation subcellulaire. Dans un premier temps, nos données cellulaires ont montré que les mutants associées à des MDC ont une sensibilité accrue pour la dégradation par le protéasome. De plus, l’approche d’électroporation in utero a permis de montrer que l’expression des mutants NEDD4L ainsi qu’un excès de NEDD4L WT dérégulent la neurogenèse, le positionnement des neurones et le processus de translocation terminal. Des études complémentaires, incluant le traitement à la rapamycine, ont révélé qu’un excès de NEDD4L WT mène à la dérégulation des voies de signalisations mTORC1 et Dab1 tandis que l’expression des mutants est associée à une dérégulation des voies mTORC1 et Akt. L’ensemble de ces résultats renforce donc dans un premier temps l’importance des protéines liées aux MT dans le développement cortical en décrivant le rôle crucial de la kinésine KIF2A dans des mécanismes tels que la dynamique de migration neuronale et dans la régulation du cycle cellulaire des progéniteurs neuronaux. D’autre part, nous fournissons également de nouvelles données permettant de mieux comprendre le rôle critique de NEDD4L dans la régulation des voies mTOR et de leurs contributions dans le développement cortical
Malformations of cortical development (MCD) result from alterations in different stages of corticogenesis such as proliferation, migration and neuronal differentiation, and are generally associated with drug-resistant epilepsy and severe intellectual disabilities. The genetics causes of MCD remain largely unknown, we have thus performed the whole-exome sequencing of many patients with MCD and reported the identification of multiple pathogenic missense mutations in KIF2A and NEDD4L genes. Within the frame of my thesis project, we propose to focus on the cellular and neurodevelopmental consequences resulting from KIF2A and NEDD4L mutations shown to be involved in MCD. KIF2A is a member of the kinesin-13 family, which rather than regulating cargos transport along microtubules (MT), regulates MT dynamics by depolymerizing MTs. The in utero electroporation approach allowed us to highlight the crucial role of KIF2A in the regulation neurogenesis, neuronal migration and the neuronal positioning in the cortex. Particularly, our data show that the expression of the KIF2A mutants involved in MDC lead to an increase in the number of cells in proliferative state which is a consequence of a prolonged time spent in the cell cycle. Our first cellular data and during development show that the expression of pathogenic KIF2A mutations induce alterations in the mitotic spindle integrity, in the mitotic progression and also an abnormal localization of KIF2A in the primary cilium. NEDD4L encodes a member of the NEDD4 family of HECT-type E3 ubiquitin ligases known to regulate the turnover and function of a number of proteins involved in fundamental cellular pathways and processes. Firstly, cellular and expression data showed sensitivity of MCD-associated mutants to proteasome degradation. Moreover, the in utero electroporation approach showed that PNH-related mutants and excess wild-type NEDD4L affect neurogenesis, neuronal positioning and terminal translocation. Further investigations, including rapamycin-based experiments, found differential deregulation of pathways involved. Excess wild-type NEDD4L leads to disruption of Dab1 and mTORC1 pathways, while MCD-related mutations are associated with deregulation of mTORC1 and AKT activities. Altogether, these results reinforce the importance of MT-related proteins in cortical development describing the crucial role of KIF2A kinesin in mechanisms such as neuronal migration dynamics and neuronal progenitor’s cell cycle regulation. On the other hand, we also provide new data to better understand the critical role of NEDD4L in the regulation of mTOR pathways and their contributions in cortical development

Afin d'avancer sur la fonction du sommeil paradoxal, il est nécessaire d'étudier son impact sur le fonctionnement cortical. Nous avons ainsi comparé l'expression génique corticale à l'aide de puces à ADN chez trois groupes de rats présentant différentes quantités de sommeil paradoxal (SP) : témoins, privé de SP ou en hypersomnie de SP. 71 et 83 transcrits montrent un niveau d'expression modifié par notre protocole dans le néocortex et l'hippocampe, respectivement. Ces résultats moléculaires ont été confirmés par PCR quantitative. Dans l'hippocampe l'expression des gènes de plasticité (Fos, Arc, Cox2, Homer1...) augmente en hypersomnie de SP. Au contraire, dans le néocortex le niveau d'expression de ces gènes augmente après privation de SP. Au niveau systémique, les aires limbiques (le gyrus dentelé, le cortex cingulé antérieur et rétrosplénial et le claustrum) contiennent un nombre de neurones immunoréactifs au FOS, un marqueur d'activation indirect, élevé après hypersomnie de sommeil paradoxal. En revanche, le nombre de neurones immunoréactifs au FOS dans les cortex sensoriels est diminué après hypersomnie par rapport à la privation de sommeil paradoxal L'éjection de traceurs rétrogrades dans le gyrus dentelé, le cortex rétrosplénial et le cortex cingulaire antérieur des rats en hypersomnie de SP a permis d'observer des neurones afférents et actifs dans les noyaux supramamillaires et le claustrum. Nous avons ensuite observé que le nombre de neurones immunoréactifs pour FOS, ARC dans le gyrus dentelé, le claustrum et certaines structures limbiques est fortement diminué pendant l'hypersomnie de SP chez des rats porteurs d'une lésion des noyaux supramamillaires. De plus, la lésion du Sum est accompagnée d'une diminution de la puissance du thêta enregistrée par l'électroencéphalogramme pendant le sommeil paradoxal en hypersomnie. Il semble donc que les projections des noyaux supramamillaires soient responsables de l'activation des régions limbiques corticales pendant le SP
To move forward on the PS function, it is necessary to study its impact on the cortical functioning. We so compared the cortical genic expression by using DNA microarrays in three groups of rats with different PS amounts: control, deprived of PS and in PS hypersomnia. 71 and 83 transcripts have an expression level modified by our protocol in the neocortex and the hippocampal formation, respectively. These molecular results were confirmed by quantitative PCR. In the hippocampal formation the genes involved in synaptic plasticity (Fos, Arc, Cox2, Homer1) have an expression level increased after PS hypersomnia. In the contrary, in the neocortex the expression level of these genes increases after PS deprivation. At the systemic level, limbic areas (the dentate gyrus, anterior cingulate and retrosplenial cortex and claustrum) contain a number of FOS immunoreactive neurons, an indirect marker of neuronal activation, increased after PS hypersomnia. On the other hand, the number of FOS immunoreactive neurons in the sensory-motor cortices is decreased after PS hypersomnia compare to PS deprivation. The ejection of retrograde tracers in the dentate gyrus, retrosplenial and anterior cingulate cortex in PS hypersomniac rats showed that active neurons project to the supramammillary nucleus and claustrum. We then observed that the number of FOS and ARC immunoreactive neurons in the dentate gyrus, claustrum and limbic structures is strongly decreased during PS hypersomnia in rats bearing a supramammillary nucleus lesion. Furthermore, the supramammillary nucleus lesion leads to a decrease of the theta power recorded by electroencephalogram during PS in hypersomnia. It thus seems that the supramammillary nucleus projections are responsible for the limbic cortical regions activation during PS