Academic literature on the topic 'Maladies neurologiques – Diagnostic'

Introduction Cette étude fournit une synthèse des caractéristiques sociodémographiques, psychosociales et sanitaires d'une vaste cohorte représentative des clients des soins à domicile en Ontario (âgés de 50 ans ou plus) atteints de démence et elle examine les variations de ces caractéristiques chez les clients atteints de maladies neurologiques concomitantes. Méthodologie Les clients ont été évalués à l'aide de l'Instrument d'évaluation des résidents – Soins à domicile (RAI-HC) entre janvier 2003 et décembre 2010. Les analyses descriptives fournissent la répartition de ces caractéristiques en comparant les clients atteints de démence et ceux de plusieurs autres groupes ainsi que ceux atteints d'autres maladies neurologiques documentées. Résultats Environ 22 % des clients (n = 104 802) avaient reçu un diagnostic de démence (âge moyen de 83 ans, 64 % de femmes) et un sur quatre parmi eux était atteint d'une maladie neurologique concomitante (AVC ou maladie de Parkinson la plupart du temps). Environ 43 % des clients atteints de démence n'habitaient pas avec leur principal aidant. Par rapport aux clients des groupes de comparaison, les clients atteints de démence présentaient des taux considérablement plus élevés de déficit cognitif et fonctionnel, d'agressivité, d'anxiété, d'errance et d'hallucinations ou de délire, avaient plus souvent un aidant en détresse et couraient un plus grand risque de placement en établissement. Par contre, ils étaient moins souvent atteints de diverses maladies chroniques et étaient moins nombreux à avoir eu recours à des services de santé récemment. Les symptômes de dépression étaient relativement fréquents chez les clients atteints de démence et chez ceux atteints d'une autre maladie neurologique. Conclusion Les clients atteints de maladies neurologiques concomitantes présentaient des profils cliniques bien particuliers illustrant la nécessité de personnaliser et d'assouplir les services de soins à domicile et d'améliorer les programmes de soutien pour les aidants.

La clinique générale de l’autisme est bien connue mais le triptyque troubles des interactions sociales, de la communication verbale et non verbale, et intérêts restreints est peu spécifique. La connaissance de particularités sensorielles, sensori-motrices et cognitives est insuffisamment répandue. Pourtant, les arborescences de symptômes singulières pour chaque personne autiste deviennent familières à ses accompagnants proches (parents et professionnels).Mais tous se trouvent conjoncturellement démunis par des troubles du comportement :– soit parce que les symptômes de l’autisme sont amplifiés ou modifiés ;– soit parce que des syndromes psychiatriques s’ajoutent à l’autisme ;– soit parce que des maladies du corps sont associées à l’autisme (génétiques ou neurologiques) et ont aussi une expression psychique et comportementale.Ces différentes causes sont souvent confondues dans les services, d’autant plus qu’elles peuvent interférer.Or les traitements ne sont pas les mêmes, qu’ils soient éducatifs, institutionnels ou médicamenteux. Une approche psychiatrique exclusive sera erronée. Notamment les traitements médicamenteux sont souvent inappropriés, source de conflits entre les professionnels, avec les familles, et aussi, parfois, avec la justice. Inversement, tout rapporter à l’autisme peut nous égarer.Seront présentés des éléments pour le diagnostic différentiel avec des exemples qui relèvent de ces trois causes :– ce qui est dû à l’accentuation des troubles autistiques : ici, la poussée de l’adolescence et la sexualité seront des facteurs importants ;– des maladies psychiatriques que l’on peut reconnaître malgré le mélange avec la pathologie autistique : la comorbidité psychiatrique proprement dite ;– ce qui relève de la comorbidité somatique d’expression psychiatrique (des maladies organiques : génétiques, neurologiques dont l’épilepsie, et des algies diverses).

Une étude rétrospective a été faite dans le but de réviser l’épidémiologie, les facteurs de risque, les manifestations cliniques et l’évolution des cas d’infection àListeria monocytogenesen Estrie, Québec de 1976–1995. Les patients ont été repérés à partir des cultures positives et du diagnostic donné par le Service des maladies infectieuses du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec. Un total de 12 patients ont fait partie de l’étude. La septicémie non reliée à la grossesse (4/12) et la méningite (6/12) ont été les deux présentations cliniques majeures. Il y avait 1 cas de listériose de grossesse et 1 cas de granulomatosis infanti septica. Dix patients avaient au moins une condition prédisposante. Un seul décès a été attribué à l’infection àL monocytogenes. Des séquelles neurologiques ont été observées chez la moitié des patients avec méningite tandis qu’aucune séquelle a été notée chez ceux avec septicémie. En conclusion, la listériose est une maladie de patients âgés et immunocompromis. La présentation clinique et l’évolution ne sont pas différentes de ce qui a déjà été rapporté dans d’autres régions industrialisées.

Introduction : L’abcès cérébral est une suppuration intracrânienne d’origine infectieuse développée au sein du parenchyme cérébral. Il s’agit d’une urgence médico-chirurgicale, vu l’évolution imprévisible et le risque de mortalité par engagement ou par rupture dans les espaces sous arachnoïdiens ou dans les ventricules. Notre objectif est de souligner les traits épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et pronostiques de cette affection. Méthodes : IL s’agit d’une étude rétrospective et descriptive menée dans le Service des Maladies Infectieuses chez des patients adultes immunocompétents présentant un abcès cérébral confirmé, sur une période allant de Janvier 2015 à Décembre 2021. A partir des dossiers médicaux, nous avons recueilli pour chaque patient, les données démographiques, les comorbidités, les caractéristiques cliniques, biologiques, les aspects radiologiques, les traitements prescrits et l’évolution de la maladie. Résultats : Notre étude comporte 74 cas, 53 hommes et 21 femmes avec un âge moyen de 40 ans, le début brutal est noté dans 18 cas, l’HTIC est le signe révélateur initial qui est retrouvé chez 60 patients soit 81% des cas, suivi du syndrome infectieux dans 62,2%, les signes neurologiques étaient présents dans 66,2%, la triade de BERGMAN n’était complète que dans 13 cas. Le diagnostic a été retenu à la TDM cérébrale dans 94,6% des cas. L’origine otogène était la porte d’entrée la plus fréquente suivie des traumatismes crâniens. L’agent pathogène est retrouvé dans 24 des prélèvements de pus réalisés, les germes les plus fréquemment isolés sont les streptocoques et le protéus mirabilis. 78,4% des patients ont été mis sous traitement médical seul et 21,6% ont bénéficié d’un traitement chirurgical associé. L’évolution était favorable dans 75,7% des cas, séquelles neurologiques dans 19% des cas, 4 patients sont décédés. Conclusion : Les données recueillis dans notre étude reflètent la gravité des abcès cérébraux en raison des taux de mortalité et des complications majeures qui en résultent. Des formations en collaboration avec les associations des médecins de santé publique à Casablanca, ont été mise en place afin d’améliorer la prévention, le dépistage, le diagnostic et la prise en charge précoce des portes d’entrée et donc réduire l’incidence des abcès cérébraux.

Elsberg syndrome is an underrecognized entity characterized by urinary retention, sacral radiculitis, and cerebrospinal fluid pleocytosis, associated with either an acute infection or herpes-simplex 2 virus (HSV-2) reactivation. With HSV-2 prevalence among Canadians averaging 10-15%, awareness of atypical presentations and potential complications is critical for clinicians. Early recognition and treatment may help improve patient outcomes and decrease neurologic disease morbidity, including neuropathic pain, chronic urinary retention, and paraplegia. Here, we report a case of Elsberg syndrome in a 56-year-old female with no known history of prior HSV-2 infection who presented with sacral radiculitis, myelitis, urinary retention, and a positive cerebrospinal fluid HSV-2 PCR. We use this case to illustrate the key clinical, diagnostic, and radiographic features clinicians should be familiar with in clinical practice. Elsberg syndrome is an uncommon but significant neurological manifestation of HSV-2, and improved recognition of Elsberg syndrome may lead to more timely diagnosis, treatment, and improved neurologic outcomes. RésuméLe syndrome d’Elsberg est une entité méconnue caractérisée par une rétention urinaire, une radiculite sacrée et une pléiocytose du liquide céphalorachidien, associées à une infection aiguë ou à une réactivation du virus herpès- simplex 2 (HSV-2). La prévalence du HSV-2 au Canada étant en moyenne de 10 à 15 %, il est essentiel que les cliniciens soient conscients des présentations atypiques et des complications potentielles. La reconnaissance et le traitement précoces peuvent contribuer à améliorer l’état des patients et à réduire la morbidité des maladies neurologiques, notamment la douleur neuropathique, la rétention urinaire chronique et la paraplégie. Nous rapportons ici un cas de syndrome d’Elsberg chez une femme de 56 ans sans antécédents connus d’infection par le HSV-2, qui présentait une radiculite sacrée, une myélite, une rétention urinaire et une PCR HSV-2 positive dans le LCR. Nous utilisons ce cas pour illustrer les principales caractéristiques cliniques, diagnostiques et radiographiques que les cliniciens doivent connaître dans leur pratique clinique. Le syndrome d’Elsberg est une manifestation neurologique peu fréquente mais significative du HSV-2 et une meilleure reconnaissance du syndrome d’Elsberg peut conduire à un diagnostic et à un traitement plus rapide et à de meilleurs résultats neurologiques.

Résumé. Le diagnostic précoce des atteintes cognitives, ressenties subjectivement ou rapportées par un tiers, est essentiel pour détecter des maladies neurodégénératives ou exclure des causes traitables telles que des pathologies de médecine interne, neurologiques ou psychiatriques. C’est la seule façon de garantir un traitement anticipé. Dans le cadre du projet 3.1 de la stratégie nationale en matière de démences 2014–2019 («Mise en place et extension d’un réseau de centres de compétences régionaux pour le diagnostic»), l’association Swiss Memory Clinics (SMC) s’est fixé pour objectif d’améliorer les normes de qualité en matière de diagnostic des démences et de soins de proximité dans ce domaine. Ces recommandations contiennent des directives d’ordre général sur le diagnostic et les différentes possibilités d’examens, et proposent des normes pour les procédures à appliquer. Elles expliquent en détail les différents éléments du diagnostic standard, tels que l’anamnèse, l’examen clinique, l’analyse de laboratoire, les tests neuropsychologiques et les procédures neuroradiologiques, et présentent des examens complémentaires pouvant alimenter les réflexions sur le diagnostic différentiel. Les principaux objectifs des recommandations SMC pour le diagnostic des démences sont les suivants: assurer l’accès à un diagnostic de haute qualité à un maximum de personnes atteintes, améliorer le diagnostic précoce de la démence, ainsi que proposer aux médecins de premier recours et aux collaborateurs de Memory Clinics un outil d’investigations diagnostiques utile.

L’apathie est un trouble invalidant, présent dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques. Il s’agit d’un trouble de la motivation caractérisé par des manifestations comportementales, cognitives et émotionnelles telles qu’une perte d’intérêt et une moindre participation aux activités de la vie quotidienne, un manque d’initiative, peu de persévérance dans les activités entamées, une indifférence et un émoussement affectif. Il ne s’agit pas uniquement d’un symptôme de la dépression ou d’un signe d’entrée dans la démence mais l’apathie existe en tant que syndrome à part entière. Elle a été longtemps sous-diagnostiquée en raison d’une absence de consensus au sujet de sa définition. Néanmoins, des critères de diagnostic ont récemment été publiés et leur validité a été éprouvée et démontrée dans plusieurs maladies neuropsychiatriques . De plus, un certain nombre d’échelles sont aujourd’hui reconnues pour leur validité dans le dépistage ou l’évaluation du syndrome apathique . D’un point de vue physiopathologique, les mécanismes à l’origine du syndrome apathique restent encore à élucider mais il est généralement admis que les comportements motivés mettent en œuvre le système limbique. Le circuit striato-frontal ventral (reliant le striatum ventral aux régions ventro-médianes du cortex préfrontal) semble particulièrement impliqué. Le rôle des voies dopaminergiques est également démontré même si d’autres neuro-modulateurs semblent également impliqués. L’apathie accroît fortement le fardeau des aidants et compte tenu de son impact sur le niveau fonctionnel et la qualité de vie des patients, elle mérite une attention particulière, notamment un dépistage systématique et une prise en charge précoce.

Introduction L'Enquête sur les personnes ayant une maladie chronique au Canada – composante de l'hypertension (EPMCC-H) est une enquête téléphonique transversale de 20 minutes sur le diagnostic et la prise en charge de l'hypertension. L'échantillon de l'EPMCC-H, sélectionné à partir des répondants à l'Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes (ESCC) de 2008, était composé de Canadiens (de 20 ans et plus) des dix provinces ayant déclaré avoir reçu un diagnostic d'hypertension. Méthodologie Le questionnaire a été élaboré au moyen de la technique Delphi et a fait l'objet d'un examen externe ainsi que de tests qualitatifs. Statistique Canada s'est chargé des stratégies d'échantillonnage, du recrutement, de la collecte et du traitement des données. Les proportions ont été pondérées afin de représenter la population canadienne et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés au moyen de la méthode de rééchantillonnage bootstrap. Résultats Si on le compare à la population de l'ESCC ayant déclaré souffrir d'hypertension, l'échantillon de l'EPMCC-H (n = 6 142) est légèrement plus jeune (âge moyen des répondants à l'EPMCC-H : 61,2 ans, IC à 95 % : 60,8 à 61,6; âge moyen des répondants à l'ESCC : 62,2 ans, IC à 95 % : 61,8 à 62,5), comporte plus de détenteurs d'un diplôme d'études postsecondaires (EPMCC-H : 52,0 %, IC à 95 % : 49,7 % à 54,2 %; ESCC : 47,5 %, IC à 95 % : 46,1 % à 48,9 %) et moins de répondants prenant un médicament pour l'hypertension (EPMCC-H : 82,5 %, IC à 95 % : 80,9 % à 84,1 %; ESCC : 88,6 %, IC à 95 % : 87,7 % à 89,6 %). Conclusion Dans l'ensemble, l'EPMCC-H de 2009 est représentatif de sa population source et fournit des données nouvelles et exhaustives sur le diagnostic et la prise en charge de l'hypertension. L'enquête a été adaptée à d'autres maladies chroniques – diabète, asthme/maladie pulmonaire obstructive chronique et troubles neurologiques. Le questionnaire est accessible à partir du site Web de Statistique Canada; des résultats descriptifs ont été publiés par l'Agence de la santé publique du Canada.

Un homme de 55 ans est examiné à la consultation des pathologies du pied du CHU de Montpellier pour une tendinopathie bilatérale d’Achille. Il a pour antécédents une paraplégie spastique évolutive, un retard mental léger, un retard d’acquisition de la marche marqué par une démarche spastique, une difficulté à participer aux activités physiques et sportives scolaires depuis l’enfance. Il rapporte, ce qui est confirmé par sa mère présente lors de la consultation, une aggravation progressive des symptômes neurologiques tout au long de sa vie jusqu’en 2016. À l’âge de 53 ans, l’examen clinique retrouve un syndrome tétrapyramidal avec des réflexes vifs et polycinétiques, un signe de Babinski bilatéral, sans déficit sensitif ni moteur, il a de plus une discrète dysarthrie avec une élocution hachée. Sur le plan moteur, la démarche est manifestement neurologique, talonnante dans un premier temps mais aussi associée à un steppage bilatéral ainsi qu’à une légère ataxie. Il marche sans limitation du périmètre de marche et sans aide de marche. L’examen podoscopique ne retrouve pas de désaxation majeure de l’arrière-pied en dehors d’un discret valgus de l’arrièrepied, mais surtout un empâtement bilatéral au niveau des tendons calcanéens. On remarque également une tuméfaction bilatérale des tendons d’Achille à la palpation, sans nodule ni signes inflammatoires locaux, indolore. Devant l’aspect tuméfié des tendons d’Achille et du tableau neurologique aspécifique est évoqué le diagnostic de xanthomatose cérébrotendineuse (XCT), diagnostic probable par les lésions cérébrales à l’examen IRM, l’aspect échographique et IRM des tendons d’Achille et confirmé par l’anomalie chromosomique. La XCT est une maladie rare, autosomique récessive, causée par une mutation génétique du chromosome q33-qter modifiant l’enzyme 27-sterol-hydroxylase (CYP27). Le patient était atteint de troubles neurologiques, et notamment neuro-orthopédiques non étiquetés depuis la petite enfance. La mise en évidence des tuméfactions diffuses et indolores présentées au niveau des deux tendons d’Achille a permis d’orienter vers le diagnostic de XCT et l’instauration d’un traitement palliatif et chélateur, l’acide chénodésoxycholique, visant à ralentir l’évolution de la maladie, le traitement étiologique n’étant pas disponible à ce jour.

Un homme de 55 ans est examiné à la consultation des pathologies du pied du CHU de Montpellier pour une tendinopathie bilatérale d’Achille. Il a pour antécédents une paraplégie spastique évolutive, un retard mental léger, un retard d’acquisition de la marche marqué par une démarche spastique, une difficulté à participer aux activités physiques et sportives scolaires depuis l’enfance. Il rapporte, ce qui est confirmé par sa mère présente lors de la consultation, une aggravation progressive des symptômes neurologiques tout au long de sa vie jusqu’en 2016. À l’âge de 53 ans, l’examen clinique retrouve un syndrome tétrapyramidal avec des réflexes vifs et polycinétiques, un signe de Babinski bilatéral, sans déficit sensitif ni moteur, il a de plus une discrète dysarthrie avec une élocution hachée. Sur le plan moteur, la démarche est manifestement neurologique, talonnante dans un premier temps mais aussi associée à un steppage bilatéral ainsi qu’à une légère ataxie. Il marche sans limitation du périmètre de marche et sans aide de marche. L’examen podoscopique ne retrouve pas de désaxation majeure de l’arrière-pied en dehors d’un discret valgus de l’arrièrepied, mais surtout un empâtement bilatéral au niveau des tendons calcanéens. On remarque également une tuméfaction bilatérale des tendons d’Achille à la palpation, sans nodule ni signes inflammatoires locaux, indolore. Devant l’aspect tuméfié des tendons d’Achille et du tableau neurologique aspécifique est évoqué le diagnostic de xanthomatose cérébrotendineuse (XCT), diagnostic probable par les lésions cérébrales à l’examen IRM, l’aspect échographique et IRM des tendons d’Achille et confirmé par l’anomalie chromosomique. La XCT est une maladie rare, autosomique récessive, causée par une mutation génétique du chromosome q33-qter modifiant l’enzyme 27-sterol-hydroxylase (CYP27). Le patient était atteint de troubles neurologiques, et notamment neuro-orthopédiques non étiquetés depuis la petite enfance. La mise en évidence des tuméfactions diffuses et indolores présentées au niveau des deux tendons d’Achille a permis d’orienter vers le diagnostic de XCT et l’instauration d’un traitement palliatif et chélateur, l’acide chénodésoxycholique, visant à ralentir l’évolution de la maladie, le traitement étiologique n’étant pas disponible à ce jour.

Face au vieillissement mondial, les troubles neurocognitifs (TNC), tels que la maladie d'Alzheimer (MA), sont en augmentation, touchant déjà 55 millions de personnes. Le diagnostic de ces maladies reste souvent tardif, en raison de la difficulté à établir des diagnostics différentiels. Les biomarqueurs actuels, tels que les peptides β-amyloïde (Aβ) et Tau, bien qu’utilisés pour diagnostiquer la MA, ne permettent pas de différencier clairement cette maladie d'autres affections neurodégénératives, telles que Parkinson ou la sclérose latérale amyotrophique (SLA). De plus, les modèles animaux, bien qu'utiles, ne permettent pas toujours de transposer les résultats de manière fiable à l'humain. Avec l’avènement de nouvelles technologies, telles que les plateformes microfluidiques et les modèles cellulaires humains, il devient possible de recréer des environnements physiopathologiques plus précis, ouvrant la voie à des avancées dans l’étude des TNC et à des diagnostics plus fiables. Ce travail de thèse vise à développer un outil de diagnostic différentiel in vitro pour les troubles neurologiques, en particulier la maladie d'Alzheimer. L’objectif est de concevoir une approche innovante basée sur la microfluidique à haut débit (HTS), couplée à des enregistrements d’électrodes multicanaux (MEA), permettant d’analyser l'activité électrophysiologique de neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Ce modèle neuronal permet de simuler l’activité cérébrale humaine face à des stimuli pathologiques, tels que les peptides amyloïdes caractéristiques de la MA et le liquide céphalo-rachidien (LCS) de patients atteints de la maladie. Dans une première étape, la plateforme microfluidique HTS ainsi que les cultures de neurones dérivés d’iPSC ont été validées. Ces tests ont confirmé la maturité et la fonctionnalité des cultures neuronales, ainsi que la capacité des MEA à enregistrer des signaux électrophysiologiques robustes et reproductibles. Les réseaux de neurones glutamatergiques, en particulier, ont montré une activité stable, idéale pour l’analyse des effets des biomarqueurs de la MA. Par la suite, des peptides amyloïdes ont été ajoutés aux cultures, ainsi que du LCS provenant de patients atteints de MA ou de témoins sains. L'objectif était d’observer les modifications de l’activité neuronale suite à ces traitements et de déterminer si ces changements pouvaient être associés à la présence de la MA. Les résultats ont montré une modification significative de l’activité neuronale en réponse aux peptides Aβ et au LCS de patients MA, tandis que les cultures exposées au LCS des témoins sains ne présentaient pas les mêmes types de perturbations. Afin de traiter les grandes quantités de données générées par les enregistrements électrophysiologiques, un logiciel spécialisé a été développé. Celui-ci permet d'extraire et d'analyser des paramètres clés, tels que le taux de décharges neuronales pondérés (WMFR) et l'indice de synchronie des réseaux neuronaux. Ces analyses ont révélé des altérations spécifiques de l’activité neuronale, permettant de différencier les échantillons provenant de patients MA et de témoins sains. En conclusion, cette thèse propose un outil innovant pour le diagnostic différentiel in vitro des troubles neurologiques, en particulier la maladie d’Alzheimer. La plateforme microfluidique HTS, combinée aux MEA et à l’analyse électrophysiologique, offre une solution robuste et adaptable à d’autres types de cellules et pathologies. Ce dispositif pourrait également servir de base pour l’étude de nouvelles thérapies<br>Given the global aging population, neurocognitive disorders (NCDs) also called dementia, such as Alzheimer’s disease (AD), currently affecting 55 million people. Diagnosing these diseases remains challenging and often occurs late due to difficulties in establishing differential diagnoses. Current biomarkers, such as β-amyloid (Aβ) and Tau peptides, although used for AD diagnosis, are insufficient to clearly distinguish this condition from other neurodegenerative disorders, such as Parkinson's disease or amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Furthermore, while animal models have been valuable, their results are often difficult to translate to humans. With the advent of emerging technologies, such as microfluidic platforms and human cellular models, it is now possible to recreate more accurate pathophysiological environments, paving the way for advancements in the study of NCDs and more reliable diagnostics. This thesis focuses on developing an in vitro differential diagnostic tool for neurological disorders, with a particular emphasis on AD. The aim is to design an innovative approach based on high-throughput screening (HTS) microfluidics, coupled with multi-electrode array (MEA) recordings, to analyze the electrophysiological activity of human neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs). This neuronal model simulates human brain activity in response to pathological stimuli, such as amyloid peptides associated with AD, as well as cerebrospinal fluid (CSF) samples from patients with AD and healthy controls. In the first phase of the project, the HTS microfluidic platform and iPSC-derived human neuronal cultures were validated. These tests confirmed the maturity and functionality of the neuronal cultures and the capacity of MEAs to capture robust and reproducible electrophysiological signals. Glutamatergic neuronal networks displayed stable functional activity, creating an optimal environment for studying the effects of AD-related biomarkers. Subsequently, amyloid peptides were introduced into the neuronal cultures, followed by the addition of CSF samples from AD patients and healthy controls. The goal was to observe changes in neuronal activity in response to these treatments and determine whether specific alterations could be correlated with the presence of AD. The results showed a significant alteration in neuronal activity in response to Aβ peptides and CSF from AD patients, while cultures exposed to CSF from healthy controls did not exhibit the same types of disturbances. To process the vast amounts of electrophysiological data generated, specialized software was developed. This software allowed the extraction and interpretation of key metrics, such as weighted mean firing rate (WMFR) and network synchrony index. The analysis detected subtle changes in neuronal activity, establishing distinct electrophysiological profiles for AD and healthy samples. In conclusion, this thesis proposes an innovative proof-of-concept tool for detecting AD and other neurological disorders. The approach, which uses neurons as sensors for CSF through the integration of HTS microfluidics and MEA technology, combined with advanced electrophysiological data analysis, offers a robust, reproducible, and adaptable solution for other cell types and pathologies. This platform could also be applied to the development of novel therapeutic strategies

Introduction : la biologie moléculaire a connu des avancées technologiques qui ont transformé les connaissances et la pratique de nombreuses disciplines médicales au cours des 25 dernières années. Révolutionnaires par leur vitesse, leur capacité et leur (relatif) faible coût de séquençage, l’implémentation de ces nouvelles technologies à l’ensemble des spécialités médicales a profondément changé la façon dont nous exerçons la médecine. Découverte de nouveaux gènes, de nouvelles maladies, des bases physiopathologiques qui les sous-tendent, identification de ponts cliniques et moléculaires entre maladies supposées distinctes, réduction de l’errance diagnostique ou développement d’approches thérapeutiques sont autant de conséquences de l’amélioration de ces technologies de génomique.Méthodes : après une revue de l’état des connaissances sur les bases physiopathologiques des maladies neuroévolutives (rares et non rares), sur les technologies de génomiques, et sur les liens qui les unissent, nous présentons 4 travaux personnels illustrant l’intérêt des nouvelles technologies de génomique pour le diagnostic et la compréhension des maladies neurologiques rares. Ces 4 travaux montrent en particulier comment ces technologies permettent 1) de découvrir de nouveaux gènes responsables de maladies neurologiques, 2) de découvrir de nouveaux phénotypes associés à des gènes déjà connus en pathologie humaine, et 3) d’offrir un test fiable et puissant pour le diagnostic moléculaire des patients dans la pratique quotidienne de le neurogénétique.Résultats : Dans notre premier travail nous rapportons une collaboration internationale portant sur l’étude clinique, bioinformatique et fonctionnelle de 23 patients atteints de troubles du neurodéveloppement. Ce travail a permis d’identifier que les variations perte de fonction du gène TMEM147 étaient à l’origine de leurs symptômes, et donc qu’il était source de pathologie humaine. Dans notre deuxième travail nous rapportons l’identification en séquençage d’exome d’une variation pathogène du gène PSEN1 chez une patiente présentant une phénotype de paralysie supranucléaire progressive, élargissant le phénotype clinique et les connaissances sur ce gène. Dans un troisième travail nous rapportons une série de 3 individus porteurs de variations (certains bialléliques) du gène ATL1, dont le phénotype de tétraparésie spastique néonatale contraste fortement avec le phénotype historique associé à ce gène. Nous offrons une description clinique détaillée d’un phénotype très certainement sous-diagnostiqué, apportons des preuves concrètes que ce gène peut être associé à des formes autosomiques récessives, tout en augmentant les connaissances sur sa physiopathologie. Dans notre dernier travail nous décrivons l’utilisation du séquençage d’exome dans une cohorte de 67 patients atteints de diverses pathologies neurogénétiques. Nous illustrons que cet outil offre un rendement puissant pour le diagnostic de telles maladies, grâce entre autres à son approche pangénomique particulièrement adaptée à des maladies aussi cliniquement et génétiquement hétérogènes que celles de la neurogénétique.Conclusion : par ce travail de thèse nous illustrons l’impact que l’implémentation des nouvelles technologies de génomique a eu dans la compréhension, le diagnostic et la prise en charge des maladies neurologiques rares, mais également non rares<br>Introduction : molecular biology has known technological advancements that have transformed the knowledge and clinical practice of numerous medical disciplines over the past 25 years. Revolutionary thanks to their speed, volume and (relative) low cost of sequencing, these technologies and their application to all medical specialties have deeply changed the way we practice medicine. Discoveries of new genes, new diseases, of their underlying pathophysiological bases, of clinical and molecular bridges between disorders that were thought to be unrelated, decrease of the diagnostic dead-end or development of therapeutical approaches are some of the consequences of the improvement of these genomic technologies.Methods : starting with a review of the current knowledge on the pathophysiological bases of neurodegenerative disorders, of genomic technologies, and of the links that bind them, we present here 4 personal works that illustrate the interest of the new genomic technologies for the diagnosis and the understanding of rare neurological disorders. These 4 works specifically show how these technologies allow 1) to discover new genes responsible for neurogenetic disorders, 2) to discover new phenotypes associated with genes that were already known in human pathology, and 3) to offer a reliable and powerful diagnostic tool for the molecular diagnosis of patients in the daily practice of neurogenetics.Results : In our first work we report an international collaboration in which 23 patients with neurodevelopmental delay were studied by means of clinical, bioinformatical and functional studies. This work allowed to identify that loss-of-function variations of the TMEM147 gene were the origin of their symptoms, thus proving that this gene was responsible for a human pathology. In our second work we describe the case of a patient with a supranuclear-palsy phenotype for whom exome sequencing identified a pathogenic PSEN1 variant, thus expanding the clinical phenotype associated with this gene. In our third work we report a series of 3 patients harboring pathogenic ATL1 variants, including some with biallelic variants, who present a phenotype of complex, early-onset and severe spastic paraplegia, clearly contrasting with the historical SPG3A phenotype. We thus offer a detailed clinical description of this poorly known phenotype, while offering solid proof that this gene may generate diseases transmitted in an autosomal recessive manner, and increasing the knowledge on the molecular pathophysiology of this gene. In our last work we describe the use of exome sequencing in a cohort of 67 individuals presenting various neurogenetic diseases. We show that this tool offers a great diagnostic yield, partly because of its pangenomic approach which is quite relevant for clinically and genetically heterogenous disorders such as the ones seen in neurogenetics.Conclusion : through this thesis we illustrate the impact of the new genomic technologies in the understanding, the diagnosis and the management of rare (but also non-rare) neurogenetic disorders

Les erreurs innées du métabolisme (EIM) constituent un large panel de désordres métaboliques héréditaires. Parmi les EIM, les anomalies de la neurotransmission peuvent affecter, entre autres, la synthèse ou le transport des neurotransmetteurs, notamment les amines biogènes (dopamine et sérotonine) et les folates. La reconnaissance de ces affections est d’une importance capitale pour le diagnostic et le traitement éventuel. L’analyse chimique du liquide céphalo-rachidien (LCR) est incontournable pour le diagnostic de ces pathologies. Or, les méthodes actuelles de dosage ne sont pas simples. Longues et fastidieuses, elles ont été, pendant longtemps, réservées aux laboratoires spécialisés. L’objectif de ce travail était de développer des méthodes simples et rapides de diagnostic des troubles de la neurotransmission et d’établir les valeurs normales fréquentes dans la population française. Le travail réalisé a permis, dans un premier temps, de développer une méthode de dosage directe, en une seule étape, de la tetrahydrobioptérine (BH4), cofacteur des hydroxylases intervenant dans la synthèse des amines biogènes, et des ptérines impliquées dans le cycle de synthèse et de dégradation de ce cofacteur, dans le LCR. Auparavant, le dosage de ces substances nécessitait au moins deux analyses chromatographiques précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Par la suite, nous avons développé une méthode de diagnostic rapide, en moins de 10 minutes, par UHPLC (chromatographie liquide à ultra haute performance), couplée à une détection séquentielle par coulométrie et par fluorescence, des troubles dopaminergique et sérotoninergique. Cette méthode permet de doser simultanément, en une seule étape, tous les métabolites de la dopamine, de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi que les ptérines d’intérêt diagnostic, principalement la dihydroneoptérine (NH2) et la dihydrobioptérine (BH2). L’ensemble de ces explorations nécessitait, auparavant, la mise en œuvre d’au moins trois méthodes de dosage par HPLC (chromatographie liquide à haute performance), précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Pour compléter l’exploration du métabolisme de la BH4 et du suivi thérapeutique des troubles de la neurotransmission, nous avons également proposé une méthode de dosage rapide, en une seule étape, par UHPLC, de tous les métabolites et de toutes les ptérines, incluant la BH4. Enfin, une méthode rapide de dosage (moins de 2 minutes), par UHPLC, du 5-méthyltetrahydrofolate dans le LCR a été développée, afin de compléter le diagnostic biologique de l’ensemble des troubles neurologiques visés. L’application des outils ainsi développés à plus de 1400 patients nous a permis d’établir des valeurs normales fréquentes dans la population française ainsi que de poser le diagnostic de quelques déficits enzymatiques<br>Inborn errors of metabolism (IEM) consist of a wide range of hereditary metabolic disorders. Among IEM, neurotransmission anomaly can affect the synthesis or the transport of neurotransmitters, notably biogenic amines (dopamine and serotonin) and folates. Early diagnosis of such affections is of utmost importance especially as some of them can be treated effectively. Chemical analysis of cerebrospinal fluid (CSF) is essential for the diagnosis of neurotransmitter disorders; however, current quantitative methods are tedious and time consuming. For a long time the chemical diagnosis of neurotransmitter disorders has been available only in specialized laboratories. The purpose of this work was to develop simple and fast diagnosis methods of neurotransmitter disorders as well as to establish the reference values in French population. For this purpose, in a first step, we developed a single step direct method of simultaneous quantification of tetrahydrobiopterin (BH4), which is the main cofactor of the hydroxylases involved in biogenic amines syntheses, and the relevant reduced and oxidized forms of pterins involved in the cycle of synthesis – regeneration of BH4. Formerly, the quantification of those compounds required at least two chromatographic methods with two specific sample preparation procedures. Thereafter we developed a method of fast diagnosis in less than 10 minutes of dopaminergic and serotoninergic disorders using UHPLC (ultra high performance liquid chromatography) hyphenated to a sequential coulometric and fluorimetric detection. With only a simple filtration step as sample preparation procedure, this method enables the simultaneous quantification of all dopamine, serotonin and noradrenaline metabolites as well as dihydroneopterin (NH2) and dihydrobiopterin (BH2), the relevant pterin forms for the complete diagnosis. Formerly, at least three HPLC (high performance liquid chromatography) quantification methods preceeded by three tedious specific sample preparation procedures were required for such a diagnosis. To complete the investigation of BH4 metabolism and the follow up of neurotransmission disorders, we also developed a fast UHPLC method of simultaneous quantification of all the cited metabolites and pterins including BH4. In order to complete the rapid diagnosis of all targeted neurological disorders, we finally developed an UHPLC method of 5-methyltetrahydrofolate quantification in CSF. The application of these analytical tools in more than 1400 CSF samples, collected from patients followed in some Neurology centers located in several French areas covering nearly the entirety of the territory, allowed us to establish the reference values in French population as well as to diagnose several cases of enzymatic deficits

Les patients hospitalisés en réanimation présentent fréquemment des troubles neurologiques (troubles de la vigilance, troubles du sommeil, dysfonctions cognitives multiples, confusion mentale), psychologiques (anxiété, dépression, syndromes délirants), des syndromes douloureux et de l'inconfort. Ces troubles ont en commun : la problématique de leur définition et de leur reconnaissance par l'équipe de réanimation, leur expression fréquente par un comportement d'agitation, une association avec la réponse de stress post-agressive rencontrée au cours des pathologies traitées en réanimation. La physiopathologie de ces troubles est complexe, impliquant à la fois la pathologie qui a déterminé l'hospitalisation du patient en réanimation, ses antécédents médicaux, mais aussi la réanimation elle-même par les thérapeutiques invasives qui y sont utilisées, ainsi que la sédation médicamenteuse ou le coma artificiel. En outre, ces troubles peuvent être associés dans leur expression comme dans leur détermination, certain pouvant être cause ou conséquence d'un autre. L'objectif de cette thèse était de montrer qu'une prise en charge diagnostique et thérapeutique rationalisée de la douleur, des troubles neurologiques et psychologiques était associée à un meilleur pronostic du patient en réanimation<br>Patients who are hospitalized in Intensive Care Units (ICU) develop frequent neurological disorders (vigilance disorders, sleep disorders, multiple cognitive disorders, delirium), psychological disorders (anxiety, depression, delusion), pain syndrom and discomfort. These disorders have jointly the problem of their definition and recognition by the ICU team, their frequent expression by an agitated behaviour, an association with the post-aggressive stress response affecting pathologies treated in the ICU setting. The physiopathology of these disorders is complex, implying both the pathology which had determined the admission of the patient to the ICU and his/her medical history, but also either the invasive therapeutics used by the intensive medicine and the administration of sedatives or therapeutic coma. Moreover, theses disorders can be associated either in their expression and their cause, some of them able to be a cause or a consequence of another. The objective of this thesis was to show that a rationalized diagnostic and therapeutic management of pain, neurological and psychological disorders was associated with a better outcome of the patient in the ICU

Les biomarqueurs, tant le liquide cérébrospinal (LCS), l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) que la tomographie par émission de positons (TEP), ont acquis une place prépondérante dans la démarche diagnostique d’un trouble cognitif. Ils font partie intégrante des critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer (MA) et de son principal diagnostic différentiel, les démences frontotemporales (DFT). En 2021 cependant, l’analyse histologique, où les modifications pathologiques sont observées directement sur les tissus, reste souvent la seule méthode permettant un diagnostic de certitude.Le centre mémoire de ressource et de recherche (CMRR) de Lille a constitué dès 1992 le réseau des consultations mémoire du Nord Pas-de-Calais, Méotis, et mis en place une base de données qui compte à ce jour plus de 120 000 patients. Fort de cette file active conséquente, notre travail a consisté à étudier les caractéristiques cliniques et biochimiques des patients MA ou DFT à différentes échelles (cas rares mais parfaitement caractérisés, cohortes monocentriques de patients ayant subi une ponction lombaire, cohortes régionales ou internationales).Notre première étude s’est intéressée aux corrélations entre le profil biochimique du LCS et les observations post mortem. Nous avons pu montrer que les biomarqueurs amyloïde et tau sont moins sensibles aux pathologies correspondantes quand celles-ci ne sont pas encore complètement développées au sein du cortex, conduisant à une détection incomplète des patients présentant des changements neuropathologiques liés à une MA.Nous nous sommes par la suite intéressés aux patients MA avec des biomarqueurs Tau, pTau et Aβ42/40 dans le LCS pathologiques, associé à un Aβ42 est normal. Nous avons montré que le profil cognitif, morphologique et fonctionnel des patients avec une MA et un Aβ42 normal ne diffère pas de ceux avec un Aβ42 pathologique.Dans le cadre d’une DFT, les biomarqueurs du LCS sont utilisés pour écarter un diagnostic possible de MA. Néanmoins, si tel est cas, tout un spectre de pathologie reste envisageable tant les DFT sont hétérogènes. Il existe à l’heure actuelle peu de corrélations phénotype-pathologie établies, ce qui, à l’aube du développement d’un traitement ciblé, peut représenter une perte de chance pour ces patients. Nous avons souhaité constituer une cohorte multicentrique de patients avec une DFT confirmée post mortem, afin d’améliorer les corrélations clinicopathologiques. Ce travail préliminaire démontre la complexité du spectre des DFT, avec de nombreux recoupements phénotypiques et histologiques.En complément de cette étude, nous avons souhaité considérer l’ensemble de la file active DFT du réseau Méotis. Bien que cette maladie soit rare, la mise en commun de données nous a permis d’atteindre des effectifs importants et de démontrer que les DFT se différencient des MA, tant au niveau des caractéristiques initiales, de la vitesse de progression que sur les traitements. Malgré l’utilisation des derniers critères cliniques, ces pathologies restent sous-diagnostiquées et ne doivent plus être considérées comme circonscrites aux sujets jeunes.Bien que chaque centre mémoire soit dans la capacité de contribuer individuellement à améliorer la compréhension des maladies neurodégénératives, il semble à l’heure actuelle évident que la mise en commun des données de santé est indispensable. Nous avons travaillé dans le cadre du projet européen Human Brain Project à la mise en place d’un outil d’analyse de données fédérées. La Medical Informatics Plateform permet d’effectuer des analyses complexes à partir de bases de données éloignées géographiquement, évitant ainsi les transferts, et les risques de fuites, de données de santé entre les centres de recherche.Les données issues du soin courant sont abondantes et porteuses de nombreuses informations. A nous de les valoriser pour avancer dans la compréhension des maladies neurocognitives, défi des années à venir<br>Biomarkers, whether cerebrospinal fluid (CSF), magnetic resonance imaging (MRI), or positional emission tomography (PET), have acquired a prominent place in the diagnostic process of a cognitive disorder. They are an integral part of the diagnostic criteria for Alzheimer's disease (AD) and its main differential diagnosis, frontotemporal dementia (FTD). In 2021, however, histological analysis, where pathological changes are observed directly on tissues, often remains the only method allowing a diagnosis of certainty.In 1992, the Lille Memory Resource and Research Center (CMRR) set up a network of memory consultations in the Nord Pas-de-Calais region. In addition to standardizing care, it has set up a database that now includes over 120,000 patients. Based on this large active file, our work consisted in studying the clinical and biochemical characteristics of AD and FTD patients on different scales (rare but perfectly characterized cases of clinicopathological correlations, monocentric cohorts of patients having undergone lumbar puncture, regional or international cohorts).Our first study focused on the correlations between the biochemical profile of cerebrospinal fluid (CSF) and post-mortem findings. We were able to show that amyloid and tau biomarkers are less sensitive to the corresponding pathologies when these are not yet fully developed in the cortex, leading to incomplete detection of patients with AD-related neuropathological changes.We subsequently focused on AD patients with pathological tau and pTau biomarkers in the CSF, pathological Aβ42/Aβ40 ratio, but normal Aβ42 levels. We showed that the cognitive, morphological, and functional profile of patients with AD and normal Aβ42 does not differ from those with pathological Aβ42.In the setting of FTD, CSF biomarkers are used to rule out a possible diagnosis of AD. Nevertheless, if this is the case, a whole spectrum of pathology remains possible as FTD is so heterogeneous. There are currently few established phenotype-pathology correlations, which, at the dawn of the development of a targeted treatment, may represent a loss of chance for these patients. We wished to constitute a multicentric cohort of patients with confirmed post-mortem FTD, in order to improve clinicopathological correlations. This preliminary work demonstrates the complexity of the FTD spectrum, with many phenotypic and histological overlaps.In addition to this study of gold standard FTD patients, we wished to consider the entire FTD active file of the Nord Pas-de-Calais memory consultation network. Although this disease is rare, the pooling of data within the network allowed us to reach a large number of patients. This work allowed us to demonstrate that FTD differs from AD, both in terms of initial characteristics, speed of progression and treatment. Despite the use of the latest clinical criteria, these pathologies remain under-diagnosed and should no longer be considered as limited to young subjects.Although each memory center, individually, is in a position to contribute to the advancement of science and to help better understand neurodegenerative diseases, it seems obvious at this time that the pooling of health data is indispensable. Within the framework of the European Human Brain Project, we have worked on the implementation of a federated data analysis tool. The Medical Informatics Platform allows complex analyses to be carried out from geographically distant databases, thus avoiding transfers and the risk of health data leaks between research centers.Data from routine care is abundant and contains a lot of information. It is up to us to make the most of it to advance our understanding of neurocognitive diseases, a challenge for the years to come