Academic literature on the topic 'Maladies inflammatoires intestinales – traitement médicamenteux'

Le traitement instrumental est défini comme l’ensemble des traitements physiques réalisables en consultation visant à traiter un saignement et/ou un prolapsus hémorroïdaire de grade 3 maximum. Trois techniques instrumentales sont validées : les injections sclérosantes (IS), la photocoagulation infrarouge (PCI) et la ligature élastique (LE). Les principales contre-indications au traitement instrumental sont les maladies inflammatoires chroniques intestinales actives, les suppurations anopérinéales, les troubles de l’hémostase et de la coagulation et la prise d’un traitement anticoagulant ou antiagrégant sauf aspirine seule. Les résultats à court terme sont similaires quel que soit le traitement instrumental. On observe une disparition ou une amélioration des symptômes chez 70 à 90% des patients. La LE est la technique instrumentale la plus efficace en cas de prolapsus (jusqu’à un grade 3 au maximum) et impose moins de séances de traitement. Les résultats des IS et de la PCI se dégradent avec le temps, respectivement 20 et 40 % d’efficacité à un an, alors que l’efficacité de la LE se maintient, supérieure à 70 % après deux ans. La PCI est la technique instrumentale la plus sûre et la mieux tolérée. Des complications infectieuses graves ont été décrites après IS. Pour cette raison, la PCI tend à remplacer les IS pour le traitement des saignements en cas d’hémorroïdes internes de grades 1 et 2. Des complications infectieuses et hémorragiques graves ont également été décrites pour la LE. Une antibioprophylaxie est recommandée chez les patients immunodéprimés.

Objectif : L’absence de standardisation des objectifs à atteindre par les traitements des fistules anopérinéales (FAP) de la maladie de Crohn limite les possibilités d’analyse et de comparaison des données issues des études disponibles. L’élaboration d’une liste standardisée d’objectifs à atteindre permettrait de résoudre ces problèmes. Cette étude valide la liste d’objectifs cruciaux (core outcome set [COS]) à atteindre pour le Crohn fistulisant. Méthode : Les objectifs susceptibles d’être retenus ont été définis par une revue de la littérature et des interviews de patients. La sélection consensuelle a été établie à l’issue d’un processus Delphi en trois étapes en évaluant sur une échelle de Likert en neuf points, l’importance que ces objectifs avaient pour définir la réussite d’un traitement. Des représentants de chacun des trois groupes impliqués dans ces traitements ont été recrutés à l’échelle nationale (chirurgiens et radiologistes, gastroentérologues et infirmières spécialisées en maladies inflammatoires intestinales, et enfin patients). Chaque intervenant a noté les différents objectifs possibles, puis a corrigé ses notes après avoir pris connaissance des autres notes données par les membres de son groupe (au deuxième tour) puis encore une fois après avoir pris connaissance des notations données par tous les participants (au troisième tour). Résultats : Au total, 295 objectifs potentiels ont été identifiés à partir d’une revue de la littérature et d’interviews, ils ont été catégorisés en 92 domaines. Cent quatre-vingt-sept participants (taux de réponse : 78,5 %) ont accordé la priorité à 49 objectifs à l’issue d’une méthode Delphi à trois cycles. Une réunion de consensus finale de 41 experts et patients s’est accordée sur un COS comprenant huit catégories d’objectifs. Ce COS comprenait trois catégories d’objectifs importants pour le patient (qualité de vie, incontinence et score combiné des priorités du patient) et cinq catégories d’objectifs retenus par les praticiens (activité de la maladie périanale, développement d’un nouvel abcès périanal, fistule nouvelle/récidivante, chirurgie non planifiée et dérivation fécale). Conclusion : Un COS sur les FAP de laMC a été élaboré par tous les acteurs clés de cette maladie. L’utilisation du COS diminuera l’hétérogénéité dans l’expression des résultats des traitements, ce qui rendra plus pertinente la comparaison des traitements entre eux, la synthèse des données et, en fin de compte, les soins rendus aux patients.

Background: Thiopurines are a mainstay of therapy for autoimmune diseases. However, up to 20% to 30% of patients experience overproduction of the methylated metabolites, known as 6-MMP, to the detriment of the active metabolite, 6-thioguanine nucleotide (6-TGN). These patients, commonly referred to as “shunters”, are predisposed to thiopurine resistance and hepatotoxicity. In patients with inflammatory bowel diseases, the combination of thiopurine with a xanthine oxidase inhibitor (XOI) is used to reverse this skewed metabolism and to prevent treatment failure or hepatotoxicity. Data on the use of this strategy for patients with other diseases are limited. Objectives: To investigate and describe the use of thiopurine–XOI combination therapy in shunters with systemic autoimmune diseases. Methods: Shunters treated in the study hospital between January 1, 2005, and December 31, 2015, were identified using the hospital’s laboratory database, and clinical data were collected retrospectively. For each patient with optimization of thiopurine therapy, clinical and laboratory data were assessed over a 6-month period. Results: Thirty-four patients were identified as shunters; for 14 of these patients, thiopurine therapy was optimized with an XOI. In these 14 patients, the median dose of azathioprine was reduced from 1.95 to 0.78 mg/kg with combination therapy. In addition, median 6-TGN level increased from 135 to 385 pmol/8 × 108 erythrocytes (p = 0.001); furthermore, 6-TGN levels rose to above 235 pmol/8 ×108 erythrocytes for 11 of the 14 patients. Conversely, the median 6-MMP level decreased from 6267 to 271 pmol/8 × 108 erythrocytes (p = 0.001). Except for a 12% increase in mean corpuscular volume, no clinically significant changes in blood count were recorded. Notable infections were reported in 3 patients, and 1 patient had to discontinue treatment because of cytopenia. After 6 months, median prednisone daily dose was reduced by 74%, from 16.7 mg to 4.4 mg (p = 0.005), and 4 patients had been weaned off corticosteroids. Of the 14 patients, 11 (79%) were in full remission, and 2 (14%) were in partial remission. Conclusion: Optimizing thiopurine therapy with an XOI may be a safe and effective strategy for patients with systemic autoimmune diseases. RÉSUMÉ Contexte : Les thiopurines sont des piliers de l’intervention thérapeutique contre les maladies auto-immunes. Cependant, 20 % à 30 % des patients surproduisent des métabolites méthylés (connus sous le nom 6-MMP), au détriment du métabolite actif, le nucléotide 6-thioguanine (6-TGN). Ces patients, communément appelés « courts-circuiteurs » sont prédisposés à résister à la thiopurine et à l’hépatotoxicité. Pour les patients ayant des maladies inflammatoires intestinales, on utilise la combinaison de thiopurine avec une xanthine oxydase inhibitrice (XOI) afin d’inverser ce métabolisme anormal et prévenir l’échec du traitement ou l’hépatotoxicité. Les données concernant l’adoption de cette stratégie pour les patients atteints d’autres maladies sont limitées. Objectifs : Étudier et décrire l’utilisation de la thérapie combinée de thiopurine et de XOI pour les « courts-circuiteurs » ayant des maladies auto-immunes systémiques. Méthodes : Les « courts-circuiteurs » traités dans l’hôpital où s’est déroulée l’étude entre le 1er janvier 2005 et le 31 décembre 2015 ont été identifiés à l’aide de la base de données du laboratoire de l’hôpital et les données cliniques ont été recueillies de manière rétrospective. L’évaluation des données cliniques et de laboratoire de chaque patient bénéficiant d’une optimisation de la thérapie par la thiopurine a porté sur six mois de traitement. Résultats : Trente-quatre patients ont été identifiés comme « courts-circuiteurs » et 14 d’entre eux ont bénéficié d’une optimisation de la thérapie par la thiopurine à l’aide d’une XOI. Ces derniers ont subi une thérapie de combinaison qui a fait passer la dose moyenne d’azathioprine de 1,95 à 0,78 mg/kg. De plus, le niveau moyen de 6-TGN est passé de 135 à 385 pmol/8 × 108 érythrocytes (p = 0,001). En outre, 11 des 14 patients ont vu le niveau de 6-TGN passer à plus de 235 pmol/8 ×108 érythrocytes. Inversement, le niveau moyen de 6-MMP est passé de 6267 à 271 pmol/8 × 108 érythrocytes (p = 0,001). À l’exception d’une augmentation de 12 % du volume corpusculaire moyen, aucun changement clinique important dans la numération globulaire n’a été noté. Trois patients ont développé des infections notables et l’un d’eux a dû arrêter le traitement à cause d’une cytopénie. Après six mois, la dose moyenne quotidienne de prednisone a été réduite de 74 %, pour passer de 16,7 mg à 4,4 mg (p = 0,005), et quatre patients ont été sevrés des corticostéroïdes. Sur les 14 patients, 11 (79 %) ont été déclarés en rémission totale et 2 (14 %) en rémission partielle. Conclusion : L’optimisation de la thérapie par la thiopurine associée à une XOI pourrait être sécuritaire et constituer une stratégie efficace pour les patients ayant une maladie auto-immune systémique.

Le but de cette thèse est de préparer et caractériser de nouvelles formes galéniques permettant une libération ciblée du côlon. Ce projet s’inscrit dans le cadre du projet Interreg des 2 mers “Site-specific Drug Delivery” (https://www.interreg2seas.eu/fr/Site-Drug). La libération ciblée d’un principe actif au côlon peut présenter des avantages majeurs pour une thérapie médicamenteuse, par exemple si des maladies inflammatoires du côlon doivent être traitées localement. Des formes galéniques conventionnelles mènent à une libération rapide et complète du principe actif dans l’estomac et l’intestin grêle et –généralement- une absorption rapide dans la circulation sanguine. Par conséquent, les concentrations systémiques en principe actif et les effets indésirables associés peuvent être considérables. Par ailleurs, les concentrations résultantes en principe actif au site d’action (le côlon enflammé) sont faibles, résultant en une faible efficacité thérapeutique. Une forme galénique idéale pour traiter localement les maladies coliques devrait empêcher de manière efficace la libération de la substance active dans l’estomac et l’intestin grêle. En revanche, une fois le côlon atteint, la libération doit débuter et être contrôlée dans le temps (incluant -si désiré- une libération rapide et complète). Dans le cas de traitement des maladies inflammatoires du côlon (ex : maladie de Crohn et recto colique hémorragique), le principe actif est, ainsi, libéré à son site d’action, offrant des effets thérapeutiques optimaux et des effets secondaires minimisés. Différents types de systèmes de délivrance de principe actif ont été décrits dans la littérature visant à libérer de manière site-spécifique le principe actif au côlon. Souvent, le principe actif est piégé dans une matrice polymérique, ou un réservoir de principe actif (ex : des minigranules, gélules ou comprimés chargés en principe actif) est enrobé d’un film polymérique. Les polymères idéaux utilisés à cette fin sont peu perméables pour le principe actif dans la partie haute du tube digestif, mais deviennent perméables dès que le côlon est atteint. Afin de permettre une telle augmentation en principe actif, différents systèmes ont été proposés, basés notamment sur : (i) des changements de pH le long du tractus gastro-intestinal, (ii) une dégradation du polymère par des enzymes préférentiellement localisés dans le côlon, ou (iii) des changements structuraux dans les réseaux polymériques après un certain délai, tels que la formation de fissures dans des pelliculages peu perméables. Néanmoins, une attention particulière doit être payée car les conditions pathophysiologiques dans le côlon de patients souffrant de maladies inflammatoires du côlon peuvent être significativement différentes de celles chez des sujets sains(i) le pH du contenu du tractus gastro-intestinal,(ii) la qualité et la quantité de la microflore (secrétant les enzymes),(iii) les temps de transit dans les différentes sections du tractus gastro-intestinal. Ainsi, une forme galénique qui libère avec succès un principe actif dans le côlon d’un sujet sain peut échouer chez un patient. De même, la variabilité inter et intra-individuelle des effets thérapeutiques peut être considérable, si la forme galénique n’est pas adaptée de manière appropriée à l’état pathologique. L’objectif de ce projet de thèse est de développer de nouvelles formes galéniques ciblant la libération du principe actif au côlon et qui soient adaptés à l’état pathologique. La libération du principe actif sera déclenchée par des enzymes localisés au niveau du côlon, indépendamment de l’état pathologique.2. Méthodologie. Les systèmes ont été préparés par pelliculage fonctionnel de micro granules chargés en principe actif [...]
The aim of this thesis is to produce and characterize novel drug delivery systems for colon targeting.This project is part of the Interreg des 2 mers “Site-specific Drug Delivery” (https://www.interreg2seas.eu/fr/Site-Drug). The site-specific delivery of drugs to the colon presents major therapeutical advantages, for example in the treatment of inflammatory bowel diseases which required a local action. Conventional oral dosage forms lead to a fast and complete drug release in the stomach and small intestine and, generally, a systemic absorption into the bloodstream. Therefore, systemic concentrations of drugs and associated adverse effects can be considerable. Furthermore, the resulting concentrations of drug at the site of action (the inflamed colon) are low, resulting in low therapeutic efficacy. An ideal dosage form for the local treatment of colonic diseases should effectively prevent the release of the active substance in the stomach and small intestine. On the other hand, once the colon is reached, the release must begin and be controlled over time (including -if desired- a rapid and complete release). In the case of treatment of inflammatory diseases of the colon (e.g. Crohn's disease and haemorrhagic ulcerative colitis), the active ingredient is thus released at its site of action, offering optimal therapeutic effects and minimized side effects. Different types of drug delivery systems have been described in the literature aiming at site-specific release to the colon. Often, the drug is trapped in a polymeric matrix, or a drug reservoir (e.g. minigranules, capsules or tablets loaded with active ingredient) is coated with a polymeric film. The ideal polymers used for this purpose have low permeability for the drug in the upper part of the gastrointestinal tract, but become permeable as soon as the colon is reached. In order to allow such control delivery, various systems have been proposed, based in particular on: (i) changes in pH along the gastrointestinal tract, (ii) degradation of the polymer by enzymes preferentially located in the colon, or (iii) structural changes in the polymeric networks after a certain delay, such as the formation of cracks in low permeability films. Nevertheless, special attention should be paid because the pathophysiological conditions in the colon of patients with inflammatory bowel diseases may be significantly different from those in healthy subjects.(i) the pH of the contents of the gastrointestinal tract,(ii) the quality and quantity of microflora (secreting enzymes),(iii) transit times in different sections of the gastrointestinal tract. Thus, a galenic formulation which successfully releases an active ingredient in the colon of a healthy subject may fail in a patient. Similarly, the inter- and intra-individual variability of therapeutic effects can be considerable, if the dosage form is not appropriately adapted to the pathological state. The objective of this thesis project is to develop new galenic forms targeting the release of the active ingredient in the colon and which are adapted to the pathological state. The release of the drug will be triggered by enzymes located in the colon, regardless of the pathological state.1. Methods. The systems were prepared by functional coating of microgranules loaded with 5-ASA as drug. These systems have been characterized physico-chemically in different media simulating the gastrointestinal tract, this includes in particular exposure to media containing stools from patients with inflammatory bowel diseases as well as stools from animal models of these diseases (TNBS rats) and dog stools (healthy) under anaerobic conditions, in collaboration with INSERM U995 (Dr. Christel Neut). The main characterization technique used concerns the study of the release kinetics of systems exposed to these different release media [...]

Lors de cette thèse de doctorat nous avons étudié la conception et la synthèse de nouveaux ligands des récepteurs purinergiques P2X7 (P2X7R) et l’évaluation de leurs activités anticancéreuses et anti-inflammatoires potentielles. Ces travaux résultent d’études antérieures réalisées au sein du laboratoire de pharmacochimie de HEI ainsi que de données extraites de la littérature scientifique. Ils ont abouti à la création de plus de 100 composés originaux qui ont été testés sur les P2X7R dans l’espoir d’obtention de nouveaux traitements des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et de certains cancers.Les MICI sont des pathologies très handicapantes touchant environ 200000 personnes en France. Actuellement aucun traitement efficace n’existe, et les thérapies utilisées de nos jours ne font qu’améliorer le cadre de vie des patients mais ne permettent pas de les guérir. Cependant le développement de nouveaux traitements potentiels est en cours, avec notamment les ligands des P2X7R.Les P2X7R font partie du système de signalisation purinergique. Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des canaux ioniques. Des études récentes, in vitro et in vivo, montrent leur implication dans de nombreux processus biologiques, dont l’inflammation et les mécanismes cancéreux. Les P2X7R sont notamment responsables de la libération d’interleukines et participent ainsi au processus inflammatoire des patients atteints de MICI. Enfin, bien que leur rôle dans les pathologies cancéreuses ne soit pas encore bien compris, il existe de nombreux arguments favorables pour l’utilisation d’antagonistes et/ou d’agonistes des P2X7R afin d’exploiter leur implication dans la mort cellulaire
During this PhD thesis, we studied the design, the synthesis and the evaluation of the potential activities against inflammation and cancer, of new ligands of the purinergic receptors P2X7 (P2X7R). This work results from previous studies in the pharmacochemistry laboratory of HEI and from the reviewing of the scientific literature and has resulted in the creation of more than 100 originals compounds. These were tested on the P2X7R with the hope of providing new treatments for inflammatory bowel diseases (IBDs) and some forms of cancers.IBDs are crippling diseases and an estimated 200000 people sufferer from them in France. As of yet, no effective treatment exists, and current therapies only focus on suppressing symptoms to give patients better quality of life, without curing them. However, the development of potential new treatments is on-going, in particular with the development of new P2X7R ligands.P2X7R are part of the purinergic signalling system. They belong to the super-family of ion-channels. Recent in vivo and in vitro studies are showing the implication of P2X7R in many biological pathways, including inflammation and cancer mechanisms. P2X7R are responsible for the liberation of interleukins and so, they take part in the inflammatory process of IBD’s patients. Lastly, even though their role in cancer is not well understood many arguments exist in favour of using P2X7R antagonists and/or agonists and exploiting them for their implication in cell death

L’efficacité des anticorps anti-TNFα peut être particulièrement affectée par leur immunogénicité. Elle se traduit par la production d’anticorps dirigés contre la protéine thérapeutique (ADA) et induisant des effets indésirables. Pour l’adalimumab (Humira®), qui est l’anti-TNFα le plus utilisé, ce phénomène est observé chez plus de 30% des patients pour certaines pathologies. Les épitopes T responsables de cette immunogénicité sont principalement localisés dans les régions CDR impliquées dans l’interaction avec le TNFα. L’objectif de ce travail est de retirer les séquences épitopes T de l’anticorps sans altérer sa fonctionnalité. Afin de maitriser ce problème d’immunogénicité, ces travaux de thèse proposent d’utiliser le Yeast Surface Display (YSD) afin de contrôler la fonctionnalité de l’anticorps tout au long du processus de mutagénèse. Pour cela, une première étape de comparaison des différents formats d’expression d’anticorps en YSD a permis de définir le format d’affichage à utiliser pour la suite du projet. La stratégie de déimmunisation adoptée ensuite est basée sur la suppression des épitopes T. Dans un premier temps, elle réunit une approche de mutagénèse exhaustive (DMS) et l’utilisation d’algorithme afin d’identifier les substitutions délétères pour l’interaction HLA II/épitope T, mais neutre pour la fonction de l’anticorps. Dans un second temps, ces substitutions sont combinées dans des banques pré-enrichies en mutants fonctionnels. Des mutants ayant une immunogénicité potentielle réduite ont ensuite été sélectionnés à partir de ces banques. Plusieurs mutants de l’adalimumab à l’immunogénicité réduite selon l’algorithme de prédiction ont été identifiés et caractérisés. Ils possèdent tous une affinité augmentée pour le TNFα se traduisant par une activité au moins doublée par rapport à l’adalimumab
Efficacy of anti-TNFα antibodies is well known to be affected by their immunogenicity. Some patients developp anti-drug antibodies (ADA) which can elicit adverse effects and neutralize the therapeutic protein. Adalimumab (Humira®), which is the most used anti-TNFα, is reported to be immunogenic for more than 30% of patients in some diseases. T-cell epitopes that account for its immunogenicity are mostly carried by regions implied in the interaction with TNFα. In the present work, we propose to remove T-cell epitopes from the antibody sequence while maintaining its functionality.To undertake this issue, this PhD project uses Yeast Surface Display (YSD) to monitor the affinity of the biologic during the mutagenesis process. To do so, a comparison of different expression formats of antibody in YSD has been performed in order to define the format that will be used for the deimmunization method. Then, the strategy chosen to reduce immunogenicity is based on T-cell epitopes removal. First, it merges deep mutational scanning and in silico HLA II binding prediction to identify substitutions deleterious for HLA II/T-cell epitopes interaction while neutral for the function of the biologic. Secondly, these substitutions were combined to obtain libraries pre-enriched with functional sequences. Mutants with reduced immunogenic potential were then selected from these libraries. Several mutants of adalimumab with reduced immunogenicity potential according to HLA II binding prediction were identified and caracterized. All of them show an increased affinity for TNFα associated with an improvement of activity of at least two fold in comparison to adalimumab

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), dont les deux formes principales sont la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, affectent 2,2 millions de personnes en Europe. Elles se caractérisent par l’inflammation de l’ensemble ou d’une partie du tube digestif. Des études récentes ont montré que le système endocannabinoïde, à travers le récepteur CB2 et les endocannabinoïdes, exerce un rôle bénéfique contre l’inflammation de l’intestin. Nos travaux se sont portés sur le développement d’agonistes sélectifs CB2 pour le traitement des MICI.Dans un premier temps, deux séries de molécules ont été conçues et synthétisées autour des hétérocycles oxazoles et isoxazoles. Différents groupements ayant été démontrés comme essentiels à l’activité agoniste CB2 dans des séries antérieures, ont été introduits sur ces hétérocycles. Ces nouvelles molécules ont été évaluées pharmacologiquement.En parallèle, des composés pyrimido[5,4-d]- et pyrido[3,2-d]oxazoles originaux ont été synthétisés à partir du 5-amino-2-phényloxazole-4-carbonitrile. En effet, ce motif présente un système énaminonitrile favorable à la cyclisation. Tout d’abord, la synthèse de ces nouveaux bicycles a été optimisée. Ensuite, les éléments pharmacophoriques essentiels à l’activité agoniste CB2 des molécules ont ensuite été introduits afin de concevoir de nouveaux composés potentiellement agonistes du récepteur CB2 basés sur ces bicycles
Inflammatory bowel diseases (IBD), which two major forms are Crohn’s disease and ulcerative colitis, affect 2.2 million people in Europe. They are characterized by the inflammation of all or part of the digestive tract. Recent studies have shown that the endocannabinoid system has a beneficial role against inflammation of the gut through the CB2 receptor and the endocannabinoids. Our work focuses on the development of selective CB2 agonists for the treatment of IBD.First, two series of compounds were designed and synthesized around oxazole and isoxazole heterocycles. Different groups, known to be essential for CB2 agonist activity in previous series, were introduced on these heterocycles. These new compounds were evaluated for their pharmacological activity.Simultaneously, some original pyrimido[5,4-d]- and pyrido[3,2-d]oxazole compounds were synthesized starting from 5-amino-2-phenyloxazole-4-carbonitrile. Indeed, this pattern possesses an enaminonitrile system favorable to cyclisation. Firstly, the synthesis of these new bicycles was optimized. Then, pharmacophoric groups essential for the agonist CB2 activity were introduced to design new potential CB2 receptor agonists based on these bicycles

Les causes des Maladies Inflammatoire Chroniques Intestinales (MICI) restent mal comprises et il n’existe aucun traitement curatif. L’une des complications possibles des MICI est l’augmentation du risque de cancer colorectal (CCR). La cadhérine atypique MUCDHL pourrait être impliquée dans les MICI. Nous avons étudié le rôle de MUCDHL dans la pathogénie des MICI, ainsi que les mécanismes moléculaires qui restaurent son expression. Nous avons montré que l’expression de MUCDHL est diminuée dans la muqueuse intestinale inflammatoire. De plus, les 5-aminosalicylés, utilisés pour traiter les MICI et prévenir le CCR associé, augmentent son expression en stimulant celle de PPAR-γ et de CDX2 ou en inhibant celle de la β-caténine. Chez les souris Mucdhl -/-, l’absence de MUCDHL accélère et amplifie l’inflammation colique induite par le Dextran Sulfate de Sodium et retarde la réparation muqueuse. Nos données montrent l’implication de MUCDHL dans la physiopathologie des MICI et suggèrent qu’il pourrait constituer une cible thérapeutique d’intérêt
The pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases (IBD) remains poorly understood and there is currently no curative treatment. In addition, patients with colonic IBD are at increased risk of colorectal cancer (CRC). The atypical cadherin MUCDHL could be involved in IBD. We studied the role of MUCDHL in the pathogenesis of IBD, as well as the molecular mechanisms that restore its expression. We have shown that MUCDHL expression is decreased in the inflammatory intestinal mucosa. In addition, 5-aminosalicylates, used to treat IBD and prevent associated CRC, increase its expression by stimulating PPAR-γ and CDX2 or by inhibiting β-catenin. In Mucdhl -/- mice, the absence of MUCDHL accelerates and amplifies colonic inflammation induced by Dextran Sodium Sulfate and delays mucosal repair. Our data show MUCDHL's involvement in the pathophysiology of IBD and suggest that it could be a therapeutic target of interest

La clairance des cellules apoptotiques par les macrophages est à l’origine d’un microenvironnement pro-résolutif composé de différents facteurs solubles, permettant de stopper la réaction inflammatoire et d’engager la réparation tissulaire. La résolution de l’inflammation est parfois défaillante et concourt au développement de pathologies inflammatoires chroniques, comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qui regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Dans ce contexte, nous proposons d’évaluer l’efficacité thérapeutique de l’injection de ces facteurs pro-résolutifs dans le traitement des MICI. Ce produit issu de la culture de macrophages avec des cellules apoptotiques, appelé SuperMApo (Supernatant issued from Macrophage Apoptotic cell culture) (Brevet # WO2014106666-A1, 2013) contient des facteurs pro-résolutifs semblables à ce qu’on retrouve dans le processus physiologique de résolution de l’inflammation, et qui peuvent être absents ou inefficaces chez ces patients.Lors de ce travail, nous avons mise en évidence une efficacité thérapeutique de SuperMApo à l’aide de deux modèles expérimentaux de colite. Pour évaluer la pertinence de ces modèles par rapport à la pratique clinique, nous avons mise en place la vidéo-endoscopie souple. On a montré que l’efficacité de SuperMApo se traduit par diminution du score clinique, endoscopique et histologique des souris colitiques, accompagnée d’une amélioration de la perméabilité intestinale, et de la cicatrisation muqueuse. Cette efficacité thérapeutique est liée en partie à une reprogrammation des cellules présentatrices d’antigènes (APC) notamment de cDC et de macrophages qui présentent moins de réponse aux ligands de TLR, favorisent l’induction de Treg et inhibent la production de Th1. Par ailleurs, SuperMApo induit une cicatrisation nette de la muqueuse intestinale associée à la fois à une activation des myofibroblastes (la forme active des fibroblastes) et des cellules intestinales épithéliales (IEC). Concrètement, SuperMApo augmente les propriétés de migration, de prolifération et de cicatrisation de ces deux types cellulaire. Cet effet dépend en partie des facteurs de croissance au sein de SuperMApo comme le TGF-β, l’IGF-I et le VEGF. Finalement des résultats préliminaires montrent que SuperMApo induit un profil réparateur sur des fibroblastes issus de patients atteints de MICI. L’ensemble de ces résultats montrent, que l’injection de ces facteurs pro-résolutifs permet de mettre en œuvre des mécanismes capables de mettre en place un processus de résolution de l’inflammation et ouvre vers une utilisation clinique de cette approche dans le traitement de MICI
Inflammation is a natural body defence reaction in response to injuries. The clearance of apoptotic cells by macrophages is at the origin of a pro-resolving microenvironment composed of various soluble factors, allow the arrest of the inflammatory response and to initiate tissue repair. The resolution of inflammation is sometimes defective and contributes to the development of chronic inflammatory diseases, such as chronic inflammatory bowel disease (IBD), which include Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). In this context, we propose to evaluate the therapeutic effect of these pro-resolving factors in the treatment of IBD. This factors derived from the culture of macrophages with apoptotic cells, and called SuperMApo (Supernatant issued from Macrophage Apoptotic cell culture) (Patent # WO2014106666-A1, 2013) contains pro-resolving factors similar to those found in the physiological process of inflammatory resolution, and which may be absent or ineffective in these patients.In this work, we have demonstrated the therapeutic effect of SuperMApo using two experimental models of colitis. To assess the relevance of these models to clinical practice, we have implemented flexible video endoscopy. The therapeutic effect of SuperMApo has been shown to decrease the clinical, endoscopic and histological score of colitis mice, accompanied by improved intestinal permeability and mucosal healing in vivo. This therapeutic effect is related in part to reprogramming of antigen presenting cells (APC), in particular cDC and macrophages, which exhibit less response to TLR ligands, promote induction of Treg and inhibit Th1 production. In addition, SuperMApo induces a marked tissue repair of the intestinal mucosa associated with activation of myofibroblasts, the active form of fibroblasts, and the epithelial intestinal cells (IEC). In particular, SuperMApo increases the migration, proliferation and wound healing properties of these two cell types. This effect depends in part on the growth factors contained in SuperMApo such as TGF-β, IGF-I and VEGF. Finally, preliminary results show that SuperMApo induces a repairing state on fibroblasts from patients with IBD. This opens widely the use of SuperMApo as a clinically approach to propose this new therapeutic option to refractory patients suffering from IBD

Des études récentes ont montré que l'anandamide, le principal ligand endogène des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, possède des effets analgésiques, antidépresseurs et anti-inflammatoires. Dans la perspective de traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notre approche a été de développer de nouveaux ligands sélectifs du récepteur CB2 permettant de moduler l'inflammation sans provoquer d'effets secondaires centraux, et de nouveaux inhibiteurs de la principale enzyme du métabolisme de l'anandamide, la fatty acid amide hydrolase (FAAH). Ainsi, sur la base des travaux antérieurs de notre groupe, une nouvelle série d'agonistes sélectifs du récepteur CB2 et deux nouvelles séries d'inhibiteurs de FAAH s'articulant autour de plusieurs hétérocycles différents ont été conçues, synthétisées et évaluées pour leur activité biologique. Les résultats pharmacologiques ont révélé des affinités sélectives pour le récepteur CB2 et des activités inhibitrices de la FAAH pour certains composés. Ces travaux ont permis d'établir des relations structure-activité essentielles pour la conception d'agoniste CB2 mais aussi pour la conception de composés prometteurs à double activités: agonistes CB2 / inhibiteurs FAAH. Enfin, deux composés agonistes sélectifs CB2 ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires au niveau intestinal sur modèle murin de colite induite au DSS.

Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) invalident 200 000 personnes en France. La région Nord-Pas-de-Calais est particulièrement touchée par ces affections et les traitements disponibles pour ces pathologies demeurent coûteux et peu nombreux. Des études récentes ont suggéré que le système endocannabinoïde, exprimé au seing du tractus gastro-intestinal, est une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des MICI. Ce système se compose des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, des ligands endogènes de ces récepteurs, notamment l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol et des protéines impliquées dans l'anabolisme et le catabolisme des ligands. L'anandamide a présenté des capacités à prévenir la colite induite par le TNBS à des rongeurs. Toutefois, in vivo ce composé possède un temps de demi-vie court et est rapidement dégradé par une amidase à sérine, la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). Nous avons ainsi envisagé la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique de nouveau inhibiteurs de la FAAH. L'une de nos molécules, le composé 95, présentant une CI50 sur l'enzyme de 88 nM a ensuite été injectée par voie intrapéritonéale à des souris dont la colite a été induite trois jours plus tard par l'injection intrarectale de TNBS. L'évaluation des scores macroscopiques et microscopiques des dommages causés sur le côlon par l'agent irritant a ensuite été effectuée. L'inflammation du côlon a été significativement réduite chez le groupe de souris ayant été traité par le composé 95, montrant que l'inhibition de la FAAH est une stratégie thérapeutique efficace dans le traitement des MICI.